ES2233671T3 - Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica. - Google Patents
Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.Info
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Abstract
Compuestos que responden a la fórmula (I) **(Fórmula)** en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi, R2 y R2¿ representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, n es igual a 1 o 2.
Description
Derivados de benzimidazol, su preparación y
aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objeto los
derivados de benzimidazol y su preparación. La presente invención
tiene como objeto los derivados de benzimidazol, su preparación y
su aplicación en terapéutica.
La presente invención tiene como objeto los
compuestos que responden a la fórmula (I):
en la
que:
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4) alquilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi,
- R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
- X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1 o 2.
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4) alquilo para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilo,
- un grupo (C3-C7)cicloalquilo,
- un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo, eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo se elige entre los grupos piridilo, aminopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo y tienilo, dicho grupo heteroarilo siendo eventualmente piridazinilo, imidazolilo y tienilo, dicho grupo heteroarilo siendo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo,
- un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre los grupos furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo e imidazolilo,
- un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo siendo eventualmente substituido por un átomo de halógeno, un grupo (C1-C6)alquilocarbonilo,
- un grupo -(CH_{2})_{p}COOR donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
- un grupo fenilsulfonilo eventualmente substituido sobre el núcleo fenilo por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi, o bien
- un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido, en posición orto y/o meta y/o para, por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre:
- un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo (C1-C4) alquilamino, un grupo (C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R5)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -COR7, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo (C1-C4)alcoxi,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo es elegido entre un grupo piridilo, un grupo aminopiridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo,
- o bien
- un grupo -(CH_{2})_{t} NR7R8, donde t es igual a 0 o 1,
- bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH_{2}, y -OH.
- R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
- R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, para formar por ejemplo, un grupo piperidin-1-ilo, un grupo pirrolidin-1-ilo o un grupo piperacin-1-ilo, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo.
Los dos compuestos de fórmula (I) para los que R1
= R2 = R2' = R3 = H; x = C; n = m = 1 y R4 representa o bien un
grupo imidazol-4-ilo, o bien un
grupo
5-metil-imidazol-4-ilo
son objeto de divulgación en la solicitud de patente EP 645 583,
como compuestos n° 16 y 17 de la tabla, en tanto que ligandos de
los receptores serotoninérgicos de los tipos
5-HT_{3} y 5-HT_{4}.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comportar
uno o más átomos de carbono asimétricos, y por tanto pueden
existir bajo forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Dichos
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas
las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la invención pueden existir en
estado de base o de sal de adición a ácidos farmacéuticamente
aceptables. Dichas sales de adición también forman parte de la
invención.
En el contexto de la presente invención, se
entiende por:
- -
- un grupo (Cq-Cr) alquilo, un grupo alifático saturado lineal o ramificado que comporta de q a r átomos de carbono, q y r siendo números enteros; se pueden citar principalmente los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, n-butilo, fenilo, etc;
- -
- un átomo de halógeno, un flúor, un cloro, un bromo o un yodo;
- -
- un grupo (C3-C7)cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico que comporta de 3 a 7 átomos de carbono; se pueden citar principalmente los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
- -
- un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo, un grupo alquilo cíclico que comporta de 3 a 7 átomos de carbono, así como uno o varios heteroátomos, por ejemplo, un átomo de nitrógeno; se pueden citar principalmente los grupos piperidilos;
- -
- un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo de fórmula -O- (CH_{2})_{x}-fenilo, donde x puede variar de 1 a 4.
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4) alquilo, o un grupo (C1-C4)alcoxi,
- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4) alquilo,
- R2' representa un átomo de hidrógeno,
- X representa un átomo de nitrógeno,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1 o 2.
- R3 representa un átomo de hidrógeno para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilo
- un grupo (C3-C7)cicloalquilo
- un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo(C1-C4)alquilo un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
- un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser substituido eventualmente por un átomo de halógeno,
- un grupo (C_{1}-C_{6}) alquilcarbonilo,
- un grupo – (CH_{2})_{p}COOR, donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo(C1-C4)alquilo,
- un grupo fenilsulfonilo,
- un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4) alcoxi-fenilo, un grupo(C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 0 a 4,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-tienilo, donde p puede variar de 0 a 4,
- un grupo(C3-C7)heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
- R1 representa un átomo de hidrógeno
- R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
- X representa un átomo de carbono,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1 o 2,
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R5)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo bencilo (es decir, un grupo - (CH_{2})_{p}-fenilo en el que p es igual a 1),
- un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno,
- un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi,
- un grupo piridilo,
- un grupo -NR7R8,
- bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH2, y -OH.
- R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
- R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo.
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi,
- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- R2' representan un átomo de hidrógeno,
- X representa un átomo de nitrógeno,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1 o 2,
- R3 representa un átomo de hidrógeno para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo (C1-C4)alquilo
- un grupo (C_{6}-C_{7}) cicloalquilo
- un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo(C1-C4)alquilo
- un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
- un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser substituido eventualmente por un átomo de halógeno,
- un grupo (C3-C5)alquilcarbonilo,
- un grupo - (CH_{2})_{p}COOR, donde p es igual a 0 o 1 y
- donde R representa un grupo(C1-C4)alquilo,
- un grupo fenilsulfonilo,
- un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo metilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo (C1-C4) alcoxi-fenilo, un grupo dimetilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
- un grupo - (CH_{2})_{p}-fenilo, donde p es igual a 1, 2, 3 ó 4,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 1 a 3,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-tienilo, donde p es igual a 2,
- un grupo(C_{6}-C_{7})heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo metilo o un grupo -COOR, donde R representa un grupo (C1-C4)alquilo.
- R1 representa un átomo de hidrógeno
- R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(metilo,
- X representa un átomo de carbono,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1,
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N (CH_{3})_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo bencilo,
- un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, un grupo piridilo,
- un grupo -NR7R8,
- bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH2, y -OH,
- R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
- R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo metilo o un grupo -COOR'', donde R'' representa un grupo(C1-C4)alquilfenilo.
De ahora en adelante, entenderemos como "grupo
de partida" un grupo que puede ser fácilmente dividido de una
molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con partida de un
par electrónico. Dicho grupo también puede ser fácilmente
reemplazado por otro grupo por ejemplo durante una reacción de
substitución. Tales grupos de partida pueden ser, por ejemplo, los
halógenos, o un grupo hidroxi activado como un mesilo, tosilo,
triflato, acetilo, etc. En "Advances in Organic Chemistry", J.
March, 3ª edición, Wiley Interscience, p. 310-315,
se dan ejemplos de grupos de partida, así como indicaciones para su
preparación.
Para preparar los compuestos de fórmula (I) de
conformidad con la invención, se procede según el esquema de
síntesis 1 que consta más abajo. Según este procedimiento, se hace
reaccionar un derivado de fórmula (II), en la que R1, R2, R2' y n
son según se los ha definido precedentemente y A representa un
grupo de partida, de preferencia un halógeno, en presencia de una
amina de fórmula (III), en la que X, R3, R4 y m son según se los ha
definido precedentemente, en un solvente que puede ser un alcohol,
como el alcohol isoamílico, un éter como el tetrahidrofurano o el
TGME (trietilenoglicol monometil-éter) o bien un hidrocarburo como
el tolueno, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de ebullición del solvente, para obtener
el compuesto de fórmula (I). La reacción se puede efectuar en
presencia de una base como la
2,6-dimetil-lutidina o el
terc-butilato de sodio, en presencia de halogenuros
de metal alcalino como el fluoruro de potasio o en presencia de
catalizadores a base de paladio o de níquel, como se describe por
ejemplo en la solicitud de patente EP 646583 o en J. Med.
Chem. (1986) 29, 1178-1183,
Tetrahedron Letters (1987) 32,
5607-5610, Tetrahedron Letters (1999)
55, 12829-12842, y Tetrahedron Letters
(1999) 40, 6875-6879.
Cuando el compuesto de fórmula (I) comporta una
función amina primaria o secundaria libre, también se lo puede
obtener por reacción de un derivado de fórmula (II) con una amina
de fórmula (III) en la que dicha función amina está protegida por
un grupo clásico de protección de amina como un
terc-butilcarbamato (BOC). El compuesto de fórmula
(I) con función de amina protegida así obtenido se trata a
continuación según uno de los métodos conocidos para obtener el
compuesto (I) de función amina libre deseado.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
a partir del esquema 2 a continuación, con arreglo a las
condiciones operativas conocidas por el profesional del oficio, y
en particular por reacción de un compuesto de fórmula (IV), en la
que R1, R2, n y R2' son según se los ha definido anteriormente, con
una agente de halogenación como el cloruro de fosforilo.
Esquema
2
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
según un procedimiento descrito en el esquema de síntesis 2
precedente. Según una variante del procedimiento, una diamina de
fórmula (V), en la que R1, R2, R2' y n son según se los ha definido
anteriormente, se condensa con un derivado del fosgeno como el
carbonil diimidazol (CDI). Según otra variante, se alquila un
derivado de fórmula (VI), en la que R1 es según se lo ha definido
precedentemente, mediante un agente alquilante de fórmula (VIII, R
= (C1-C4)alquilo), en la que R2 es según se
lo ha definido anteriormente, para obtener los productos de fórmula
(VII) donde n = 1 y R2' = H, o por un agente de fórmula (IX, R =
(C1-C4)alquilo, e Y es un grupo de partida),
en la que R2 y R2' son según se los ha definido precedentemente,
para obtener los productos de fórmula (VII) donde n = 2. Los
compuestos (VII) así obtenidos se transforman a continuación en
ácidos carboxílicos (VII, R = H) o en derivados de ácidos tales
como los cloruros de ácidos (VII, R = Cl) y después se los cicliza
con arreglo a las condiciones operativas conocidas por el
profesional del oficio, para obtener directamente los
intermediarios de fórmula (II). Un enfoque similar a esta segunda
variante se describe en la solicitud de patente JP 55111406 o en
Tetrahedron Letters (1995) 36,
1387-1390.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II),
en los que R2 y R2' no representan átomos de hidrógeno, se pueden
preparar a partir de los compuestos (II) correspondientes en los
que R2' representa un átomo de hidrógeno por alquilación con un
reactivo del tipo R2'Z en el que Z representa un grupo de partida,
preferentemente el yodo. Esta reacción se puede efectuar en un
solvente de tipo dimetilformamida, éter o tetrahidrofurano, en
presencia de una base, según los métodos conocidos por el
profesional del oficio.
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI),
(VII) y (IX) están disponibles en el mercado o se pueden preparar
con arreglo a condiciones operativas conocidas por el profesional
del oficio.
La presente invención también tiene por objeto
los intermediarios de síntesis de fórmula (I) que son nuevos.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a
los de la tabla que hay más adelante, que ilustra las estructuras
químicas de algunos compuestos según la invención.
Este compuesto se obtiene a partir del compuesto
4H-imidazol
[4,5,1-ij]quinolin-2,6-(1H,
5H)diona (IV), descrito en la patente japonesa JP 55111405.
En un balón de tres bocas de 250 ml, equipado por un reflujo, se
hacen reaccionar al reflujo 10 g de compuesto (IV) con 38,6 ml de
oxicloruro de fosfato y 6,3 g de cloruro de amonio, durante 1,5
horas. A continuación se enfría la mezcla reactiva y se la vierte
sobre hielo, a la que se añade una solución de amoniaco al 20%,
bajo agitación fuerte, hasta la obtención de un pH = 9. Se extrae
la mezcla con 2 veces 250 ml de acetato de etilo, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Se obtienen 9,61 g de
un sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. RMN
^{1}H (200 MHZ, \delta ppm) DMSO D6: 7, 8 (d, 1H), 7,5 (d, 1H),
7,3 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,0 (t, 2H).
Se introduce en un balón de tres bocas de 1 l con
agitación magnética, ampolla de adición y refrigerante, bajo
atmósfera de nitrógeno, hidruro de sodio al 60% en dispersión en
aceite (2,86 g, 72 mmoles), se lava 2 veces con pentano, se le
añade un poco de dimetilformamida y después una solución de
4-bromo-butirato de etilo (14,78 g,
72 mmoles) en dimetilformamida anhidro (200 ml). Después de
agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añade a la
mezcla el
2-cloro-1H-benzimidazol
(10,0 g, 65,5 mmoles) en solución en dimetilformamida anhidro (200
ml). Se calienta la mezcla reactiva a 65°C durante 8 horas y
después se guarda a temperatura ambiente durante la noche. Después
de evaporación de la dimetilformamida, se retoma el residuo con
acetato de etilo, se lava la fase orgánica con cloruro de sodio
saturado, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra. Una cromatografía flash sobre gel de sílice (750 g) de
bruto (22 g) con un gradiente de elución del 10 al 30% de acetato
de etilo en éter de petróleo permite obtener el compuesto del
título bajo forma de un aceite amarillo (16,58 g, 95%). RMN ^{1}H
(300 MH_{z}, \delta ppm). CDCl_{3}: 1,25 (t, 3H), 2,15
(quint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,16 (cuad., 2H), 4,25 (t, 2H),
7,20-7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H).
Se introduce en un balón de una boca de 1 l con
agitación magnética, éter dietílico (16,58 g, 62,2 mmoles) en
solución en tetrahidrofurano (180 ml) y después se le añade una
solución acuosa de hidróxido de litio (1,49 g, 24 mmoles, 100 ml de
agua destilada). Se deja que reaccione durante la noche a
temperatura ambiente, se evaporan el tetrahidrofurano y el agua y
después se retoma el residuo en éter dietílico (2 l)y se
agita durante 2 horas. Se filtra el precipitado blanco obtenido, se
lo lava con éter etílico y después se seca con extremo cuidado al
vacío con una bomba de paletas sobre pentóxido de fósforo para
obtener el compuesto esperado en forma de cristales blancos (14 g,
92%). El compuesto se utiliza tal cual para la etapa siguiente. RMN
^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D_{6} + 8 D_{2}O:
1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d,
1H), 7,60 (d, 1H), LC-MS: MH+ = 239 (ácido).
En un balón de tres bocas de 2 l bajo atmósfera
de argón, con agitación mecánica, refrigerante y ampolla de
adición, se introduce sal de litio (11,95 g, 49,7 mmoles) y después
se le añade 1,2-dicloroetano acabado de destilar
sobre pentóxido de fósforo (1 l). Se añade rápidamente bajo
agitación el cloruro de oxalilo (8,55 ml, 102 mmoles) y se calienta
la mezcla reactiva durante 15 minutos hasta unos 40°C. Se añade al
cloruro de ácido intermediario así obtenido el cloruro de aluminio
(19,54 g, 154,5 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo durante 3
horas. Se la deja enfriar y después se la vierte sobre una mezcla
hielo/agua y se extrae el 1,2-dicloroetano, se lava
la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora el
solvente. Una cromatografía flash del bruto (10,6 g) sobre gel de
sílice (800 g) con elución mediante el 20% de acetato de etilo en
diclorometano permite obtener el producto esperado en forma de
cristales blancos (7,06 g, 65%). RMN ^{1}H (300 MH_{z},
\delta ppm). CDCl_{3}: 2,40 (quint., 2H), 3,15 (t, 2H), 4,40
(t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (d, 1H),
LC-MS: MH+ = 221.
En un balón de tres bocas de 1 l bajo atmósfera
de nitrógeno con agitación magnética, ampolla de adición y
refrigerante, se introduce
2-cloro-1H-benzimidazol
(15,25 g, 100 mmoles) en solución en cloroformo (100 ml). A
continuación se añaden el Tritón B (47 ml, 110 inmoles) y el
metacrilato de metilo (107 ml, 1 mol). Se mantiene la reacción a
reflujo durante 2 horas, se deja enfriar y después se evapora el
cloroformo. Se retoma el residuo con acetato de etilo, se lava la
fase orgánica 3 veces con agua y 1 vez con una solución saturada de
cloruro de sodio. Una cromatografía flash del bruto (16,0 g) sobre
gel de sílice (1 kg) con un gradiente de elución del 30 al 70% de
acetato de etilo en éter de petróleo permite obtener el producto
esperado en forma de cristales blancos (10,1 g, 40%). RMN ^{1}H
(300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D_{6}: 1,15 (d, 3H), 3,05 (m,
1H), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H),
7,50 (m, 2H).
Se obtiene este compuesto por el mismo método
descrito para la preparación del punto 1.2 tratando el éster
metílico del ácido
1-metil-3-(2-cloro-benzimidazol-1-il)
propiónico con hidróxido de litio. RMN ^{1}H (300 MH_{z},
\delta ppm). DMSO D6 +_{\varepsilon} D_{2}O: 1,35 (d, 3H),
2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,65 (d,
1H), 7,50 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 239 (ácido).
Se obtiene este compuesto a partir de la sal de
litio por el mismo método descrito en el punto 1.2, tratándolo
sucesivamente con cloruro de oxalilo, que permite preparar el
cloruro de ácido intermediario, y con cloruro de aluminio. RMN
^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20
(m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,70 (d, 1H),
7,85 (d, 1H). LC-MS: MH+ = 221.
En un balón de dos bocas de 250 ml bajo atmósfera
de argón con agitación magnética, se introducen sucesivamente
2,3-diaminotolueno (5 g, 41 mmoles),
1,1-carbonil-diimidazol (7,3 g, 45
mmoles) y 50 ml de DMF anhidro. Después de calentar la mezcla a
90-95°C durante 4 h, se destila el solvente al
vacío y se retoma el residuo obtenido con agua (250 ml) y se extrae
con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se recupera el insoluble formado
durante la extracción (4,8 g) y se vuelven a lavar las fases
orgánicas reunidas con una solución saturada de NaCl, se secan
sobre MgSO_{4}, se las filtra y se las concentra, lo que permite
recuperar 1,2 g de producto esperado suplementario (6 g,
cuantitativo). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6:
2,27 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 5,82 (m, 1H).
En un balón de dos bocas de 250 ml bajo atmósfera
de argón con agitación magnética, se introducen
2-hidroxi-4-metil-benzimidazol
(5,92 g, 40 mmoles) y 40 ml de cloruro de fosfonilo. Se calienta
la mezcla a reflujo durante 20 h y se evapora al vacío el cloruro
de fosforilo. Se retoma el sólido obtenido en agua (250 ml), se
neutraliza hasta pH = 8 con amoníaco al 28% y se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo (3 x 250 ml). Después del tratamiento
usual, se obtiene el producto del título con un rendimiento del 93%
(6,23 g). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,47
(s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,32 (d, 1H).
El compuesto del título se prepara según el modo
operativo descrito en el ejemplo 1.3.1 (7,85 g, 94%). RMN ^{1}H
(300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,48 (s, 3H), 2,86 (t, 2H),
3,56 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,44 (d,
1H).
El compuesto del título se prepara según el modo
operativo descrito en el ejemplo 1.3.2 (6,94 g, 94%). RMN ^{1}H
(300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,3 (dd, 2H), 2,48 (s, 3H),
4,32 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,41 (d, 1H (ácido).
El compuesto del título se prepara según el modo
operativo descrito en el ejemplo 1.3.3 (4,72 g, 75%). RMN ^{1}H
(300 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,58 (s, 3H), 3,05 (t, 2H),
4,53 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
(R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 =
piperidin-1-il, X = C, n = m = 1)
(compuesto n°
45).
Se hacen reaccionar 400 mg de derivado clorado de
fórmula (II) descrito en el punto 1.1, 5 ml de dimetilformamida,
70 mg de fluoruro de potasio, 0,2 ml de 2,5 de lutidina y 500 mg de
4-piperidinopiperidina, durante 2 horas a 140°C.
Después de la evaporación del solvente, se cromatografía el residuo
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano + 8% metanol). Se
obtienen 375 mg de producto en forma de un sólido blancuzco. RMN
^{1}H (200 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6:
1,2-2,2 (m, 12H), 3,0 (m, 3H),
3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 1H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).
(R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 =
N-metil-piperidin-1-il,
X = C, n = 1, m = 1) (compuesto n°
48).
En un balón de tres bocas bajo nitrógeno, se
mezclan 3,98 g de 4-oxo-N Boc
piperidina, 1,7 g de piperidina, 7,1 g de Ti (IV) isopropóxido, y
se deja en agitación durante una hora a temperatura ambiente. A
continuación se añaden 20 ml de etanol absoluto y 850 mg de
NaBH_{3}CN. Se deja que reaccione durante 17 horas a temperatura
ambiente y se añaden 5 ml de agua, se deja en agitación 5 minutos y
se filtra sobre papel Whatman. Se evapora la solución rosa, se
retoma en 100 ml de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de
magnesio y se evapora. El residuo obtenido se cromatografía sobre
100 g de sílice y si diluye con acetona. Se obtienen 2,2 g de
aceite que cristaliza y cuyo espectro RMN corresponde a la
estructura esperada y se utiliza tal cual para la etapa
siguiente.
El compuesto obtenido en la etapa anterior (2,2
g) se pone en agitación con 5 ml de CH_{3}l durante 17 horas,
fuera del alcance de la luz, y después se evapora. Se obtienen
3,10 g de cristales blancos, que se utilizan tal cual en la etapa
siguiente.
Los cristales obtenidos en la etapa anterior se
ponen en suspensión en 20 ml de diclorometano al que se añaden 5
ml de una solución saturada de ácido clorhídrico en éter. El
precipitado gomoso obtenido se vuelve a disolver en 20 ml de
metanol, se evapora al seco y se retoma en 5 ml de metanol. Se
enfría a 0°C y se añaden 1,35 ml de metanolato de sodio (al 30% en
metanol), se deja en agitación 15 minutos, se filtra y se evapora
con la bomba de vacío. La amina obtenida se utiliza tal cual para
el acoplamiento siguiente.
En un balón de tres bocas, bajo argón, se añaden
400 mg de
2-cloro-4,5-dihidro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
a 5 ml de dimetilformamida, 70 mg de fluoruro de potasio, 0,2 ml
de 2,6 lutidina, 1,6 g de cloruro de
4-(N-metil-piperidinio)piperidina, y
se deja en agitación 5 horas a 140°C. Se evapora con la bomba de
vacío y se cromatografía el residuo obtenido con 70 g de sílice H
(Merck) (eluyendo el diclorometano con el 10% de metanol y el 0,5%
de trietilamina). Se obtienen 50 mg del producto puro cuyo espectro
RMN corresponde a la estructura buscada.
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 =
para-dimetilaminofenilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n°
58).
Se introducen sucesivamente en un balón bajo
atmósfera de nitrógeno, con refrigerante y agitación magnética,
1-bromo-4-N,N-dimetilanilina
(0,85 g, 4,25 mmoles), acetato de paladio (0,039 g, 0,17 mmoles),
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP) (0,17 g, 0,25 mmoles) y KOtBu (0,67 g, 6,95 mmoles). Se
purga el balón 3 veces con nitrógeno, se introduce tolueno (25 ml)
y N-terc-butoxicarbonilpiperacina (0,95 mmoles) y se calienta
la mezcla reactiva bajo reflujo durante 20 horas. Después de
volver a la temperatura ambiente, se añade acetato de etilo y se
lava la fase orgánica 2 veces con agua. Después de secado de la
fase orgánica sobre sulfato de sodio, de filtrado y de
concentración, se obtiene un residuo (1,38 g) que se cromatografía
sobre gel de sílice con un gradiente de diclorometano/acetato de
etilo: 9/1 a 1/1). El compuesto del título se obtiene con un
rendimiento del 50% (0,57 g). RMN ^{1}H (300 MH_{z}, \delta
ppm). DCD13: 1,47 (s, 9H), 2,99 (m, 4H), 3,57 (m, 4H), 6,72 (d,
2H), 6,89 (d, 2H).
Se disuelve el producto descrito en el ejemplo
1.1 (0,67 g, 2,2 moles) en ácido trifluoroacético (ácido
trifluoroacético, 20 ml) y se guarda en agitación magnética durante
2,5 horas a temperatura ambiente. Una vez evaporado el ácido
trifluoroacético se retoma el residuo mediante una solución
saturada de carbonato de sodio y la fase acuosa se extrae 2 veces
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se neutralizan
con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre
sulfato de sodio y se concentran. Después de cromatografía del
residuo sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/NH4OH: 9575/01),
se obtiene el producto del título con un rendimiento del 69% (0,31
g, R: 0,1).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y agitación magnética, el intermediario descrito en el
punto 1.1 (0,2 g, 0,969 mmoles), 1 ml de trietilenoglicol monometil
éter (T3ME), lutidina (0,125 ml, 1,07 mmoles), fluoruro de cesio
(0,148 g, 0,969 mmoles) y una solución del derivado del ejemplo 1.2
(0,219 g, 1,07 mmoles) en TGME (1 ml). Se calienta la mezcla
reactiva a 140°C durante 1,5 horas, se deja enfriar, se añade agua
y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases
orgánicas 2 veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo (0,38 g) sobre
gel de sílice (acetato de etilo) y se retoma el aceite obtenido
(0,246 g) en un poco de diclorometano y se cristaliza mediante
adición de éter. Se filtra el sólido blanco que corresponde al
compuesto esperado (0,208 g, 57%). LC-MS: MH+ =
376, RMN ^{1}H (360 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,79 (s,
6H), 3,0 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,71
(d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d,
1H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = X = N, R4
= 4-terc-butiloxicarbonilaminofenilo, n = m = 1) (compuesto
n°
57)
Se mantiene en agitación magnética bajo reflujo
durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 20 horas,
una solución de 1-(4-nitrofenil)piperacina
(10 g, 48,31 mmoles) y de
2-(trimetilsilil)etil-p-nitrofenilcarbonato
(14,4 g, 50,73 mmoles) en tetrahidrofurano (220 ml). Se concentra
la mezcla reactiva, se retoma con diclorometano y se lava 4 veces
la fase orgánica con sosa 1N y 2 veces con agua. A continuación, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra; el residuo aceitoso obtenido se utiliza tal cual en la
etapa siguiente (12 g, rendimiento 71%), RMN ^{1}H (300 MH_{z},
\delta ppm). CDCl3: 0,04 (s, 9H), 1,02 (m, 2H), 3,43 (m, 4H),
3,65 (m, 4H), 4,22 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
Se mantiene bajo atmósfera de hidrógeno, a
presión ambiente, durante 18 horas y bajo fuerte agitación
magnética, una mezcla del derivado nitrado descrito precedentemente
(12 g, 34,2 mmoles) y de 4 a 5 espátulas de níquel de Raney en 300
ml de etanol. Después de filtración y concentración, el residuo
obtenido se utiliza tal cual en la etapa siguiente; el producto
esperado, presente en un 50% aproximadamente a partir de la RMN y
la LC-MS, es difícil de purificar. RMN ^{1}H (300
MH_{z}, \delta ppm). CDCl3: 0,04 (s, 9H), 1,03 (m, 2H), 2,96
(m, 4H), 3,59 {m, 4H), 4,18 (m, 2H), protones aromáticos no
atribuibles, debidos a la presencia de las impurezas.
Dentro de un balón con refrigerante, se añaden
sucesivamente el bruto reactivo de la etapa precedente (evaluado en
31 mmoles) y di-terc-butil dicarbonato (7,6 g, 34,1 mmoles)
dentro de tetrahidrofurano (50 ml) y se calienta bajo reflujo
durante 44 horas. Se evapora el tetrahidrofurano, se retoma el
residuo en una mezcla agua/acetato de etilo y se lava 2 veces la
fase orgánica con agua. La fase orgánica se concentra, se seca
sobre sulfato de sodio concentrado y el residuo se cromatografía
sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 1/1). El
producto obtenido, impuro, se utiliza tal cual en la etapa
siguiente. LC-MS: MH+ = 422.
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito
en el punto precedente (3 g, considerado a 7,12 mmoles) y fluoruro
de tetrabutilamonio (3,37 g, 10,68 mmoles) en tetrahidrofurano (60
ml). Se calienta a reflujo durante 2 horas, se concentra la mezcla
reactiva y se retoma con agua y acetato de etilo. Se lava la fase
orgánica 2 veces con agua, después con una solución saturada de
cloruro de sodio, se la seca sobre sulfato de sodio y se la
concentra. Se obtiene el compuesto del título (0,99 g, 50% sobre 3
etapas) después de cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/NH_{4}OH: 90/10/01). RMN ^{1}H (300
MH_{z}, \delta ppm). CDCl3: 1,50 (s, 9H), 3,04 (m, 8H), 6,60
(s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,23 (d, 2H).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario clorado
descrito en el punto 1.1. (0,7 g, 3,39 mmoles), TGME/7 ml),
lutidina (0,43 ml, 3,73 mmoles), fluoruro de cesio (0,514 g, 3,39
mmoles) y
1-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperacina (1,03 g,
3,73 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 2
horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con
acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Una
cromatografía del residuo sobre gel de sílice (gradiente de
diclorometano/acetato de etilo: 75/25 a 1/1) produce el compuesto
esperado, que a continuación se cristaliza en una mezcla
diclorometano/éter para que dé un sólido blanco (1,1 g, 73%).
LC-MS: MH_{4} = 448. RMN ^{1}H (500 MH_{z},
\delta ppm). DMSO D6: 1,45 (s, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,22 (m, 4H),
4,47 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,35 (d,
1H), 7,61 (d, 1H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 =
para-aminofenilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n°
50).
Se añade una solución de gas de ácido clorhídrico
en etanol al compuesto del ejemplo 5 (0,22 g, 0,497 mmoles) y se
guarda la mezcla reactiva en agitación a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se concentra y el compuesto esperado es obtenido
después de trituración en éter en forma de sólido blanco (0,155 g,
80%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 3,05 (t,
2H), 3,63 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 4,65 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,26
(d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 10,06 (pico
ancho, 2H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 =
para-acetamidofenilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n°
60).
Se añaden el compuesto del ejemplo 6 (0,20 g,
0,48 mmoles) y trietilamina (80 \muL, 0,572 mmoles) a la solución
de ácido acético \muL, (27 0,458 mmoles) y de carbonildiimidazol
(0,152 g, 0,936 mmoles) en DMF (4 ml). Se guarda la mezcla reactiva
en agitación magnética a 70°C durante 20 horas. Después de la
evaporación de la DMF al vacío, se retoma el residuo con agua, se
lo tritura y se filtra el sólido obtenido. El lavado del sólido con
un mínimo de diclorometano y después con éter produce el compuesto
esperado (0,12 g, 64%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm).
DMSO D6: 1,99 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,55 (m, 4H),
4,48 (t, 2H), 8,94 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,44 (d,
2H), 7,61 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).
(R1 = R2 = R2' = R4 = H, X = N, R3
= n-propilo, n = m = 1) (compuesto n°
26).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario de fórmula
(II) del punto 1.1 (0,2 g, 0,969 mmoles), 1 mL de trietilenoglicol
monometil éter (TGME), lutidina (0,37 mL, 3,30 mmoles), fluoruro de
cesio (0,148 g, 0,969 mmoles) y una solución de
N-propil-piperacina, 2HBr (0,296 g,
1,18 mmoles) en TGME (1 mL). Se calienta la mezcla reactiva a
140°C durante 2 horas y 15 minutos, se deja que se enfríe, se le
añade una solución saturada de carbonato de sodio y de cloruro de
sodio sólido, y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas 2 veces con una solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se
cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/NH_{4}OH; 95/5/0,5) y se sintetiza la sal
de di-clorhidrato del aceite obtenido (0,203 g)
disolviéndola con un poco de diclorometano y añadiéndole una
solución saturada de gas de ácido clorhídrico en éter anhidro. Se
filtra el sólido blanco que corresponde al compuesto esperado (0,23
g). LC-MS: MH+ = 299. RMN ^{1}H (360 MH_{z},
\delta ppm). DMSO D6: 0,94 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,08 (m, 4H),
3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (t,
2H), 7,42 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,66 (s, 1H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N,
R4 = terc-butiloxicarbonilo, n = m = 1) (compuesto n°
12).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito
en el punto 1.1 (0,25 g, 1,2 inmoles), TGME (1,5 mL), lutidina
(0,155 mL, 1,33 mmoles), fluoruro de cesio (0,184 g, 1,21 mmoles) y
una solución de
terc-butil-1-piperacina
carboxilato (0,237 g, 1,28 mmoles) en TGME (1,5 mL). Se calienta la
mezcla reactiva a 120°C durante 8 horas, se deja enfriar, se le
añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las
fases orgánicas 2 veces con agua, se secan sobre sulfato de sodio,
se filtran y se concentran. Se cromatografía el residuo obtenido
sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 1/1) para
obtener el compuesto esperado en forma de sólido blanco (0,315 g,
73%). LC-MS: MH+ = 357. RMN ^{1}H (500 MH_{z},
\delta ppm). DMSO D6: 1,51 (s, 9H), 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H),
3,68 (m, 4H), 4,52 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d,
1H).
(R1 = R2 = R2' = R3 = R4 = H, X =
N, n = m = 1) (compuesto n°
13).
Se añade una solución saturada de gas de ácido
clorhídrico en éter anhidro al compuesto del ejemplo 9 (0,1 g, 0,28
mmoles) previamente disuelto en un mínimo de metanol y se guarda en
agitación magnética a temperatura ambiente durante la noche. Se
concentra y cristaliza el residuo en una mezcla
metanol/diclorometano. Se obtiene el compuesto esperado en la forma
de un sólido blanco (0,07 g). LC-MS: MH+ = 257. RMN
^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 3,12 (t, 2H), 3,95
(m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,61 (d, 1H),
7,80 (d, 1H), 9,63 (s, 2H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 =
COCH_{3}, X = N, n = m = 1) (compuesto n°
15).
Se añade el compuesto del ejemplo 10 (0,085 g,
0,26 mmoles) y trietilamina (75 \muL, 0,53 mmoles) a la solución
de ácido acético\muL, (200,349 mmoles), de hidroxibenzotriazol
(0,055 g, 0,349 mmoles) y de diisopropil azodicarboxilato (55
\muL, 0,349 mmoles) en diclorometano (5 mL). Se guarda la mezcla
reactiva bajo agitación magnética a temperatura ambiente durante la
noche y se la diluye con acetato de etilo y una solución de ácido
clorhídrico 1N. La obtención del producto bruto se hace por
extracción ácido-básica y lavados acuosos usuales
seguidos de secado de las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y
evaporación. Una cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano/etanol; 95/5) produce el compuesto esperado (0,04
g). LC-MS; MH+ = 299. RMN ^{1}H (500 MH_{z},
\delta ppm). DMSO D6: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,45 (m, 2H),
3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 (d,
1H), 7,68 (d, 1H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 =
4-piridilo, X = N, n = m = 1) (compuesto n°
23).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito
en el punto 1.1 (0,2 g, 0,969 mmoles), TGME (1 mL), lutidina (125
\muL, 0,969 mmoles), fluoruro de cesio (0,148 g, 0,969 mmoles) y
una solución de 1-(4-piridil)piperacina
(0,238 g, 1,02 mmoles) en TGME (1 mL). Se calienta la mezcla
reactiva a 140°C durante 1 hora y 50 minutos, se la deja enfriar,
se le añade una solución saturada de carbonato de sodio y de cloruro
de sodio sólido y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan
las fases orgánicas 2 veces con una solución saturada de cloruro
de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra.
Se cromatografía el residuo obtenido sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/NH_{4}OH: 95/5/0,5) para obtener el
compuesto esperado en forma de un sólido blanco (0,071 g).
LC-MS: MH = 334. RMN ^{1}H (360 MH_{z}, \delta
ppm). DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d,
2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,20 (d, 2H).
(R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 =
bencilo, X = C, n = m = 1) (compuesto n°
1).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, bajo atmósfera de
nitrógeno, el intermediario descrito en el punto 1.1 (0,206 g, 1
mmoles) en solución en tolueno anhidro (8 mL), terc-butilato
de potasio (0,157 mg, 1,4 mmoles),
2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo
(0,04 g, 0,06 mmoles), acetato de paladio (II) (0,009 g, 0,04
mmoles) y una solución de N-bencilpiperacina (0,21
g, 1,2 mmoles) en tolueno (2 mL). Se calienta la mezcla reactiva a
85°C durante la noche, se deja enfriar, se diluye con acetato de
etilo y se lava sucesivamente con agua (3 veces) y con una solución
saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo (0,24 g,
diclorometano/acetato de etilo: 8/2) para obtener el producto
esperado (0,075 g). LC-MS: MH+ = 346. RMN ^{1}H
(360 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 1,37 (m, 1H), 1,67 (d ancho,
1H), 1,80 (m, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,84-3,00 (t, 2H y
m, 1H), 3,81 (d ancho, 1H), 4,40 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (m,
3H), 7,26-7,37 (m, 1H y d, 1H), 7,5 (d, 1H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 =
CONH_{2}, R4 = fenilo, X = C, n = m = 1) (compuesto n°
43).
El compuesto se obtiene según la síntesis
descrita en la literatura; Bioorg. Med. Chem. Lett. 7 (19),
1997, 2531- 2536.
En un balón de tres bocas de 50 ml, bajo
nitrógeno, se introducen 300 mg del compuesto (II) descrito en el
punto 1.1, 5 ml de dimetilformamida, 70 mg de fluoruro de potasio,
0,2 ml de 2,6 lutidina, y 510 mg de compuesto (IV), descrito más
arriba. Se agita la mezcla durante 4 horas a 140°C y a continuación
se evapora mediante alto vacío. El residuo obtenido se
cromatografía sobre gel de sílice (70-200 micrones)
con una mezcla del 2% de metanol en diclorometano. A continuación,
el producto obtenido se recristaliza con un mínimo de acetona en
caliente. Se obtienen 270 mg de cristales blancos. Las señales del
espectro RMN corresponden al producto esperado: RMN ^{1}H (200
MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t,
2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H),
7,0-7,5 (m, 10H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = NH_{2},
R4 = fenilo, X = C, n = m = 1) (compuesto n°
46).
Se añaden 4 ml de solución acuosa de ácido
clorhídrico concentrado al compuesto 42 de la tabla (0,53 g, 1,21
mmoles), fabricado según los métodos descritos más arriba,
previamente disuelto en 5 ml de metanol, y se guarda en agitación
magnética a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentra
al vacío y se retoma el residuo en etanol absoluto y después se
vuelve a evaporar al seco. El compuesto esperado se obtiene bajo
forma de un sólido blanco (0,45 g). RMN ^{1}H (200 MH_{z},
\delta ppm). DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t,
2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,4-7,8
(m, 8H), 9,0 (s, 2H).
(R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, X = N,
R4 = 4-hidroxifenilo, n = m = 1) (compuesto n°
71).
Se introducen sucesivamente, en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, una solución del
intermediario descrito en el punto 1.1 (0,6 g, 2,9 mmoles) en
1,2-dicloroetano (10 mL), etileno glicol (0,216 g,
3,49 mmoles), ácido p-tolueno sulfónico (0,01 g) y
trimetilortoformato (0,327 g, 3,49 mmoles), y se completa con 13 mL
de 1,2-dicloroetano. Se calienta bajo reflujo
durante 24 horas, se le añaden las mismas cantidades de reactivos
(etileno glicol, ácido p-tolueno sulfónico,
trimetilortoformato) y se calienta durante 18 horas más. Después de
la evaporación del solvente, se retoma con acetato de etilo, se
lava con una solución diluida de carbonato de sodio y después con
agua, se seca la fase orgánica y se saca en seco. Se cromatografía
el residuo sobre gel de sílice (gradiente diclorometano puro a
diclorometano/acetato de etilo: 95/4) a fin de obtener el compuesto
del título (0,54 g, 74%). MH+ = 251.
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito
en el punto 16.1 (0,54 g, 2,16 mmoles), TGME (3 mL), lutidina (277
\muL, 2,38 mmoles), fluoruro de cesio (0,328 g, 2,15 mmoles) y
1-(4-benciloxifenil)piperacina (0,725 g,
2,38 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 100°C durante 3
horas, se le añade lutidina (300 \muL, 2,57 mmoles) y se calienta
a 120°C durante 8 horas. Se deja que se enfríe, se le añade agua y
se extrae 2 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases
orgánicas 2 veces con agua, se las seca sobre sulfato de sodio, se
las filtra y se las concentra. Se purifica el residuo obtenido
mediante 2 cromatografías sobre gel de sílice (gradiente de
diclorometano/acetato de etilo: 90/10 a diclorometano/acetato de
etilo: 40/50, y después gradiente de acetato de etilo a acetato de
etilo/metanol: 95/5) para obtener el compuesto esperado contaminado
por un 50% aproximadamente de cetona procedente de la hidrólisis de
la función cetal (0,365 g). LC-MS: MH+ = 483. MH+ =
439.
Se introduce en un balón la mezcla de compuestos
del ejemplo 16.2 (0,365 g), etanol (60 mL), diclorometano
(alrededor de 0,5 mL) y paladio sobre carbono al 10% (0,04 g), y se
guarda bajo agitación magnética y bajo atmósfera de hidrógeno
durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de filtración y de
evaporación del solvente, se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol: 94/6)
para obtener el producto del título (0,132 g). RMN ^{1}H (300
MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,2 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,46
(m, 3H), 4,08-4,20 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 6,58 (dd,
2H), 7,04 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 8,91 (s, 1H).
Se disuelve el
2-[4-(4-hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona,
etileno cetal
(0,055 g, 0,14 mmoles) en 11 mL de tetrahidrofurano y se añaden 3,6 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%. Se deja la mezcla en agitación magnética durante 16 horas a temperatura ambiente, y después a 50°C durante 2 horas. Después de dilución con agua, se alcaliniza con bicarbonato de sodio, se extrae 2 veces con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio. Después del tratamiento usual, se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol: 94/6) para obtener el producto del título (0,027 g, 55%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,99 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,88 (s, 1H).
(0,055 g, 0,14 mmoles) en 11 mL de tetrahidrofurano y se añaden 3,6 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%. Se deja la mezcla en agitación magnética durante 16 horas a temperatura ambiente, y después a 50°C durante 2 horas. Después de dilución con agua, se alcaliniza con bicarbonato de sodio, se extrae 2 veces con acetato de etilo y se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio. Después del tratamiento usual, se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol: 94/6) para obtener el producto del título (0,027 g, 55%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,99 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 4,47 (t, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,88 (s, 1H).
(R1 = 9-CH_{3},
R2 = R2' = H, R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n
= m = 1) (compuesto n°
84).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el intermediario descrito
en el punto 1.4 (0,2 g, 0,907), TGME (2 mL), lutidina (0,116 mL,
0,998 mmoles), el fluoruro de cesio (0,138 g, 0,907 mmoles) y
4-fluorofenil piperacina (0,180 g, 0,998 mmoles).
Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 3 horas, se deja
enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con acetato de etilo.
Se lavan las fases orgánicas 2 veces con agua, se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y se cromatografía. Se cromatografía el
residuo obtenido sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano
puro a diclorometano/metanol: 98/2) preparada para obtener el
compuesto esperado bajo la forma de sólido blanco (0,206 g, 62%
g,). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,50 (s,
3H), 2,97 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,05
(m, 5H), 7,29 (d, 1H).
(R1 = 9 – CH_{3}, R2 = R2' = H,
R3 = -, X = N, R4 = 4-hidroxifenilo, n = m = 1)
(compuesto n°
85).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el
1-cloro-3-metil-8,9-dihidro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-ona
(0,2 g, 0,852 mmoles), TGME (2 mL), lutidina (0,109 mL, 0,937
mmoles), fluoruro de cesio (0,130 g, 0,852 mmoles) y
4-fluorofenil-piperacina (0,169 g,
0,937 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 3,5
horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con
acetato de etilo. Después del tratamiento usual, se cromatografía
el residuo obtenido sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano
puro a diclorometano/acetato de etilo: 60/40) para obtener el
compuesto del título bajo la forma de sólido blanco (0,137 g, 42%).
RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,20 (m, 2H),
2,53 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 4,25 (m,
2H), 7,07 (m, 5H), 7,61 (d, 1H).
(R1 = 7 – CH_{3}, R2 = R2' = H,
R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1)
(compuesto n°
83).
Se introducen sucesivamente en un balón con
refrigerante y con agitación magnética, el
2-cloro-4,5-dihidro-7-metil-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
(0,245 g, 1,1 mmoles), TGME (2,5 mL), lutidina (0,161 mL, 1,21
mmoles), fluoruro de cesio (0,167 g, 1,1 mmoles) y
4-fluorofenil-piperacina (0,219 g,
1,1 mmoles). Se calienta la mezcla reactiva a 140°C durante 2,5
horas, se deja enfriar, se le añade agua y se extrae 2 veces con
acetato de etilo. Después del tratamiento usual, se cromatografía
el residuo obtenido sobre gel de sílice (gradiente de
diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a diclorometano/acetato de
etilo: 40/60) para obtener el compuesto del título bajo la forma de
sólido blanco (0,26 g, 65%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta
ppm). DMSO D6: 2,59 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,49 (m,
4H), 4,42 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,50 (d, 1H).
(R1 = 8 - CH_{3}, R2 = R2' = H,
R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1)
(compuesto n°
82).
El compuesto del título se obtiene a partir de
una mezcla mitad de
2-cloro-4,5-dihidro-8-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona
y mitad de
2-cloro-4,5-dihidro-7-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona,
aplicando las condiciones descritas en el ejemplo 19. Después de
cromatografía sobre gel de sílice, 2 cristalizaciones sucesivas han
permitido obtener el isómero deseado contaminado por un 4%
solamente del otro isómero (0,053, rendimiento calculado sobre el
buen isómero: 48%). RMN ^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO
D6: 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,45
(t, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H).
(R1 = 7 - OCH_{3}, R2 = R2' = H,
R3 = -, X = N, R4 = 4-fluorofenilo, n = m = 1)
(compuesto n°
81).
El compuesto del título se obtiene a partir del
2-cloro-piperacin-l-il-4,5-dihidro-7-metoxi-imidazo-[4,5,1-ij]quinolin-6-ona,
aplicando las condiciones descritas en el ejemplo 19 (29%). RMN
^{1}H (500 MH_{z}, \delta ppm). DMSO D6: 2,89 (t, 2H), 3, 26
(m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 6,79 (d, 1H),
7,06 (m, 4H), 7,55 (d, 1H).
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la
invención que responden a la fórmula general (I). Según n = 1 o 2
en dicha fórmula, se han representado a continuación dos compuestos
de fórmula (I) con, para cada uno de ellos, la numeración de los
átomos del núcleo benzimi-
dazol.
dazol.
En dicha tabla:
- -
- HCl representa un clorhidrato y CF_{3}CO_{2}H representa una sal de trifluoroacetato, mientras que "\cdot" representa un compuesto bajo forma libre.
- -
- Me, Et, n-Pr y tBu representan respectivamente grupos metilo, etilo, n-propilo y terc-butilo.
- -
- Bn y Ph representan respectivamente grupos bencilo y fenilo.
- -
- salvo cuando se indique lo contrario, los análisis RMN corresponden a RMN del protón y las mediciones se efectúan en DMSO D6. * y ** significan que las mediciones se han efectuado, respectivamente, a 360 MHz y a 500 MHz. Si no aparece ninguna indicación de este tipo, entonces la medición se ha efectúa a 200 MHz.
\newpage
Los compuestos de la invención han sido objeto de
ensayos farmacológicas que permiten determinar su efecto inhibidor
de la PARP o
poli(ADP-ribosa)polimerasa.
Los compuestos de la invención han sido sometidos
a la prueba siguiente:
La PARP-1 humana recombinante
(hPARP-1) es producida por las células S19
al utilizar un sistema de expresión baculovirus (Giner et al.
Gene (1992) 114 279-283). La enzima es
parcialmente purificada a partir del extracto celular obtenido
después de precipitación mediante sulfato de amonio al 70%. La
solución de hPARP-1 obtenida es capaz de generar
0,6-0,7 mmoles de nicotinamida a partir del NAD+ en
las condiciones de ensayo estándar descritas más adelante. Los
compuestos a someter a prueba se ponen en solución en un medio de
incubación que contiene 50 mM de tris-HCl, 10 mM de
MgCl_{2}, 20 \muM de acetato de cinc, 1,5 mM de ditiotreitol,
0,2 \muM de histona y 0,1 \muM de oligonucleótido (GGAATTOC)
para 100 \muM, en presencia de hPARF-1
parcialmente purificada tamponada a pH 8. La reacción enzimática se
provoca mediante la adición de NAD+ (0,2 mM) y se mantiene a
temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se detiene
mediante la adición de HClO_{4} (1,2 M) a 4°C. Después de
centrifugado, se analizan los sobrenadantes en HPLC (columna
Shandon Ultrabase C8). La elusión isocrática se realiza mediante un
tampón de fosfato (0,1 M) de pH 4,5 que contiene el 6% de
acetonitrilo, inyectado a 1,25 ml/min durante 6 minutos. La
nicotinamida formada se detecta midiendo la absorbancia UV del
eluyente a 265 nm y se la cuantifica en comparación con el pico
formado por un estándar externo de nicotinamida (2 nmoles). La
actividad hPARP-1 residual medida en presencia de
concentraciones variables de compuestos de la invención se compara
con la obtenida en su ausencia. Todas las mediciones se efectúan
dos veces por lo menos y los Cl_{50} se calculan utilizando la
ecuación de la sigmoide del efecto-dosis.
Los compuestos más activos en este ensayo se
caracterizan por Cl_{50} comprendidos entre 5 y 500 nM.
Además, los compuestos de conformidad con la
invención también son activos ante la PARP-2, y los
compuestos más activos ante dicha enzima se caracterizan también
por Cl_{50} comprendidos entre 5 y 500 nM.
Así pues, parece que los compuestos de la
invención tienen una actividad inhibidora selectiva de la PARP,
principalmente de la PARP-1 y de la
PARP-2.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden
ser utilizados para la preparación de medicamentos, en particular
de medicamentos inhibidores de la PARP. Dichos medicamentos
encuentran su aplicación en terapéutica, principalmente en la
prevención o el tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia
cardiaca, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la
reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA) o derivación, la isquemia cerebral y el infarto
cerebral, causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente
tromboembólico, las enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la corea de
Huntington, la insuficiencia renal aguda, en particular la de
origen isquémico o que aparece después de un trasplante renal; el
trasplante cardíaco; el tratamiento de rechazo de trasplante y de
la arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías
inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades
reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las
metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la
soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis
múltiples y la miastenia.
Así, los compuestos de fórmula (I) de conformidad
con la invención se pueden utilizar para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento y la prevención de los
trastornos en los que está implicada la enzima PARP.
Según otro aspecto, la presente invención tiene
por objeto la utilización de los compuestos de fórmula (I) para
los que R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1, y R4 representa o
bien un grupo imidazol-4-ilo, o bien
un grupo
5-metil-imidazol-4-ilo,
para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a
la prevención de los trastornos en los que está implicada la enzima
poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP,
como los mencionados más arriba.
Finalmente, la presente invención también
concierne a las composiciones farmacéuticas que contienen, en tanto
que principio activo, un compuesto según la invención. Dichas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un
compuesto según la invención, así como uno o más excipientes
farmacéuticos convenientes. Dichos excipientes se escogen según la
forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal,
transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I)
precedente, su sal o hidrato eventual, se puede administrar bajo
una forma unitaria de administración, mezclado con los excipientes
farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para
la profilaxis o el tratamiento de los problemas o enfermedades
anteriormente mencionados. Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los
comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones
o suspensiones orales, las formas de administración sublingual,
bucal, intratraqueal, internasal, las formas de administración
subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de
administración rectal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar
los compuestos según la invención en cremas, pomadas o
lociones.
La dosis de principio activo administrada por día
puede ser de 0,1 a 1000 mg/kg por vía oral, parenteral o rectal.
También pueden darse casos particulares en los que sean apropiadas
dosis más elevadas o menores, y dichas dosis también forman parte
de la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada
para cada paciente será determinada por el médico, según el modo de
administración, el peso y la respuesta del paciente en
cuestión.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimido, se mezcla el ingrediente activo principal con un
excipiente farmacéutico, como la gelatina, el almidón, la lactosa,
el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o productos
análogos. Se pueden envolver los comprimidos con sacarosa, con un
derivado celulósico, o con otros materiales. Los comprimidos se
pueden fabricar mediante diferentes técnicas, como la compresión
directa, la granulación seca, la granulación húmeda, o la fusión en
caliente.
Se obtiene una preparación en forma de cápsulas
mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la
mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Para una administración parenteral, se pueden
utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o
soluciones estériles e inyectables que contengan agentes de
dispersión y/o humectantes farmacológicos compatibles, por ejemplo
el propilenoglicol o el butilenoglicol.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, también concierne a un método de tratamiento de las
patologías indicadas más arriba que comprende la administración de
un compuesto según la invención o una de sus sales farmacéuticas
aceptables.
Claims (11)
1. Compuestos que responden a la fórmula (I)
en la
que:
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi,
- R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
- X representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1 o 2.
y en el caso de que X represente un átomo de
nitrógeno:
- R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilo,
- un grupo (C3-C7)cicloalquilo,
- un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo, eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo se elige entre los grupos piridilo, aminopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo y tienilo, dicho grupo heteroarilo siendo eventualmente substituido por
- un grupo (C1-C4)alquilo,
- un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre los grupos furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo e imidazolilo,
- un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo siendo eventualmente substituido por un átomo de halógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilocarbonilo,
- un grupo -(CH_{2})_{p}COOR donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
- un grupo fenilsulfonilo eventualmente substituido sobre el núcleo fenilo por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro o un grupo (C1-C4)alcoxi, o bien
- un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo (C1-C4)alquilamino, un grupo (C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa
- un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
y en los casos donde X representa un átomo de
carbono:
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R5)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -COR7, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo fenilo es eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo (C1-C4)alcoxi,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo es elegido entre un grupo piridilo, un grupo aminopiridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo piridazinilo, o bien
- un grupo -(CH_{2})_{t}NR7R8, donde t es igual a 0 o 1.
- bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH_{2}, y -OH.
- R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
- R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo -COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo,
bajo forma de enantiómero, de diastereoisómero, o
de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas
racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque:
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C1-C4)alquilo, o un grupo (C1-C4)alcoxi,
- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
- R2' representa un átomo de hidrógeno,
- X representa un átomo de nitrógeno,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a l o 2,
- R3 representa un átomo de hidrógeno, para que dé los compuestos de fórmula (I) que comportan un amonio cuaternario o que aún no existe para dar compuestos de fórmula (I) que implican una amina secundaria o terciaria,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilo
- un grupo (C3-C7)cicloalquilo
- un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo(C1-C4)alquilo,
- un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
- un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser eventualmente substituido por un átomo de halógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilcarbonilo,
- un grupo -(CH_{2})_{p}COOR, donde p puede variar de 0 a 4 y donde R representa un grupo(C1-C6)alquilo,
- un grupo fenilsulfonilo,
- un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino,
- un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (C1-C4)alcoxi, un grupo (C1-C4)alcoxi-fenilo, un grupo(C1-C4)dialquilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-fenilo, donde p puede variar de 0 a 4,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 0 a 4,
- un grupo - (CH_{2})_{p}-tienilo, donde p puede variar de 0 a 4,
- un grupo (C3-C7)heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR, donde R representa un grupo (C1-C6)alquilo,
- o bien:
- R1 representa un átomo de hidrógeno
- R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo(C1-C4)alquilo,
- X representa un átomo de carbono,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1,
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(R)_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -CONHR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo bencilo
- un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre un grupo (C1-C4)alquilo, un grupo nitro, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo o (C1-C4)alcoxi,
- un grupo piridilo,
- un grupo -NR7R8,
- bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupo -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH_{2} Y -OH,
- R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
- R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4) alquilo o (C1-C4)alcoxi, o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo (C1-C4)alquilo o un grupo - COOR'', donde R'' representa un grupo fenilo o (C1-C4)alquilfenilo,
bajo forma de enantiómero, de diastereoisómero, o
de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas
racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se caracterizan
porque:
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi,
- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- R2' representan un átomo de hidrógeno,
- X representa un átomo de nitrógeno,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1 o 2,
- R3 representa un átomo de hidrógeno para que dé compuestos de fórmula (I) que comporten un amonio cuaternario o que aún no existe para que dé compuestos de fórmula (I) que impliquen una amina secundaria o terciaria.
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo (C1-C6)alquilo
- un grupo (C_{6}-C_{7}) cicloalquilo
- un grupo piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, eventualmente substituido por un grupo (C1-C4)alquilo,
- un grupo heteroarilocarbonilo, el grupo heteroarilo siendo elegido entre un grupo furilo o un grupo piridilo,
- un grupo fenilcarbonilo, el grupo fenilo pudiendo ser substituido eventualmente por un átomo de halógeno,
- un grupo (C3-C6)alquilcarbonilo,
- un grupo - (CH_{2})_{p}COOR, donde p es igual a 0 o 1 y donde R representa un grupo(C1-C4)alquilo,
- un grupo fenilsulfonilo,
- un grupo fenilo substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre: un grupo metilo, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo (C1-C4) alcoxi-fenilo, un grupo dimetilamino, un grupo -NHCHO o un grupo -NHCOR', donde R' representa un grupo (C1-C4)alcoxi o un grupo (C1-C4)alquilo, dicho grupo (C1-C4)alquilo pudiendo ser substituido por un grupo dimetilamino,
- un grupo - (CH_{2})_{p}-fenilo, donde p es igual a 1, 2, 3 o 4,
- un grupo -(CH_{p})_{p}-piridilo, donde p puede variar de 1 a 3,
- un grupo -(CH_{2})_{p}-tienilo, donde p es igual a 2,
- un grupo(C6-C7)heterocicloalquilo eventualmente substituido por un grupo metilo o un grupo -COOR, donde R representa un grupo (C1-C4)alquilo,
- o bien:
- R1 representa un átomo de hidrógeno
- R2 y R2' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
- X representa un átomo de carbono,
- n es igual a 1 o 2,
- m es igual a 1,
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -NR5R6, un grupo -N(CH_{3})_{3}+, un grupo -NHCOR7, un grupo -NHCOR5, un grupo -NHCONH_{2}, un grupo -OH o un grupo -CH_{2}OH,
- R4 representa
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo bencilo,
- un grupo fenilo eventualmente substituido por de uno a tres grupos elegidos independientemente el uno del otro entre un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo,
- un grupo piridilo,
- un grupo -NR7R8,
- bajo reserva de que cuando R4 representa un grupo - NR7R8, R3 es diferente de los grupos -NR5R6, -NHCOR7, - NHCONH2, y -OH.
- R5 y R6 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo,
- R7 y R8 representan independientemente el uno del otro un grupo (C1-C4)alquilo o forman conjuntamente un ciclo saturado, que comporta de 5 a 7 enlaces y comprende eventualmente un átomo de nitrógeno suplementario, dicho ciclo pudiendo ser substituido, sobre un átomo de carbono o bien un átomo de nitrógeno, e incluido sobre el átomo de nitrógeno sobre el que están unidos los grupos R7 y R8 para formar un amonio cuaternario, por un grupo metilo o un grupo -COOR'', donde R'' representa un grupo (C1-C4)alquilfenilo,
bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros
o de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas
racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que se caracterizan porque se las
elige entre:
1(-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]quinolein-2-il)-4-piperidinopiperidina
1-metil-1-[1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]quinolein-2-il]-4-piperidinil]piperidina
2-[4-(4-dimetilaminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-aminofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-acetamidofenil)piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-n-propil-piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-terc-butoxicarbonil-piperacin-1-il)4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(piperacin-1-il)4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-acetil-piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-piridil)-piperacin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-(4-bencil-piperidin-1-il]4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
1(-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]
quinolein-2-il)-4-fenil-4-piperidinacarboxamida
1(-(6-oxo-5,6-d)hidro-4H-imidazo[4,5,ij]
quinolein-2-il)-4-fenil-4-aminopiperidina
2-[4-(4-hidroxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-9-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
1-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-3-metil-8,9-dihidro-7H-2,9a-diazabenzo[cd]azulen-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-7-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-8-metil-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-fluorofenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-7-metoxi-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
2-[4-(4-metoxifenil)-piperacin-1-il]-4,5-dihidro-imidazo-[4,5,1-ij]quinolein-6-ona
1-(6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,ij]quinolein-2-il)-4H-4-dimetilaminopiperidina
bajo forma de enantiómeros, de diastereoisómeros
o de mezclas de estas diferentes formas, incluidas las mezclas
racémicas, así como en estado de bases o de sales de adición a
ácidos farmacéuticamente aceptables.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
que se caracteriza porque se hace reaccionar un derivado de
fórmula (II):
en la que R1, R2, R2' y n son según
se los ha definido un la reivindicación 1 y A representa un grupo
de partida, en presencia de una amina de fórmula
(III):
en la que X, R3, R4 y m son según
se los ha definido en la reivindicación 1, en un solvente que
puede ser un alcohol, un éter o bien un hidrocarburo, para obtener
un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, pudiéndose
efectuar la reacción en presencia de una base, en presencia de
halogenuros de metal alcalino o en presencia de catalizadores con
base de paladio o de
níquel.
6. Compuestos de fórmula (II) según se la ha
definido en la reivindicación 5, útiles en tanto que
intermediarios de síntesis.
7. Medicamento que se caracteriza porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
8. Composición farmacéutica que se
caracteriza porque comprende un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, así como uno o
varios excipientes farmacéuticos convenientes.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o al
tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia cardiaca, la
insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la reestenosis después
de PTCA o derivación, la isquemia cerebral y el infarto cerebral,
causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente
tromboembólico, las enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la corea de
Huntington, la insuficiencia renal aguda, en particular la de
origen isquémico o que aparece después de un trasplante renal, el
trasplante cardíaco, el tratamiento del rechazo de trasplante y de
la arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías
inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades
reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las
metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la
soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis
múltiples y la miastenia.
10. Utilización de los compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, en los que R1 = R2 = R2' = R3 = H, X =
C, n = m = 1 y R4 representa o bien un grupo
imidazol-4-ilo, o bien un grupo
5-metil-imidazol-4-ilo,
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o
al tratamiento del infarto de miocardio, la isquemia cardiaca, la
insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la reestenosis después
de PTCA o derivación, la isquemia cerebral y el infarto cerebral,
causados por una isquemia, un traumatismo o un accidente
tromboembólico, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington,
la insuficiencia renal aguda, el rechazo de trasplante y la
arteriosclerosis acelerada del injerto, las patologías
inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las enfermedades
reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque séptico, el
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los tumores y las
metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la hepatitis, la
soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las esclerosis
múltiples y la miastenia.
11. Utilización de los compuestos de fórmula (I)
según la reivindicación 1, en los que X representa un átomo de
carbono, n, m, R1, R2, R2', y R3 son según se los ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y R4 representa un
grupo -(CH_{2})_{p}-heteroarilo, donde p
puede variar de 0 a 4 y donde el grupo heteroarilo es un grupo
imidazolilo eventualmente substituido por un grupo
(C1-C4)alquilo, para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención o al tratamiento del infarto
de miocardio, la isquemia cardiaca, la insuficiencia cardiaca, la
arteriosclerosis, la reestenosis después de PTCA o derivación, la
isquemia cerebral y el infarto cerebral, causados por una isquemia,
un traumatismo o un accidente tromboembólico, la enfermedad de
Parkinson, la corea de Huntington, la insuficiencia renal aguda, el
rechazo de trasplante y la arteriosclerosis acelerada del injerto,
las patologías inflamatorias, los trastornos inmunológicos, las
enfermedades reumatoides, la diabetes y las pancreatitis, el choque
séptico, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, los
tumores y las metástasis, las enfermedades autoinmunes, el SIDA, la
hepatitis, la soriasis, las vasculitis, las colitis ulcerosas, las
esclerosis múltiples y la miastenia.
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