ES2232133T3 - Dispositivo para administracion periadvencial. - Google Patents

Abstract

Producto que comprende: un material de una matriz biodegradable que se puede envolver alrededor de una parte del cuerpo; un ácido nucleico capaz de expresar un agente terapéutico, destinado a tratar una enfermedad mediante la administración en la superficie de la adventicia de una parte del cuerpo, presentando el ácido nucleico una forma que puede ser internalizada por el material de la matriz; y una cola; para la utilización combinada en el tratamiento de la enfermedad, mediante la utilización de la cola para formar un sello alrededor del material de la matriz cuando se la impregna con el ácido nucleico.

Description

Dispositivo para administración periadvencial.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo que se puede utilizar para la administración de un agente activo, en terapia.

Antecedentes de la invención

La hiperplasia de la íntima es el aumento del número de células entre el endotelio y la lámina elástica interna de los vasos sanguíneos, en particular en la capa interna que allí se encuentra, o en una arteria. La hiperplasia de la íntima está causada frecuentemente por la proliferación de las células de músculo liso (SMC) en la pared del vaso sanguíneo.

Cuando se produce la hiperplasia de la íntima, se puede producir el engrosamiento de novo de la capa de la íntima o de la pared del vaso sanguíneo, es decir, estenosis. Por consiguiente, los vasos sanguíneos se pueden ocluir.

También, cuando se elimina la obstrucción de un vaso sanguíneo, la hiperplasia de la íntima tras la cirugía puede producir la reoclusión de la arteria. Esto se conoce como restenosis.

La hiperplasia de la íntima, producida por estenosis o restenosis, sigue siendo un problema importante después de diversos procesos quirúrgicos.

El documento GB-A-2298577 da a conocer un "extensor" externo no restrictivo, poroso para los procesos de transplante arteriovenoso por "bypass". Dicho extensor tiene efectos beneficiosos en el tamaño de la lámina y en el engrosamiento de la media e íntima.

El documento WO-A-9423668 da a conocer un dispositivo para la administración local de un agente en un vaso sanguíneo, que incluye un depósito formado entre dos elementos de éste. Su utilización requiere la implantación, es decir, cortar a través del vaso y a continuación fijar el dispositivo a las paredes del vaso. El dispositivo es parcialmente poroso. El depósito está en contacto directo con el flujo sanguíneo del lumen. Lo que implica riesgo de infección.

La patente US-A-3797485 da a conocer un dispositivo para administrar un fármaco a la superficie de la adventicia de un vaso sanguíneo. Está provisto de unas paredes permanentes y tubos transcutáneos para la administración de fármacos en forma líquida. La intención es que el fármaco debería pasar a otro lugar.

La patente US-A-5540928 y las publicaciones de patentes relacionadas (inventores: Edelman et al.,) dan a conocer un dispositivo extraluminal en forma de un disco que comprende una matriz polimérica, con una perforación central. Para asegurar que el agente, p. ej. heparina, se administra a la pared del vaso sanguíneo, se puede taladrar una perforación radial en la cubierta: ver Edelman et al., PNAS USA 87:3773-7 (Mayo 1990).

El documento WO-A-9820027 describe los experimentos en los que se colocó un collar alrededor del exterior de una arteria de un conejo. Dicho proceso normalmente causa la hiperplasia de la íntima en la arteria del conejo, que produce un engrosamiento de la pared arterial, lo que es similar a la esternosis que puede producirse en las arterias de los seres humanos después de una operación de bypass. Cuando se utilizó el collar para administrar el ADN que codifica VEGF a la pared arterial utilizando un vector de plásmido/liposoma, se sobreexpresó el gen de VEGF en la pared arterial, incluyendo la capa endotelial. Se inhibió la hiperplasia de la íntima. Se ha descubierto que la administración a la adventicia es adecuada para todos los sistemas ensayados.

Dichos nuevos descubrimientos demuestran que se pueden administrar agentes efectivos al exterior de los vasos sanguíneos, para tratar la hiperplasia de la íntima. Esto presenta múltiples ventajas. En particular, el agente terapéutico no es lavado del lugar de la hiperplasia por el flujo sanguíneo como con la administración intraluminal. Un depósito para la administración se puede mantener alrededor del vaso sanguíneo y no hay necesidad de manipulaciones intraluminales que dañen el endotelio del vaso sanguíneo (y puede por si mismos iniciar la hiperplasia de la íntima).

Sumario de la invención

Según la presente invención, en la reivindicación 1 o la reivindicación 4 se define un producto que comprende un material biodegradable, un ácido nucleico y una cola.

Descripción de la invención

Múltiples agentes incluyendo compuestos peptídicos y no peptídicos, genes que pueden expresar productos activos, agentes estimulantes de la producción de NO o la producción de prostaciclina, agonistas de un receptor al que se une el VEGF, etc., son adecuados para la utilización en la invención. Tal como se describe en el documento WO-A-9820027, un agente ilustrativo es la proteína VEGF o ácido nucleico. En la presente solicitud, las referencias a dichos agentes y al VEGF propiamente, se dan como ejemplos.

Los ácidos nucleicos se pueden administrar en forma desnuda asociados a un vector, o mediante un vector de terapia génica. Es preferible administrarlos mediante cualquier vector para terapia génica adecuado. En particular se pueden utilizar vectores víricos o no víricos.

La parte del cuerpo a la que se puede aplicar la invención es típicamente un conducto y típicamente será esencialmente tubular o cilíndrica. Por ejemplo, puede ser un nervio, tubo de Falopio, conducto biliar, aneurisma aórtico o vaso sanguíneo. En particular, los agentes antitrombóticos se pueden administrar para que actúen sobre las plaquetas de la sangre para la cascada de coagulación, factores de crecimiento para los nervios y agentes antirrechazo para los órganos transplantados.

El agente activo se administra al exterior de la parte del cuerpo que se ha de tratar, p. ej. una arteria.

En una forma de utilización de la presente invención, el tratamiento comprende preferentemente la exposición quirúrgica de la parte del cuerpo; la aplicación, alrededor de la parte, de una tira de un material de matriz que incluye, o incluirá, el agente; cubrir el material de la matriz con una cola y el cierre de la herida quirúrgica.

Particularmente en este último aspecto, el agente puede estar contenido dentro del medio en el interior del dispositivo, p. ej. un medio sólido de gelatina. Ello puede ayudar a evitar que se escape el agente en el tejido.

Por ejemplo, se puede impregnar con el agente terapéutico una lámina o tira de un material biodegradable. La tira se corta al tamaño deseado, antes o después de ser enrollada alrededor de la parte del cuerpo que se ha de tratar. A continuación se sella in situ mediante la aplicación de, por ejemplo, una cola para tejidos alrededor del material de matriz. La cola puede ser ventajosamente activada remotamente, p. ej. mediante luz.

Tal como se indicó anteriormente, el agente terapéutico que se utiliza en la presente invención puede ser un ácido nucleico del que se deriva el producto de un gen, in situ, p. ej. después del transporte a través de la pared de la parte del cuerpo a la que se aplicó el dispositivo. Como ejemplo, se puede proporcionar un gen adecuado en una disolución polimérica. Si se desea proporcionar un efecto prolongado, se puede proporcionar la expresión continuada de un gen, p. ej. utilizando fibroblastos.

La presente invención se puede entender haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es la representación esquemática de una envoltura que incorpora la invención alrededor de una anastomosis arterial.

En particular cuando se utiliza una tira de una de matriz flexible como envoltura, se puede proporcionar en forma de equipo con una cola y el agente. Dichos componentes se pueden separar, o se pueden combinar dos o más. Por consiguiente, el agente se puede impregnar en el material de matriz. El material puede estar en forma de doble capa, siendo una, una capa de la matriz y la otra de un material relativamente impermeable, p. ej. tanto una como la otra de colágeno pero con diferentes características. Todos o cada uno de los componentes pueden ser empaquetados asépticamente, de forma conocida por los expertos en la materia, listo para la utilización.

El sellador puede ser una "cola de tejidos" convencional, tal como la cola de trombina comercializada con el nombre comercial de Tisseal, o una cola a base de cianometacrilato.

El material de la matriz es, ventajosamente, biodegradable durante un periodo de tiempo determinado, por ejemplo, 1 a 5 días, en los que los agentes activos en la formulación probablemente se habrán gastado. El material también se selecciona de forma que no favorezca una reacción demasiado severa en el tejido vecino. Los ejemplos de materiales adecuados para el cuerpo incluyen gelatinas, alginato y colágeno. Dichos materiales también permiten la flexibilidad del cuerpo y que el dispositivo se fabrique por moldeo o extrusión.

La capa exterior puede, por ejemplo, estar fabricada de colágeno sólido y la capa interna fabricada de una esponja como de colágeno entrelazada con ella, la capa semejante a esponja de colágeno se puede impregnar con la formulación farmacéutica que contiene el agente que se ha de administrar. En tal situación, se puede proporcionar el dispositivo al cirujano para el ajuste con la formulación ya impregnada en éste, o se puede mojar en la formulación después del ajuste, por ejemplo mediante inyección tal como se describió anteriormente.

Tal como se indicó anteriormente, se puede utilizar la proteína VEGF o ácido nucleico para el tratamiento o la prevención de la hiperplasia de la íntima originada por cualquier circunstancia clínica. Por ejemplo, es posible tratar la hiperplasia originada después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico, incluyendo la agioplastia, por ejemplo la angioplastia por globo; cirugía de bypass, tal como la cirugía de bypass coronario en la que una vena se anastomosa a una arteria; otros procedimientos de anastomosis, por ejemplo la anastomosis en la pierna; y endarterectomías, por ejemplo la endartariotomía de la carótida. También es posible tratar la hiperplasia de la íntima asociada con el daño arterial o la hipertensión, por ejemplo la hipertensión de la arteria pulmonar. La invención provee para el tratamiento de la hiperplasia de la íntima en cualquier tipo de vaso sanguíneo, p. ej. en una arteria o vena, preferentemente en una arteria.

Según la presente invención, es posible tratar o aliviar la hiperplasia establecida de la íntima o evitar la aparición de la hiperplasia de la íntima. De forma semejante, es posible disminuir la posibilidad de inicio de la hiperplasia de la íntima, o disminuir la gravedad de la hiperplasia de la íntima ya establecida o la hiperplasia que es probable que se produzca. El tratamiento según la presente invención puede tener lugar antes, durante o después de un procedimiento quirúrgico, por ejemplo, para reducir las posibilidades de hiperplasia originada por el proceso.

Preferentemente, el ácido nucleico del VEGF o proteína se administran con vistas a evitar o tratar la estenosis de novo. Puede, sin embargo, ser utilizado también para tratar o evitar la restenosis.

La proteína o ácido nucleico de la presente invención son administrados preferentemente en forma de una formulación farmacéutica que comprende un vehículos farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar cualquier formulación farmacéutica adecuada.

Por ejemplo, las formulaciones adecuadas pueden incluir disoluciones acuosas o no acuosas para inyección estériles que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, antibióticos bactericidas y solutos que puedan hacer a las formulaciones isotónicas con la sangre del pretendido recipiente; y suspensiones acuosas o no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión o agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentadas en unos recipientes de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados y se pueden almacenar en condiciones congeladas o congeladas y secadas (liofilizadas) que solamente necesitan la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de la utilización.

Se debe entender que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica relacionados con los tipos de formulación en cuestión. De las posibles formulaciones, se prefieren las disoluciones acuosas y no acuosas estériles libres de pirógenos.

Las proteínas, ácidos nucleicos y vectores se pueden administrar en diversas formas dosis adecuadas y utilizando cualquier régimen de dosis adecuado. Los expertos en la materia apreciarán que la cantidad de dosis y régimen se pueden adaptar para asegurar el tratamiento óptimo de la enfermedad a ser tratada en particular, dependiendo de diversos factores. Algunos factores pueden ser la edad, sexo y condición clínica del sujeto a ser tratado.

Para la administración de ácidos nucleicos desnudos que cifran VEGF o las construcciones que comprenden tales ácidos nucleicos, las dosis típicas son desde 0,1 a 5000 \mug, por ejemplo, 50 a 2000 \mug, tal como 50 a 100 \mug, 100 a 500 \mug o 500 a 2000 \mug por dosis. Para la administración de la proteína VEGF, las dosis adecuadas incluyen unas dosis comprendidas entre 1 y 1000 \mug, por ejemplo, entre 1 y 10 \mug, entre 10 y 100 \mug, entre 100 y 500 \mug o entre 500 y 1000 \mug.

Una forma de realización implica la administración perivascular a la arteria popliteal del gen del VEGF_{165} humano asociado a liposomas a la arteria popliteal de un paciente con enfermedad vascular periférica grave que recibe amputación sobre la rodilla. Ello puede comprender colocar un sistema de administración perivascular de genes en forma de un recubrimiento en una posición alrededor de la arteria popliteal y sellar el tejido con cola.

El agente que debe ser administrado, p. ej., se administra localmente al tejido diana una disolución acuosa del complejos de plasmido/liposomas del gen, mediante el remojo de una tira de lámina de colágeno con la disolución inmediatamente antes de su aplicación a la arteria popliestal.

El recubrimiento de colágeno es una tira cortada de una hoja de colágeno quirúrgico de 25 mm de longitud y entre 4 y 5 mm de anchura. Se satura con 2,0 ml de disolución del agente, que contiene la dosis de plásmido del gen y a continuación se envuelve alrededor de un segmento de 25 mm de largo de la arteria poplietal. A continuación se recubre completamente con dos capas de sellador quirúrgico.

Claims (14)

1. Producto que comprende:

un material de una matriz biodegradable que se puede envolver alrededor de una parte del cuerpo;

un ácido nucleico capaz de expresar un agente terapéutico, destinado a tratar una enfermedad mediante la administración en la superficie de la adventicia de una parte del cuerpo, presentando el ácido nucleico una forma que puede ser internalizada por el material de la matriz; y

una cola;

para la utilización combinada en el tratamiento de la enfermedad, mediante la utilización de la cola para formar un sello alrededor del material de la matriz cuando se la impregna con el ácido nucleico.

2. Producto según la reivindicación 1, en el que el material de la matriz está impregnado con el ácido nucleico.

3. Producto según la reivindicación 1, en el que el material de la matriz y el ácido nucleico están separados.

4. Producto que comprende, un material de matriz biodegradable, empaquetado asépticamente, según se define en la reivindicación 1, impregnado con un ácido nucleico según se define en la reivindicación 1, y una cola.

5. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la forma del material de la matriz es una tira flexible.

6. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material de la matriz comprende un colágeno.

7. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la parte del cuerpo es un nervio o un vaso sanguíneo.

8. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente estimula la producción de NO o de prostaciclina.

9. Producto según la reivindicación 8, destinado al tratamiento o la prevención de la estenosis inducida por un proceso quirúrgico o asociado con la hipertensión de la arteria pulmonar.

10. Producto según la reivindicación 9, en el que el procedimiento quirúrgico consiste en angioplastia, cirugía de bypass coronario, anastomosis quirúrgica o endarterectomía.

11. Producto según la reivindicación 7, destinado al tratamiento o la prevención de la estenosis o la restenosis del vaso sanguíneo.

12. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el agente es un agonista de un receptor al que se une el VEGF.

13. Producto según la reivindicación 8, destinado al tratamiento de la hipertensión, por ejemplo, de la hipertensión esencial, la hipertensión pulmonar primaria o de cor pulmonar.

14. Producto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido nucleico está asociado con un vector vírico o no vírico.