ES2233679T3

ES2233679T3 - 1-aminoalquilciclohexanos como agentes tripanocidas.

Info

Publication number: ES2233679T3
Application number: ES01967349T
Authority: ES
Inventors: John M. Kelly; Ivars Kalvinsh; Valerjans Kauss; Aigars Jirgensons; Markus Gold
Original assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Current assignee: Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date: 2000-09-19
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2021-09-14
Also published as: PL361428A1; EA200300388A1; NO20031239L; PT1318800E; KR100570373B1; UA73609C2; TWI297605B; CZ2003776A3; EP1318800A1; AU2001287740B2; HUP0302497A2; IL154867A; GEP20053480B; CN1461213A; KR20030045079A; EP1318800B1; US6602862B1; DE60108650T2; DE60108650D1; CA2420056C

Abstract

Uso de un compuesto 1-aminoalquilciclohexano de la fórmula donde: R es -(CH2)n(CR6R7)m-NR8R9; n+m = 0, 1, ó 2; R1 hasta R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-6 o representan juntos un grupo alquileno C2-5, o un isómero óptico, enantiómero, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal vivo para inhibir el progreso o para aliviar una situación clínica que se alivia mediante un agente anti-tripanosomiasis o mediante un tripanocida.

Description

1-aminoalquilciclohexanos como agentes tripanocidas.

Campo de la invención

Nuevo uso de 1-amino-alquilciclohexanos, en la fabricación de antiparasitarios, agentes anti-tripanosomiasis, o tripanocidas.

Antecedentes de la invención

El control de vectores y otras medidas de salud pública han tenido éxito en la contención de la tripanosomiasis africana. Sin embargo, la guerra, la agitación civil y los problemas económicos han dado como resultado la interrupción de estas intervenciones y la incidencia anual estimada es ahora de 300.000 casos. Los agentes causales de la tripanosomiasis humana son los parásitos protozoarios transmitidos por la mosca tsetsé Tripanosoma brucei gambiense (África occidental y central), y Tripanosoma brucei rhodesiense (África oriental y meridional). La variación antigénica causada por el parásito en la corriente sanguínea de los individuos infectados impide que el sistema inmune lo elimine y no se considera factible el desarrollo de una vacuna. Los fármacos utilizados para tratar la tripanosomiasis no son satisfactorios. Todos requieren hospitalización, son caros, pueden fallar en erradicar la parasitemia y frecuentemente tienen efectos secundarios tóxicos. El melarsoprol, que se utiliza contra la etapa avanzada de la enfermedad que ocurre una vez que los tripanosomas han invadido el sistema nervioso central, causa una mortalidad de pacientes entre 5 y 10% debida a encefalopatía arsénica. El único otro fármaco disponible para el uso clínico contra esta etapa de la enfermedad, la difluorometilornitina (DFMO), tiene una eficacia limitada contra infecciones por T. b. rhodesiense y es muy caro. En ausencia de tratamiento, la tripanosomiasis es fatal y, por lo tanto, el desarrollo de nuevos enfoques quimioterapéuticos es una prioridad.

Técnica anterior

La técnica anterior está representada por la patente de los EE.UU. previa Nº 6.034.134 del 7 de Marzo de 2000 y la Solicitud Mundial publicada WO 99/01416, PCT/EP98/04026, ambas de los inventores, y Parsons et al. Neuropharmacology 38, 85-108 (1999), donde se describen los compuestos activos que se utilizan de acuerdo con la presente invención y se describen como antagonistas del receptor NMDA y anticonvulsivos. Subsiguientemente, los inventores han revelado que dichos compuestos son útiles como antagonistas del receptor 5HT_{3} y del receptor nicotínico neuronal.

La presente invención

La presente invención se dirige a un nuevo uso de compuestos 1-amino-alquilciclohexano que se seleccionan del grupo que consiste en aquellos de la fórmula:

1

donde R* es -(CH_{2})_{n}-(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9}

donde n+m=0, 1, ó 2

donde R^{1} hasta R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior (1-6C), y

donde R^{8} y R^{9} representan cada uno hidrógeno o alquilo inferior (1-6C) o representan juntos alquileno inferior -(CH_{2})_{x}-

donde x vale entre 2 y 5, inclusive, y enantiómeros, isómeros ópticos, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como composiciones farmacéuticas de los mismos, y la preparación y uso de tales compuestos y composiciones para el tratamiento de un animal vivo como agentes anti-tripanosomiasis y como tripanocidas.

Son representativos de estos compuestos los siguientes:

MRZ 579: 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

580: 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,

601: 1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

607: 1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial),

614: 3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina semihidrato (mezcla de diastereoisómeros \sim 1:2)

615: 1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

616: 1-amino-1,3,5-trimetilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

617: 1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

618: 1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,

620: 1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,

621: 1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,

622: cis-3-etil-1,trans-3,trans-5-trimetilciclohexamina,

625: 1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,

626: 1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,

627: 1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,

628: 1-metil-3-cis-propilciclohexilamina,

629: 1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,

632: 1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,

633: 1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,

634: cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

635: trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

639: N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,

640: N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

641: 1-amino-1-metilciclohexano,

642: N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

644: 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,

645: 2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,

662: 2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil-1)etilamina, semihidrato

705: N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina,

680: 1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano,

681: 1-amino-1,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano.H_{2}O,

682: 1-amino-(1R,5S)trans-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexano,

683: 1-amino-(1S,5S)cis-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexano.H_{2}O,

1-amino-1,5,5-trimetil-3(cis)-isopropilciclohexano,

1-amino-1,5,5-trimetil-3(trans)-isopropilciclohexano,

1-amino-1-metil-3(cis)-etilciclohexano,

1-amino-1-metil-3(cis)-metilciclohexano,

1-amino-5,5-dietil-1,3,3-trimetilciclohexano, y

También, 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano,

1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

N-(1,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-[1,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina,

N-[1,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina,

N-(1,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-(1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-(1,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-(1,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-[(1S,5S)cis-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina,

N-(1,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

N-[(1R,5S)trans-5-etil-1,3,3-trimetilciclohexil] pirrolidina o piperidina,

N-(1-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, y

N-(1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina,

e isómeros ópticos, enantiómeros, y los hidrocloruros, hidrobromuros, hidratos de hidrocloruros, u otras sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los antedichos.

Son de interés particular los compuestos de la fórmula anterior donde por lo menos R^{1}, R^{4}, y R^{5} son alquilo inferior y aquellos compuestos donde R^{1} hasta R^{5} son metilo, aquellos donde x es 4 ó 5, y en particular el compuesto N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En la Patente de los EE.UU. Nº 6.034.134 del 7 de Marzo de 2000, los inventores describieron compuestos de la fórmula anterior, composiciones farmacéuticas de los mismos, y su uso como antagonistas del receptor NMDA y anticonvulsivos. Ahora se ha descubierto que los compuestos de la fórmula anterior e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, además de sus propiedades antagonistas de NMDA y anticonvulsivas, poseen en forma bastante impredecible un alto grado de actividad anti-tripanosomiasis, haciéndolos útiles para el tratamiento de la tripanosomiasis y como tripanocidas.

Sumario de la invención

Lo que los inventores estiman se halla comprendido por la presente invención se puede resumir, entre otras cosas, en las siguientes palabras:

Un método para tratar un animal vivo para inhibir el progreso o aliviar una situación clínica que se alivia mediante un agente anti-tripanosomiasis o tripanocida, que comprende el paso de administrar a dicho animal vivo una cantidad de un compuesto 1-aminoalquilciclohexano que se selecciona del grupo que consiste en aquellos de la fórmula

2

donde R* es -(CH_{2})_{n}-(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9}

donde n+m=0, 1, ó 2

donde R^{1} hasta R^{7} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior (1-6C),

donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior (1-6C) o representan juntos alquileno inferior -(CH_{2})_{x}- donde x vale entre 2 y 5 inclusive, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son efectivos para dicho propósito; un

método con esas características donde por lo menos R^{1} R^{4}, y R^{5} son alquilo inferior; un

método con esas características donde R^{1} hasta R^{5} son metilo; un

método con esas características donde R^{1} es etilo; un

método con esas características donde R^{2} es etilo; un

método con esas características donde R^{3} es etilo; un

método con esas características donde R^{4} es etilo; un

método con esas características donde R^{5} es etilo; un

método con esas características donde R^{5} es propilo; un

método con esas características donde R^{6} o R^{7} es metilo; un

método con esas características donde R^{6} o R^{7} es etilo; un

método con esas características donde x es 4 ó 5; un

método con esas características donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

580: 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,

601: 1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

607: 1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial),

617: 1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

618: 1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,

620: 1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,

621: 1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,

622: cis-3-etil-1,trans-3,trans-5-trimetilciclohexamina,

625: 1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,

626: 1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,

627: 1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,

628: 1-metil-3-cis-propilciclohexilamina,

629: 1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,

632: 1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,

633: 1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,

634: cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

635: trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

639: N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,

641: 1-amino-1-metilciclohexano,

642: N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

644: 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,

645: 2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,

662: 2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil-1)etilamina, semihidrato,

e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los antedichos; y un

método con esas características donde se administra el compuesto en forma de una composición farmacéutica del mismo que comprende el compuesto en combinación con uno o más diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Además, el uso de un 1-aminoalquilciclohexano que se selecciona del grupo que consiste en aquellos de la fórmula

3

donde R* es -(CH_{2})_{n}-(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9}

donde n+m=0, 1, ó 2

donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior o representan juntos alquileno inferior -(CH_{2})_{x}- donde x vale entre 2 y 5 inclusive, e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para tratar un animal vivo para el alivio o eliminación de la tripanosomiasis; un

uso con esas características donde por lo menos R^{1}, R^{4}, y R^{5} son alquilo inferior; un

uso con esas características donde R^{1} hasta R^{5} son metilo; un

uso con esas características donde x es 4 ó 5; un

uso con esas características donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

580: 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,

601: 1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

607: 1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial),

617: 1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

618: 1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,

620: 1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,

621: 1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,

622: cis-3-etil-1, trans-3,trans-5-trimetilciclohexamina,

625: 1-amino-1,3(trans)-dimetilciclohexano,

626: 1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,

627: 1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,

628: 1-metil-3-cis-propilciclohexilamina,

629: 1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,

632: 1-amino-1,3,3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano,

633: 1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,

634: cis-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

635: trans-3-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

639: N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,

641: 1-amino-1-metilciclohexano,

642: N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano.H_{2}O

644: 2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,

645: 2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,

662: 2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil-1)etilamina, semihidrato,

e isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los antedichos.

La presente invención en detalle Antecedentes y farmacología

Algunos de los inventores informaron recientemente de que la forma en corriente sanguínea del tripanosoma africano, Tripanosoma brucei, es sensible al fármaco antigripal rimantadina. En esta solicitud de patente, los inventores describen las propiedades tripanocidas de derivados de aminoalquilciclohexano. Se descubrió que seis de los compuestos inhiben el crecimiento in vitro de la forma en corriente sanguínea de T. brucei en más del 90% a concentraciones dentro del intervalo de 0,3-0,7 \mug.ml^{-1}. Se observó una correlación entre las características estructurales de los derivados y sus propiedades tripanocidas; y las sustituciones hidrófobas generalmente mejoraban la actividad.

Métodos Síntesis

La síntesis de los novedosos amino-alquilciclohexanos que se utilizan de acuerdo con la presente invención se ha descrito en Patente de los EE.UU. Nº 6.034.134 del 7 de Marzo de 2000.

Procedimiento alternativo

También se pueden preparar los compuestos 1-aminocíclicos haciendo reaccionar el correspondiente 1-(amino libre)-alquilciclohexano y el compuesto alfa, omega-dihaloalquilo seleccionado, por ejemplo, 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, o 1,5-dibromopentano, de acuerdo con el siguiente Ejemplo representativo:

Hidrocloruro de N-(1,3,3 5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina

Se calentó a reflujo hidrocloruro de 1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina (12 g, 58,3 mmol), carbonato de potasio (48,4 g, 350 mmol) y 1,4-dibromobutano (7,32 ml, 61,3 mmol) en acetonitrilo (250 ml) durante 60 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se lavó el precipitado con éter dietílico (600 ml). El filtrado se concentró al vacío por evaporación rotativa y se llevó a cabo una destilación fraccionada del residuo a presión reducida (11 mm/Hg). Se recogió la fracción de 129ºC para obtener un aceite incoloro (8,95 g). El mismo se disolvió en éter dietílico (120 ml) y se agregó una solución de HCl 2,7 M en éter dietílico (30 ml). El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter dietílico (3*30 ml) y se secó al vacío sobre NaOH para dar hidrocloruro de N-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina hidrato (12,9 g, 68%) con p.f. 158ºC. Espectro RMN-H: (DMSO-d6, TMS) d: 0,97 (6H, s, 3,5-CH_{3}); 1,11 (6H,s, 3,5-CH_{3}); 0,8-1,4 (2H, ciclohexano 4-CH_{2}); 1,41 (3H, s, 1-CH_{3}); 1,69 (4H, m, ciclohexano 2,6-CH_{2}); 1,84 (4H, m, pirrolidina 3,4-CH_{2}); 3,20 (4H, m, pirrolidina 2,5-CH_{2}); 10,9 ppm (1H, br s, NH+).

Análisis elemental (C15H29n*HCl*H_{2}O)

Encontrado (%)	C 65,0	H 11,7	N 5,0
Calculado (%)	C 64,8	H 11,6	N 5,0.

Pruebas in vitro de parásitos y fármaco

Se cultivó la forma en corriente sanguínea de T. brucei (cepa 427) en recipientes de 25 cm^{3} a 37ºC en medio de Iscove modificado (pH 7,4). Para establecer el grado de actividad tripanocida, se cultivaron los parásitos durante tres días en presencia de compuestos de prueba (derivados de aminoalquilciclohexano) y se determinaron las concentraciones que inhibieron el crecimiento en un 50% (CI_{50}) y 90% (CI_{90}). En estos experimentos, que se llevaron a cabo por lo menos por triplicado, la densidad de los cultivos sin tratar se incrementó desde 0,25x10^{5}células.ml^{-1} hasta 4x10^{6}células.ml^{-1}. Después de determinar las densidades celulares a cada concentración de fármaco usando un hemocitómetro (Weber Scientific International Ltd.), se expresó la sensibilidad al fármaco como un porcentaje del crecimiento de las células de control.

Resultados

La Tabla A muestra la estructura general de amino-alquilciclohexanos seleccionados utilizados en el presente estudio.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA A Estructura Básica de los amino-alquilciclohexanos

4

5

Las sustituciones entre paréntesis representan alternativas en mezclas racémicas, por ejemplo, CH_{3}(C_{3}H_{7}) significa CH_{3} ó C_{3}H_{7}.

Pruebas in vitro

En un proceso de selección preliminar, se cultivó la forma en corriente sanguínea de T. brucei durante 3 días en medio de crecimiento a pH 7,4 en presencia de derivados de aminoalquilciclohexano a una concentración de 5 \mug.ml^{-1}. Con los compuestos ensayados se observó un intervalo de actividades. Luego se ensayaron adicionalmente los compuestos que inhibieron el crecimiento en un 90% o más para determinar su CI_{50} e CI_{90}. Se descubrió que varios de los compuestos tienen actividad tripanocida apreciable. En algunos casos, dicha actividad era más de 10 veces mayor que la que se había observado anteriormente con la metilamina de \alpha-metil-1-adamantano.

Se investigaron los efectos de varios derivados de aminoalquilciclohexano sobre cultivos de la forma en corriente sanguínea de T. brucei. Los tres más activos de entre estos compuestos comparten similitudes estructurales entre sí, con grupos aminoetilo (662 y 644 - cf. Tabla 1) o aminometilpropilo (645 - cf. Tabla 1) unidos al anillo ciclohexano en la posición 1. También tienen sustituciones dimetilo en las posiciones 3 y 5, una característica presente en otros derivados (580, 601 y 639 - cf. Tabla 1) que se encontró que tienen una CI_{90} menor que 2 \mug.ml^{-1}. En los datos también se puede ver que la presencia de cadenas laterales dipropilo, como en el compuesto 626 (cf. Tabla 1), aumenta mucho la actividad tripanocida.

Discusión

En la Tabla 1 se identifica representativamente la actividad farmacológica de los derivados de aminoalquilciclohexano.

Un requerimiento esencial para la actividad tripanocida en los derivados de alquilciclohexano es que posean un grupo amino. Este puede estar unido directamente al anillo ciclohexano o estar unido por medio de una cadena lateral en la posición 1. Los compuestos donde el grupo amino está unido sólo a un anillo ciclohexano también mostraron una considerable toxicidad para los tripanosomas. Véase la Tabla 1.

Las propiedades tripanocidas de los compuestos aminoalquilciclohexano resultaron mejoradas por la adición de un grupo lateral voluminoso en la posición 3. Un anillo ciclohexano sugiere que el aumento de la hidrofobicidad puede ser un factor importante para determinar la actividad. Se encontró una correlación significativa entre la hidrofobicidad de los aminoalquilciclohexanos y su actividad tripanocida (compárense los compuestos 626 y 620; Tabla 1).

Resultados representativos de la tabla

Tabla 1

Se incubó a 37º durante 3 días la forma en corriente sanguínea de T. brucei cultivada, en presencia de derivados de aminoalquilciclohexano. Inicialmente se realizó un proceso selectivo con cada compuesto para determinar el efecto inhibidor a 5 \mug.ml^{-1} (datos entre paréntesis). Luego se evaluaron las concentraciones que inhibieron el crecimiento entre 50% y 90% para los compuestos más activos. Cada experimento se llevó a cabo por triplicado, excepto donde se indica (++). Dichos datos se obtuvieron a partir de seis experimentos. Los valores se presentan como \pmSD (\pmDesviación Estándar) del promedio. Donde se disolvieron los compuestos de trabajo (20 mg.ml^{-1}) en DMSO se indican como (*) y (#) indica que se disolvieron en EtOH:H_{2}O 50:50 (v/v). Todos los otros compuestos se disolvieron en H_{2}O. Las células de control se trataron en la forma correspondiente. ND significa "no se hizo".

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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6

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Composiciones farmacéuticas

Los agentes activos anti-tripanosomiasis de la invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos, o diluyentes convencionales, se pueden poner en forma de composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación de los mismos, y se pueden emplear en dicha forma como sólidos, tales como comprimidos recubiertos o sin recubrimiento o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral; en forma de supositorios o cápsulas para administración rectal o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo intravenoso o subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas unitarias de dosificación de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales o nuevos en proporciones convencionales o especiales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y tales formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo proporcional al intervalo de dosificación diaria a emplear. Por lo tanto, los comprimidos que contienen entre veinte (20) y cien (100) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, entre diez (10) y doscientos cincuenta (250) miligramos por comprimido, son formas unitarias de dosificación representativas.

Método de tratamiento

Debido a su alto grado de actividad anti-tripanosomiasis y su toxicidad relativamente baja, además de presentar un índice terapéutico favorable, los principios activos de la invención se pueden administrar a un sujeto, por ejemplo, un animal vivo (incluyendo un ser humano), que los necesita, para tratar, aliviar, o mejorar, paliar, o eliminar una indicación o situación clínica que es susceptible de serlo, o es representativo de una indicación o situación clínica establecida en cualquier parte de esta solicitud, preferiblemente en forma conjunta, simultánea, o junto con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables, especial y preferiblemente en forma de composición farmacéutica de los mismos, por vía ya sea oral, rectal, o parenteral (incluyendo intravenosa y subcutánea) o en algunos casos incluso por vía tópica, en una cantidad efectiva. Los intervalos de dosificación pueden ser de 1-1000 miligramos diarios, preferiblemente 10-500 miligramos diarios, y especialmente 50-500 miligramos diarios, dependiendo como es habitual del modo exacto de administración, forma en la que se administra, la indicación hacia la que se dirige la administración, el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Ejemplos de composiciones farmacéuticas representativas

Con la ayuda de los disolventes, agentes auxiliares y vehículos comúnmente utilizados, se pueden procesar los productos de reacción para obtener comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, soluciones de goteo, supositorios, preparaciones para inyección e infusión, etcétera y se pueden aplicar terapéuticamente por las vías oral, rectal, parenteral, y vías adicionales. A continuación, se presentan composiciones farmacéuticas representativas.

(a) Se pueden preparar comprimidos apropiados para administración oral que contienen el ingrediente activo mediante técnicas convencionales de fabricación de comprimidos.

(b) Para los supositorios se puede emplear cualquier base usual para supositorios para incorporar dentro de la misma el ingrediente activo mediante el procedimiento usual, tal como un polietilenglicol que es sólido a la temperatura ambiente normal pero que se funde a o aproximadamente a la temperatura del cuerpo.

(c) Para soluciones estériles parenterales (incluyendo intravenosas y subcutáneas), se emplea el ingrediente activo junto con ingredientes convencionales en las cantidades usuales, tales como por ejemplo cloruro de sodio y agua bidestilada c.s.p., de acuerdo con un procedimiento convencional, como por ejemplo filtración, llenado aséptico de ampollas o botellas de goteo intravenoso, y pasando por autoclave para lograr esterilidad.

Otras composiciones farmacéuticas apropiadas serán inmediatamente evidentes para un experto en la técnica.

Los siguientes ejemplos se dan solamente a modo de ilustración y no se han concebido como limitantes.

Ejemplo 1 Formulación de comprimidos

Una formulación apropiada para un comprimido que contiene 10 miligramos de ingrediente activo es según sigue:

	mg
Ingrediente activo	10
Lactosa	63
Celulosa Microcristalina	21
Talco	4
Estearato de magnesio	1
Dióxido de silicio coloidal	1

Ejemplo 2 Formulación de comprimidos

Otra formulación apropiada para un comprimido que contiene 100 mg es según sigue:

	mg
Ingrediente activo	100
Almidón de patata	20
Polivinilpirrolidona	10
Con película de recubrimiento y coloración.
El material del recubrimiento de película consiste en:
Lactosa	100
Celulosa Microcristalina	80
Gelatina	10
Polivinilpirrolidona, reticulada	10
Talco	10
Estearato de magnesio	2
Dióxido de silicio coloidal	3
Pigmentos colorantes	5

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Ejemplo 3 Formulación de cápsulas

Una formulación apropiada para una cápsula que contiene 50 miligramos de ingrediente activo es según sigue:

	mg
Ingrediente activo	50
Almidón de maíz	20
Fosfato dibásico de calcio	50
Talco	2
Dióxido de silicio coloidal	2
como relleno de una cápsula de gelatina.

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Ejemplo 4 Solución para inyección

Una formulación apropiada para una solución inyectable que contienen un uno por ciento de ingrediente activo es según sigue:

Ingrediente activo	mg	12
Cloruro de sodio	mg	8
Agua estéril hasta completar	ml	1

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Ejemplo 5 Formulación oral líquida

Una formulación apropiada para 1 litro de una mezcla líquida que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es según sigue:

	g
Ingrediente activo	2
Sacarosa	250
Glucosa	300
Sorbitol	150
Aroma de naranja	10
Amarillo ocaso.
Agua purificada hasta completar un total de 1000 ml.

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Ejemplo 6 Formulación oral líquida

Otra formulación apropiada para 1 litro de una mezcla líquida que contiene 20 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es según sigue:

	g
Ingrediente activo	20
Goma tragacanto	7
Glicerol	50
Sacarosa	400
Metilparabeno	0,5
Propilparabeno	0,05
Aroma de grosella negra	10
Colorante rojo soluble	0,02
Agua purificada hasta completar un total de 1000 ml.

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Ejemplo 7 Formulación oral líquida

Otra formulación apropiada para 1 litro de una mezcla líquida que contiene 2 miligramos de ingrediente activo en un mililitro de la mezcla es según sigue:

	g
Ingrediente activo	2
Sacarosa	400
Tintura de cáscara de naranja amarga	20
Tintura de cáscara de naranja dulce	15
Agua purificada hasta completar un total de 1000 ml.

Ejemplo 8 Formulación para aerosol

180 g de solución de aerosol contienen:

	g
Ingrediente activo	10
Ácido oleico	5
Etanol	81
Agua purificada	9
Tetrafluoroetano	75

Se rellenan con 15 ml de la solución recipientes de aluminio para aerosol, tapados con una válvula dosificadora y presurizados a 3,0 bar.

Ejemplo 9 Formulación para TDS (sistema de liberación transdérmica)

100 g de solución contienen:

	g
Ingrediente activo	10,0
Etanol	57,5
Propilenglicol	7,5
Dimetilsulfóxido	5,0
Hidroxietilcelulosa	0,4
Agua purificada	19,6

1,8 ml de la solución se ponen en un trozo de lana recubierto por una película adhesiva de sostén. El sistema se cierra mediante un revestimiento protector que se eliminará antes del uso.

Ejemplo 10 Formulación en nanopartículas

10 g de nanopartículas de polibutilcianoacrilato contienen:

	g
Ingrediente activo	1,0
Poloxámero	0,1
Cianoacrilato de butilo	8,75
Manitol	0,1
Cloruro de sodio	0,05

Se preparan nanopartículas de poli(cianoacrilato de butilo) por polimerización de una emulsión en una mezcla de agua/HCl 0,1N/etanol como medio de polimerización. Finalmente las nanopartículas en la suspensión se liofilizan al vacío.

Los compuestos de la invención encuentran así aplicación en el tratamiento en el cuerpo de un animal vivo, especialmente un ser humano, de una parasitemia como por ejemplo la tripanosomiasis o como agentes tripanocidas.

El método para tratar el cuerpo de un animal vivo con un compuesto de la invención, para inhibir en dicho animal el progreso de o aliviar la dolencia seleccionada, se lleva a cabo según se expuso anteriormente mediante cualquier vía farmacéutica normalmente aceptada, empleando la dosificación seleccionada que es efectiva para el alivio de la dolencia en particular que se desea aliviar.

El uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar un animal vivo para inhibir el progreso de o aliviar la dolencia o situación clínica seleccionada, en particular una parasitemia tal como una tripanosomiasis o como agentes tripanocidas, se lleva a cabo en la forma usual que comprende el paso de mezclar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un diluyente, excipiente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, y el método de tratamiento, composiciones farmacéuticas, y uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento están todos de acuerdo con lo anterior y con la descripción de la patente de los EE.UU. previa Nº 6.034.134 para los mismos compuestos 1-amino, y sales de adición de ácidos, enantiómeros, isómeros, e hidratos representativos, y su método de preparación se revela igualmente en la patente de los EE.UU. previa de los inventores y en la Solicitud Mundial publicada por los mismos, para los compuestos 1-amino-alquilciclohexano.

Las composiciones farmacéuticas representativas se preparan mezclando el ingrediente activo anti-tripanosomiasis con un excipiente, diluyente, o vehículo apropiado farmacéuticamente aceptable, incluyen comprimidos, cápsulas, soluciones para inyección, formulaciones orales líquidas, formulaciones en aerosol, formulaciones de TDS, y formulaciones en nanopartículas, para producir en esa forma medicamentos para uso oral, inyectable, o dérmico, también de acuerdo con lo anterior y también de acuerdo con los ejemplos de composiciones farmacéuticas que se dan en la Patente de los EE.UU. 6.034.134 de los inventores para dichos 1-amino-alquilciclohexanos.

Claims

1. Uso de un compuesto 1-aminoalquilciclohexano de la fórmula

7

donde:

R* es -(CH_{2})_{n}(CR^{6}R^{7})_{m}-NR^{8}R^{9};

n+m = 0, 1, ó 2;

R^{1} hasta R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}; y

R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C_{1-6} o representan juntos un grupo alquileno C_{2-5}, o un isómero óptico, enantiómero, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un animal vivo para inhibir el progreso o para aliviar una situación clínica que se alivia mediante un agente anti-tripanosomiasis o mediante un tripanocida.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que por lo menos R^{1}, R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}.

3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{1} hasta R^{5} son metilo.

4. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que uno de R^{1} hasta R^{7} es etilo.

5. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el R^{5} es propilo.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{6} o R^{7} es metilo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{8} y R^{9} representan juntos un grupo alquileno C_{4} o C_{5}.

8. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:

3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina,

1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano,

1-amino-1,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial),

3-propil-1,3,5,5-tetrametilciclohexilamina semihidrato (mezcla de los diastereoisómeros \sim 1:2),

1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

1-amino-1,3-dimetil-3-propilciclohexano (mezcla de diastereoisómeros),

1-amino-1,3(trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano,

1-amino-1,3-dimetil-3-etilciclohexano,

1-amino-1,3,3-trimetilciclohexano,

3(cis)-etil-1(trans),3(trans),5-trimetilciclohexilamina,

1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina,

1-amino-1-metil-3(trans)-propilciclohexano,

1-metil-3(cis)-propilciclohexilamina,

1-amino-1-metil-3(cis)-etilciclohexano,

1-amino-1-metil-3(trans)-etilciclohexano,

1-amino-1,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano,

3(cis)-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

3-(trans)-propil-1,5,5-trimetilciclohexilamina,

N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina,

1-amino-1-metilciclohexano,

N,N-dimetil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano,

2-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina,

2-metil-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina,

2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)etilamina semihidrato, e

isómeros ópticos, enantiómeros, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los antedichos.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se administra en forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto en combinación con uno o más diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.