ES2233362T3 - Agentes para prevenir/tratar/inhibir el avance de retinopatia simple o retinopatia preproliferativa. - Google Patents

Agentes para prevenir/tratar/inhibir el avance de retinopatia simple o retinopatia preproliferativa.

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ES2233362T3
ES2233362T3 ES00921056T ES00921056T ES2233362T3 ES 2233362 T3 ES2233362 T3 ES 2233362T3 ES 00921056 T ES00921056 T ES 00921056T ES 00921056 T ES00921056 T ES 00921056T ES 2233362 T3 ES2233362 T3 ES 2233362T3
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Yasutaka Nagisa
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Abstract

Uso de un compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco, o una de sus sales, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa.

Description

Agentes para prevenir / tratar / inhibir el avance de retinopatía simple o retinopatía preproliferativa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple y la retinopatía preproliferativa, que comprende un compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II, o una de sus sales, como ingrediente activo.
Antecedentes de la invención
La retinopatía diabética es una complicación diabética que se produce por la microangiopatía debida a la hiperglucemia, y el número de pacientes diabéticos afectados por la retinopatía diabética complicada se está incrementando a medida que la duración de la diabetes se hace mayor. Está documentado que no menos del 80% de pacientes diabéticos padecerán retinopatía coincidiendo con la diabetes, hasta que hayan pasado dos décadas desde el desarrollo de la diabetes. La retinopatía diabética se desarrolla hasta retinopatía simple, retinopatía preproliferativa y retinopatía proliferativa. En la retinopatía simple se observa incremento de permeabilidad vascular, edema retiniano, engrosamiento de la membrana basal, trastorno de la célula endotelial vascular, pérdida de pericito, etc. Cuando se observa deterioro del potencial retiniano (función visual), seguido de obstrucción vascular, se diagnostica retinopatía preproliferativa, que finalmente produce el desarrollo de la retinopatía proliferativa, en la que se observan proliferación de la membrana de tejido conectivo y neovascularización. La retinopatía proliferativa está acompañada, en algunos casos, de desprendimiento de retina. Los pacientes no sienten ningún síntoma subjetivo hasta la retinopatía proliferativa. Por tanto, cuando sienten anormalidad en los ojos, es demasiado tarde en muchos casos. Por eso, es muy importante evitar o tratar la retinopatía o inhibir su desarrollo en una etapa temprana. Además, la retinopatía diabética es la causa primaria de la ceguera desarrollada en el adulto, e induce un problema social grave desde el punto de vista de una vida social cómoda.
Como tratamientos principales de la retinopatía diabética en el presente, se realiza la fotocoagulación usando láser cuando se observa neovascularización en un examen del fondo de ojo, o se realiza una vitrectomía cuando la diabetes se ha desarrollado, observándose proliferación de la membrana fibroblástica y desprendimiento de retina. Sin embargo, en algunos casos el tratamiento por fotocoagulación o una vitrectomia es imposible, dependiendo del sitio afectado por la enfermedad y, en otros casos, la visión no se ha recuperado, incluso aunque el tratamiento quirúrgico haya tenido éxito. En estas circunstancias, es deseable el desarrollo de una composición farmacéutica que pueda tratar la retinopatía diabética en una etapa temprana.
Los compuestos que tienen actividades antagonistas de angiotensina II se conocen como sustancias para tratar enfermedades circulatorias, como hipertensión, enfermedades cardíacas (p.ej. cardiomegalia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, etc.), hemorragia cerebral, nefritis, etc. (consultar publicación de patente japonesa sin examinar Nº 4-364171/1992, etc.). Se cree que el mecanismo de acción de tal compuesto se pondría en marcha inhibiendo la unión de la angiotensina II, que ejerce una vasoconstricción fuerte, a un receptor de angiogensina. WO-A1-92/10183 describe el uso de antagonistas del receptor de angiotensina II en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la retinopatía diabética.
Los pacientes diabéticos tienen hipertensión complicada con mayor frecuencia que los pacientes no diabéticos, y la hipertensión es uno de los factores críticos significativos para producir el inicio y desarrollo de la retinopatía. Los pacientes diabéticos con retinopatía complicada tienen mayores concentraciones sanguíneas de enzimas convertidoras de angiotensina susceptibles de producir angiotensina II con una vasoconstricción fuerte, que los pacientes no diabéticos, y entre los pacientes diabéticos, los pacientes que tienen retinopatía proliferativa tienden a tener concentraciones sanguíneas mayores de tales enzimas que los pacientes sin retinopatía proliferativa.
Recientemente, han avanzado las investigaciones para elucidar la patología de la retinopatía diabética, y se cree que un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que muestra una acción de crecimiento celular endotelial potencial y una acción incrementadora de la permeabilidad vascular, induciría la retinopatía proliferativa, que es un síntoma terminal de la retinopatía diabética, debido a sus acciones fisiológicas, un incremento de la concentración de VEGF vítreo de los pacientes con retinopatía proliferativa, y un incremento de la expresión de VEGF en la retina de modelos animales. El VEGF tiene también una acción incrementadora de la permeabilidad vascular potencial, y se considera que el VEGF produce el edema retiniano observado en la retinopatía simple o en la retinopatía preproliferativa. Se describe que en la retina se encuentra un sistema individual renina-angiotensina, y se evidencia que la angiotensina II acelera la producción de VEGF en el tejido retiniano. Estos hechos sugieren que el sistema renina-angiotensina está implicado en la retinopatía diabética.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona el uso de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa.
En las circunstancias anteriores, los presentes inventores han investigado intensamente composiciones farmacéuticas útiles para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa y, como resultado, encontraron que el uso de un compuesto con actividad antagonista de angiotensina II, particularmente un compuesto que tiene actividad antagonista de una fórmula específica, es muy efectivo, no sólo para mejorar el potencial retiniano (función visual) y el edema retiniano (trastorno en el tejido), sino también para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa. También han investigado más, basándose en los hallazgos anteriores y han logrado la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente:
(1) Uso de una composición farmacéutica para la fabricación de un medicamento para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa, que comprende el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II (el compuesto con actividad antagonista del receptor de angiotensina II) o su profármaco, o una de sus sales;
(2) el uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto no peptídico;
(3) el uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto que tiene un átomo de oxígeno en su molécula;
(4) el uso de la composición (1) anterior, en el que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto que tiene una unión éter o un grupo carbonilo;
(5) el uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto de fórmula (I):
1
en la que R^{1} es un grupo susceptible de formar un anión o un grupo susceptible de convertirse en un anión, X muestra que el grupo fenileno y el grupo fenilo se unen entre sí directamente o a través de un espaciador que tiene una longitud de cadena atómica de 2 o menos, n es un número entero de valor 1 o 2, el anillo A es un anillo de benceno con una sustitución opcional, además del grupo R^{2}, R^{2} es un grupo susceptible de formar un anión o un grupo susceptible de convertirse en un anión, y R^{3} es un residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, que se puede unir a través de un heteroátomo;
(6) El uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es losartán, eprosartán, candesartán, cilexetil de candesartán, valsartán, telmisartan, irbesartán o tasosartán;
(7) El uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxílico;
(8) El uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es 1-(ciclohexil-oxi-carbonil-oxi)etil-2-etoxi-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato;
(9) El uso de la composición (1) anterior, en la que el compuesto con actividad antagonista de angiotensina II es ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxílico; y
(10) El uso de la composición (1) anterior, en la que la composición es para mejorar el potencial retiniano o el edema retiniano.
En la presente memoria descriptiva, la actividad antagonista de angiotensina II es para inhibir competitiva o no competitivamente la unión de angiotensina II a los receptores de angiotensina II sobre la membrana celular a fin de reducir la acción vasoconstrictora potente o la acción de proliferación del músculo liso vascular inducida por la angiotensina II, y de mejorar los síntomas de hipertensión.
El compuesto con actividad antagonista de angiotensina II destinado a usarse en la presente invención puede ser un compuesto peptídico o un compuesto no peptídico. A la vista de las ventajas de la acción prolongada, es preferible un compuesto no peptídico con actividad antagonista de angiotensina II. Como compuesto con actividad antagonista de angiotensina II, es preferible un compuesto con un átomo de oxígeno en su molécula, es más preferible un compuesto con una unión éter o un grupo carbonilo (dicho grupo carbonilo puede formar un grupo hidroxilo por resonancia), es aún más preferible un compuesto con una unión éter o un derivado cetona y, en particular, es preferible un derivado éter.
Cualquier compuesto no peptídico con actividad antagonista de angiotensina II se puede usar para la presente invención. Ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados imidazol descritos en la publicación de patente japonesa sin examinar Nº 71073/1981, publicación de patente japonesa sin examinar Nº 71074/1981; publicación de patente japonesa sin examinar Nº 98270/1982; publicación de patente japonesa sin examinar Nº 157768/1983, patente de EE.UU. 4.355.040, patente de EE.UU. 4.340.598, etc. ; derivados de imidazol modificados descritos en EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, publicación de patente japonesa sin examinar Nº 23868/1988, publicación de patente japonesa sin examinar Nº 117876/1989, etc.; derivados pirrol, pirazol y triazol descritos en las patentes de EE.UU. 5.183.899, EP-323841, EP-409332, publicación de patente japonesa sin examinar Nº 287071/1989, etc.; derivados benzimidazol descritos en la patente de EE.UU. 4.880.804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, publicación de patente japonesa sin examinar Nº 63264/1991, etc.; derivados aza-indeno descritos en EP-399731, etc.; derivados pirimidona descritos en EP-407342, etc.; derivados quinazolina descritos en EP-411766, etc.; derivados xantina descritos en EP-430300, etc.; derivados imidazol fusionados descritos en EP-434038, etc.; derivados pirimidina-diona descritos en EP-442473, etc.; derivados tieno-piridona descritos en EP-443568, etc.; compuestos heterocíclicos descritos en EP-445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712, etc. Además, sus compuestos representativos se describen en Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, Nº 3, páginas 625-656 (1996). Como compuesto no peptídico que tiene actividad antagonista de angiotensina II, se puede emplear cualquiera además de los compuestos descritos en las referencias mencionadas anteriormente, siempre que tenga actividad antagonista de angiotensina II. Entre otros, son preferibles losartán (DuP753, eprosartán (SK&F108566), cilexetil de candesartán (TCV-116), valsartán (CGP-48933), telmisartan (BIBR277), irbesartán (SR47436), tasosartán (ANA-756) y sus metabolitos activos.
Ejemplos preferidos del compuesto no peptídico que tiene actividad antagonista de angiotensina II incluyen, por ejemplo, un derivado benzimidazol de fórmula (I):
2
en la que R^{1} es un grupo susceptible de formar un anión o un grupo susceptible de convertirse en un anión, X muestra que el grupo fenileno y el grupo fenilo se unen entre sí directamente o a través de un espaciador que tiene una longitud de cadena atómica de 2 o menos, n es un número entero de valor 1 o 2, el anillo A es un anillo de benceno con una sustitución opcional, además del grupo R^{2},
R^{2} es un grupo susceptible de formar un anión o un grupo susceptible de convertirse en un anión, y R^{3} es un residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, que se puede unir a través de un heteroátomo (preferiblemente, un residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, que se une a través de un átomo de oxígeno), o una de sus sales.
En la fórmula anterior (I), el grupo susceptible de formar un anión (un grupo que tiene un átomo de hidrógeno susceptible de eliminarse como protón) como R^{1} incluye, por ejemplo, (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo tetrazolilo, (3) un grupo amido del ácido trifluoro-metano-sulfónico (-NHSO_{2}CF_{3}), (4) un grupo fosfono, (5) un grupo sulfo, (6) un residuo de anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros), que contiene uno o más de N, S y O.
Ejemplos del "residuo de anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros), que contiene uno o más de N, S y O" anterior, incluyen:
3
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La unión química entre el residuo de anillo heterocíclico representado por R^{1} y el grupo fenilo al que se une dicho residuo de anillo heterocíclico, puede ser una unión carbono-carbono, como se mostró anteriormente, o una unión nitrógeno-carbono a través de uno de los diversos átomos de nitrógeno, cuando el símbolo g es -NH-, etc., en las fórmulas anteriores.
Por ejemplo, cuando R^{1} está representado por la siguiente fórmula:
11
sus realizaciones específicas son
12
Otros ejemplos de unión de R^{1} a través de un átomo de nitrógeno incluyen
13
14
En la fórmula anterior, g es -CH_{2}-, -NH-, -O- O -S(O)m-; >=Z, >=Z' y >=Z'' son independientemente un grupo carbonilo, un grupo tiocarbonilo o un átomo de azufre opcionalmente oxidado (p.ej., S, S(O) o S(O)_{2}), preferiblemente un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo, más preferiblemente un grupo carbonilo), y m es un número entero de valor 0, 1 o 2.
Ejemplos preferidos del residuo de anillo heterocíclico representado por R^{1} incluyen un residuo de anillo heterocíclico que tiene simultáneamente un grupo -NH- o -OH como donador de protones y un grupo carbonilo, un grupo tio-carbonilo, un grupo sulfinilo, etc., como aceptor de protones, como un anillo de oxa-diazolona, un anillo oxa-diazolo-tiona o un anillo tia-diazolona.
Aunque el residuo de anillo heterocíclico representado por R^{1} puede formar un anillo condensado, conectando los sustituyentes sobre el anillo heterocíclico, es preferiblemente un residuo de anillo de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un residuo de anillo de 5 miembros.
Ejemplos preferidos del residuo de anillo heterocíclico representado por R^{1} incluyen un grupo de fórmula:
15
en la que i es -O- o -S-, j es >=O, >=S o >=S(O)m, y m es tal y como se definió anteriormente (preferiblemente, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il, 2,5-dihidro-5-tioxo-1,2,4-oxa-diazol-3-il, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-tia-diazol-3-il; más preferiblemente, 2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxa-diazol-3-il).
El residuo de anillo heterocíclico mencionado anteriormente (R^{1}) tiene los siguientes isómeros tautómeros. Por ejemplo, en
16
cuando Z es O y g es O,
17
existen los tres isómeros tautómeros a', b' y c', y un grupo de fórmula:
18
incluye todos los anteriores a', b' y c'.
El grupo susceptible de formar un anión como R^{1} puede estar protegido por un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}), opcionalmente sustituido, un grupo acilo (p.ej. alcanoílo inferior (C_{2}-_{5}), benzoílo, etc.) en su posición posible.
Ejemplos de grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}), opcionalmente sustituido incluyen (1) un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos fenilo que pueden tener un átomo de halógeno, nitro, grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}), alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) (p.ej. metilo, trifenil-metilo, p-metoxi-bencilo, p-nitro-bencilo); (2) un grupo alcoxi inferior (C_{1}-_{4})-alquilo inferior (C_{1}-_{4}) (p.ej. metoxi-metilo, etoxi-metilo, etc.); (3) un grupo de fórmula: -CH(R^{4})-OCOR^{5}, en la que R^{4} es (a) un hidrógeno, (b) un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{6}), lineal o ramificado (p.ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), (c) un grupo alquenilo inferior (C_{2}-_{6}), lineal o ramificado o (d) un grupo cicloalquilo C_{3}-_{8} (p.ej. ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo), y R^{5} es (a) un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{6}), lineal o ramificado (p.ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo o neopentilo), (b) un grupo alquenilo inferior C_{2}-_{6}, lineal o ramificado, (c) un grupo alquilo C_{1}-_{3} sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-_{8} (p.ej. ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}), un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), como bencilo, p-clorobencilo, fenetilo, ciclopentil-metilo o ciclohexil-metilo, (d) un grupo alquenilo inferior C_{2}-_{3} sustituido con un cicloalquilo C_{3}-_{8} o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo, un grupo naftilo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4})), como cinamilo, que tiene un resto alquenilo como vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, (e) un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej. un grupo fenilo, un grupo naftilo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4})), como fenilo, p-tolilo o naftilo, (f) un grupo alcoxi inferior (C_{1}-_{6}), lineal o ramificado (p.ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentil-oxi, isopentil-oxi o neopentil-oxi), (g) un grupo alqueniloxi inferior (C_{2}-_{8}), lineal o ramificado (p.ej. alil-oxi o isobutenil-oxi), (h) un grupo cicloalquil-oxi C_{3}-_{8} (p.ej., ciclopentil-oxi, ciclohexil-oxi o cicloheptil-oxi), (i) un grupo alcoxi C_{1}-_{3} sustituido con un cicloalquilo (C_{3}-_{8}) (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo feniloo, un grupo naftilo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4})), como bencil-oxi, fenetil-oxi, ciclopentil-metoxi o ciclohexil-metoxi, que tiene un resto alcoxi, como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.), (j) un grupo alquenil-oxi inferior (C_{2}-_{3}), sustituido con un cicloalquilo (C_{3}-_{8})
(p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo), o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo o un grupo naftilo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4})), como cinamiloxi, que tiene un resto alquenil-oxi como vinil-oxi, propenil-oxi, alil-oxi o isopropenil-oxi o (k) un grupo aril-oxi opcionalmente sustituido, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4})), como fenoxi, p-nitro-fenoxi o naftoxi.
El grupo susceptible de formar un anión como R^{1} puede estar sustituido, además del grupo protector anterior como un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un grupo acilo (p.ej., alcanoílo (C_{2}-_{5}) inferior, benzoílo, etc.), con un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido (p.ej. un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido similar al "grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido" ejemplificado como un grupo protector para el grupo anterior capaz de formar un anión como R^{1}), un átomo de halógeno, un nitro, un ciano, un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), un amino opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo inferiores (C_{1}-_{4}), en la posición posible.
En la fórmula anterior, el grupo convertible en el grupo susceptible de formar un anión (un grupo que tiene un átomo de hidrógeno susceptible de eliminarse como un protón) como R^{1} puede ser un grupo convertible en un grupo susceptible de formar un anión en condiciones biológicas o fisiológicas (por ejemplo reacción in vivo, como oxidación, reducción o hidrólisis, por una enzima in vivo) [llamado profármaco], o el grupo convertible en un grupo susceptible de formar un anión representado por R^{1} puede ser un grupo convertible químicamente en un grupo susceptible de formar un anión, como ciano, grupo N-hidroxi-carbamidoílo (-C(=N-OH)-NH_{2}), un grupo seleccionado de la clase formada por (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo tetrazolilo, (3) un grupo amido del ácido trifluoro-metano-sulfónico (-NHSO_{2}CF_{3}), (4) un grupo fosfono, (5) un grupo sulfo y (6) un residuo de anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros), opcionalmente sustituido, que contiene uno o más de N, S y O, cada uno de los cuales está protegido con un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un grupo acilo [denominado intermediario sintético].
Como grupo R^{1} es preferible carboxilo, tetrazolilo o 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxa-diazol-3-ilo (preferiblemente, tetrazolilo), cada uno de los cuales puede estar protegido con un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido (p.ej., metilo, trifenil-metilo, metoxi-metilo, etoxi-metilo, p-metoxi-bencilo o p-nitro-bencilo) o un grupo acilo ( p.ej., alcanoílo inferior (C_{2}-_{5}) o benzoílo); o ciano o N-hidroxi-carbamidoílo (preferiblemente ciano). Entre otros es preferible el grupo ciano.
En la fórmula anterior, X muestra que el grupo fenileno está unido al grupo fenilo adyacente directamente o a través de un espaciador con una cadena atómica de 2 o menos átomos (preferiblemente directamente). Ejemplos del espaciador con una cadena atómica de 2 o menos átomos, incluyen cualquier cadena divalente en la que el número de átomos que constituyen la cadena lineal es 1 o 2 y que puede tener una cadena lateral, y específicamente alquileno inferior (C_{1}-_{4}), en la que el número de átomos que constituyen la cadena es 1 o 2, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-.
En la fórmula anterior, n es un número entero de valor 1 o 2 (preferiblemente 1).
En la fórmula anterior, el anillo A puede tener, además del grupo R^{2}, otro sustituyente, por ejemplo, (1) halógeno (p.ej., F, Cl o Br), (2) ciano, (3) nitro, (4) un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido, (5) un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), (6) un grupo amino opcionalmente sustituido (p.ej., amino, alquil-amino inferior (C_{1}-_{4}) (p.ej., dimetil-amino), N-aril-amino (p.ej., fenil-amino), amino alicíclico (p.ej., morfolino piperidino, piperazino, N-fenil-piperazino, etc.), (7) un grupo de fórmula: -CO-D', en la que D' es un grupo hidroxilo o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) cuyo resto alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), un alcanoíl-oxi inferior (C_{2}-_{6}) (p.ej. acetoxi, pivaloíl-oxi, etc.), un alcoxi inferior (C_{1}-_{6})-carbonil-oxi (p.ej., metoxi-carbonil-oxi o etoxi-carbonil-oxi), o un cicloalcoxi-carbonil-oxi inferior (C_{3}-_{6}) (p.ej, ciclohexil-oxi-carbonil-oxi,) o (8) un grupo tetrazolilo, un grupo amida del ácido trifluoro-metano-sulfónico, un grupo fosfono o sulfo, cada uno de los cuales puede estar protegido con un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido ("un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido"), similar al ejemplificado como grupo protector para el grupo anterior, susceptible de formar un anión representado por R^{1}) o acilo (p.ej. alcanoílo inferior (C_{2}-_{5}), benzoílo, etc.).
De estos sustituyentes, uno o dos pueden estar presentes simultáneamente en cualquier posición posible del anillo bencénico, además del grupo R^{2}, y ejemplos preferidos de los sustituyentes del anillo bencénico representado por A incluyen un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido (p.ej., un alquilo inferior (C_{1}-_{4}), etc., opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un halógeno, etc.) o un halógeno. Como anillo A, es preferible un anillo bencénico que no tiene ningún sustituyente además del grupo R^{2}.
En la fórmula anterior, ejemplos del grupo susceptible de formar un anión (un grupo que tiene un átomo de hidrógeno susceptible de eliminarse como un protón), como R^{2} incluyen (1) un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado, (2) un grupo tetrazolilo, (3) un grupo amido del ácido trifluoro-metano-sulfónico (-NHSO_{2}CF_{3}), (4) un grupo fofono, (5) un grupo sulfo, cada uno de los cuales puede estar protegido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido (p.ej. un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido similar al "grupo alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido" ejemplificado como grupo protector para el grupo anterior susceptible de formar un anión como R^{1}), o un grupo acilo (p.ej., alcanoílo inferior (C_{2}-_{5}) o benzoílo), o uno cualquiera de los grupos susceptibles de convertirse en un anión en condiciones biológicas o fisiológicas (por ejemplo, reacción in vivo, etc., como oxidación, reducción, hidrólisis, etc., por una enzima in vivo) o químicamente.
Ejemplos de carboxilo opcionalmente esterificado o amidado como R^{2} incluyen un grupo de fórmula: -CO-D, en la que D es (1) un grupo hidroxilo, (2) un amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, N-alquil-amino inferior (C_{1}-_{4}), N,N-dialquil-amino inferior (C_{1}-_{4})) o (3) un alcoxi opcionalmente sustituido [p.ej., (i) un grupo alcoxi inferior (C_{1}-_{6}) cuyo resto alquilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, un amino opcionalmente sustituido (p.ej., amino, N-alquil-amino inferior (C_{1}-_{4}), N,N-di-alquil-amino inferior (C_{1}-_{4}), piperidino o morfolino), un halógeno, un alcoxi inferior (C_{1}-_{6}), un alquil-tio inferior (C_{1}-_{6}), un ciclo-alcoxi inferior (C_{3}-_{8}) o un dioxolenilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il), o (ii) un grupo de fórmula: -9-CH(R^{6})-OCOR^{7}, en la que R^{6} es (a) un hidrógeno, (b) un grupo alquilo inferior C_{1}-_{6} lineal o ramificado (p.ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo o neopentilo), (c) un grupo alquenilo inferior C_{2}-_{6} o (d) un grupo cicloalquilo C_{3}-_{8} (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo), y R^{7} es (a) un grupo alquilo inferior C_{1}-_{6} lineal o ramificado (p.ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo o neopentilo), (b) un grupo alquenilo inferior C_{2}-_{6}, lineal o ramificado (c) un grupo alquilo inferior C_{1}-_{3} sustituido con un grupo cicloalquilo C_{3}-_{8} (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo, un grupo naftilo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}), un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), etc.), como bencilo, p-cloro-bencilo, fenetilo, ciclo-pentil-metilo o ciclohexil-metilo, (d) un grupo alquenilo inferior C_{2}-_{3} sustituido con un cicloalquilo C_{3}-_{8} o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo o un grupo naftilo, que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{4})), como cinamilo, etc., que tiene un resto alquenilo, como vinilo, propenilo, alilo o isopropenilo, (e) Un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}), un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), etc.) como fenilo, p-tolilo o naftilo, (f) un grupo alcoxi inferior (C_{1}-_{6}) lineal o ramificado (p.ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentil-oxi, isopentil-oxi o neopentil-oxi), (g) un grupo alquenil-oxi inferior C_{2}-_{8}, lineal o ramificado (p.ej., alil-oxi o isobutenil-oxi), (h) un grupo cicloalquil-oxi C_{3}-_{8} (p.ej., ciclopentil-oxi, ciclohexil-oxi o cicloheptil-oxi), (i) un grupo alcoxi inferior C_{1}-_{3}, sustituido con un cicloalquilo C_{3}-_{8} (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior (C_{1}-_{4}), un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), como bencil-oxi, fenetil-oxi, ciclopentil-metoxi, ciclohexil-metoxi, etc., que tiene un resto alcoxi como metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi), (j) un grupo alqueniloxi inferior C_{2}-_{3} sustituido con un cicloalquilo C_{3}-_{8} (p.ej., ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo) o un grupo arilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo fenilo o un grupo naftilo, etc., que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior C_{1}-_{4}, un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), etc.), como cinamil-oxi, que tiene un resto alquenil-oxi como vinil-oxi, propenil-oxi, aliloxi o isopropenil-oxi, o (k) un grupo aril-oxi opcionalmente sustituido (p.ej. un grupo fenoxi, un grupo naftoxi, que tienen opcionalmente un átomo de halógeno, un nitro, un alquilo inferior C_{1}-_{4}, un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), como fenoxi, p-nitro-fenoxi, naftoxi, etc.).
Como R^{2}, es preferible un carboxilo opcionalmente esterificado, y sus ejemplos específicos incluyen -COOH y una de sus sales, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloíl-oxi-metoxi-carbonilo, 1-(ciclohexil-oxi-carbonil-oxi) etoxi-carbonilo, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il-metoxi-carbonilo, acetoxi-metoxi-carbonilo, propionil-oxi-metoxi-carbonilo, n-butiril-oxi-metoxi-carbonilo, isobutiril-oxi-metoxi-carbonilo, 1-(etoxi-carbonil-oxi)etoxi-carbonilo, 1-(acetoxi)-etoxi-carbonilo, 1-(isobutiril-oxi)etoxi-carbonilo, ciclohexil-carbonil-oxi-metoxi-carbonilo, benzoíl-oxi-metoxi-carbonilo, cinamil-oxi-carbonilo, ciclopentil-carbonil-oxi-metoxi-carbonilo. El grupo R^{2} puede ser uno cualquiera de los grupos susceptibles de formar un anión en condiciones biológicas o fisiológicas (por ejemplo, un reacción in vivo, etc., como oxidación, reducción, hidrólisis, etc., por una enzima in vivo), los grupos susceptibles de formar químicamente un anión (p.ej., COO-, su derivado, etc.) o los grupos susceptibles de convertirse en un anión. El grupo R^{2} puede ser un grupo carboxilo o su profármaco.
Ejemplos preferidos del grupo R^{2} incluyen un grupo de fórmula: -CO-D, en el que D es (1) un grupo hidroxilo o (2) un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), cuyo resto alquilo está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, un amino, un halógeno, un alcanoíl-oxi inferior (C_{2}-_{6}) (p.ej., acetoxi, pivaloíl-oxi, etc.), un cicloalcanoíl-oxi inferior (C_{3}-_{8}), un alcoxi inferior (C_{1}-_{6})-carbonil-oxi (p.ej., metoxi-carbonil-oxi o etoxi-carbonil-oxi), un cicloalcoxi-carbonil-oxi inferior
(C_{3}-_{8}) (p.ej., ciclohexil-oxi-carbonil-oxi, un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) o un cicloalcoxi inferior (C_{3}-_{8}). Entre otros, es preferible un carboxilo esterificado con un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) (preferiblemente, metilo o etilo).
En la fórmula anterior, ejemplos del "residuo hidrocarbonado" en el "residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que se puede unir a través de un heteroátomo", representado por R^{3} incluye (1) un grupo alquilo, (2) un grupo alquenilo, (3) un grupo alquinilo, (4) un grupo cicloalquilo, (5) un grupo arilo o (6) un grupo aralquilo. Entre otros, son preferibles un grupo alquenilo y un grupo cicloalquilo.
Ejemplos del grupo alquilo del apartado (1) mencionado anteriormente incluyen un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que tiene aproximadamente 1-8 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, i-pentilo, hexilo, heptilo u octilo.
Ejemplos del grupo alquenilo del apartado (2) mencionado anteriormente incluyen un grupo alquenilo inferior lineal o ramificado, que tiene aproximadamente 2-8 átomos de carbono, como vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo o 2-octenilo.
Ejemplos del grupo alquinilo del apartado (3) mencionado anteriormente incluyen un grupo alquinilo inferior lineal o ramificado, que tiene aproximadamente 2-8 átomos de carbono, como etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo o 2-octinilo.
Ejemplos del grupo cicloalquilo del apartado (4) anterior, incluyen un cicloalquilo inferior, que tiene aproximadamente 3-6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cada uno de los grupo alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo mencionados anteriormente, puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente sustituido (p.ej., amino, N-alquilamino inferior (C_{1}-_{4}), N,N-di-alquilamino inferior (C_{1}-_{4}), etc.), halógeno, alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) o grupo alquiltio inferior (C_{1}-_{4}).
Ejemplos del grupo aralquilo del apartado (5) anterior incluyen un fenil-alquilo inferior (C_{1}-C_{4}), como bencilo, fenetilo, etc.
Ejemplos del grupo arilo del apartado (6) anterior incluyen fenilo.
Cada uno de los grupos aralquilo y arilo mencionados anteriormente puede estar sustituido, en cualquier posición posible sobre el anillo benceno, con un halógeno (p.ej., F, Cl o Br), un nitro, un grupo amino opcionalmente sustituido (p.ej., amino, N-alquilamino inferior (C_{1}-_{4}), N,N-dialquilamino inferior (C_{1}-_{4}), etc.), un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) (p.ej., metoxi o etoxi), un alquiltio inferior (C_{1}-_{4}) (p.ej. metiltio o etiltio), un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) (p.ej., metilo o etilo).
Ejemplos preferidos del "residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" en el "residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que se puede unir a través de un heteroátomo", representado por R^{3}, incluyen un grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido (p.ej., un grupo alquilo inferior (C_{1}-_{5}) o alquenilo inferior (C_{2}-_{5}), cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo amino, un halógeno, un grupo alcoxi inferior (C_{1}-_{4})). Entre otros, es preferible un alquilo inferior (C_{1}-_{5}) (más preferiblemente etilo).
Ejemplos preferidos del "heteroátomo" en el "residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido que se puede unir a través de un heteroátomo", representado por R^{3}, incluyen -O-, -S(O)_{m}- [m es un número entero de 0-2], -NR'- [R' es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior (C_{1}-_{4})]. Entre otros, es preferible -O-.
Entre otros, como R^{3}, es preferible un alquilo inferior (C_{1}-_{5}) o un grupo alquenilo inferior (C_{2}-_{5}), cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de la clase que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un halógeno y un grupo alcoxi inferior (C_{1}-_{4}), y que se puede unir a través de -O-, -S(O)_{m} [m es un número entero de 0-2], o -NR'- [R' es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior (C_{1}-_{4})], y es más preferible un alquilo inferior (C_{1}-_{5}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{5}) (en particular etoxi).
Entre los compuestos que tienen actividad antagonista de angiotensina II y representados por la fórmula (I), un derivado de ácido benzimidazol-7-carboxílico de fórmula (I'):
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en la que R^{1} es (1) un grupo carboxilo, (2) un grupo tetrazolilo o (3) un grupo de fórmula:
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en la que i es -O- o -S-, j es >=O, >=S o >=S(O)_{m}, y m es según se definió anteriormente; el anillo A es un anillo de benceno que tiene un sustituyente opcional seleccionado de la clase que consiste en un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido (p.ej., un alquilo inferior (C_{1}-_{4}) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un halógeno) y un halógeno, además del grupo R^{2} (preferiblemente, un anillo benceno que no tiene ningún sustituyente además del grupo R^{2}); R^{2} es un grupo de fórmula: -CO-D, en el que D es (1) un grupo hidroxilo o (2) un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) cuyo resto alquilo puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un amino, un halógeno, un alcanoíl-oxi inferior (C_{2}-_{6}) (p.ej., acetoxi o pivaloíl-oxi), un cicloalcanoíl-oxi inferior (C_{3}-_{8}), un alcoxicarbonil-oxi inferior (C_{1}-_{6}) (p.ej., metoxi-carbonil-oxi, etoxi-carbonil-oxi, etc.), un cicloalcoxi-carbonil-oxi inferior (C_{3}-_{8}), (p.ej., ciclohexil-ox-icarbonil-oxi), un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) o un cicloalcoxi inferior (C_{3}-_{8}); R^{3} es preferiblemente un alquilo inferior (C_{1}-_{5}) o un grupo alquenilo inferior (C_{2}-_{5}), cada uno de los cuales se puede unir a través de -O-, -S(O)_{m}- [m es un número entero de 0-2] o -NR'- [R' es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior (C_{1}-_{4})], y que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de la clase que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo amino, un halógeno y un alcoxi inferior (C_{1}-_{4}) (preferiblemente, un alquilo inferior (C_{1}-_{5}) o un alcoxi inferior (C_{1}-_{5}); más preferiblemente, etoxi), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre otros, son preferibles el ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxílico [candesartán], 1-(ciclohexil-oxi-carbonil-oxi)etil 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato [cilexetil de candesartán], pivaloíl-oxi-metil 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato, ácido 2-etoxi-1-[[2'-2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxa-diazol-3-il)bifenil-4- il]metil]benzimidazol-7-carboxílico, o una de sus sales.
El derivado de bencimidazol mencionado anteriormente se puede producir por métodos conocidos descritos, por ejemplo, en EP-425921, EP-459136, EP-553879, EP-578125, EP-520423, EP-668272, etc., o un método análogo a éstos. Cuando se usa cilexetil de candesartán para la presente invención, se usa preferiblemente un cristal de tipo C estable, descrito en EP-459136.
El compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco pueden ser de distinta entidad o en forma de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables posibles. Ejemplos de dichas sales incluyen una sal con bases inorgánicas (p.ej., metales alcalinos como sodio o potasio; metales alcalinotérreos como calcio o magnesio; metal de transición como zinc, hierro o cobre); bases orgánicas (p.ej., aminas orgánicas como trimetil-amina, trietil-amina, piridina, picolina, etanol-amina, dietanol-amina, trietanol-amina, diciclohexil-amina, N,N'-dibencil-etilen-diamina, etc.; aminoácidos básicos como arginina, lisina u ornitina; cuando dicho compuesto tiene actividad antagonista de angiotensina II, tiene un grupo ácido como un grupo carboxilo; y una sal con ácidos inorgánicos u orgánicos (p.ej., ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoro-acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metano-sulfónico, ácido benceno-sulfónico o ácido p-tolueno-sulfónico); aminoácidos ácidos, como ácido aspártico o ácido glutámico, cuando dicho compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II tiene un grupo básico, como un grupo amino.
El profármaco del compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II [denominado a partir de aquí antagonista AII] designa un compuesto que se convierte en antagonista de AII en la condición fisiológica o con una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico, etc. en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en antagonista de AII con oxidación, reducción o hidrólisis debida a una enzima; o un compuesto que se convierte en antagonista de AII con ácido gástrico.
Ejemplos del profármaco del antagonista de AII incluyen un compuesto en el que un grupo amino del antagonista de AII está sustituido con acilo, alquilo, ácido fosfórico, etc. (p.ej., un compuesto en el que el grupo amino del antagonista de AII está sustituido con eicosanoílo, alanilo, pentil-amino-carbonilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxi-carbonilo, tetrahidro-furanilo, pirrolidil-metilo, pivaloíl-oxi-metilo o terc-butilo); un compuesto en el que un grupo hidroxilo del antagonista de AII está sustituido con acilo, alquilo, ácido fosfórico o ácido bórico (p.ej., un compuesto en el que un grupo hidroxilo del antagonista de AII está sustituido con acetilo, palmitoílo, propanoílo, pivaloílo, succinilo, fumarilo o alanilo, dimetil-amino-metil-carbonilo,; un compuesto en el que el grupo carboxilo del antagonista de AII está modificado con éster o amida (p.ej., un compuesto en el que el grupo carboxilo del antagonista de AII está modificado con éster etílico, éster fenílico, éster carboxi-metílico, éster dimetil-amino-metílico, éster pivaloíl-oxi-metílico, éster etoxi-carbonil-oxi-etílico, éster ftalidílico, éster metílico de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il), éster de ciclohexil-oxi-carbonil-etilo o metil-amida). Este profármaco se puede producir mediante un método conocido per se a partir del antagonista de AII.
El profármaco del antagonista de AII puede ser un compuesto que se convierte en el antagonista de AII en condiciones fisiológicas, según se describe en "Pharmaceutical Research and Development", vol. 7 (Drug Design), páginas 163-198, publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japan).
Asimismo, el antagonista de AII puede estar hidratado.
El compuesto que tiene actividad antagonista de AII o su profármaco, o una de sus sales [preferiblemente, compuestos de fórmula (I) y su sal farmacéuticamente aceptable] tienen escasa toxicidad y se puede administrar como tal, o como una de sus composiciones farmacéuticas con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a mamíferos (p.ej., seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, cerdos o monos), a fin de evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa.
Aquí, los ejemplos de vehículos incluyen diversos vehículos orgánicos o inorgánicos que se usan generalmente en este campo. Por ejemplo, en las formulaciones sólidas se usa un excipiente, un lubricante, un aglutinante, un desintegrador, y en las formulaciones líquidas se usa un disolvente, un solubilizante, una sustancia de suspensión, un isotonizante, un tampón, un calmante, etc. Además, si se desea, en las formulaciones anteriores se puede usar un aditivo apropiado como un conservante, un antioxidante, un colorante o un edulcorante.
Ejemplos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, \alpha-almidón, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropil-celulosa con escaso grado de sustitución, carboximetil-celulosa sódica, goma arábiga, dextrina, pululano, anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintetizado o metasilicato de aluminato de magnesio.
Ejemplos del lubricante incluyen estearato magnésico, estearato cálcico, talco o sílice coloidal.
Ejemplos del aglutinante incluyen \alpha-almidón, azúcar de caña, gelatina, goma arábiga, metil-celulosa, carboximetil-celulosa, carboximetil-celulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metil-celulosa o polivinil-pirrolidona.
Ejemplos del desintegrador incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetil-celulosa, carboximetil-celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetil-almidón sódico, anhídrido de ácido silícico ligero con un escaso grado de sustitución o hidroxipropil-celulosa.
Ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva o aceite de semillas de algodón.
Ejemplos del solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, tris-amino-metano, colesterol, trietanol-amina, carbonato sódico, citrato sódico, salicilato sódico o acetato sódico.
Ejemplos de la sustancia de suspensión incluyen tensioactivos como estearil-trietanolamina, lauril-sulfato sódico, ácido lauril-amino-propiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrófilos como poli(alcohol vinílico), poli(vinil-pirrolidona), carboximetil-celulosa sódica, metil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa; polisorbatos, poli(oxietileno) de aceite de ricino endurecido.
Ejemplos del aceite isotonizante incluyen cloruro sódico, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucosa, etc.
Ejemplos del tampón incluyen una solución tampón de fosfato, acetato, carbonato o citrato.
Ejemplos del calmante incluyen alcohol bencílico.
Ejemplos del conservante incluyen ésteres del ácido para-oxi-benzoico, cloro-butanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidro-acético o ácido sórbico.
Ejemplos del antioxidante incluyen sulfitos o ácido ascórbico.
Ejemplos preferidos de colorantes incluyen aditivos alimentarios orgánicos sintéticos hidrosolubles (p.ej., colorantes alimentarios como colorante rojo alimentario N^{os} 2 y 3, colorante amarillo alimentario N^{os} 4 y 5 y colorante azul alimentario N^{os}1 y 2), colorantes de tipo no hidrosoluble (p.ej., sales de aluminio de los aditivos alimentarios orgánicos sintéticos hidrosolubles anteriores), pigmentos naturales (p.ej., \beta-caroteno, clorofila o rojo de óxido de hierro).
Ejemplos preferibles de edulcorantes incluyen sacarato sódico, glicirrizina dipotásica, aspartamo, Stevia, etc.
La composición farmacéutica se administra oralmente o parenteralmente de forma segura, en forma de, por ejemplo, composiciones administradas oralmente, como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microcápsulas), gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, suspensiones, y composiciones administradas parenteralmente, como inyecciones (p.ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, inyección intravítrea, o inyecciones al globo ocular y la retina), gotas, medicinas para uso externo (p.ej. composiciones administradas nasotraquealmente, composiciones administradas percutáneamente o pomadas), supositorios (p.ej., supositorio rectal o supositorio vaginal), glóbulos (p.ej., glóbulos para introducción en la retina), gotas, composiciones oftálmicas administradas tópicamente (p.ej., gotas oculares o pomadas oftálmicas).
La composición farmacéutica se puede preparar según cualquiera de los métodos convencionales en el campo de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, según el procedimiento descrito en Japanese Pharmacopoeia. A partir de aquí se describirá en detalle un método específico para preparar la composición farmacéutica.
Por ejemplo, una composición farmacéutica para administración oral, se prepara añadiendo al ingrediente activo un excipiente (p.ej., lactosa, sacarosa, almidón, D-manitol, etc.), desintegrador (p.ej., carboximetil-celulosa cálcica), aglutinante (p.ej., \alpha-almidón, goma arábiga, carboximetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa o poli(vinil-pirrolidona), lubricante (p.ej., talco, estearato de magnesio, o polietilenglicol 6000), moldeando por compresión la composición de la mezcla y, si es necesario, recubriendo la composición con un material de base de recubrimiento, mediante un método conocido, a fin de enmascarar el sabor o de permitir que la composición se disuelva en el intestino o que tenga persistencia.
Ejemplos del material de base de recubrimiento incluyen material de recubrimiento azucarado, material de recubrimiento de película hidrosoluble, material de recubrimiento de película entérica o material de recubrimiento de película de liberación prolongada.
Como material de revestimiento azucarado se usa sacarosa, que se puede usar en combinación con al menos un material seleccionado de talco, carbonato cálcico precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano o cera de carnauba.
Ejemplos del material de recubrimiento de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa como hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa y metil-hidroxietil-celulosa; polímeros sintetizados como poli(vinil-acetal-dietilaminoacetato), copolímero E de amino-alquil-metacrilato (Eudragit E (nombre comercial), Rhom Pharma), poli(vinil-pirrolidona); o polisacáridos como el pululano.
Ejemplos del material de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa como ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetil-celulosa o ftalato de acetato de celulosa; polímeros acrílicos como copolímero de metacrilato LD (Eudragit L-30D55 (nombre comercial), Rhom Pharma), copolímero metacrílico S (Eudragit S (nombre comercial), Rhom Pharma); y sustancias naturales como goma laca.
Ejemplos de materiales de recubrimiento de película de liberación prolongada incluyen polímeros de celulosa como etil-celulosa; y polímeros de acrilato como copolímero de aminoalquil-metacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial), Rhom Pharma], suspensión de copolímero de etil-acrilato y metil-metacrilato [Eudragit NE (nombre comercial), Rhom Pharma].
Cada uno de los materiales de recubrimiento anteriores se puede usar como mezcla con al menos dos de los mismos en una proporción adecuada. Además, en el transcurso del recubrimiento se puede usar un material apantallador de la luz, como óxido de titanio, sesquióxido de hierro y similares.
La inyección se prepara disolviendo, poniendo en suspensión o emulsionando el ingrediente activo en un disolvente acuoso (p.ej., agua destilada, solución salina fisiológica o solución de Ringer), un disolvente oleoso (p.ej., aceites vegetales como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz y propilenglicol) o similares, en presencia de un dispersante (p.ej., polisorbato 80, aceite de sésamo 60 endurecido con polioxietileno), polietilenglicol, carboximetil-celulosa o alginato sódico), conservante (p.ej., metil-parabén, propil-parabén, alcohol bencílico, clorobutanol o fenol), agente isotonizane (p.ej., cloruro sódico, glicerina, D-manitol, D-sorbitol o glucosa). En esta preparación, si es necesario, se pueden añadir aditivos como un solubilizante (p.ej. salicilato sódico o acetato sódico), estabilizador (p.ej., albúmina sérica humana), calmante (p.ej. alcohol bencílico) y
similares.
Ejemplos preferidos de la sustancia tópica oftálmica incluyen gotas oculares o pomada oftálmica, y las gotas oculares pueden ser acuosas o no acuosas y en forma de solución o suspensión. Además, el compuesto se puede dispersar en una pomada oftálmica, gel o polímero de liberación prolongada para uso en la composición, o adsorberse sobre los mismos.
Las gotas oculares acuosas pueden contener aditivos convencionales como un agente isotonizante, tampón, sustancia de ajuste del pH, conservante o sustancia quelante.
Ejemplos de la sustancia isotonizante incluyen cloruro sódico, manitol, sorbitol o glicerina; ejemplos del tampón incluyen fosfato, borato, acetato, citrato, etc.; ejemplos de la sustancia de ajuste del pH incluyen ácido clorhídrico, ácido acético o hidróxido sódico; ejemplos del conservante incluyen ésteres del ácido para-oxi-benzoico, cloruro de benzalconio, clorohexidina, alcohol bencílico, ácido sórbico o una de sus sales, timerosal o clorobutanol; y ejemplos del quelante incluyen edetato sódico, citrato sódico o fosfato sódico condensado.
Las gotas oculares acuosas pueden contener además un espesante y/o sustancia de suspensión, ejemplos de las cuales incluyen metil-celulosa, carmelosa o una de sus sales, hidroxietil-celulosa, alginato sódico, polímero de carboxi-vinilo, poli(alcohol vinílico) o poli(vinil-pirrolidona).
Además, las gotas oculares acuosas pueden contener un tensioactivo (p.ej., polietilenglicol, propilenglicol, aceite de sésamo endurecido con poli(oxietileno) o polisorbato 80).
Cuando el compuesto se administra en forma de gotas oculares en suspensión acuosa, se pueden seleccionar adecuadamente el espesante polímero anterior, el tensioactivo y similares, para su uso en la composición.
Cuando el compuesto se administra en forma de gotas oculares no acuosas, el disolvente para las mismas se selecciona adecuadamente de aceites vegetales como aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de oliva; parafina líquida, propilenglicol, \beta-octil-dodecanol y similares, para uso en la composición.
Cuando el compuesto se administra en forma de gotas oculares en suspensión no acuosa, el disolvente para las mismas se selecciona adecuadamente de coloides tixotrópicos como monoestearato de aluminio y similares, para uso en la composición.
El pH para las gotas oculares anteriores se ajusta en un intervalo para gotas oculares convencionales, generalmente de 4,0 a 9,0, preferiblemente de 5,0 a 8,0.
Cuando el compuesto se administra en forma de una pomada oftálmica, el material de base para la misma se selecciona adecuadamente de vaselina, base plástica, parafina líquida y similares, para uso en la composición.
El material de base, como el agente gelificante de las gotas oculares se selecciona adecuadamente de, por ejemplo, un polímero de carboxil-vinilo, metil-celulosa, alginato sódico, hidroxipropil-celulosa, polímero de anhídrido etilen-maleico y similares, para uso en la composición.
El compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco, o una de sus sales [preferiblemente, los compuestos de la fórmula y su sal farmacéuticamente aceptable], se pueden usar como sustancia para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa de mamíferos (p.ej. seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, cerdos o monos).
El compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco, o una de sus sales [preferiblemente, los compuestos de la fórmula y su sal farmacéuticamente aceptable], es útil para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de retinopatías como la retinopatía angiopática, retinopatía arteriosclerótica, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, retinopatía renal, oclusión venosa retiniana y degeneración macular del envejecimiento, y son útiles también para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa, en la etapa temprana, en la que no se observa neovascularización, debido al excelente efecto de incremento del potencial retiniano (función visual) y al efecto de mejora del edema retiniano (trastorno en el tejido).
La dosificación del compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco, o una de sus sales [preferiblemente, los compuestos de la fórmula y su sal farmacéuticamente aceptable], varía dependiendo del sujeto, ruta de administración, enfermedad a tratar o condiciones de la enfermedad. Por ejemplo, en caso de administración oral a un mamífero, particularmente un hombre adulto (de 50 kg de peso), se administran generalmente como ingrediente activo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de 1 a 50 mg del compuesto anterior o una de sus sales, por dosis, y es preferible administrar esta dosis del compuesto o la sal, de 1 a 3 veces diarias.
En caso de que el compuesto o una de sus sales se administre en forma de gotas oculares, su concentración es generalmente de 0,001 a 10 p/v%, preferiblemente de 0,01 a 5 p/v%, más preferiblemente de 0,1 a 2 p/v%, y es deseable administrar de 1 a varias gotas, preferiblemente de 1 a 2 gotas de tales gotas oculares (la cantidad de 1 gota es aproximadamente 50 \mul), a un hombre adulto, de cada vez, y esta dosis de gotas oculares se administra de 3 a 6 veces, preferiblemente de 4 a 5 veces diarias. Por otra parte, en caso de que el compuesto o su sal se administre en forma de pomada oftálmica, la concentración del compuesto es generalmente de 0,001 a 10 p/v%, preferiblemente de 0,01 a 5 p/v%, más preferiblemente de 0,1 a 2 p/v%, y es preferible que dicha pomada se administre al saco conjuntivo en una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 g por cada vez, y que esta dosis de pomada se administre de 1 a 4 veces diarias.
Realización preferida de la invención
La presente invención se describe a continuación con mayor detalle, mediante los siguientes Ejemplos y Ejemplos analíticos, que no se conciben como limitativos.
Ejemplos
Ejemplo analítico 1
Inhibición de la producción retiniana de VEGF y mejora del potencial retiniano en ratas diabéticas
Compuesto 1
(\pm)-1-(ciclohexil-oxi-carbonil-oxi)etil-2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- il)bifenil-4-il]metil]-1H-benzimidazol-7-carboxilato (Compuesto 1)
Método: Se inyectó estreptozotocina (STZ) intravenosamente a una dosis de 30 mg/kg, a ratas macho de 10 semanas de edad (rata hipertensiva espontáneamente propensa al ictus: SHRSP). Cuando habían pasado 9 semanas desde la inyección de la STZ, se midieron los valores de glucemia de las ratas. Las ratas se dividieron en 3 grupos, es decir, un grupo antes de la administración, un grupo testigo al que se le administró disolvente, y un grupo al que se le administró el compuesto 1 (3 mg/kg/día, p.o.). Cuatro semanas después, se midieron los valores de glucemia y los potenciales retinianos, y después, las ratas fueron sacrificadas mediante desangramiento por discisión de la aorta abdominal con anestesia profunda con éter, a fin de extirpar el globo ocular. Se administró a las ratas oralmente una suspensión del compuesto 1 en solución salina fisiológica que contenía metil-celulosa al 0,5%, una vez al día durante 4 semanas. Por otra parte, se usaron ratas SHRSP de 23 semanas de edad como grupo sin tratar.
El valor de glucemia se midió por el método siguiente. La sangre se recogió de las venas de las colas usando heparina y se sometió a centrifugación para recoger el plasma sanguíneo. La cantidad de glucosa en el plasma se midió usando un autoanalizador (Modelo 7070, fabricado por Hitachi Seisakusho).
El potencial retiniano se midió por el método siguiente. El animal de estudio se sometió a adaptación a la oscuridad en una habitación oscura durante 90 a 120 minutos, y luego, se anestesió con hidrocloruro de ketamina (50 mg/kg, i.m.) y se inmovilizó con xilazina (2 mg/kg, i.m.). La extremidad y la cabeza del animal de estudio se fijaron con una cuerda. Se vertió midriático en el globo ocular izquierdo para dilatar la pupila, y se coloco un electrodo de tipo lentilla en la córnea, usando un dispositivo que llevaba una lentilla. Se fijó una lámpara de xenón (1,2 julios) en una posición distante 10 cm en la dirección hacia el ojo a ensayar (el ojo izquierdo), y se controlaron los estímulos luminosos mediante un estimulador luminoso (SLS-3100 fabricado por Nippon Koden K.K.). El potencial retiniano generado por los estímulos luminosos (0,5 Hz, 16 veces) se amplificó mediante un Neuropack (MEB-5100 fabricado por Nippon Koden K.K., umbral inferior 0,5 Hz y tiempo de barrido: 200 ms). Los resultados se sumaron y promediaron. La latencia de los picos de potencial oscilatorio (01, 02 y 03) se contaron de las curvas resultantes.
Se determinó cuantitativamente el RNAm de VEGF en la retina como sigue. Se extrajo RNA del globo ocular extirpado usando ISOGEN (Nippon Gene). Se midió la cantidad de RNAm de VEGF procedente del RNA extraído mediante un procedimiento de RT-PCR semicuantitativo (ABI PRISM 7700: Perkin Elmer), usando dos tipos de sondas fluorescentes (FAM: VEGF y VIC: "\beta-action"). La cantidad de RNAm de VEGF se corrigió por la cantidad de RNAm de "\beta-action", y se calculó con la condición de que la cantidad de RNAm de VEGF de la retina de rata SD se definió como 1.
Se empleó el análisis de Dunnett's para análisis de diferencia significativa estadística.
Evaluación: mostrada en Tabla 1.
Las concentraciones de glucosa en el plasma muestran una hiperglucemia acusada en el grupo antes de la administración, el grupo testigo y el grupo al que se había administrado el compuesto 1 y, por tanto, no existía diferencia de concentración en cada uno de los 3 grupos. Las latencias de los picos de potencial oscilatorio se prolongaron en cualquiera de 01, 02 y 03 en el grupo antes de la administración y el grupo testigo, en comparación con el grupo sin tratar. La latencia se redujo en cualquiera de 01, 02 y 03 en el grupo al que se había administrado en compuesto 1, y se observó una mejora significativa particularmente en 01, comparada con la del grupo testigo. Las cantidades de RNAm de VEGF en los tejidos retinianos del grupo antes de la administración y del grupo de control se incrementaron notablemente en comparación con el valor normal (la cantidad de RNAm de VEGF en el tejido retiniano de la rata SD se determino como 1). La cantidad de RNAm de VEGF en el tejido retiniano del grupo al que se había administrado el compuesto 1 se redujo significativamente, y se recuperó hasta la concentración normal.
TABLA 1 Acción del compuesto 1 sobre la glucosa plasmática, RNAm de VEGF retiniano y latencia del pico del potencial oscilatorio de ratas diabéticas
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+ Los valores se calcularon mediante la ecuación de una desviación
promedio  \pm  estándar.\cr  \+  \begin{minipage}[t]{150mm}
Análisis de diferencia significativa de un valor equivalente hasta
cada uno de  los valores del grupo testigo: *P<0,05
**P<0,01\end{minipage} \cr}
La composición farmacéutica para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa, que comprende el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco, o una de sus sales, [preferiblemente, el compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables], como ingrediente activo, se preparó, por ejemplo, mediante la siguiente formulación.
Ejemplo 1 Cápsula
(1) Compuesto 1 30 mg
(2) Lactosa 90 mg
(3) Celulosa cristalina fina 70 mg
(4) Estearato de magnesio 10 mg
1 cápsula 200 mg
Se mezclaron los ingredientes (1), (2) y (3) y la mitad del ingrediente (4) y la mezcla se granuló. El ingrediente restante (4) se añadió a los gránulos, y toda la mezcla granular se encapsuló en cápsulas de gelatina.
Ejemplo 2 Comprimido
(1) Compuesto 1 30 mg
(2) Lactosa 35 mg
(3) Almidón de maíz 150 mg
(4) Celulosa cristalina fina 30 mg
(5) Estearato de magnesio 5 mg
1 comprimido 250 mg
Se mezclaron los ingredientes (1), (2) y (3), dos tercios del ingrediente (4) y la mitad del ingrediente (5), y la mezcla se granuló. Los restantes ingredientes (4) y (5) se añadieron a los gránulos, y la mezcla granular se moldeó a presión para formar comprimidos.
Ejemplo 3 Gotas oculares en suspensión
(1) Compuesto 1 1,0 g
(2) Dihidrogenofosfato sódico 0,2 g
(3) Cloruro sódico 0,9 g
(4) Polisorbato 80 0,1 g
(5) Cloruro de benzalconio 0,005 g
(6) Edetato sódico 0,01 g
(7) Hidróxido sódico 1N El apropiado
(8) Agua purificada esterilizada 100 ml en total
Los ingredientes (2), (3), (4), (5) y (6) se disolvieron en aproximadamente 80 ml de agua purificada esterilizada (8), y la solución se ajustó hasta pH 7 con hidróxido sódico 1N (7). El agua purificada esterilizada restante (8) se añadió a la solución. La solución se filtró con un filtro de membrana de 0,2 \mum. El compuesto (1) previamente esterilizado se puso en suspensión en esta solución para preparar las gotas oculares en suspensión.
Aplicabilidad industrial
La composición farmacéutica de la presente invención presenta excelentes acciones de mejora del potencial retiniano (función visual) y del edema retiniano (trastornos en el tejido) y se puede usar ventajosamente para evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa.

Claims (10)

1. Uso de un compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II o su profármaco, o una de sus sales, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a evitar, tratar o inhibir el desarrollo de la retinopatía simple o la retinopatía preproliferativa.
2. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto no peptídico.
3. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto que tiene un átomo de oxígeno en su molécula.
4. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto que tiene una unión éter o un grupo carbonilo.
5. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es un compuesto de fórmula:
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en la que R^{1} es un grupo susceptible de formar un anión o un grupo susceptible de convertirse en un anión, X muestra que el grupo fenileno y el grupo fenilo se unen entre sí directamente o a través de un espaciador que tiene una longitud de cadena atómica de 2 o menos, n es un número entero de valor 1 o 2, el anillo A es un anillo de benceno con una sustitución opcional, además del grupo R^{2}, R^{2} es un grupo susceptible de formar un anión o un grupo susceptible de convertirse en un anión, y R^{3} es un residuo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, que se puede unir a través de un heteroátomo.
6. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es losartán, eprosartán, candesartán, ciletexil de candesartán, valsartán, telmisartán, irbesartán o tasosartán.
7. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es ácido 2-etoxi-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxílico.
8. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es 1-(ciclohexil-oxi-carbonil-oxi)etil-2-etoxi-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato.
9. Uso, según la reivindicación 1, en el que el compuesto que tiene actividad antagonista de angiotensina II es ácido 2-etoxi-1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-1,2,4- oxa-diazol-3-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxílico.
10. Uso, según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es para mejorar el potencial retiniano o el edema retiniano.
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