ES2233302T3 - Derivados de piridina o de piperidina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Derivados de piridina o de piperidina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): **(Fórmula)** donde: ¿ A representa una piridina, un piridinio o una piperidina, ¿ R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un grupo hidroxilo, o R2 y R3 forman juntos un grupo oxo, ¿ R4 representa un grupo fenilo sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, ¿ R1 representa un átomo de hidrógeno, o R1 y R4 forman juntos, con los dos átomos de carbono que los porta, un ciclo de 6 átomos de carbono, o R1 y R2 forman un enlace suplementario y en este caso, R3 representa un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido y que puede contener otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno o nitrógeno, ¿ R5 representa: - un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido al ciclo A y que puede contener otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno o nitrógeno, - un grupo de fórmula (II) **(Fórmula)** en la cual R¿1, R¿2, R¿3 y R¿4 pueden tomar R''1 los mismos valores que R1, R2, R3 y R4 respectivamente, R¿4 puede igualmente representar un grupo fenilo no sustituido, - o o un átomo de hidrógeno y y en ese caso R4 no puede representar un grupo naftilo no sustituido o un grupo heteroarilo, ¿ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, el grupo R6 estando presente o ausente según la naturaleza del ciclo A, quedando claro que por ¿heteroarilo¿ se entiende cualquier grupo aromático, mono o bicíclico, de 5 a 10 eslabones y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, nitrógeno o azufre, quedando claro que el término ¿sustituido¿ asociado a las expresiones ¿fenilo¿, ¿naftilo¿ o ¿heteroarilo¿ significa que estos grupos pueden estar sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, elegidos entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto, alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino, alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o con átomos de halógenos, quedando claro que: - cuando R2 y R3 forman juntos un grupo oxo, R5 representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un átomo de hidrógeno o bien no existe, entonces R4 es diferente de fenilo sustituido con un grupo elegido entre hidroxilo, alcoxilo, CF3 y un átomo de halógeno, excepto el átomo de bromo cuando A representa una piperidina, o por varios grupos elegidos entre hidroxilo y alcoxilo.
Description
Derivados de piridina o de piperidina para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos piridínicos o piperidínicos sustituidos, a su
procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que
los contienen, así como a su utilización como facilitadores
mnemocognitivos y analgésicos.
El envejecimiento de la población debido al
aumento de la esperanza de vida ha provocado paralelamente un gran
aumento de los trastornos cognitivos ligados al envejecimiento
cerebral normal o al envejecimiento cerebral patológico que surge en
el transcurso de enfermedades neurodegenerativas tales como, por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
La mayoría de las sustancias utilizadas hoy en
día para el tratamiento de los trastornos cognitivos ligados al
envejecimiento actúan facilitando los sistemas colinérgicos
centrales, bien sea directamente como es el caso de los inhibidores
de la acetilcolinesterasa (tacrina, donepezil) o agonistas
colinérgicos (nefiracetam, o bien sea indirectamente como en el caso
de los nootropos (piracetam, pramiracetam) o de los vasodilatadores
cerebrales (vinpocetina).
Además de sus propiedades cognitivas, las
sustancias que actúan directamente en los sistemas colinérgicos
centrales tienen a menudo propiedades analgésicas, pero también
propiedades hipotérmicas que pueden ser no deseables.
Por ello, era particularmente interesante
sintetizar nuevos compuestos capaces de oponerse a los trastornos
cognitivos ligados al envejecimiento y/o capaces de mejorar los
procesos cognitivos y que poseyeran propiedades analgésicas, pero
que no tuvieran actividad hipotérmica.
En la literatura se conocen compuestos
piperidínicos sustituidos descritos como productos de síntesis y/o
alcaloides (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, (3), pp.
611-616; Heterocycles, 1985, 23 (4), pp.
831-834; Can. J. Chem., 1996, 74 (12), pp.
2444-2453). Otros derivados, en tanto que ligandos
nicotínicos, son susceptibles de tratar trastornos cognitivos (WO 98
24765).
Igualmente se describen compuestos piridínicos
sustituidos para su síntesis (J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1998,
(6), pp. 917-922) o sus interacciones en el seno de
complejos metálicos (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, (19), pp.
1457-1459; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107 (4),
pp. 917-925).
Los compuestos de la presente invención son
nuevos y presentan propiedades particularmente interesantes desde el
punto de vista farmacológico.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \Diamondblack
- A representa una piridina, un piridinio o una piperidina
- \Diamondblack
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa un grupo hidroxilo, o R_{2} y R_{3} forman juntos un grupo oxo,
- \Diamondblack
- R_{4} representa un grupo fenilo sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido,
- \Diamondblack
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
- ó R_{1} y R_{4} forman juntos con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo de 6 átomos de carbono,
- ó R_{1} y R_{2} forman un enlace suplementario y, en este caso, R_{3} representa un heterociclo que comprende de 5 a 6 eslabones y que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido y que puede contener otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno o nitrógeno,
- \Diamondblack
- R_{5} representa:
- -
- un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido al ciclo A y que puede contener otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno o nitrógeno,
- -
- un
grupo de fórmula (II)
2 en la cual R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} pueden tomar los mismos valores que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} respectivamente, R'_{4} puede igualmente representar un grupo fenilo no sustituido,
- -
- o un átomo de hidrógeno y en ese caso R_{4} no puede representar un grupo naftilo no sustituido o un grupo heteroarilo,
- \Diamondblack
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, el grupo R_{6} está presente o ausente según la naturaleza del ciclo A,
quedando claro que por "heteroarilo" se
entiende cualquier grupo aromático, mono o bicíclico, de 5 a 10
eslabones y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre
oxígeno, nitrógeno o azufre,
quedando claro que el término "sustituido"
asociado a las expresiones "fenilo", "naftilo" o
"heteroarilo" significa que estos grupos pueden estar
sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes,
elegidos entre grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o
ramificados, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
mercapto, alquiltio de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino,
alquilamino de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, dialquilamino de
1 a 6 carbonos lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6
carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o con átomos de
halógeno,
quedando claro que:
- -
- cuando R_{2} y R_{3} forman juntos un grupo oxo, R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o no existe, entonces R_{4} es diferente de fenilo sustituido con un grupo elegido entre hidroxilo, alcoxilo, CF_{3} y átomo de halógeno, excepto un átomo de bromo cuando A representa una piperidina, o por varios grupos elegidos entre hidroxilo y alcoxilo,
- -
- cuando R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa un grupo hidroxilo, R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} o bien representa un átomo de hidrógeno o bien no existe, entonces R_{4} es diferente de un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro o con un grupo elegido entre hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado y alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o con varios grupos elegidos entre hidroxilo y alcoxilo,
- -
- el compuesto de fórmula (I) no puede ser 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-piridinil)etanol, ni 2-(2-piridinil)ciclohexanona, ni 1-(4-bromofenil)-2-(2-piridinil)etanol, ni 2-(2-piperidinil)ciclohexanol, ni 2-(pirid-2-il)-1-(4-dimetilaminofenil)etanol,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como
sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
oxálico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, tert-butilamina,
etc...
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales el grupo
3 representa un piridinilo, un
N-metilpiridinio, un piperidinilo, o un
N-metilpiperidinilo.
Los sustituyentes R_{4} preferentes son fenilo
sustituido con un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de
bromo.
De modo ventajoso, la invención se refiere a
aquellos compuestos de fórmula (I) para los cuales R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (II).
Los grupos R_{2} y R_{3} preferentes son
aquellos para los cuales R_{2} y R_{3} forman juntos un grupo
oxo o R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa
un grupo hidroxilo.
Aún más ventajosamente, la invención se refiere a
los siguientes compuestos de fórmula (I):
-
1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanona,
-
(R)-1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanona,
-
(S)-1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanona,
-
1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanol,
-
(S,S)-1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanol,
-
(R,R)-1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanol,
- yoduro de
1-metil-2-[2-oxo-2-(4-bromofenil)etil]piridinio.
Los enantiómeros y diaestereoisómeros, así como
las sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables
de los compuestos preferentes de la invención son parte integrante
de la misma.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (III):
- donde X representa un átomo de hidrógeno o de flúor que se alquila gracias a reactivos como para-toluensulfonato de alquilo o trifluorometanosulfonato de alquilo por ejemplo,
para conducir al compuesto de
fórmula
(IV):
- donde X es tal y como está definido anteriormente, R'_{6} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado e Y^{-} representa un grupo para-toluensulfonato o trifluorometanosulfonato por ejemplo,
con el cual reaccionan uno o dos
compuestos idénticos o diferentes de fórmula
(V):
- donde R_{a} y R_{b} forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 5 a 6 eslabones que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno y nitrógeno, y R_{c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (VI):
- en la cual R_{4} y R_{1} se definen como anteriormente,
- entendiéndose que al menos uno de los compuestos de fórmula (V) contiene un grupo de fórmula (VI),
para conducir al compuesto de
fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{4}, R_{a}, R_{b}, R'_{6} e Y^{-} son tal y como se definieron anteriormente y X' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'_{a}R'_{b} (donde R'_{a} y R'_{b} pueden tomar todos los valores de R_{a} y R_{b} respectivamente), o un grupo de fórmula (VII):
- donde R'_{a}, R'_{b}, R'_{1} y R'_{4} pueden tomar todos los valores de R_{a}, R_{b}, R_{1} y R_{4} respectivamente,
pudiendo el compuesto de fórmula
(I/a) ser sometido a la acción de hidrácidos como HCl, HBr o Hl, o a
la acción de sales amónicas como NH_{4}^{+}PF_{6}^{-}, para
obtener el compuesto de fórmula
(I/a'):
- donde R_{1}, R_{4}, R_{a}, R_{b}, R'_{6} y X' son tales y como se definieron anteriormente e Y^{'-} representa un ión haluro o un grupo PF_{6}^{-},
compuesto de fórmula (I/a') que
puede ser hidrolizado con una disolución concentrada de ácido
clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{4}, R'_{6} e Y'^{-} son tal y como se definieron anteriormente y X'' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'_{a}R'_{b} tal y como se definió anteriormente, o un grupo de fórmula (VIII)
- donde R'_{1} y R'_{4} pueden tomar todos los valores de R_{1} y R_{4} respectivamente,
formando los compuestos de fórmula
(I/a), (I/a') y (I/b) el compuesto de fórmula (I/c), caso particular
de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{4} y R'_{6} son tales y como se definieron anteriormente, Y''^{-} representa un grupo Y^{-} o Y'^{-} como se definieron anteriormente, R_{2a} y R_{3a} forman juntos un grupo oxo en el cual R_{2a} y R_{1} forman un enlace suplementario y en este caso R_{3a} representa un grupo NR'_{a}R'_{b} tal y como se definió anteriormente y X''' representa un átomo de hidrógeno, un grupo NR'_{a}R'_{b} o un grupo de fórmula (IX):
- donde R'_{1}, R'_{2a}, R'_{3a} y R'_{4} pueden tomar todos los valores de R_{1}, R_{2a}, R_{3a} y R_{4} respectivamente,
que se transforma en su sal de iodo
correspondiente por la acción de NaI para conducir al compuesto de
fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4}, R'_{6} y X''' con como se definieron anteriormente,
compuesto
que
- \bullet
- o bien se somete a una hidrogenación catalítica con óxido de platino por ejemplo para conducir al compuesto de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- donde R_{1}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4}, X''' y R'_{6} son tal y como se definieron anteriormente,
- \bullet
- o bien se somete a la acción de una sal de piridinio para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{1}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4} y X''' son tal y como se definieron anteriormente,
que puede ser hidrogenado por
hidrogenación catalítica para conducir al compuesto de fórmula
(I/g), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{2a}, R_{3a} , R_{4} y X''' son tal y como se definieron anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/b) y
(I/c) a (I/g) para los cuales R_{2a} y R_{3a} forman juntos un
grupo oxo pueden ser sometidos a la acción de un agente reductor,
como NaBH_{4} por ejemplo, para conducir al compuesto de fórmula
(I/h), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- donde A, R_{1}, R_{4} y R_{6} se definen como anteriormente y X''' representa un átomo de hidrógeno, un grupo NR'_{a}R'_{b} tal y como se definió anteriormente, o un grupo de fórmula (X):
- donde R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son tal y como se definieron anteriormente,
pudiendo obtenerse el compuesto de
fórmula (I/h) en forma de sus enantiómeros puros a partir de los
compuestos de fórmula (I/b) y (I/c) a (I/g) para los cuales R_{2a}
y R_{3a} forman juntos un grupo oxo mediante un catalizador de
reducción asimétrica, tal como cloruro de (R,R)-(-) o
(S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden-1,2-ciclohexano
diaminomanganeso
(III),
formando los compuestos de fórmulas
(I/a) a (I/h) el conjunto de los compuestos de la invención y
pudiendo ser éstos purificados mediante técnicas clásicas de
separación; que se transforman, si así se desea, en sus sales de
adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables; y de los
cuales se separan eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas
de
separación.
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de ser nuevos, presentan propiedades analgésicas y
facilitadoras de los procesos cognitivos que los hacen útiles en el
tratamiento del dolor y de deficiencias cognitivas asociadas al
envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas tales
como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias
frontales y subcorticales.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al
menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes
inertes, no tóxicos apropiados. Entre las composiciones
farmacéuticas según la invención se podrán citar más particularmente
aquellas convenientes para su administración oral, parenteral
(intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos sencillos o en
grageas, los comprimidos sublinguales, las perlas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y
la severidad de la dolencia, la vía de administración, así como la
edad y el peso del paciente. Dicha posología varía de 0,01 mg a 1 g
al día, en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitarla de ningún modo.
Las preparaciones siguientes conducen a
compuestos de la invención o a intermedios de síntesis útiles en la
preparación de la invención.
Preparación
1
Se mezclan 10 mmol de
2-fluoropiridina y 10 mmol de
4-metilbencenosulfonato de metilo en un matraz de 50
ml y se agita durante 6 horas a 70ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La
sal obtenida en forma de sólido blanco se utiliza sin purificación
adicional en la fase siguiente.
Preparación
2
Se calientan 100 g de tamiz molecular a 500ºC
durante 8 horas y se añaden a una mezcla de 20 mmol de acetofenona y
22 mmol de pirrolidina en 200 ml de éter anhidro. El medio de
reacción se agita a temperatura ambiente hasta que no se detecte más
cetona libre, mediante infrarrojo (C=O 1689 cm^{-1}), en el
sobrenadante y hasta que la absorción para la enamina
(C=C-N, 1600 cm^{-1}) sea máxima. A continuación
se filtra el medio y se lava el tamiz molecular con éter. El
disolvente se evapora a baja presión y el residuo bruto se purifica
por destilación a baja presión.
Punto de ebullición: 110ºC/2 mm Hg
Las preparaciones 3 a 11 se obtienen procediendo
como en la Preparación 2.
Preparación
3
Punto de ebullición: 125ºC/2 mm Hg
Preparación
4
Punto de ebullición: 135ºC/10 mm Hg
Preparación
5
Punto de ebullición: 160ºC/0,4 mm Hg
Preparación
6
Punto de ebullición: 125ºC/10 mm Hg
Preparación
7
Punto de ebullición: 160ºC/0,3 mm Hg
Preparación
8
Punto de ebullición: 140ºC/0,3 mm Hg
Preparación
9
Punto de ebullición: 130ºC/0,3 mm Hg
\newpage
Preparación
10
Punto de ebullición: 165ºC/0,3 mm Hg
Preparación
11
Se añade 1 g de ácido para-toluensulfónico
a una mezcla de 20 mmol de ciclohexanona y 22 mmol de pirrolidina en
200 ml de benceno seco. El medio de reacción se agita bajo reflujo
hasta la desaparición de la cetona en infrarrojo y la aparición
concomitante de la enamina. El disolvente se evapora a continuación
y el residuo bruto se purifica por destilación en vacío.
Punto de ebullición: 110ºC/15 mm Hg
Preparación
12
Se procede como en la Preparación 11 reemplazando
el benceno por tolueno y la pirrolidina por morfolina.
Punto de ebullición: 140ºC/15 mm Hg
Preparación
13
Se mezclan 10 mmol de
2,6-difluoropiridina y 10 mmol de ácido
trifluorometanosulfónico en un matraz de 50 ml y se agita la mezcla
bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente.
El sólido blanco obtenido se utiliza directamente en la reacción
siguiente sin ninguna purificación.
Preparación
14
Se procede como en la Preparación 2.
Preparación
15
Se procede como en la Preparación 2.
Preparación
16
Se procede como en la Preparación 2.
Preparación
17
Se procede como en la Preparación 2.
Preparación
18
Se procede como en la Preparación 1 reemplazando
el 4-metilbencenosulfonato de metilo por
4-metilbencenosulfonato de etilo.
Se disuelven 20 mmol del compuesto obtenido en la
Preparación 1 en 15 ml de acetonitrilo anhidro bajo atmósfera de
nitrógeno y se añaden gota a gota 22 mmol del compuesto obtenido en
la Preparación 4 en 10 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. El
medio de reacción se agita a 80ºC durante 2 horas y la solución se
vuelve roja. El disolvente se evapora en vacío y el residuo rojo
viscoso se recoge con 30 ml de ácido clorhídrico concentrado y se
lleva a reflujo durante 3 horas. La solución marrón oscuro obtenida
se enfría a temperatura ambiente y a continuación se añaden 22 mmol
de hexafluorofosfato de amonio. El precipitado obtenido se filtra,
se lava con agua fría y con acetato de etilo y se recristaliza en
etanol.
Punto de fusión: 163-165ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 47,05 | 3,95 | 3,92 | |
| % encontrado | 47,18 | 3,88 | 3,81 |
Se disuelven 10 mmol del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1 en 35 ml de acetona y se añaden 15 mmol de NaI en
porciones de 100 mg. Se obtiene inmediatamente un precipitado blanco
y se agita la mezcla durante 14 horas en un tubo sellado a
temperatura ambiente. El sólido blanco obtenido se filtra y se lava
con acetona.
Punto de fusión: 191-193ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 49,56 | 4,16 | 4,13 | |
| % encontrado | 49,82 | 4,12 | 4,40 |
En los Ejemplos 3 a 14 se procede como en los
Ejemplos 1 y 2.
Productos de partida: Preparaciones 1 y 5
Punto de fusión: 168-170ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 46,50 | 4,17 | 3,62 | |
| % encontrado | 46,82 | 4,10 | 3,78 |
Producto de partida: Ejemplo 3
Punto de fusión: 214-216ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 47,78 | 4,37 | 3,79 | |
| % encontrado | 48,67 | 4,68 | 4,02 |
Productos de partida: Preparaciones 1 y 6
Punto de fusión: 152-154ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 42,96 | 3,35 | 3,58 | |
| % encontrado | 42,80 | 3,20 | 3,18 |
Producto de partida: Ejemplo 5
Punto de fusión: 212-214ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 45,04 | 3,51 | 3,75 | |
| % encontrado | 45,50 | 3,65 | 3,88 |
Productos de partida: Preparaciones 1 y 7
Punto de fusión: 185-187ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 38,62 | 3,01 | 3,22 | |
| % encontrado | 38,43 | 3,10 | 3,54 |
Producto de partida: Ejemplo 7
Punto de fusión: 222-224ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 40,30 | 3,14 | 3,36 | |
| % encontrado | 40,46 | 3,30 | 3,26 |
Productos de partida: Preparaciones 1 y 11 o
12
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 42,97 | 4,81 | 4,18 | |
| % encontrado | 43,21 | 4,76 | 4,01 |
Producto de partida: Ejemplo 9
Punto de fusión: 151-153ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 45,42 | 5,09 | 4,42 | |
| % encontrado | 45,76 | 4,96 | 4,66 |
Productos de partida: Preparaciones 1 y 10
Producto de partida: Ejemplo 11
Punto de fusión: 217-218ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 40,30 | 3,14 | 3,36 | |
| % encontrado | 40,20 | 3,25 | 2,90 |
Productos de partida: Preparaciones 1 y 9
Producto de partida: Ejemplo 13
Punto de fusión: 204-205ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 40,30 | 3,14 | 3,36 | |
| % encontrado | 40,26 | 3,32 | 3,04 |
Se procede como en los Ejemplos 1 y 2 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 15.
Punto de fusión: 191-193ºC
Se disuelven 3 mmol del compuesto obtenido en el
Ejemplo 15a en 150 ml de etanol y se añaden de una sola vez 50 mg de
óxido de platino. Se lleva a cabo una hidrogenación a una presión
inicial de 5 atm a 24ºC. Cuando el volumen teórico calculado de
hidrógeno se ha absorbido (al cabo de 3 horas aproximadamente), el
catalizador se filtra y se lava con etanol. El disolvente se evapora
en vacío y el residuo obtenido se recristaliza.
Punto de fusión: 118-119ºC
Los Ejemplos 16 a 21 se obtienen procediendo como
en el Ejemplo 15b.
Producto de partida: Ejemplo 4
Punto de fusión: 201-203ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 47,99 | 5,91 | 3,73 | |
| % encontrado | 48,10 | 6,01 | 3,45 |
Producto de partida: Ejemplo 6
Punto de fusión: 158-160ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 44,32 | 5,05 | 3,69 | |
| % encontrado | 44,46 | 5,32 | 3,68 |
Producto de partida: Ejemplo 8
Punto de fusión: 182-184ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 39,72 | 4,53 | 3,31 | |
| % encontrado | 39,81 | 4,60 | 3,54 |
\newpage
Ejemplo
18a
En un matraz previamente secado se coloca una
disolución de cloruro de oxalilo (5 mmol) en diclorometano (10 ml),
se desgasifica y se llena de nitrógeno. A continuación se añaden 10
mmol de DMSO, gota a gota con una jeringa, entre -50ºC y -60ºC.
Después de agitar durante 5 minutos se añade una solución del
compuesto obtenido en el Ejemplo 60 (2) (0,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}(5 ml) gota a gota durante 5 minutos y la
reacción se agita nuevamente durante 10 minutos antes de ser llevada
a temperatura ambiente. A continuación se añade agua y se procede a
una extracción clásica con CH_{2}Cl_{2}. Se purifica el residuo
obtenido por cromatografía en columna de sílice y se recristaliza el
compuesto obtenido en una mezcla MeOH/Et_{2}O para conducir al
producto del título.
Punto de fusión: 191-194ºC
[\alpha] = +10 (c = 0,1; MeOH)
Ejemplo
18b
Se procede como en el Ejemplo 18a a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 60 (1).
Punto de fusión: 192-194ºC
[\alpha] = -9 (c = 0,1; MeOH)
Producto de partida: Ejemplo 10
Punto de fusión: 160-162ºC
Producto de partida: Ejemplo 12
Punto de fusión: 134-136ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 39,72 | 4,53 | 3,31 | |
| % encontrado | 39,88 | 4,45 | 3,26 |
Producto de partida: Ejemplo 14
Punto de fusión: 163,5-164ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 39,72 | 4,53 | 3,31 | |
| % encontrado | 39,66 | 4,47 | 3,26 |
Se procede como en el Ejemplo 34.
Productos de partida: Preparaciones 13 y 17
Se procede como en el Ejemplo 2.
Se disuelven 20 mmol del compuesto obtenido en la
Preparación 13 en 15 ml de acetonitrilo y se añaden 44 mmol del
compuesto obtenido en la Preparación 11 en solución en 15 ml de
acetona, a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. El medio de reacción
se lleva nuevamente a temperatura ambiente y se agita durante 3
horas a 80ºC. La solución se vuelve roja y después de evaporarse el
disolvente a baja presión se recoge el residuo con 50 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se lleva a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriamiento la solución se filtra para eliminar todas
las impurezas sólidas y se añaden 22 mmol de NH_{4}PF_{6}.
Después de extracción con acetato de etilo y de secado sobre
MgSO_{4}, el disolvente se evapora a baja presión y el sólido
obtenido se recristaliza en una mezcla etanol/acetato de etilo.
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 50,10 | 5,61 | 3,25 | |
| % encontrado | 50,28 | 5,31 | 3,66 |
Se procede como en el Ejemplo 2.
Se disuelven 20 mmol del compuesto obtenido en la
Preparación 13 en 15 mmol de acetonitrilo seco y se añaden 22 mmol
del compuesto obtenido en la Preparación 2 en 10 ml de acetonitrilo,
gota a gota a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno. El medio de
reacción se lleva a continuación nuevamente a temperatura ambiente y
se agita durante 3 horas a esta temperatura. A continuación se
añaden 22 mmol del compuesto obtenido en la Preparación 4 en 10 ml
de acetonitrilo y se agita el medio de reacción durante otras 14
horas. A continuación se evapora el disolvente y el residuo viscoso
rojo obtenido se recoge en 50 ml de ácido clorhídrico concentradoy
se coloca a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento, el
compuesto del título cristaliza en forma de agujas blancas que se
filtran y se lavan con agua y acetato de etilo sucesivamente.
Punto de fusión: 188-190ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 58,40 | 4,50 | 2,84 | |
| % encontrado | 58,54 | 4,76 | 2,78 |
Se procede como en el Ejemplo 2.
Punto de fusión: 205-206ºC
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 58,59 | 4,71 | 2,91 | |
| % encontrado | 58,65 | 4,65 | 2,76 |
Los Ejemplos 36 a 49 se obtienen procediendo como
en los Ejemplos 34 y 35.
Productos de partida: Preparaciones 13, 2 y 6
Punto de fusión: 199-201ºC
Producto de partida: Ejemplo 36
Punto de fusión: 213-215ºC
Productos de partida: Preparaciones 13, 2 y
8.
Producto de partida: Ejemplo 38
Punto de fusión: 220-222ºC
Productos de partida: Preparaciones 13, 2 y 7
Producto de partida: Ejemplo 40
Punto de fusión: 218-220ºC
Productos de partida: Preparaciones 13, 6 y 7
Punto de fusión: 226-228ºC
Producto de partida: Ejemplo 42
Punto de fusión: 226-227ºC
Productos de partida: Preparaciones 13, 2 y 5
Punto de fusión: 193-195ºC
Producto de partida: Ejemplo 44
Punto de fusión: 203-205ºC
Productos de partida: Preparaciones 13, 5 y 8
Punto de fusión: 208-210ºC
Producto de partida: Ejemplo 46
Punto de fusión: 219-220ºC
Productos de partida: Preparaciones 13, 4 y 5
Producto de partida: Ejemplo 48
Se disuelven 3 mmol del compuesto obtenido en el
Ejemplo 49 en 150 ml de etanol y se añaden 70 mg de óxido de platino
de una sola vez. Se lleva a cabo una hidrogenación a una presión
inicial de 3 atmósferas a 24ºC. Cuando se ha absorbido el volumen
teórico de hidrógeno (al cabo de 3 horas aproximadamente), se filtra
y lava el catalizador con etanol. Se evapora a continuación el
disolvente y se obtiene el producto del título en forma de un sólido
blanco.
Los Ejemplos 51 a 56 se obtienen procediendo como
en el Ejemplo 50.
Producto de partida: Ejemplo 35
Punto de fusión: 192-193ºC
Producto de partida: Ejemplo 37
Punto de fusión: 152-154ºC
Producto de partida: Ejemplo 39
Punto de fusión: 152-154ºC
Producto de partida: Ejemplo 43
Punto de fusión: 200-202ºC
Producto de partida: Ejemplo 41
Producto de partida: Ejemplo 31
Se procede como en los Ejemplos 1 y 2 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 14.
Se añaden 8 mmol del compuesto obtenido en el
Ejemplo 57a a 15 g de clorhidrato de piridina hirviendo y se coloca
a reflujo durante 10 minutos la solución oscura obtenida. El medio
de reacción caliente se vierte sobre 30 g de hielo y 20 ml de
amoníaco al 37%. Después de enfriamiento en baño de hielo durante
aproximadamente 2 horas cristaliza el compuesto del título; se
filtran y se lavan los cristales con agua fría.
Fase
A
Se añaden 8 mmol del compuesto obtenido en el
Ejemplo 8 a 15 g de clorhidrato de piridina hirviendo y se coloca a
reflujo la solución obtenida durante 10 minutos. El medio de
reacción caliente se vierte sobre 30 g de hielo y 20 ml de amoníaco
al 37%. Después de enfriamiento en baño de hielo durante
aproximadamente 2 horas cristaliza el compuesto del título en forma
de cristales amarillos-verdes que se filtran y se
lavan con agua fría.
\newpage
Fase
B
Se disuelve 1 mmol del compuesto obtenido en la
Fase A en 15 ml de etanol y se añaden 1,5 mmol de NaBH_{4} en dos
veces. Se agita el medio de reacción durante 3 horas y se detiene la
reacción con 0,5 ml de ácido acético, se basifica con NaOH al 10% y
se extrae con diclorometano (3 x 15 ml). Se seca la fase orgánica
sobre MgSO_{4}, se evapora y se recristaliza el sólido obtenido en
etanol.
Ejemplo
58a
Se añade una disolución de NaBH_{4} (40 mmol)
modificado con EtOH (2,34 ml) y alcohol tetrahidrofurfúrico (20 ml)
en 40 ml de cloroformo gota a gota al compuesto obtenido en la Fase
A del Ejemplo 58 (30 mmol). A continuación se añaden 120 mg de
catalizador Jacobsen MnCl(R,R)-(-) en 30 ml de cloroformo a
-20ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se sigue la reacción mediante
cromatografía en placa y se detiene con 15 ml de una disolución de
NH_{4}Cl una vez que ésta ha finalizado. Después de tratamiento
clásico se purifica el residuo obtenido por cromatografía en columna
de sílice para conducir al producto del título que se recristaliza
en una mezcla AcOEt/etanol de petróleo.
Punto de fusión: 161-162ºC
[\alpha] = -34 (c = 1; CHCl_{3})
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 56,14 | 4,35 | 5,04 | |
| % encontrado | 56,25 | 4,06 | 4,99 |
Ejemplo
58b
Se procede como en el Ejemplo 58a utilizando el
catalizador Jacobsen (S,S)-(+).
Punto de fusión: 161-162,5 C
[\alpha] = +34 (c = 1; CHCl_{3})
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 56,14 | 4,35 | 5,04 | |
| % encontrado | 56,25 | 4,06 | 4,99 |
Se disuelve 1mmol del compuesto obtenido en el
Ejemplo 58 en 20 ml de ácido acético y se añaden 8 mg de óxido de
platino. Se lleva a cabo una hidrogenación a una presión inicial de
3 atmósferas a 24ºC. Después de 3 horas de reacción, se filtra y se
lava el catalizador con diclorometano. Se evaporan los disolventes y
se disuelve el residuo obtenido en 10 ml de una disolución de sosa
al 10%; se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con
agua y se seca sobre MgSO_{4}; a continuación se evapora para
conducir al compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 18.
\newpage
Ejemplo 60
(1)
A 1 mmol del compuesto obtenido en el Ejemplo 58a
en 20 ml de ácido acético se añaden 20 mg de óxido de platino y se
hidrogena la solución a 20ºC a 5 atm. Se filtra a continuación el
catalizador, se evapora el disolvente y se extrae el residuo con
CH_{2}Cl_{2}; se lava con una disolución acuosa de carbonato de
sodio; se evapora el disolvente y se obtiene una mezcla de 2
diaestereoisómeros (S,S)- y
(R,S)-1-(4-bromofenil)-2-(2-piperidinil)-1-etanol.
Después de recristalización en AcOEt/éter de petróleo, el isómero
(S,S) se obtiene puro y se vuelve a poner en solución con 25 ml de
acetonitrilo y 25 ml de formaldehído. Se añaden 5 mmol de
cianoborohidruro de sodio y se agita la reacción durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añade ácido acético y después de 20 minutos
se neutraliza la solución con una disolución acuosa de sosa, se
extrae con CH_{2}Cl_{2}; se purifica el residuo obtenido por
cromatografía en columna de sílice para conducir al producto del
título que se recristaliza en una mezcla AcOEt/éter de petróleo.
Punto de fusión: 102-104ºC
[\alpha] = 28 (c = 1; EtOH)
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 56,38 | 6,76 | 4,70 | |
| % encontrado | 56,72 | 6,66 | 5,01 |
Ejemplo 60
(2)
Se procede como en el Ejemplo 60 (1) a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 58b.
Punto de fusión: 102-104ºC
[\alpha] = +28 (c = 1; EtOH)
Microanálisis elemental:
| C | H | N | ||
| % calculado | 56,38 | 6,76 | 4,70 | |
| % encontrado | 56,81 | 6,82 | 4,76 |
Se procede como en los Ejemplos 1 y 2 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 16.
Se procede como en el Ejemplo 57b a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 61a.
Punto de fusión: 118-119,5ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 6.
Punto de fusión: 172-173,5ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 61a.
Punto de fusión: 145-148ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 57a.
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 61b.
Se procede como en los Ejemplos 1 y 2 a partir
del compuesto obtenido en la Preparación 17.
Fase
A
Se procede como en el Ejemplo 57b a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 66a.
Fase
B
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A.
Punto de fusión: 156-158ºC
Se procede como en el Ejemplo 66b a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 15a.
Punto de fusión: 71-73ºC
Se procede como en el Ejemplo 66b a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 12.
Punto de fusión: 82-84ºC
Se procede como en el Ejemplo 66b a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 14. Aceite
Se procede como en el Ejemplo 59 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 66b.
Punto de fusión: 95-98ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 17.
Punto de fusión: 84-87ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 66b.
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir de las
Preparaciones 1 y 7 sin añadir hexafluorofosfato de amonio.
Punto de fusión: 112-114ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 58 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 8.
Punto de fusión: 64-65ºC
Se estudia la toxicidad aguda después de la
administración oral a lotes de 8 ratones (26 \pm 2 gramos). Los
animales se observaron en intervalos regulares en el transcurso de
la primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes
al tratamiento. La DL 50, que produce la muerte del 50% de los
animales, se evaluó y se mostró la baja toxicidad de los compuestos
de la invención.
La administración intraperitoneal de una solución
alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en los ratones
(SIEGMUND y col., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95,
729-731). Estos calambres se caracterizan por
contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas por
una extensión de los miembros posteriores. La mayoría de los
analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (COLLIER y col.,
Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32,
295-310). A t = 0 min, los animales se pesan y el
producto estudiado se administra por vía IP. Un grupo de animales
testigo recibe el producto en disolución. A t = 30 min, se
administra una solución alcohólica de PBQ (0,2%) por vía IP en un
volumen de 0,25 ml/ratón. Inmediatamente después de la
administración de la PBQ, se colocan los animales en cilindros de
plexiglás (L = 19,5 cm ; D.I. = 5 cm). Desde t = 35 min a t = 45
min, se observa la reacción de los animales y el experimentador
anota la cantidad total de calambres abdominales por animal. Los
resultados se expresan mediante porcentaje de inhibición del número
de calambres abdominales medido en los animales testigos con la
dosis activa del compuesto estudiado.
Los resultados obtenidos muestran un porcentaje
de inhibición que va del 30% al 90% para dosis activas bajas lo que
muestra las propiedades analgésicas de los compuestos de la
invención.
Inicialmente descrita en 1982 por THOR y HOLLOWAY
(J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), la
prueba de reconocimiento social ha sido luego propuesta por
diferentes autores (DANTZER y col., Psychopharmacology, 1987,
91, 363-368; PERIO y col.,
Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para
el estudio de los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos.
Basada en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y
en su olvido natural, esta prueba permite apreciar la memorización,
por el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta.
Una rata joven (21 días) escogida al azar se coloca en una jaula de
estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Mediante un
dispositivo vídeo el experimentador observa el comportamiento de
reconocimiento social de la rata adulta y mide su duración global. A
continuación se retira la rata joven de la jaula de la rata adulta y
se coloca en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La
rata adulta recibe entonces el producto sometido a test y 2 horas
más tarde se vuelve a poner en presencia (5 minutos) de la rata
joven. El comportamiento de reconocimiento social se observa
entonces nuevamente y se mide su duración. El criterio de valoración
es la diferencia (T_{2}-T_{1}), expresada en
segundos, de los tiempos de "reconocimiento" de los 2
encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia
(T_{2}-T_{1}) de entre (-20) y (-45) s para
dosis que van de 0,3 a 3 mg/kg. Esto demuestra que los compuestos de
la invención, a bajas dosis, aumentan de manera muy importante la
memorización.
El test de reconocimiento de objetos en ratas
Wistar ha sido inicialmente desarrollado por ENNACEUR y DELACOUR
(Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59). Este
test se basa en la actividad exploratoria espontánea del animal y
posee las características de la memoria episódica en el hombre.
Sensible al envejecimiento (SCALI y col., Eur. J. Pharmacol., 1997,
325, 173-180), así como a las disfunciones
colinérgicas (BARTOLINI y col., Pharm. Biochem. Behav. 1996,
53 (2), 277-283), este test de memoria se
basa en la exploración diferencial de 2 objetos de forma bastante
similar, uno familiar, el otro nuevo. Previamente al test, los
animales se acostumbran al entorno (espacio sin objetos). En el
transcurso de una primera sesión, se colocan las ratas (3 minutos)
en el lugar donde se encuentran 2 objetos idénticos. Se mide la
duración de la exploración de cada objeto. En el transcurso de la
segunda sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los 2 objetos
es reemplazado por un nuevo objeto. Se mide la duración de la
exploración de cada objeto. El criterio de análisis es la diferencia
Delta, expresada en segundos, de los tiempos de exploración del
objeto nuevo y del objeto familiar en el transcurso de la segunda
sesión. Los animales testigo, tratados previamente con el placebo
por vía IP 30 minutos antes de cada sesión, exploran de modo
idéntico el objeto familiar y el objeto nuevo, lo que demuestra el
olvido del objeto ya presentado. Los animales tratados por un
compuesto facilitador mnemocognitivo exploran de manera preferencial
el objeto nuevo, lo que demuestra el recuerdo del objeto ya
presentado.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia
Delta comprendida entre 5 y 10 s para dosis que van de 0,03 a 3
mg/kg. Esto demuestra que los compuestos de la invención, a muy
bajas dosis, aumentan de manera importante la memorización.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados a 10 mg:
Iodhidrato de
2-(1-metil-2-piperidinil)-1-(4-bromofenil)-1-etanona
(Ejp. 18)
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (17)
1. Compuestos de fórmula (I):
donde:
- \Diamondblack
- A representa una piridina, un piridinio o una piperidina,
- \Diamondblack
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa un grupo hidroxilo, o R_{2} y R_{3} forman juntos un grupo oxo,
- \Diamondblack
- R_{4} representa un grupo fenilo sustituido, naftilo sustituido o no ustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido,
- \Diamondblack
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
- o R_{1} y R_{4} forman juntos, con los dos átomos de carbono que los porta, un ciclo de 6 átomos de carbono,
- o R_{1} y R_{2} forman un enlace suplementario y en este caso, R_{3} representa un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido y que puede contener otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno o nitrógeno,
- \Diamondblack
- R_{5} representa:
- -
- un heterociclo de 5 a 6 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno por el cual está unido al ciclo A y que puede contener otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno o nitrógeno,
- -
- un
grupo de fórmula (II)
22 en la cual R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} pueden tomar los mismos valores que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} respectivamente, R'_{4} puede igualmente representar un grupo fenilo no sustituido,
- -
- o un átomo de hidrógeno y en ese caso R_{4} no puede representar un grupo naftilo no sustituido o un grupo heteroarilo,
- \Diamondblack
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, el grupo R_{6} estando presente o ausente según la naturaleza del ciclo A,
quedando claro que por "heteroarilo" se
entiende cualquier grupo aromático, mono o bicíclico, de 5 a 10
eslabones y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre
oxígeno, nitrógeno o azufre,
quedando claro que el término "sustituido"
asociado a las expresiones "fenilo", "naftilo" o
"heteroarilo" significa que estos grupos pueden estar
sustituidos con uno o varios grupos, idénticos o diferentes,
elegidos entre alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
alcoxilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, mercapto, alquiltio
de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, amino, alquilamino de 1 a 6
carbonos lineal o ramificado, dialquilamino de 1 a 6 carbonos lineal
o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
hidroxilo o con átomos de halógenos,
quedando claro que:
- cuando R_{2} y R_{3} forman juntos un grupo
oxo, R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa
un átomo de hidrógeno o bien no existe, entonces R_{4} es
diferente de fenilo sustituido con un grupo elegido entre hidroxilo,
alcoxilo, CF_{3} y un átomo de halógeno, excepto el átomo de bromo
cuando A representa una piperidina, o por varios grupos elegidos
entre hidroxilo y alcoxilo,
- cuando R_{2} representa un átomo de hidrógeno
y R_{3} representa un grupo hidroxilo, R_{5} representa un átomo
de hidrógeno y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o bien no
existe, entonces R_{4} es diferente a fenilo sustituido con un
átomo de cloro o con un grupo elegido entre hidroxilo, alcoxilo de 1
a 6 carbonos lineal o ramificado y alquilo de 1 a 6 carbonos lineal
o ramificado, o con varios grupos elegidos entre hidroxilo y
alcoxilo,
- el compuesto de fórmula (I) no puede ser
1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-piridinil)etanol,
ni 2-(2-piridinil)ciclohexanona, ni
1-(4-bromofenil)-2-(2-piridinil)etanol,
ni 2-(2-piperidinil) ciclohexanol, ni
2-(pirid-2-il)-1-(4-dimetilaminofenil)etanol,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como
sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales el grupo 23
representa un grupo piperidinilo o N-metilpiperidinilo, sus
enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales el grupo 24
representa un grupo piridinilo o N-metilpiridinio, sus
enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición de
un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R_{5} representa un átomo de
hidrógeno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R_{5} representa un grupo de
fórmula (II), sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus
sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente
aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R_{2} y R_{3} forman juntos un
grupo oxo, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales
de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R_{2} representa un átomo de
hidrógeno y R_{3} representa un grupo hidroxilo, sus enantiómeros
y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o
una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanona,
sus enantiómeros así como sus sales de adición de un ácido o una
base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(R)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-(4-bromofenil)-1-etanona
así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(S)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-(4-bromofenil)-1-etanona
así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables.
11. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanol,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros, así como sus sales de adición
de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(S,S)-1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanol
así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
(R,R)-1-(4-bromofenil)-2-(1-metil-2-piperidinil)-1-etanol
así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables.
14. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es yoduro de
1-metil-2-[2-oxo-2-(4-bromofenil)etil]piridinio
así como sus sales de adición de un ácido o una base
farmacéuticamente aceptables.
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se utiliza como producto de partida el
compuesto de fórmula (III):
- donde X representa un átomo de hidrógeno o de flúor
que se alquila gracias a agentes
como para-toluensulfonato de alquilo o
trifluorometanosulfonato de alquilo por ejemplo, para conducir al
compuesto de fórmula
(IV):
- donde X es y tal y como se definió anteriormente, R'_{6} representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado e Y^{-} representa un grupo para-toluensulfonato o trifluorometanosulfonato por ejemplo,
con el cual se hacen reaccionar uno
o dos compuestos, idénticos o diferentes, de fórmula
(V):
- en la cual R_{a} y R_{b} forman, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 5 a 6 eslabones que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo elegido entre azufre, oxígeno y nitrógeno y R_{c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula (VI):
- en la cual R_{4} y R_{1} están definidos como anteriormente,
- quedando claro que uno al menos de los compuestos de fórmula (V) contiene un grupo de fórmula (VI),
para conducir al compuesto de
fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- en la cual R_{1}, R_{4}, R_{a}, R_{b} y R'_{6} e Y^{-} son como se definieron anteriormente y X' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'_{a}R'_{b} (en el cual R'_{a} y R'_{b} pueden tomar todos los valores de R_{a} y R_{b} respectivamente), o un grupo de fórmula (VII):
- en la cual R'_{a}, R'_{b}, R'_{1} y R'_{4} pueden tomar todos los valores de R_{a}, R_{b} ,R_{1} y R_{4} respectivamente,
pudiendo el compuesto de fórmula
(I/a) someterse a la acción de hidrácidos como HCl, HBr o Hl, o a la
acción de sales amónicas como NH_{4}^{+}PF_{6}^{-} para
obtener el compuesto de fórmula
(I/a'):
- donde R_{1}, R_{4}, R_{a}, R_{b}, R'_{6} y X' son como se definieron anteriormente e Y^{-} representa un ión haluro o un grupo PF_{6}^{-},
compuesto de fórmula (I/a') que
puede ser hidrolizado mediante una solución concentrada de ácido
clorhídrico para conducir al compuesto de fórmula (I/b), caso
particular de los compuestos de fórmula
(I):
- en la cual R_{1}, R_{4}, R'_{6} e Y'^{-} son como se definieron anteriormente y X'' representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR'_{a}R'_{b} tal y como se definió anteriormente, o un grupo de fórmula (VIII)
- en la cual R'_{1} y R'_{4} pueden tomar todos los valores de R_{1} y R_{4} respectivamente,
formando los compuestos de fórmula
(I/a), (I/a') y (I/b) el compuesto de fórmula (I/c), caso particular
de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{4} y R'_{6} son como se definieron anteriormente, Y''^{-} representa un grupo Y^{-} o Y'^{-} como se definieron anteriormente, R_{2a} y R_{3a} forman juntos un grupo oxo en el cual R_{2a} y R_{1} forman un enlace suplementario y en este caso R_{3a} representa un grupo NR'_{a}R'_{b} tal y como se definió anteriormente y X''' representa un átomo de hidrógeno, un grupo NR'_{a}R'_{b} o un grupo de fórmula (IX):
- en la cual R'_{1}, R'_{2a}, R'_{3a} y R'_{4} pueden tomar todos los valores de R_{1}, R_{2a}, R_{3a} y R_{4} respectivamente,
que se transforma en su sal de iodo
correspondiente por acción de NaI para conducir al compuesto de
fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- donde R_{1}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4}, R'_{6} y X''' son como se definieron anteriormente,
compuesto
que:
- \bullet
- o bien se somete a hidrogenación catalítica sobre óxido de platino por ejemplo para conducir al compuesto de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual R_{1}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4} y X''' son como se definieron anteriormente,
- \bullet
- o bien se somete a la acción de una sal de piridinio para conducir al compuesto de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
- en la cual R_{1}, R_{2a}, R_{3a}, R_{4},y X''' son como se definieron anteriormente,
que puede ser hidrogenado mediante
hidrogenación catalítica para conducir al compuesto de fórmula
(I/g), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- en la cual R_{1}, R_{2a}, R_{3a} , R_{4},y X''' son como se definieron anteriormente,
pudiendo los compuestos de fórmula
(I/b) y (I/c) a (I/g) para los cuales R_{2a} y R_{3a} forman
juntos un grupo oxo ser sometidos a la acción de un agente reductor,
como NaBH_{4} por ejemplo, para conducir al compuesto de fórmula
(I/h), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
- en la cual A, R_{1}, R_{4} y R_{6} se definen como anteriormente y X''' representa un átomo de hidrógeno, un grupo NR'_{a}R'_{b} como se definió anteriormente, o un grupo de fórmula (X):
- en la cual R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} son como se definieron anteriormente,
pudiendo el compuesto de fórmula
(I/h) ser obtenido en forma de sus enantiómeros puros a partir de
los compuestos de fórmula (I/b) y (I/c) a (I/g) para los cuales
R_{2a} y R_{3a} forman juntos un grupo oxo utilizando un
catalizador de reducción asimétrica, como cloruro de (R,R)-(-) o
(S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexano
diaminomanganeso
(III),
formando los compuestos de fórmulas
(I/a) a (I/h) el conjunto de los compuestos de la invención y que
pueden ser purificados mediante técnicas clásicas de separación, que
se transforman, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido
o a una base farmacéuticamente aceptables y de los cuales se separan
eventualmente sus isómeros según técnicas clásicas de
separación.
16. Composiciones farmacéuticas que contienen al
menos un producto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales de adición de un ácido o
una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o
varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento del dolor, de los problemas de memoria unidos al
envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Pick, la enfermedad de Korsakoff y demencias frontales y
subcorticales.
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