ES2233677T3 - Tienopirrolidininonas. - Google Patents
Tienopirrolidininonas.Info
- Publication number
- ES2233677T3 ES2233677T3 ES01967106T ES01967106T ES2233677T3 ES 2233677 T3 ES2233677 T3 ES 2233677T3 ES 01967106 T ES01967106 T ES 01967106T ES 01967106 T ES01967106 T ES 01967106T ES 2233677 T3 ES2233677 T3 ES 2233677T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- optionally
- hydroxy
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Fórmula)** caracterizados porque R1 representa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, siendo los restantes carbono y cuyo anillo puede ser benz-fusionado y, cuyo anillo aromático monocíclico o benz-fusionado está sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-7, alcoxi C1-7, arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-7, arilo opcionalmente sustituido-alcoxi C1-7, halógeno, haloalquilo, nitro, hidroxi, ciano, -C(O)R7, -(CH2)nCO2R8 o -(CH2)nCONR7R8, en donde R7 representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo C1-7, opcionalmente monosustituido por cicloalquilo arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo y R8 representa hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente mono-sustituido por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o hidroxi-alcoxi inferior, o, cuando R7 y R8 están unidos ambos al nitrógeno, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, y estando sustituido opcionalmente por alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o hidroxi-alquilo C1-7; n es 0-3; R2 es H; R3 representa hidrógeno, -COR4, -CONR4R5, -CONHOR6, ciano, halógeno, -CO2R5, -SO2NR4R5, -OR4, alquilo C1-7 opcionalmente sustituido independientemente por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi, -CONR4R5 o -CO2R5, o alquenilo C1-7 opcionalmente sustituido independientemente por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaciclilo, hidroxi, -CONR4R5 o -CO2R5, en donde R4 representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo C1-7 opcionalmente mono-sustituido por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo; R5 representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido independientemente por -CONH2, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-7, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi-alcoxi C1-7 o -NR¿R¿ en donde R¿ es hidrógeno o alquilo C1, 7 opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido y R¿ es -COCH3, alquilo C1-7 o arilo opcionalmente sustituido; R6 representa hidrógeno o heterociclilo; o, cuando R4 y R5 están unidos ambos al nitrógeno, R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O y están opcionalmente sustituidos independientemente en uno o más carbonos y/o átomos de N por alquilo C1-7, alcoxi C1-7 o hidroxi-alquilo C1-7; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Tienopirrolidininonas.
La presente invención se refiere a heteroarilos
bicíclicos que contienen azufre. Más particularmente, la invención
se refiere a derivados
tieno[2,3-b]-pirrolidin-5-ona
sustituidos, a un procedimiento para su elaboración y a
preparaciones farmacéuticas que los contienen. Esta invención se
refiere además a intermediarios útiles para la preparación de los
compuestos anteriores y a procedimientos para la preparación de
tales compuestos. En particular, las nuevas tienopirrolidinonas
pueden inhibir o modular la producción del factor de necrosis
tumoral (TNF-\alpha) de las células. Los
compuestos de la invención también son capaces de inhibir la
proliferación de células. Estos compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables son útiles como agentes
antiinflamatorios, particularmente son útiles en el tratamiento de
la artritis reumatoide, las enfermedades
neuro-degenerativas tales como la enfermedad de
Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares y en el tratamiento del
cáncer. La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos y a métodos para el
tratamiento y/o control de las enfermedades mencionadas.
En un aspecto, la invención se refiere a
tienopirrolidinonas de la fórmula general:
en
donde
- R^{1}
- representa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, siendo los restantes carbono y cuyo anillo puede ser benz-fusionado y, cuyo anillo aromático monocíclico o benz-fusionado está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido-alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido-alcoxi inferior, halógeno, haloalquilo, nitro, hidroxi, ciano, -C(O)R^{7}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{8} o -(CH_{2})_{n}CONR^{7}R^{8},
- \quad
- en donde R^{7} representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente monosustituido por cicloalquilo arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo y
- R^{8}
- representa hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente mono-sustituido por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o hidroxi-alcoxi inferior,
- \quad
- o, cuando R^{7} y R^{8} están unidos ambos a nitrógeno, R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, y estando sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo inferior;
- n
- es 0-3;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- representa hidrógeno, -COR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CONHOR^{6}, ciano, halógeno, -CO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -OR^{4}, alquilo inferior opcionalmente sustituido independientemente por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi, -CONR^{4}R^{5} o -CO_{2}R^{5}, o alquenilo inferior opcionalmente sustituido independientemente por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi, -CONR^{4}R^{5} o -CO_{2}R^{5}, en donde
- R^{4}
- representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente mono-sustituido por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido independientemente por -CONH_{2}, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi-alcoxi inferior o -NR'R'' en donde R' es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido y R'' es -COCH_{3}, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido;
- R^{6}
- representa hidrógeno o heterociclilo;
- o,
- cuando R^{4} y R^{5} están unidos ambos al nitrógeno, R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O y están opcionalmente sustituidos independientemente en uno o más carbonos y/o átomos de N por alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxi-alquilo inferior;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención,
dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno
o más átomos de carbono asimétricos. La invención se extiende a
todas esas formas (enantiómeros, diastereoisómeros) y mezclas de las
mismas, incluyendo mezclas enantioméricas (racematos), mezclas
diastereoisoméricas y mezclas de ambas mezclas.
Como se usa en la presente, el término "alquilo
inferior" significa un hidrocarburo de cadena recta o cadena
ramificada, saturado, que contienen de 1 a 7, de preferencia de 1 a
4, átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, ter-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo y similares.
El término "alcoxi inferior" significa un
grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está unido
a través de un átomo de oxígeno, siendo ejemplos de grupos alcoxi
inferior, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
ter-butoxi, n-pentoxi y
similares.
El término "alquenilo inferior" significa un
grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que contiene un
doble enlace de las estereoquímicas E o Z, por ejemplo, etenilo,
prop-2-enilo,
but-2-enilo,
2-etenilo-butilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo o ciclooctilo.
El término "arilo opcionalmente sustituido"
significa un fenilo o un grupo naftilo opcionalmente parcialmente
saturado que no está sustituido o está opcionalmente sustituido con
uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados
entre halógeno, alcoxi inferior, haloalquilo, hidroxi, -COOR' (en
donde R' es H, alquilo inferior), nitro, amino, sulfamoilo, fenilo
o alquilo inferior opcionalmente mono-sustituido
por alcoxi inferior o hidroxi particularmente por halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, hidroxi, nitro, amino o
sulfamoilo. El término "naftilo parcialmente saturado"
significa un grupo naftilo, al cual se agregaron una o dos
moléculas de H_{2}. Un ejemplo de un grupo naftilo parcialmente
saturado es
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilo.
El término "ariloxi" significa un grupo
R^{a}-O-, en donde R^{a} es arilo opcionalmente
sustituido como se definió anteriormente.
El término "heteroarilo opcionalmente
sustituido" significa un grupo aromático de 5 ó 6 átomos del
anillo que contiene uno o más, de preferencia uno, dos o tres,
heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, siendo
los restantes átomos del anillo C, y cuyo grupo aromático está
opcionalmente benz-fusionado. El heteroarilo está
opcionalmente sustituido independientemente en uno o más, de
preferencia uno o dos, átomos del anillo por halógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido por alcoxi inferior o hidroxi,
alcoxi inferior, haloalquilo, hidroxi, -COOR' (en donde R' es H,
alquilo inferior), nitro, amino, sulfamoilo o arilo opcionalmente
sustituido; particularmente por halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior, trifluorometilo, hidroxi, nitro, amino o sulfamoilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo son pirrolilo, pirazolilo, tienilo,
furanilo, piridilo, pirimidinilo, quinolilo, indolilo,
benzofuranilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, tetrazolilo y, si está
benz-fusionado, indolilo, benzofuranilo o
bencimidazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo sustituido son
5-metil-3H-imidazol-4-ilo,
1-metil-2-pirrolilo,
3-metoxi-1H-pirrol-2-ilo,
3-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-ilo,
3-metil-1H-pirazol-4-ilo,
5-(2-nitro-fenil)-2H-pirazol-3-ilo,
2-etoxicarbonil-3-(2-etoxicarbonil-etil)-4-etoxicarbonilmetil-pirrol-5-ilo
o
2-etoxicarbonil-3,4-dimetil-pirro-5-ilo
y, si está benz-fusionado,
5-metoxi-1H-indol-3-ilo,
6-metil-1H-indol-2-ilo,
6-cloro-1H-bencimi-dazol-2-ilo,
5-cloro-1H-bencimidazol-2-ilo,
6-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilo,
1H-bencimidazol-2-ilo
o
6-cloro-1H-bencimidazol-2-ilo.
El término "heterociclilo" o
"heterociclo" significa, si no se define de otra manera, un
grupo cíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7, de
preferencia 5 ó 6, átomos del anillo, en donde uno o más, de
preferencia uno, dos o tres, átomos del anillo son
heteroátomos/grupos seleccionados entre N, S, SO_{2} y O, siendo
los restantes C, que están unidos a través de un átomo del anillo de
nitrógeno o carbono. El término "grupo cíclico parcialmente
insaturado" significa un grupo cíclico, de cuya forma saturada
se han retirado una o dos moléculas de H_{2}. Ejemplos de grupos
heterociclilo son aziridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidro-tienilo,
tetrahidro-piranilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo o
tetrahidro-1,1-dioxo-3-tienilo.
El término "halógeno" usado sólo o en
combinación, como en "haloalquilo", significa flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término "haloalquilo" significa un grupo
alquilo inferior en donde uno o más, de preferencia uno o dos,
hidrógenos están reemplazados por uno o más átomos de halógeno, por
ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
-CH_{2}CF_{3}.
El término "hidroxi-alquilo
inferior" significa un grupo alquilo inferior como se definió
anteriormente en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un
grupo hidroxi. Ejemplos de tales grupos son hidroximetilo,
3-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo,
2-hidroxi-1,1-dimetil-etilo
o 5-hidroxi-pentilo.
El término "hidroxi-alcoxi
inferior" significa un grupo alcoxi inferior como se definió
anteriormente, en donde un hidrógeno ha sido reemplazado por
hidroxi. Un ejemplo de tal grupo es
2-(2-hidroxi-etoxi)-etilo.
Los compuestos de fórmula I que son ácidos forman
sales farmacéuticamente aceptables con bases tales como hidróxidos
de metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido de sodio e dióxido de
potasio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo,
hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio), hidróxido de amonio y
similares. Los compuestos de fórmula I que son básicos forman sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos. Como tales sales entran en
consideración no sólo las sales con ácidos inorgánicos tales como
los ácidos hidrohálicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido
bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.,
sino también sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético,
ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, etc.
En una modalidad preferida de los compuestos de
fórmula I, el anillo aromático monocíclico en R^{1} es un anillo
de 5 ó 6 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos, especialmente un anillo de 5 miembros que contiene
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos. De más preferencia, el anillo
monocíclico es seleccionado entre el grupo que consiste en
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, tienilo o furanilo y, si está
benz-fusionado, entre bencimidazolilo o indolilo.
De más preferencia, el anillo monocíclico o
benz-fusionado en R^{1} es pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo e indolilo, en particular, pirrolilo y pirazolilo. Los
anillos monocíclicos particularmente preferidos dentro de R^{1}
son
1-H-imidazol-2-ilo,
1H-imidazol-4-ilo,
2-pirrolilo y
1H-pirazol-4-ilo, y,
si están benz-fusionados,
1H-indol-3-ilo o
1H-indol-2-ilo, de
preferencia pirrol-2-ilo y
1H-pirazol-4-ilo.
En las modalidades preferidas, más preferidas,
más preferidas aún y particularmente preferidas de R^{1}
mencionadas anteriormente, el anillo monocíclico o
benz-fusionado de preferencia no está sustituido o
está sustituido independientemente en uno o más, de preferencia una
o dos, posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo
opcionalmente sustituido o -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{8}
en donde n y R^{8}, son como se definieron anteriormente.
Dentro de estas modalidades preferidas, cuando
R^{1} es sustituido por -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{8},
n es preferencia 0-2 y R^{8} es de preferencia
alquilo inferior, especialmente etilo.
De más preferencia, el anillo monocíclico o
benz-fusionado en R^{1} es sustituido por alquilo
inferior, especialmente metilo; alcoxi inferior, especialmente
metoxi; arilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo,
2-nitrofenilo, o 4-metoxifenilo;
carbetoxi, carbetoximetilo o carbetoxietilo.
Grupo R^{1} particularmente preferidos son
1H-imidazol-2-ilo,
1H-imidazol-4-ilo,
5-metil-3H-imidazol-4-ilo,
1H-indol-3-ilo,
5-,etoxi-1H-indol-3-ilo,
1H-indol-2-ilo,
6-metil-1H-indol-2-ilo,
2-pirrolilo,
1-metil-2-pirrolilo,
3-metoxi-1H-pirrol-2-ilo,
1H-pirazol-4-ilo,
3-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-ilo,
o
3-metil-1H-pirazol-4-ilo,
5-(2-nitro-fenil)-2H-pirazol-3-ilo,
2-etoxicarbonil-3-(2-etoxicarbonil-etil)-4-etoxicarbonilmetil-pirrol-5-ilo
o
2-etoxicarbonil-3,4-dimetil-pirrol-5-ilo,
siendo más preferido con 2-pirrolilo y
1H-pirazol-4-ilo.
En una modalidad preferida dentro de las
modalidades R^{1} anteriores, R^{3} es hidrógeno, alquilo
inferior opcionalmente sustituido por hidroxi, -COR^{4},
-CONR^{4}R^{5}, -CONHOR^{6}, ciano, -CO_{2}R^{5},
-SO_{2}NR^{4}R^{5} o alquenilo inferior opcionalmente
sustituido por -CO_{2}R^{5}; de más preferencia R^{3} es
hidrógeno, -CONR^{4}R^{5}, -CONHOR^{6}, -CO_{2}R^{5} o
ciano.
Dentro de esta modalidad preferida y más
preferida, si R^{3} es -CONR^{4}R^{5} o
-SO_{2}R^{4}R^{5}, R^{4} es de preferencia hidrógeno o
alquilo inferior, especialmente metilo, de preferencia hidrógeno, y
R^{5} es como se definió anteriormente, de más preferencia
R^{5} es hidrógeno, cicloalquilo (por ejemplo, ciclooctilo), arilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilo),
heterociclilo (por ejemplo,
tetrahidro-1,1-dioxo-3-tienilo),
alquilo inferior (por ejemplo, metilo, propilo,
2,2-dimetil-1-metil-propilo,
2-metil-propilo) opcionalmente
sustituido independientemente por uno o más de -CONH_{2}, (por
ejemplo, 2-carbamoil-etilo), arilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo,
2-fenil-butilo,
4-sulfamoilbencilo), ariloxi opcionalmente
sustituido (por ejemplo,
2-fenoxi-etilo), hidroxi (por
ejemplo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxietilo, 5-hidroxipentilo,
2-hidroxi-1m1-dimetil-etilo),
alcoxi inferior (por ejemplo,
2-metoxi-etilo), heteroarilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo,
furan-2-il-metilo,
2-tiofen-2-il-etilo,
2-indol-3-il-etilo,
piridin-4-ilmetilo,
2-piridin-2-il-etilo,
piridin-2-ilmetilo,
1H-bencimidazol-2-ilmetilo,
6-cloro-1H-bencimidazol-2-ilmetilo,
2-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-etilo,
6-metoxi-1H-bencimidazol-2-ilmetilo,
6-cloro-1H-bencimidazol-2-ilmetilo),
heterociclilo (por ejemplo,
tetrahidrofuran-2-il-metilo,
3-morfolin-4-il-propilo,
2-pirrolidin-1-il-etilo),
hidroxi-alcoxi inferior (por ejemplo,
2-(2-hidroxi-etoxi)etilo), o
por -NR'R'' en donde R' es hidrógeno o alquilo inferior
opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido y R'' es
-COCH_{3}, alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido (por
ejemplo,
2-(N-(3-metilfenil)-etilamino)etilo
o 2-acetilamino-etilo).
De preferencia, el alquilo inferior en R^{5} es
mono- o di-sustituido, especialmente
mono-sustituido, por uno de los grupos anteriormente
mencionados. Si es disustituido, el alquilo inferior es de
preferencia disustituido por arilo opcionalmente sustituido (por
ejemplo, 1,2-difenil-etilo) o por
arilo opcionalmente sustituido e hidroxi-alquilo
inferior (por ejemplo,
2-hidroxi-1(R)-feniletilo).
Si R^{3} es -CONHOR^{6}, R^{6} es de
preferencia hidrógeno.
Si R^{3} es -COR^{4}, R^{4} es de
preferencia alquilo inferior, especialmente metilo.
Si R^{3} es -CO_{2}R^{5}, R^{5} es de
preferencia hidrógeno o alquilo inferior, especialmente metilo o
ter-butilo.
Si R^{3} es alquenilo inferior opcionalmente
sustituido por -CO_{2}R^{5}, R^{5} es de preferencia alquilo
inferior, especialmente metilo o etilo.
De más preferencia, R^{3} es hidrógeno, ciano o
-CONH_{2}.
En otra modalidad dentro de esta modalidad de
R^{3} preferida, en donde R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6
miembros, el heterociclo está opcionalmente sustituido
independientemente en uno o dos carbonos y/o átomo de N. El
hetorociclo es de preferencia morfolino o pirrolidinilo.
Sustituyentes particulares son metilo o hidroximetilo. Un
heterociclo especialmente preferido es morfolino y un heterociclo
sustituido preferido es
2(R)-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo.
Un sustituyente heterociclilo preferido en
R^{6} es
tetrahidro-piran-2-ilo.
Una modalidad adicional de los compuestos de la
presente invención es en donde R^{1} es
1H-pirrol-2-ilo y
R^{3} es hidrógeno, ciano o -CONR^{4}R^{5}.
Compuestos de la invención particularmente
preferidos son:
(Z)-4,6-dihidro-4-[(2-pirrolil)metilen]tieno[2,3-b]pirrol-5-ona,
(Z)-4,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)-metilen]tieno[2,3-b]pirrol-5-ona,
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)-metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida,
o
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1-pirrol-2-il)-metilen]4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carbonitrilo.
Otros compuestos preferidos son:
(Z)-4,6-dihidro-4-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)-metilen]-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona;
(Z)-4,6-dihidro-4-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)metilen]-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona;
o
(Z)-4,6-dihidro-4-[[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]metilen]tieno[2,3-b]pirrol-5-ona.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I.
De acuerdo con este procedimiento provisto por la presente
invención, los compuestos de fórmula I, como se describieron en la
presente anteriormente, y sus sales farmacéuticamente aceptables son
elaboradas por medio de un procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general:
en donde R^{2} y R^{3} son como
en lo
anterior,
con un aldehído de la fórmula general
IIIR^{1}-CHO
en donde R^{1} es como en lo
anterior,
para dar un compuesto de la fórmula general I
y, si se desea, convertir el
compuesto en una sal farmacéuticamente
aceptable.
La reacción entre los compuestos II y III se
realiza de preferencia en presencia de una base tal como piperidina
en un alcanol inferior tal como 2-propanol a una
temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente, de
preferencia a aproximadamente 75ºC.
Los materiales de partida de la fórmula III son
compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos que pueden
ser preparados de una manera similar a los compuestos conocidos. En
particular, muchos compuestos de fórmula III se pueden obtener
comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich
Company Ltd., Lancaster Synthesis Ltd., o Maybridge Chemical Company
Ltd. (por ejemplo,
pirrol-2-carboxaldehído, Número de
catálogo de Aldrich P7, 340-4). Alternativamente,
se pueden preparar materiales de partida de fórmula III por
adaptación de los métodos en Vilsmeier y col., Chem. Ver., 60, 119,
1927, y Konvar y col., Tetrahedron Lett., 28, 955, 1987, para la
introducción de un grupo formilo en anillo aromáticos monocíclicos
de 5 ó 6 miembros apropiadamente sustituidos que contienen uno o más
heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O. Los
pirrol-2-carboxaldehídos
3-sustituidos, tales como
3-metoxipirrol-2-carboxaldehído
(usados en los ejemplos 13, 64, 65, 66 y 67), pueden ser preparados
también por concentración del anillo fotolítica de los
correspondientes piridina-N-óxidos
4-sustituidos como se describe en Campbell, S.E. y
col., J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 15, 2195-2202,
1997.
Los compuestos ácidos de fórmula I pueden ser
convertidos en sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento
con bases y los compuestos básicos de fórmula I pueden ser
convertidos en sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento
con ácidos. Tales tratamientos pueden ser realizados de una manera
convencional.
Los esquemas de reacción para fabricar los
compuestos de la invención son como sigue. Los compuestos de fórmula
I, en donde R^{2} y R^{3} son H y R^{1} es un grupo como se
definió anteriormente, pueden ser preparados de acuerdo con el
esquema de reacción 1
Esquema de reacción
1
Con respecto al Esquema de Reacción 1, en la
primera etapa se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con
una mezcla nitrante, de preferencia con anhídrido
trifluoroacético/nitrato de amonio en un hidrocarburo alifático
halogenado, especialmente cloroformo. Adecuadamente, la reacción se
realiza a aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC.
La etapa siguiente comprende la reducción del
compuesto de fórmula (V) para dar la amina de fórmula (VI). Esta
reducción se realiza usando polvo de hierro reducido, sulfato de
hierro heptahidrato en solvente dioxano acuoso a aproximadamente
90ºC hasta aproximadamente 115ºC, de preferencia a aproximadamente
110ºC.
La reacción de la amina de fórmula (VI) con un
ácido de Lewis, de preferencia trimetilaluminio, da la amida
ciclizada de fórmula (VII). La ciclización se realiza en un
solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción tal como
tetrahidrofurano o, de preferencia, un hidrocarburo alifático
halogenado, especialmente diclorometano, a aproximadamente -78ºC
hasta aproximadamente 30ºC, de preferencia a aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
La siguiente etapa comprende una reacción de un
compuesto de fórmula (VII) con un aldehído de fórmula (III) para dar
un compuesto de fórmula (VIII). Esta condensación se realiza con una
base orgánica, de preferencia piperidina, en un alcanol inferior,
tal como 2-propanol a una temperatura entre 50ºC y
100ºC.
Los compuestos de fórmula I en donde R^{1} es
como se describió anteriormente, R^{2} es H y R^{3} es como se
describió anteriormente, pueden ser preparados de acuerdo con el
esquema de reacción 2.
Esquema de reacción
2
Con respecto al Esquema de Reacción 2, en la
primera etapa se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con
cloroacetato de etilo para dar un compuesto de fórmula (X). Esta
reacción se lleva a cabo convenientemente bajo una atmósfera inerte
en un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción, de
preferencia un éter cíclico, especialmente tetrahidrofurano, a
aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 30ºC, de preferencia a
aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente la temperatura
ambiente.
La etapa siguiente comprende la reducción del
compuesto de fórmula (X) para dar la amina de fórmula (XI). Esta
reducción se lleva a cabo usando polvo de hierro reducido y sulfato
de hierro heptahidrato en solvente dioxano acuoso a aproximadamente
90ºC hasta aproximadamente 115ºC, de preferencia a aproximadamente
110ºC.
La reacción de la amina de fórmula (XI) con un
ácido de Lewis, de preferencia trimetilaluminio, da la amida
ciclizada de fórmula (XII). La ciclización se realiza en un
solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción, tal como
tetrahidrofurano o, de preferencia, un hidrocarburo alifático
halogenado, especialmente diclorometano, a aproximadamente -78ºC
hasta aproximadamente 30ºC, de preferencia a aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
La siguiente etapa comprende una reacción de un
compuesto de fórmula (XII) con un aldehído de fórmula (III) para dar
un compuesto de fórmula (XIII). Esta condensación se realiza con una
base orgánica, de preferencia piperidina, en un alcanol inferior,
tal como 2-propanol a una temperatura entre 50ºC y
100ºC.
Los materiales de partida de fórmula (IX) son
compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos que pueden
ser preparados de una manera similar a los compuestos conocidos. En
particular, los compuestos de fórmula (IX) pueden obtenerse
comercialmente, por ejemplo, de Sigma-Aldrich
Company Ltd., Lancaster Synthesis Ltd., o Maybridge Chemical Company
Ltd. (por ejemplo, 5-nitrotiofeno carbosamida,
usada en el Ejemplo 19, Número de catálogo de Maybridge RF 01604), o
pueden ser preparados por adaptación de los métodos provistos en
Crivello y col., JOC, 1981, 46(15), 3056 para la nitración
de anillos de tiofeno opcionalmente sustituidos.
Resultará evidente para el experto en la técnica
que será necesario o conveniente proteger la funcionalidad reactiva
durante la síntesis. Más particularmente, durante la conversión de
un compuesto de fórmula (IX) a un compuesto de fórmula (X) en el
esquema de reacción 2, cuando R^{3} representa formilo (es decir,
R^{3} representa COR^{4} y R^{4} representa hidrógeno) el
grupo formilo debe estar en la forma protegida. Una protección
adecuada es, por ejemplo, la oxima correspondiente, preparada por
reacción con hidroxil-amina. La remoción
subsiguiente del grupo protector puede ser efectuada por reacción
con formaldehído acuoso usando catálisis ácida. En la conversión de
un compuesto de fórmula (XI) a un compuesto de fórmula (XII) en el
esquema de reacción 2, cuando R^{3} representa ácido carboxílico
(es decir, R^{3} representa CO_{2}R^{5} y R^{5} representa
hidrógeno) el ácido carboxílico debe estar en forma protegida. Una
protección adecuada es, por ejemplo, como un éster, tal como el
éster ter-butílico que puede ser retirado
subsiguientemente por reacción con ácido trifluoroacético.
También será evidente que además de las síntesis
generales detalladas en los esquemas de reacción 1 y 2, estos
procedimientos pueden ser combinados con interconversiones de
grupos funcionales para acceder a los compuestos de fórmula (I).
Por ejemplo, un ácido carboxílico presente en R^{1} o R^{3}
puede ser convertido en una amida por métodos conocidos per
se. Los ácidos carboxílicos pueden ser preparados a su vez a
partir de los ésteres carboxílicos correspondientes. En otro
ejemplo, un grupo formilo puede ser convertido en un grupo
alquenilo sustituido por métodos estándar, por ejemplo, por la
química de Wittig. Estas interconversiones de grupos funcionales
pueden ser llevadas a cabo en compuestos de fórmula (I) o
intermediarios en los Esquemas de Reacción 1 ó 2. Los ejemplos 23,
24, 66, 71, 72, 73, 74, 75 y 76 ilustran con mayores detalles
algunas de las químicas de grupos funcionales que pueden llevarse a
cabo.
Otro aspecto de la presente invención son
compuestos de la fórmula general
en donde R^{2} y R^{3} son como
se definieron
anteriormente.
Como se mencionó anteriormente, las
tienopirrolidinonas provistas por la presente invención son útiles
como inhibidores de la producción celular del factor de necrosis
tumoral (TNF-\alpha) y como agente
antiproliferativos. Estas actividades pueden ser demostradas usando
procedimientos como los que se describen a continuación.
Se puede usar el siguiente ensayo para demostrar
la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la
producción de TNF-\alpha introducida por LPS en
células THP-1. El ensayo usa una modificación de los
métodos descritos en Blifield y col., Transplantation, 51:
498-503 (1991).
Las células THP-1 fueron
suspendidas en medio de cultivo libre de suero LGM-3
(Clonetics, Bio Whittaker, GB, No. Cat. CC-3211), a
una concentración de 5 x 10^{5} células/ml y luego se colocaron
en placas de 96 pozos (alícuotas de 0,2 ml en cada pozo). Los
compuestos de prueba fueron disueltos en DMSO y luego diluidos con
el medio de cultivo de modo que la concentración final de DMSO era
de 1%. Se agregaron alícuotas de 25 \mul de solución de prueba o
sólo medio con DMSO (control) a cada pozo dando una concentración
final de DMSO de 0,1%. Las células fueron incubadas durante 30
minutos a 37ºC. Se agregó LPS (Sigma Chemical Company, GB) a los
pozos a una concentración final de 2 \mug/ml y se incubaron las
células durante 4 horas adicionales. Al final del período de
incubación se recolectaron los sobrenadantes del cultivo y se
determinó la cantidad de TNF-\alpha presente
usando un ensayo ELISA de TNF-\alpha comercial
como se describe a continuación.
Quantikine® TNF-\alpha humana
(R&D Systems Europe Ltd., GB) (No. Cat. DTA50 en 2000).
El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las
instrucciones de los fabricantes con las siguientes modificaciones.
Se centrifugaron placas de ensayo a 200 g y se agregó una muestra
de 200 \mul a cada pozo. Se preparó el estándar de
TNF-\alpha y se diluyó en medio de cultivo
LGM-3. Luego se incubaron muestras en la placa de
ELISA durante la noche a 4ºC en lugar de 2 horas a 37ºC. Se calculó
la producción de TNF-\alpha para cada condición y
se expresó como un porcentaje de control DMSO para permitir el
cálculo de la CI_{50}.
Las abreviaturas usadas anteriormente se explican
como sigue:
| LPS | = | lipopolisacáridos |
| TNF | = | factor de necrosis tumoral |
| LGM-3 | = | medio de crecimiento de linfocitos 3 |
| DMSO | = | dimetilsulfóxido |
| ELISA | = | ensayo inmunoabsorbente enlazado a la enzima |
La siguiente tabla ilustra los valores CI_{50}
obtenidos de acuerdo con el ensayo anterior para los compuestos de
la invención:
La actividad antiproliferativa de los compuestos
de la invención puede ser determinada, por ejemplo, usando los
siguientes ensayos:
La línea carcinoma mamario epitelial negativo a
los receptores estrogénicos
(MDA-MB-435) puede ser obtenida de
American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD, EE.UU.,
ATCC No. HTB-129) y cultivada en el medio
recomendado por ATCC. Para el análisis del efecto de los compuestos
de prueba sobre el crecimiento de estas células, las células son
colocadas en placas a 2000 células por pozo en una placa de cultivo
de tejidos de 96 pozos e incubadas a 37ºC con CO_{2} al 5%. Al
día siguiente se disuelven los compuestos de prueba en 100% de
dimetilsulfóxido (DMSO) para dar una solución madre de 10 mM. Cada
compuesto se diluye con medio estéril a 1 mM en una cantidad
suficiente para dar una concentración final de 120 \muM. Los
compuestos son diluidos luego en forma seriada en un medio con DMSO
al 1,2%. UN cuarto del volumen final de los compuestos diluidos se
transfiere a placas de 96 pozos. Los compuestos de prueba son
ensayados luego por duplicado. Se agrega DMSO a una fila de
"células control" de modo que la concentración final de DMSO en
cada pozo es de 0,3%. Los pozos a los cuales no se agregaron
células sirven como "testigo". Los pozos a los cuales no se
agregó el inhibidor sirven como "control sin inhibidor". Las
placas se colocan nuevamente al incubador y 5 días después de la
adición del compuesto de prueba son analizadas como se describe a
continuación.
Se agrega bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolilo
(azul tiazolilo; MTT) a cada pozo para dar una concentración final
de 1 mg/ml. Las placas se incuban luego a 37ºC durante 3 horas. Las
placas son centrifugadas a 1.000 rpm durante 5 minutos antes de la
aspiración del medio que contiene MTT. Luego se retira el medio que
contiene MTT y se agregan 100 \mu de etanol al 100% a cada pozo
para disolver el metabolito formarán resultante. Para asegurar una
disolución completa, las placas son agitadas durante 15 minutos a
temperatura ambiente. Las absorbencias se leen en un lector de
placas de micro-titulación (Molecular Dynamics) a
una longitud de onda de 570 nm con una referencia de 650 nm. El
porcentaje de inhibición es calculado sustrayendo la absorbancia de
los pozos testigo (sin células) de todos los pozos, luego
sustrayendo la división del promedio de los controles de 1,00. Las
concentraciones inhibidoras (CI_{50}) son determinadas a partir de
la regresión lineal de un gráfico del logaritmo de la concentración
contra el porcentaje de inhibición.
La línea de carcinoma de color SW480 también
puede ser obtenida de la ATCC (ATCC No. CCL-228) y
probada de acuerdo con el mismo protocolo proporcionado
anteriormente con la siguiente modificación: la línea celular SW480
es colocada en placas a 1.000 células por pozo y analizada 4 días
después de la adición del compuesto de prueba.
En otro aspecto de la presente invención, los
compuestos de fórmula (I) son adecuados para ser usados como
compuestos terapéuticamente activos, particularmente para ser
usados en el tratamiento de enfermedades
neuro-degenerativas, enfermedades cardiovasculares,
cáncer o como agentes antiinflamatorios.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a un medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) y un
material vehículo terapéuticamente inerte, especialmente un
medicamento para el control o la prevención de enfermedades
neuro-degenerativas, enfermedades cardiovasculares,
cáncer o enfermedades inflamatorias. Un aspecto adicional es el uso
de un compuesto de la presente invención para la preparación de un
medicamento para el control o la prevención de enfermedades
neuro-degenerativas, enfermedades
cardio-vasculares, cáncer o enfermedades
inflamatorias. En particular, los compuestos son útiles en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente en
conexión con enfermedades degenerativas de las articulaciones tales
como artritis reumatoide y osteoartritis.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la producción celular del factor de necrosis tumoral
(TNF-\alpha). El TNF-\alpha es
una citosina proinflamatoria involucrada en la patogénesis de la
artritis reumatoide (RA). Si bien una variedad de citocinas son
importantes en la patogénesis de la artritis reumatoide, el
TNF-\alpha parece jugar un papel muy importante
(Fox, Davod A., Arch. Intern. Med., Vol. 160(4),
437-444, 2000). El agente causante específico del
proceso patológico de la osteoartritis (OA) aún no ha sido
identificado, pero la inflamación episódica en el estadio clínico
está bien documentada y se cree que está involucrada en el progreso
de la enfermedad. TNF-\alpha es una citosina
proinflamatoria predominante sintetizada durante el proceso de la
osteoartritis. (Martel-Pelletier, J., y col.,
Frontiers in Bioscience, Vol. 4, d694-703, 1999;
Blackburn, Warren D. Jr., American Journal of Medicine, Vol. 100
(No. 2 parte A), 24S-30S, 1996; Sipe, J. D y col.,
Mediators of Inflammation, Vol. 3(4),
243-256, 1994). La expresión anormal de
TNF-\alpha también se encuentra involucrada en la
enfermedad de Alzheimer (Mattson, Mark P., y col., Brain Research
Reviews, 23, 47-61, 1997) y en la patofisiología de
la insuficiencia cardiaca (Feldman, Arthur M. y col., Journal of
the American College of Cardiology, 35(3),
537-544, 2000).
Los compuestos de la invención también son
inhibidores de la proliferación celular. El cáncer está
caracterizado por la proliferación celular mal regulada; por lo
tanto los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento
del cáncer.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos,
por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por
ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, también pueden ser administradas
rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones
inyectables.
Para la elaboración de preparaciones
farmacéuticas los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados con vehículos
orgánicos o inorgánicos, terapéuticamente inertes. Se pueden usar,
por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos,
talco, ácido esteárico o sus sales, como tales vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son,
por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos
y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo no se requieren generalmente, sin embargo,
vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los
vehículos adecuados para la preparación de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y
similares. Los vehículos son, por ejemplo, agua, alcoholes,
polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los aceites
naturales e hidrogenados, cercas, grasas, polioles semilíquidos y
similares son vehículos adecuados para la preparación de
supositorios.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener conservantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para el
ajuste de los tampones de presión osmótica, agentes de
recubrimiento o antioxidantes.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, y un
vehículo terapéuticamente aceptable, así como también como un
procedimiento para la preparación de tales medicamentos, también son
objeto de la presente invención. Este procedimiento comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I) o una al farmacéuticamente
aceptable del mismo con un material vehículo terapéuticamente inerte
y lleva a la mezcla a una forma de administración galénica.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de
fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
pueden ser usados en el control o la prevención de enfermedades,
especialmente en el control o la prevención de enfermedades
inflamatorias tales como enfermedades degenerativas de las
articulaciones, especialmente artritis reumatoide; en el tratamiento
de trastornos cardiovasculares; en el tratamiento del cáncer, tal
como en los tumores invasivos, o el tratamiento de enfermedades
neuro-degenerativas. La dosis puede variar dentro de
amplios límites y será ajustada, por supuesto, a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la
administración a adultos, debe ser apropiada una dosis diaria de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia
de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, aunque el
límite superior puede excederse cuando se considera conveniente. La
dosis diaria puede ser administrada como una dosis simple o en
dosis divididas.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. La estructura de los productos fue confirmada por
espectroscopia de RMN y espectroscopia de masas.
Se disolvió
4,6-dihidrotieno[2,3-b]pirerol-5-ona
(30 mg, 0,22 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (2 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (40 mg),
0,43 mmoles) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua
(10 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó
con agua para dar 24 mg de
(Z)-4,6-dihidro-4-[(1H2-pirrol-2-il)metilen]tieno[2,3-b]
pirrol-5-ona como un sólido rojo.
EM (ES): m/e 217 [M+H].
El material de partida se preparó como sigue:
Método
A
Se disolvió
tiofen-3-acetato de etilo (10 g,
64,1 mmoles) en cloroformo (90 ml) y anhídrido trifluoroacético (40
ml) a 0ºC. Se agregó nitrato de amonio (5,2 g, 64,1 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se calentó
lentamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió en un baño de hielo y se diluyó con diclorometano
(60 ml) y luego agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con
diclorometano y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
solución de salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se evaporó para dar un líquido rojo/marrón que
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando
hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente para dar 8,2 g de
2-nitrotiofen-3-acetato
de etilo como un aceite viscoso rojo/pardo: EM (ES): m/e 216
[M+H].
Método
B
Se disolvió ter-butóxido de
potasio (652 mg, 5,81 mmoles) en tetrahidrofurano (150 ml) y la
solución se enfrió a -50ºC. Se agregó en gotas una solución de
2-nitrotiofeno (250 mg, 1,94 mmoles) (Avocado) y
cloroacetato de etilo (0,22 ml, 1,94 mmoles) (Aldrich) en
tetrahidro-furano seco (4 ml) durante 5 minutos. La
mezcla de reacción se agitó a -50ºC durante 1 hora luego se enfrió
rápidamente con ácido acético (0,5 ml), luego se lavó con agua (20
ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las
fracciones orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de
salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo
(4:1) como eluyente para dar 261 mg de
2-nitrotiofen-3-acetato
de etilo como un aceite viscoso rojo/pardo. EM (ES): m/e 216
[M+H].
ii) Se disolvió
2-nitrotiofen-3-acetato
de etilo (4 g, 18,6 mmoles) en dioxano acuoso (40 ml, 4:1
dioxano/agua) y se trató con polvo de hierro reducido (3,5 g, 62,7
mmoles) y sulfato de hierro heptahidrato (400 mg, 1,44 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se
filtró a través de un auxiliar de filtro de celite y se lavó con
éter dietílico. La fase orgánica se lavó con carbonato ácido de
sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a un
líquido rojo/negro y luego se sometió a cromatografía en gel de
sílice usando hexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar
3,1 g de
2-aminotiofen-3-acetato
de etilo. EM(ES): m/e 186 [M+H].
iii) Se disolvió
2-aminotiofen-3-acetato
de etilo (100 mg), 0,54 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se
trató a -78ºC con trimetilaluminio (2M en
n-heptano, 0,59 mmoles). La mezcla de reacción se
dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 4 horas, se
enfrió a 0ºC y luego se enfrió rápidamente con solución de cloruro
de amonio acuoso saturado. La solución se extrajo con acetato de
etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (2:1) como
eluyente para dar 45 mg de
4,6-dihidrotieno[2,3-b]pirrol-5-ona
como un sólido pardo. EM (ES(: m/e 140 [M+H].
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1, partiendo con
4,6-dihidrotieno[2,3-b]pirrol-5-ona
(preparada como se describió en el Ejemplo 1) y el aldehído
heterocíclico apropiado, también se prepararon los compuestos que se
muestran en la Tabla 1.
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
(30 mg, 0,17 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (2 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (16 mg, 0,18
mmoles) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua
(10 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración y e lavó
con agua para dar 15 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido amarillo/pardo. EM (ES): m/e 260 [M+H].
El material de partida se preparó como sigue:
Método
C
i) Se disolvió ter-butóxido de
potasio (1,96 g, 17,4 mmoles) en tetrahidrofurano (45 ml) y la
solución se enfrió a -50ºC. Se agregó en gotas una solución de
5-nitrotiofen-2-carboxamida
(1 g, 1,94 mmoles) y cloroacetato de etilo (0,5 ml, 5,81 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (12 ml) durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a -50ºC durante 16 horas, luego se enfrió
rápidamente con ácido acético (3 ml), luego se lavó con agua (20
ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las
fracciones orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de
salmuera saturada. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de
magnesio, evaporada hasta sequedad y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo
(1:1) como eluyente para dar 610 mg de
5-carbamoil-2-nitrotiofen-3-acetato
de etilo como un aceite amarillo/pardo. EM (ES): m/e 259 [M+H].
ii) Se disolvió
5-carbamoil-2-nitrotiofen-3-acetato
de etilo (600 mg, 2,33 mmoles) en dioxano acuoso (7 ml, 4:1
dioxano/agua) y se trató con polvo de hierro reducido (1,55 g,
27,77 mmoles) y sulfato de hierro heptahidrato (200 mg, 0,68
mmoles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1 hora,
luego se filtró a través del auxiliar de filtro de celite y se lavó
completo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
carbonato ácido de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso,
saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a un aceite viscoso rojo/negro y luego se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo
(1:2) como eluyente para dar 510 mg de
2-amino-5-carbamoiltiofen-3-acetato
de etilo. EM (ES): m/e 229 [M+H].
iii) Se disolvió
2-amino-5-carbamoiltiofen-3-acetato
de etilo (500 mg, 2,19 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) y se
trató a 0ºC con trimetilalumino (2M en heptano, 3,5 ml, 7,22
mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió a 0ºC y se enfrió
rápidamente con solución de cloruro de amonio acuoso saturado. La
solución se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta sequedad y el residuo
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de
etilo como eluyente para dar 210 mg de
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido gris pálido. EM (ES): m/e 183 [M+H].
El procedimiento presentado en el Método C fue
usado para la síntesis del material de partida usado en el Ejemplo
20
(5-nitrotiofen-2-carbonitrilo)
que es un producto comercial. Los materiales de partida usados en
los Ejemplos 21 y 22 pueden ser preparados a partir del ácido
5-nitrotiofen-2-carboxílico
que se puede obtener comercialmente de una manera conocida per
se. El Método C se usó luego para la preparación de los
materiales de partida respectivos.
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carbonitrilo
(32 mg, 0,2 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (1 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (37 mg, 0,39
mmoles) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua (6
ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con
agua para dar 10 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carbonitrilo
como un sólido amarillo. EM (ES): m/e 242 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo (32 mg, 0,2 mmoles) en una solución de
piperidina al 1% en 2-propanol (1 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (0,39
mmoles, 37 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante
1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua
(6 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó
con agua para dar 10 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo como un sólido amarillo. EM (ES): m/e
317 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo (32 mg, 0,2 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (1 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (37 mg, 0,39
mmoles) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua
(6 ml) y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó
con agua para dar 10 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de metilo como un sólido amarillo. EM (ES): m/e 275 [M+H].
Se disolvió
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo
(150 mg, 0,47 mmoles) en diclorometano (8 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (0,75 ml) y se agitó durante 2 horas calentando a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se trituró con éter dietílico para dar 70 mg de ácido (Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico como un sólido rojo. EM (ES): m/e 260 [M+H].
(150 mg, 0,47 mmoles) en diclorometano (8 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (0,75 ml) y se agitó durante 2 horas calentando a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se trituró con éter dietílico para dar 70 mg de ácido (Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico como un sólido rojo. EM (ES): m/e 260 [M+H].
Una solución de ácido
(8Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4H-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico
(30 mg, 0,12 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (18 mg,
0,13 mmoles), propilamina (11 \mul, 0,13 mmoles), clorhidrato de
1-(3-dimetoxiaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(25 mg, 0,13 mmoles) y diisopropiletilamina (23 \mul, 0,13
mmoles) en dimetilformamida (1 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
ácido clorhídrico 2M, bicarbonato de sodio saturado y agua. La
solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se trituró con agua/alcohol isopropílico
para dar 14 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-N-propil-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido anaranjado. EM (ES): m/e 302 [M+H].
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24, partiendo del ácido
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico
y la amina apropiada se prepararon también los compuestos que se
muestran en la Tabla 2.
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo (915 mg, 3,8 mmoles) en una solución
de piperidina al 1% en 2-propanol (10 ml). Se
agregó
3-metoxipirrol-2-carboxaldehído
(3,8 mmoles. 480 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo/agua (15 ml) y el sólido precipitado se recogió por
filtración y se lavó con agua para dar 530 mg de
(Z)-5,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo como un sólido rojo. EM (ES): m/e 347
[M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo (0,5 g, 1,45 mmoles) en diclorometano
(8 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (2 ml)
y se agitó durante 3 horas calentando a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se trituró con éter
dietílico para dar 300 mg de ácido
(Z)-5,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico
como un sólido rojo. EM (ES): m/e 291 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
(30 mg, 0,17 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (2 ml). Se agregó
2-pirrol-2-carboxaldehído
(0,19 mmoles, 23 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo/agua (2 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración
y se lavó con agua para dar 22 mg de
(Z)-5,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido rojo/pardo. EM (ES): m/e 247 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
(30 mg, 0,17 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (2 ml). Se agregó
4-metil-5-imidazol-carboxaldehído
(0,18 mmoles, 15 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo/agua (2 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración
y se lavó con agua para dar 22 mg de
(Z)-5,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido amarillo/pardo. EM (ES): m/e 275 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
(30 mg, 0,17 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (2 ml). Se agregó
3-fenil-1H-pirazol-4-carboxaldehído
(0,18 mmoles, 31 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo/agua (2 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración
y se lavó con agua para dar 26 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(3-fenil-1H-pirrol-4-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido amarillo/pardo. EM (ES): m/e 337 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
(25 mg, 0,14 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (2 ml). Se agregó
3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxaldehído
(0,15 mmoles, 28 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo/agua (2 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración
y se lavó con agua para dar 27 mg de
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[[3-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-4-il]metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida
como un sólido pardo. EM (ES): m/e 367 [M+H].
Una solución de ácido
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4H-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico
(250 mg, 0,95 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1,1 mmoles, 150 mg), 1-tetrahidro-piran-2-iloxi-amina (1,25 mmoles, 146 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetoxiaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1,1 mmoles, 208 mg) y diisopropiletilamina (1,1 mmoles, 190 mg) en dimetilformamida (4 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2M, bicarbonato de sodio saturado y agua. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo fue triturado con agua/alcohol isopropílico para dar 90 mg de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido (Z)-5-oxo-4-[1H-pirrol-2-ilmetilen]-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico como un sólido pardo. EM (ES): m/e 360 [M+H].
(250 mg, 0,95 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1,1 mmoles, 150 mg), 1-tetrahidro-piran-2-iloxi-amina (1,25 mmoles, 146 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetoxiaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1,1 mmoles, 208 mg) y diisopropiletilamina (1,1 mmoles, 190 mg) en dimetilformamida (4 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2M, bicarbonato de sodio saturado y agua. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo fue triturado con agua/alcohol isopropílico para dar 90 mg de (tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida del ácido (Z)-5-oxo-4-[1H-pirrol-2-ilmetilen]-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico como un sólido pardo. EM (ES): m/e 360 [M+H].
Se disolvió
(tetrahidro-piran-2-iloxi)-amida
del ácido
(Z)-5-oxo-4-[1H-pirrol-2-ilmetilen]-5,6-dihidro-4H-tieno
[2,3-b]pirrol-2-carboxílico
(65 mg, 0,18 mmoles) en metanol (2 ml). Se agregó ácido
4-toluenosulfónico (0,09 mmoles, 15 mg) en una
porción y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter
dietílico para dar 10 mg de hidroxamida del ácido
(Z)-5-oxo-4-[1H-pirrol-2-ilmetilen]-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxílico
como un sólido pardo: EM (ES): m/e 276 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo (300 mg, 1 mmol) en tolueno (25 ml).
Se agregó en gotas hidruro de diisobutil-aluminio
(1,5 mmoles, 1,5 ml de una solución 1M en tolueno) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó
metanol (1 ml) y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
ácido clorhídrico 2M, bicarbonato de sodio saturado y agua. La
solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
hasta sequedad para dar 70 mg de
(Z)-2-hidroximetil-4-(1H-pirrol-2-ilmetilen)-4,6-dihidro-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona
como un sólido rojo. EM (ES): m/e 247 [M+H].
Se disolvió
5,6-dihidro-5-oxo-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxilato
de ter-butilo (300 mg, 1 mmol) en diclorometano (40
ml). Se agregó en gotas hidruro de diisobutilaluminio (2 mmoles, 2
ml de una solución 1M en diclorometano) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado,
solución de salmuera saturada y agua. La solución resultante se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad y se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato
de etilo (5:1) como eluyente para dar 10 mg de
(Z)-2-metil-4-(1H-pirrol-2-ilmetilen)-4,6-dihidro-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona
como un sólido rojo. EM (ES): m/e 231 [M+H].
Se disolvió éster etílico del ácido
3-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)acrílico
(30 mg, 0,13 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (1 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (0,15
mmoles, 14 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante
30 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de
hielo/agua (4 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración
y se lavó con agua para dar 10 mg de éster etílico del ácido
(Z)-3-[5-oxo-4-(1H-pirrol-2-ilmetilen)-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il]-acrílico
como un sólido rojo. EM (ES): m/e 315 [M+H].
El material de partida se preparó como sigue:
i) Una mezcla de
5-nitrotiofen-2-carboxaldehído
(10 g, 64 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (9,4 g, 130 mmoles)
e hidróxido de sodio (4,34 g, 107 mmoles) en etanol/agua (150 mg,
2:1) se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad para dar 8,8 g de
5-nitro-2-tiofen-caboxaldehído
oxima como un sólido de color tostado. RMN-^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,54 (1H, d),
8,13 (1H, s), 8,16 (1H, d), 13,14 (1H, s).
ii) Se disolvió ter-butóxido de
potasio (960 mg, 8,6 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y la solución se enfrió
a -30ºC. Se agregó en gotas una solución de
5-nitro-2-tiofen-carboxaldehído
oxima (400 mg, 2,86 mmoles) y cloroacetato de etilo (356 mg, 2,86
mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) durante
5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -30ºC durante 30
minutos, luego se enfrió rápidamente con HCl 2M (50 ml), se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/éter dietílico (1:2)
como eluyente para dar 200 mg de
etil-5-[(hidroxiimino)metil]-2-nitro-3-tiofen-acetato
como un sólido de color tostado. EM (ES): m/e 227 [M+H].
iii) Una mezcla de
etil-5-[(hidroxiimino)metil]-2-nitro-3-tiofenacetato
(1 g, 4,43 mmoles) en formaldehído acuoso (37%, 30 ml) y ácido
sulfúrico conc. (0,1 ml) se llevó a reflujo durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y solución de
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó
hasta sequedad y luego se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice usando hexano/acetato de etilo (2:1 como eluyente para dar
500 mg de
etil-5-nitrotiofen-4-acetato-2-carboxaldehído.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:1,32
(3H, t), 4,25 (2H, q), 7,71 (1H, s), 9,96 (1H, s).
iv) Se disolvió
etil-5-nitrotiofen-4-acetato-2-carbo-xaldehído
(350 mg, 1,44 mmoles) en diclorometano, se trató con
(carbometoximetileno)-trifenilfosforano (522 mg,
1,5 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de
reacción se evaporó hasta sequedad y luego se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/éter dietílico (1:1)
como eluyente para dar 250 mg de
etil-4-[(etoxicarbonil)-metil]-5-nitro-2-tiofenacrilato-
EM (ES): m/e 314 [M+H].
v)
etil-4-[(etoxicarbonil)metil]-5-nitro-2-tiofenacrilato
(230 mg, 0,74 mmoles) en dioxano acuoso (6 ml, 5:1 dioxano/agua) y
se trató con polvo de hierro reducido (0,4 g, 7,2 mmoles) y sulfato
de hierro heptahidrato (50 mg, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción
se llevó a reflujo durante 1 hora y luego se filtró a través de
celite y se lavó completo con éter dietílico. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron luego con carbonato ácido de sodio saturado,
cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y
se evaporaron hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (2:1) como
eluyente para dar 150 mg de éster etílico del ácido
3-(5-amino-4-etoxicarbonilmetil-tiofen-2-il)-acrílico.
EM (ES): m/e 284 [M+H].
vi) Se disolvió
etil-4-[(etoxicarbonil)metil]-5-amino-2-tiofenacrilato
(150 mg, 0,53 mmoles) en diclorometano (20 ml), se trató a
temperatura ambiente con trimetilaluminio (2M en heptano, 1 ml, 2
mmoles) y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió
rápidamente con agua, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
solución de salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio.
La fase orgánica se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió
a cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo
(2:1) como eluyente para dar 35 mg de éster etílico del ácido
3-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-il)-acrílico
como un sólido de color tostado. EM (ES): m/e 238 [M+H].
Se disolvió
2-acetil-4,6-dihidro-4-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona
(16 mg, 0,08 mmoles) en una solución de piperidina al 1% en
2-propanol (1 ml). Se agregó
pirrol-2-carboxaldehído (0,16
mmoles, 17 mg) en una porción y la mezcla se calentó a 75ºC durante
1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo/agua
(3 ml) y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se
lavó con agua para dar 7 mg de
(Z)-2-acetil-4,6-dihidro-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]tieno
[2,3-b]pirrol-5-ona
como un sólido rojo. EM (ES): m/e 259 [M+H].
El material de partida se preparó como sigue:
Se disolvió
4,6-dihidro-5H-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona
(70 mg, 0,5 mmoles) en trifluoruro de boro dietileterato (4 ml) y se
trató con cloruro de acetilo (1,5 mmoles, 0,11 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante
3 horas, se enfrió rápidamente con agua, se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con una solución de HCl 2M. La fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó hasta sequedad y el
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando
hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar 20 mg de
2-acetil-4,6-dihidro-4-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona
como un sólido pardo. EM (ES): m/e 182 [M+H].
Se pueden producir comprimidos que contienen los
siguientes ingredientes de una manera convencional:
| Ingredientes | por comprimido |
| Derivado de tienopirrolidinona | 10,0 mg |
| Lactosa | 135,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 50,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
| Peso total | \overline{200,0 \hskip0,08cm mg} |
Se pueden producir cápsulas que contienen los
siguientes ingredientes de una manera convencional:
| Ingrediente | por cápsula |
| Derivado de tienopirrolidinona | 10,0 mg |
| Lactosa | 155,0 mg |
| Almidón pregelatinizado | 30,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
| Peso de la cápsula llena | \overline{200,0 \hskip0,08cm mg} |
Claims (21)
1. Compuestos de la fórmula general
caracterizados
porque
- R^{1}
- representa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, siendo los restantes carbono y cuyo anillo puede ser benz-fusionado y, cuyo anillo aromático monocíclico o benz-fusionado está sustituido independientemente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, arilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-7}, arilo opcionalmente sustituido-alcoxi C_{1-7}, halógeno, haloalquilo, nitro, hidroxi, ciano, -C(O)R^{7}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{8} o -(CH_{2})_{n}CONR^{7}R^{8},
- \quad
- en donde R^{7} representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo C_{1-7}, opcionalmente monosustituido por cicloalquilo arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo y
- R^{8}
- representa hidrógeno, cicloalquilo, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente mono-sustituido por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o hidroxi-alcoxi inferior,
- \quad
- o, cuando R^{7} y R^{8} están unidos ambos al nitrógeno, R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, y estando sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} o hidroxi-alquilo C_{1-7};
- n
- es 0-3;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- representa hidrógeno, -COR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CONHOR^{6}, ciano, halógeno, -CO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5}, -OR^{4}, alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido independientemente por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi, -CONR^{4}R^{5} o -CO_{2}R^{5}, o alquenilo C_{1-7} opcionalmente sustituido independientemente por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaciclilo, hidroxi, -CONR^{4}R^{5} o -CO_{2}R^{5}, en donde
- R^{4}
- representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo C_{1-7} opcionalmente mono-sustituido por cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o heterociclilo;
- R^{5}
- representa hidrógeno, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido independientemente por -CONH_{2}, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, hidroxi-alcoxi C_{1-7} o -NR'R'' en donde R' es hidrógeno o alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por arilo opcionalmente sustituido y R'' es -COCH_{3}, alquilo C_{1-7} o arilo opcionalmente sustituido;
- R^{6}
- representa hidrógeno o heterociclilo;
- o,
- cuando R^{4} y R^{5} están unidos ambos al nitrógeno, R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O y están opcionalmente sustituidos independientemente en uno o más carbonos y/o átomos de N por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} o hidroxi-alquilo C_{1-7};
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
en donde
"arilo opcionalmente sustituido" significa
un fenilo o un grupo naftilo opcionalmente parcialmente saturado
que no está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
elegidos entre halógeno, alcoxilo C_{1-7},
haloalquilo, hidroxilo, -COOR' (en donde R' es H, alquilo
C_{1-7}), nitro, amino, sulfamoilo, fenilo o
alquilo C_{1-7} opcionalmente
mono-sustituido por alcoxilo
C_{1-7} o hidroxilo;
"naftilo parcialmente saturado" significa un
grupo naftilo al que se adiciona una o dos moléculas de
H_{2}.
"heteroarilo opcionalmente sustituido"
significa un grupo aromático de 5 ó 6 átomos de anillo que contiene
uno o más heteroátomos elegidos, independientemente entre N, S y O,
siendo los átomos del anillo estantes C y cuyo grupo aromático está
opcionalmente benz-fusionado, y el heteroarilo está
opcionalmente sustituido independientemente en uno o más átomos de
anillo por halógeno, alquilo C_{1-7} opcionalmente
sustituido por alcoxilo C_{1-7} o hidroxilo,
alcoxilo C_{1-7}, haloalquilo, hidroxilo, -COOR'
(en donde R' es H, alquilo C_{1-7}), nitro, amino,
sulfamoilo o arilo opcionalmente sustituido;
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizados porque en R^{1} el anillo
aromático monocíclico es seleccionado entre el grupo que consiste en
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, tienilo o furanilo y, si está
benz-fusionado, entre bencimidazolilo o
indolilo.
3. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el anillo
aromático monocíclico en R^{1} es pirrolilo.
4. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1 a 3, caracterizados porque el anillo
aromático monocíclico en R^{1} es pirazolilo.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el anillo
monocíclico o benz-fusionado en R^{1} no está
sustituido o está sustituido independientemente en una o más
posiciones con alquilo inferior, alcoxi C_{1-7},
arilo opcionalmente sustituido o
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{8}.
6. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 5, caracterizados porque el anillo aromático
monocíclico o benz-fusionado en R^{1} no está
sustituido o está sustituido por metilo, fenilo,
2-nitrofenilo,
p-metoxi-fenilo, metoxi, carbetoxi,
carbetoximetilo o carbetoxietilo.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, caracterizados
porque R^{1} es 2-pirrolilo o
1H-pirazol-4-ilo.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, caracterizados
porque R^{3} es hidrógeno, -COR^{4}, -CONR^{4}R^{5},
-CONHOR^{6}, ciano, -CO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{4}R^{5},
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por
hidroxi o alquenilo C_{2-7} opcionalmente
sustituido por -CO_{2}R^{5}.
9. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizados porque R^{3} es hidrógeno,
-CONH_{2} o
ciano.
ciano.
10. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque es
(Z)-4,6-dihidro-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]tieno[2,3-b]pirrol-5-ona.
11. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque es
(Z)-4,6-dihidro-4-[(3-metoxi-1H-pirrol-2-il)metilen]tieno[2,3-b]pirrol-5-ona.
12. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque es
(Z)-5,6-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carboxamida.
13. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque es
(Z)-5,5-dihidro-5-oxo-4-[(1H-pirrol-2-il)metilen]-4H-tieno[2,3-b]pirrol-2-carbonitrilo.
14. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado
entre:
(Z)-4,6-dihidro-4-[(3-metil-1H-pirazol-4-il)metilen]-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona;
(Z)-4,6-dihidro-4-[(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-metilen]-tieno[2,3-b]pirrol-5-ona;
o
(Z)-4,6-dihidro-4-[[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]metilen]tieno[2,3-b]pirrol-5-ona.
15. Compuestos de la fórmula general
caracterizado porque R^{2}
y R^{3} son de conformidad con la reivindicación
1.
16. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso como
compuestos terapéuticamente activos, particularmente para su uso en
el tratamiento de enfermedades neuro-degenerativas,
enfermedades cardiovasculares, cáncer o como agentes
anti-inflamatorios.
17. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el control
o laprevención de enfermedades neuro-degenerativas,
enfermedades cardiovasculares, cáncer o enfermedades
inflamatorias.
18. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula general
en donde R^{2} y R^{3} son como
en la reivindicación
1,
con un aldehído de la fórmula general
IIIR^{1}-CHO
en donde R^{1} es como se definió
en la reivindicación
1,
para dar un compuesto de la fórmula general I
y, si se desea, convertir el
compuesto en una sal farmacéuticamente
aceptable.
19. Un medicamento que contiene un compuesto de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
y un material vehículo terapéuticamente inerte.
20. Un medicamento para el control o la
prevención de enfermedades neuro-degenerativas,
enfermedades cardio-vasculares, cáncer o
enfermedades inflamatorias, que contiene un compuesto de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un material vehículo
terapéuticamente inerte.
21. El uso de un compuesto de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en el control o la prevención
de enfermedades, especialmente en el control o la prevención de
neuro-degenerativas, enfermedades
cardio-vasculares, cáncer o enfermedades
inflamatorias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0016454.1A GB0016454D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-07-04 | Thienopyrrolidinones |
| GB0016454 | 2000-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2233677T3 true ES2233677T3 (es) | 2005-06-16 |
Family
ID=9895032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01967106T Expired - Lifetime ES2233677T3 (es) | 2000-07-04 | 2001-06-28 | Tienopirrolidininonas. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6528653B2 (es) |
| EP (1) | EP1301517B1 (es) |
| JP (1) | JP3878128B2 (es) |
| KR (1) | KR100519831B1 (es) |
| CN (1) | CN1186346C (es) |
| AR (1) | AR030241A1 (es) |
| AT (1) | ATE284887T1 (es) |
| AU (2) | AU2001287568B2 (es) |
| BR (1) | BR0112147A (es) |
| CA (1) | CA2414705A1 (es) |
| DE (1) | DE60107852T2 (es) |
| ES (1) | ES2233677T3 (es) |
| GB (1) | GB0016454D0 (es) |
| MX (1) | MXPA02012595A (es) |
| PT (1) | PT1301517E (es) |
| WO (1) | WO2002002567A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004035507A (ja) * | 2002-07-05 | 2004-02-05 | Nippon Soda Co Ltd | ピロール誘導体及びその製造方法 |
| WO2005012311A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Wyeth | N-sulfonylheterocyclopyrrolylalkylamine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| US20070185929A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Sap Portals Isreal Ltd. | Method and apparatus for processing monitoring |
| TWI873092B (zh) | 2018-04-06 | 2025-02-21 | 美商百歐克斯製藥公司 | 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及結構相關的補體抑制劑 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797413A (en) | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4863092A (en) | 1988-09-01 | 1989-09-05 | Robertshaw Controls Company | Apparatus for making a diaphragm assembly and method of making the apparatus |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| GB9610964D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors |
| EP0929520B1 (en) | 1996-08-23 | 2005-11-02 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| AU7622698A (en) | 1996-12-05 | 1998-06-29 | Sugen, Inc. | Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases |
| CA2289102A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
| GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| FR2770215B1 (fr) | 1997-10-28 | 2000-01-14 | Pf Medicament | Derives d'aminomethyl-benzo[a]quinolizidine, leur preparation et leur application en therapeutique pour les maladies neurodegeneratives |
| US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
| ES2301255T3 (es) | 1998-12-17 | 2008-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4,5-pirazinaxindoles como inhibidores de proteinoquinasas. |
-
2000
- 2000-07-04 GB GBGB0016454.1A patent/GB0016454D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-26 US US09/891,588 patent/US6528653B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 AT AT01967106T patent/ATE284887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 KR KR10-2003-7000084A patent/KR100519831B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 ES ES01967106T patent/ES2233677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 EP EP01967106A patent/EP1301517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-28 DE DE60107852T patent/DE60107852T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 JP JP2002507819A patent/JP3878128B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-28 WO PCT/EP2001/007423 patent/WO2002002567A1/en not_active Ceased
- 2001-06-28 AU AU2001287568A patent/AU2001287568B2/en not_active Ceased
- 2001-06-28 MX MXPA02012595A patent/MXPA02012595A/es active IP Right Grant
- 2001-06-28 PT PT01967106T patent/PT1301517E/pt unknown
- 2001-06-28 AU AU8756801A patent/AU8756801A/xx active Pending
- 2001-06-28 CA CA002414705A patent/CA2414705A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-28 BR BR0112147-2A patent/BR0112147A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 CN CNB01812349XA patent/CN1186346C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 AR ARP010103167A patent/AR030241A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1440412A (zh) | 2003-09-03 |
| US6528653B2 (en) | 2003-03-04 |
| DE60107852T2 (de) | 2005-12-08 |
| EP1301517B1 (en) | 2004-12-15 |
| ATE284887T1 (de) | 2005-01-15 |
| CA2414705A1 (en) | 2002-01-10 |
| BR0112147A (pt) | 2003-07-01 |
| GB0016454D0 (en) | 2000-08-23 |
| WO2002002567A1 (en) | 2002-01-10 |
| JP3878128B2 (ja) | 2007-02-07 |
| EP1301517A1 (en) | 2003-04-16 |
| AU8756801A (en) | 2002-01-14 |
| JP2004502694A (ja) | 2004-01-29 |
| CN1186346C (zh) | 2005-01-26 |
| MXPA02012595A (es) | 2003-04-10 |
| US20020028841A1 (en) | 2002-03-07 |
| KR100519831B1 (ko) | 2005-10-06 |
| KR20030013522A (ko) | 2003-02-14 |
| AU2001287568B2 (en) | 2007-01-11 |
| DE60107852D1 (en) | 2005-01-20 |
| AR030241A1 (es) | 2003-08-13 |
| PT1301517E (pt) | 2005-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3801653B2 (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
| US8338592B2 (en) | Fused thiazole derivatives as kinase inhibitors | |
| AU616664B2 (en) | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents | |
| WO2010151317A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| US7122567B2 (en) | Heterocyclic amide derivatives having glycogen phosphorylase inhibitory activity | |
| CZ278492A3 (en) | Tetrahydrothienopyridine derivatives, their furo and pyrrolo analogs and their preparation and use for inhibiting blood platelet aggregation | |
| MX2007000631A (es) | Tienopirimidinas utiles como inhibidores de aurora cinasa. | |
| SK7595A3 (en) | Tetracyclic compounds process and intermediates for their preparation and their use as antitumour agents | |
| EP1301517B1 (en) | Thienopyrrolidinones | |
| KR101577314B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 접합된 티아졸 유도체 | |
| HUT54162A (en) | Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO2012130299A1 (en) | Peptidase inhibitors | |
| AU2001287568A1 (en) | Thienopyrrolidinones | |
| NZ227163A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6858640B2 (en) | Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor | |
| KR100371122B1 (ko) | 하이드라진 유도체 | |
| WO2005013909A2 (en) | Novel cathepsin k inhibitors | |
| ZA200209971B (en) | Thienopyrrolidinones. | |
| MX2008000201A (es) | Inhibidores de cisteina proteasa. | |
| JP2000513013A (ja) | ピロロピロロン誘導体 | |
| JPH1171270A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する医薬 | |
| NO844126L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tiazinderivater |