ES2233700T3 - Derivados de aminopropoxiarilo sustituidos utiles como agonistas para lxr. - Google Patents

Derivados de aminopropoxiarilo sustituidos utiles como agonistas para lxr.

Info

Publication number
ES2233700T3
ES2233700T3 ES01979230T ES01979230T ES2233700T3 ES 2233700 T3 ES2233700 T3 ES 2233700T3 ES 01979230 T ES01979230 T ES 01979230T ES 01979230 T ES01979230 T ES 01979230T ES 2233700 T3 ES2233700 T3 ES 2233700T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
diphenylethyl
propoxy
phenyl
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01979230T
Other languages
English (en)
Inventor
Jon Loren GlaxoSmithKline COLLINS
Adam M Fivush
Patrick Reed GlaxoSmithKline MALONEY
Eugene L GlaxoSmithKline STEWART
Timothy Mark GlaxoSmithKline WILLSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2233700T3 publication Critical patent/ES2233700T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en donde: X es OH o NH2; p es 0-6; cada R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y tioalquilo C1-8; Z es CH o N; cuando Z es CH, k es 0-4;cuando Z es N, k es 0-3;cada R3 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C1-8; n es 3; q es 0 ó 1; R4 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-8; el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en: i) cicloalquilo C3-8, ii) arilo seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, 1-naftilo o o 22-naftilo; iii) heterociclo de 4-8 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo carbocíclico monocíclico, no aromático, saturado o insaturado, o un anillo carbocíclico bicíclico fusionado, no aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y iv) heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo heterocíclico monocíclico, aromático, o un anillo bicíclico fusionado, aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el Anillo A puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alcoxi C1-8, alqueniloxi C2_8, S(O)aR6, -NR7R8, -COR6, -COOR6, -R10COOR6, -OR10COOR6, -CONR7R8, -OC(O)R9, -R10NR7R8, -OR10NR7R8, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R6 se selecciona del grupo que consiste en H alquilo C1-8, alcoxi C1-8 y alquenilo C2-8; cada R7 y R8 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C3-8; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 y -NR7R8; y R10 es alquilo C1-8; cada Anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo.

Description

Derivados de aminopropoxiarilo sustituidos útiles como agonistas para LXR.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a los receptores X del hígado (LXR). Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles como agonistas para los LXR, las formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y el uso terapéutico de los mismos.
Los receptores nucleares huérfanos, LXR\alpha y LXR\beta (colectivamente LXR) juegan un papel en el mantenimiento del balance del colesterol. Peet et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8:571-575 (1998). LXR es un factor de transcripción que regula la expresión del Citocromo P450 7A (CYP7A). CYPP7A cataliza una etapa clave en la conversión del colesterol en ácidos biliares, cuyo proceso conduce a la eliminación del colesterol del hígado.
Además, LXR se une al gen que codifica a la proteína transportadora 1 que contiene un casete de unión a ATP (ABC1) (también llamada ABCA1) y aumenta la expresión del gen, lo que conduce al aumento de la proteína ABC1. ABC1 es una proteína de transporte unida a la membrana que está implicada en la regulación del flujo hacia el exterior de colesterol de las células extrahepáticas a las partículas nacientes de HDL. Las mutaciones en el gen de ABC1 son responsables de las enfermedades genéticas que conducen a la ausencia completa o a niveles bajos de colesterol-HDL y al concomitante alto riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. Véase Brooks-Wilson et al., Nat. Genet. 22:336-345 (1999); Bodzioch et al., Nat. Genet. 22:347-351 (1999); y Rust et al., Nat. Genet. 22:352-355 (1999). Ratones genéticamente deficientes en ABC1, homocigóticos para la mutación en el gen ABC1, en realidad no tienen HDL en plasma, mientras los heterocigóticos producen el 50% del HDL de animales silvestres. Véase, Orso et al., Nat. Genet. 24:192-196 (2000) y McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000). Ratones genéticamente deficientes en ABC1 también muestran absorción de colesterol aumentada. Véase, McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000). La expresión aumentada de ABC1 conduce un aumento de colesterol-HDL, una disminución en la absorción de colesterol, y un aumento en la eliminación del exceso de colesterol de los tejidos extrahepáticos, incluidos los macrófagos.
El documento de Patente Europea EP 0 558 062 (publicado el 1 de Setiembre de 1993) describe derivados del ácido fenoxiacético como agonistas del receptor PGI2.
El documento de Patente Internacional WO 00/54759 (fecha de prioridad 15 de Marzo de 1999, publicado el 21 de Setiembre de 2000) describe a derivados de arilcarbamoilo y arilsulfamoilo como moduladores de LXR.
El documento de Patente Internacional WO 01/60818 (fecha de prioridad 14 de Febrero de 2000, publicado el 23 de Agosto de 2001) describe derivados de amida como moduladores de LXR.
Según esto, los compuestos que funcionan como agonistas de LXR serían útiles en métodos para aumentar la expresión de ABC1, aumentar el colesterol-HDL y tratar las enfermedades y afecciones mediadas por LXR, tales como las enfermedades cardiovasculares.
Resumen de la invención
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
en donde:
X es OH o NH_{2}
p es 0-6;
cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y tioalquilo C_{1-8};
Z es CH o N;
cuando Z es CH, k es 0-4;
cuando Z es N, k es 0-3;
cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C_{1-8};
n es 3;
q es 0 ó 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-8};
el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
i)
cicloalquilo C_{3-8}
ii)
arilo seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo;
iii)
heterociclo de 4-8 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo monocíclico carbocíclico no aromático, saturado o insaturado, o un anillo bicíclico fusionado carbocíclico no aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
iv)
heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo monocíclico heterocíclico aromático o un anillo bicíclico fusionado aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el Anillo A puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{8}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y -NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8};
cada Anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo; y
las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son agonistas de LXR.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos que regulan al alza la expresión de ABC1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). La composición farmacéutica puede además comprender un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención proporciona además el uso de compuestos de fórmula (I) para su uso en terapia y particularmente para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para aumentar el transporte inverso de colesterol. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención proporciona también compuestos de fórmula (I) para aumentar el transporte inverso de colesterol. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para aumentar el transporte inverso de colesterol.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la absorción de colesterol. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) para inhibir la absorción del colesterol. La presente invención además proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos para inhibir la absorción de colesterol.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para aumentar el colesterol-HDL. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención proporciona también compuestos de fórmula (I) para aumentar el colesterol-HDL. La presente invención además proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para aumentar el colesterol-HDL.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para disminuir el colesterol-LDL. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). La presente invención proporciona también compuestos de fórmula (I) para disminuir el colesterol-LDL. La presente invención además proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos para disminuir el colesterol-LDL.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto radiomarcado de fórmula (I). En una realización, el compuesto de fórmula (I) está tritiado. La presente invención también proporciona un método para identificar compuestos que interaccionan con LXR. El método comprende la etapa de unir específicamente un compuesto radiomarcado de fórmula (I) al dominio de unión al ligando de LXR. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos identificados utilizando los métodos de ensayo descritos en este documento y los métodos para la prevención y tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR administrando un compuesto identificado utilizando los métodos de ensayo descritos en este documento. Los métodos de ensayo son también útiles para identificar compuestos que son agonistas de LXR, compuestos que son agonistas selectivos de LXR\beta, compuestos que regulan al alza ABC1, y compuestos que son útiles en los métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones mediadas por LXR tales como la enfermedad cardiovascular, incluyendo la aterosclerosis.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto unido a fase sólida de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
2
en donde SP es la fase sólida y X^{0} es -O- ó -NH-, y todas las otras variables son como se definió anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (VIII):
3
en donde todas las variables son como se definió anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento puede comprender además una etapa adicional de escisión del compuesto de fórmula (I) de la fase sólida.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona otro procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). El procedimiento comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV-A):
\vskip1.000000\baselineskip
4
en donde X^{1} es OR^{16} o NH_{2}, donde R^{16} es un grupo protector, y todas las otras variables son como se definió anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I);
con un compuesto de fórmula (IX):
5
en donde todas las variables son como se definió anteriormente en relación con los compuestos de fórmula (I)
para preparar un compuesto de fórmula (I-A):
6
y
b) en la realización en donde X^{1} es OR^{16}, saponificar el compuesto de fórmula (I-A) para producir el compuesto de fórmula (I).
Cualquiera de estos procesos puede comprender la etapa adicional de convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I-A):
\vskip1.000000\baselineskip
7
en donde
X^{1} es OR^{16} o NH_{2}, donde R^{16} es un grupo protector;
p es 0-6
cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y tioalquilo C_{1-8};
Z es CH o N;
cuando Z es CH, k es 0-4;
cuando Z es N, k es 0-3;
cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, COOR^{6}, R^{10}COOR^{6}, OR^{10}COOR^{6}, CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, heterociclo de 5-6 miembros, nitro, y ciano;
a es 0,1 ó 2;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8};
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno independientemente se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{3-8;}
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y -NR^{7}R^{8};
R^{10} es alquilo C_{1-8};
n es 2-8;
q es 0 ó 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8} y alqueniloxi;
el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclo de 4-8 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros;
cada Anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3-8} y arilo; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Aspectos adicionales de la presente invención se describen en la descripción de las realizaciones preferidas, ejemplos, y reivindicaciones que siguen.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo alifático saturado, lineal o ramificado, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de grupos "alquilo" como se usa aquí incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquilo" también se refiere a alquilos sustituidos en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halo, OR^{7} y -SR^{7}, donde R^{7} es H ó alquilo C_{1-8}. Esta definición de "alquilo" es aplicable también a términos tales como "tioalquilo" que incorporan el término "alquilo". Así, un "tioalquilo" como se usa aquí se refiere al grupo S-Ra donde Ra es "alquilo" como se ha definido.
Como se usa aquí, el término "halo" se refiere a cualquier átomo de halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, el término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático, lineal o ramificado, insaturado, que contiene al menos uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos "alquenilo" como se usa aquí incluyen pero no están limitados a etenilo y propenilo. El término "alquenilo" también se refiere a alquenilo sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halo, -OR^{7} y SR^{7}, en donde R^{7} es H o alquilo C_{1-8}.
Como se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere a un grupo O-Ra donde Ra es "alquilo" como se definió anteriormente.
El término "alqueniloxi" como se usa aquí se refiere a un grupo O-Rb donde Rb es "alquenilo" como se definió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico, no aromático, que tiene un número especificado de átomos de carbono y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y grupos cicloalquilo bicíclicos tales como bicicloheptano y biciclo(2,2,1)hepteno. El término "cicloalquilo" también se refiere a cicloalquilo sustituido en donde el anillo soporta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8}. Como será apreciado por los expertos en la técnica, el número de sustituyentes posibles en el anillo de cicloalquilo dependerá del tamaño del anillo. En una realización preferida, el cicloalquilo es un ciclohexilo que puede estar sustituido como se describió anteriormente.
El término "arilo" como se usa aquí se refiere a grupos aromáticos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "arilo" también se refiere a arilo sustituido en donde el anillo fenilo o naftilo soporta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8}. Como será apreciado por los expertos en la técnica, el número de posibles sustituyentes en el anillo de arilo dependerá del tamaño del anillo. Por ejemplo, cuando el anillo de arilo es fenilo, el anillo de arilo puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de la lista precedente. Un experto en la técnica podrá rapidamente determinar el número máximo de posibles sustituyentes para un anillo de 1-naftilo ó 2-naftilo. Un anillo de arilo preferido según la invención es fenilo, que puede estar sustituido como se describió anteriormente.
El término "heterociclo" se refiere a anillos carbocíclicos, no aromáticos, monociclos, saturados o insaturados y anillos carbocíclicos, no aromáticos, bicíclicos, fusionados, que tienen el número especificado de miembros en el anillo y que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen pero no están limitados a tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y semejantes. El término "heterociclo" también se refiere a heterociclos sustituidos en donde el anillo heterocíclico soporta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; y R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8}. Como será apreciado por los expertos en la técnica, el número de posibles sustituyentes en el anillo heterocíclico dependerá del tamaño del anillo. No hay restricciones en las posiciones de los sustituyentes opcionales en los heterociclos. Así, el término comprende anillos que tienen un sustituyente unido al anillo a través de un heteroátomo. Un experto en la técnica podrá rápidamente determinar el número máximo y las posiciones de los sustituyentes posibles para cualquier heterociclo dado. Un heterociclo preferido según la invención es la piperidina, que puede estar sustituida como se describió anteriormente.
El término "heteroarilo" se refiere a anillos heterocíclicos, aromáticos, monocíclicos y anillos bicíclicos, aromáticos, fusionados, que tienen el número especificado de miembros en el anillo, que tienen al menos un anillo aromático y que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos particulares de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol. El término "heteroarilo" también se refiere a heteroarilos sustituidos en donde el anillo de heteroarilo soporta uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y -NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8}. Como será apreciado por los expertos en la técnica, el número de posibles sustituyentes en el anillo de arilo dependerá del tamaño del anillo. No hay restricciones en las posiciones de los sustituyentes opcionales en los heterociclos. Así, el término comprende anillos que tienen un sustituyente unido al anillo a través de un heteroátomo. Un experto en la técnica podrá rápidamente determinar el número máximo y las posiciones de los sustituyentes posibles para cualquier heteroarilo dado. Un heteroarilo preferido según la invención es la piperidina, que puede estar sustituida como se describió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "grupo protector" se refiere a grupos protectores adecuados útiles para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en donde X es OH. Los grupos protectores adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^{rd} Edition, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Eds.; John Wiley & Sons: NY, 1999. Ejemplos de grupos protectores preferidos incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, bencilo, bencilo sustituido, y terc-butilo. En una realización el grupo protector es metilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas según la presente invención serán determinadas rápidamente por un experto en la técnica e incluirán, por ejemplo, sales de adición de ácidos preparadas con ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico, y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácetico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico, salicílico, tartárico, y trifluoroacético, fórmico, malónico, naftalen-2-sulfónico, sulfámico, decanoico, orótico, 1-hidroxi-2-naftóico, cólico, y pamoico. En una realización, los compuestos de fórmula (I) están en la forma de la sal de hidrocloruro.
Cuando se usan en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberán ser farmacéuticamente aceptables, pero se pueden usar convenientemente sales farmacéuticamente inaceptables para preparar la correspondiente base libre o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Como se usa aquí, el término "solvato" es una forma cristalina que contiene el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad estequiométria o no estequiométrica de un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol, o ácido acético. Aquí y en adelante, la referencia a un compuesto de fórmula (I) es a cualquier forma física de ese compuesto, a menos que se especifique una forma particular, sal o solvato del mismo.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
8
en donde:
X es OH o NH_{2};
p es 0-6;
cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y tioalquilo C_{1-8};
Z es CH o N;
cuando Z es CH, k es 0-4;
cuando Z es N, k es 0-3;
cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C_{1-8};
n es 3; q es 0 ó 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-8};
el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
i)
cicloalquilo C_{3-8},
ii)
arilo seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, 1-naftilo 2-naftilo;
iii)
heterociclo de 4-8 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo carbocíclico monocíclico no aromático, saturado o insaturado, o un anillo carbocíclico bicíclico fusionado no aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y
iv)
heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo heteroarílico aromático monocíclico o un anillo bicíclico aromático fusionado, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el Anillo A puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y -NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8};
cada anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo; y
las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con sus isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) se definen donde X es OH. En otra realización preferida, X es NH_{2}.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) se definen donde p es 0-3. En una realización preferida, p es 0 ó 1. En una realización particular, p es 1.
Preferiblemente, en las realizaciones, cuando p es 1 o más, cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, y alcoxi C_{1-8}. En una realización preferida, cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-8}. En otra realización preferida, cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-3}. En una realización particular, ambos R^{1} y R^{2} son H.
El grupo: 9 está preferiblemente en meta respecto del éter fenílico (cuando Z es CH) o éter de piridilo (cuando Z es N).
El grupo:
10
indica un anillo aromático de 6 miembros que puede contener hasta 1 átomo de nitrógeno (por ejemplo, cuando Z es N) (por ejemplo, el anillo es fenilo o piridilo) y puede estar sustituido con uno o más sustituyentes R^{3}. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) se definen cuando Z es CH. Cuando Z es CH, k es 0-4, lo que significa que puede haber hasta 4 sustituyentes R^{3} en el anillo aromático de 6 miembros. Cuando Z es N, k es 0-3, lo que significa que puede haber 3 sustituyentes R^{3} en el anillo aromático de 6 miembros. En esta realización, R^{3} no está unido al átomo de N del anillo. Preferiblemente, k es 0 ó 1, más preferiblemente 0.
En las realizaciones en donde k es 1 o más, cada R^{3} es preferiblemente igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C_{1-8}. Más preferiblemente, cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en F, Cl y metoxi.
Preferiblemente, q es 1.
Según una realización, cuando q es 1, R^{4} es H o alquilo C_{1-8}. Preferiblemente, cuando q es 1, R^{4} es H.
El Anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclo de 4-8 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros. En virtud de las definiciones dadas anteriormente, para los términos "cicloalquilo", "arilo", "heterociclo" y "heteroarilo" esta definición de Anillo A también comprende los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados en las definiciones anteriores. En una realización, el Anillo A está seleccionado del grupo que consiste en cicloalquiloC_{5-6}, arilo, heterociclo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros (cada uno opcionalmente sustituido). En una realización preferida, el Anillo A es un arilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces, más preferiblemente, de 1 a 4 veces. En una realización particularmente preferida, el Anillo A es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces (más preferiblemente de 1 a 4 veces) con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano. En otra realización preferida, el Anillo A es un heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido de 1 a 8 veces para un heterociclo de 5 miembros, y de 1 a 10 veces para un heterociclo de 6 miembros con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano. En una realización particular preferida, el Anillo A es un heterociclo de 6 miembros opcionalmente sustituido de 1 a 10 veces (preferiblemente de 1 a 4 veces).
Ejemplos específicos de Anillo A según la presente invención incluyen fenilo o piperidina opcionalmente sustituida de 1 a 5 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, -COOR^{6} y S(O)_{a}R^{6}. Más preferiblemente, el Anillo A es fenilo o piperidina opcionalmente sustituida de 1 a 5 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, CF_{3}, OCH_{3} y OCF_{3}. Una realización específica preferida de los compuestos de fórmula (I) se define donde el Anillo A es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 4 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, CF_{3}, OCH_{3}, y OCF_{3}. Otra realización específica de los compuestos de fórmula (I) se define donde el Anillo A es piperidina opcionalmente sustituida con -COOR^{6}; y más preferiblemente donde el sustituyente -COOR^{6} está unido al nitrógeno del anillo de piperidina y R^{6} es alquilo, por ejemplo, metilo o etilo.
Cada Anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3-8} y arilo. En virtud de las definiciones dadas anteriormente, para los términos "cicloalquilo" y "arilo" esta definición del Anillo B también comprende los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados en las definiciones anteriores. En una realización, ambos Anillos B son fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces (más preferiblemente de 1 a 3 veces) con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano. En otra realización, los Anillos B son ciclohexilo opcionalmente sustituido de 1 a 10 veces (más preferiblemente de 1 a 4 veces) con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano. Todavía en otra realización, un Anillo B es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces (más preferiblemente de 1 a 3 veces) con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano y el otro Anillo B es ciclohexilo opcionalmente sustituido de 1 a 10 veces (más preferiblemente de 1 a 4 veces) con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano. En una realización particular, ambos Anillos B son fenilo no sustituido o ciclohexilo no sustituido; más preferiblemente fenilo no sustituido.
La presente invención contempla e incluye todas las combinaciones de los grupos preferidos definidos anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
2-(3-{3-[[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
Ácido 2-(3-{3-[[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}-fenil)acético;
3-{2-[ (2,2-Difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
Ácido 3-{2-[ (2,2-difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acético;
2-(3-{3-[ (2,2-Difeniletil)(2-fluoro-4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[ (2,4-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-(3-{(2,2-Difeniletil)[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida;
2-(3-{3-{(2,3-Diclorobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[3-trifluorometoxi)bencil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(3-fluoro-4-metoxibencil) amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(2,5-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-{(2,2-Difeniletil)[3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo,
3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo;
3-(3-{(2,2-Difeniletil)[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]amino}propoxi)benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo;
3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}-benzamida;
3-{3-[(1-Acetill-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}-benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo;
3-{3-[(1-Bencil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo;
2-(3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-3-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-3-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilato de bencilo;
3-{3-[(3-Cianobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[Ciclohexil (2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxamida;
3-{3-[(1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(3,4-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(4-Cianobencil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(4-Cianobencil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
2-(3{3-[(Ciclohexil(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(3,4-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
3-{3-[(2-Ciclohexil)(2-feniletil)(3,4-dimetoxibencil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(2,6 Diclorobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
Ácido 3-{[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoico;
Ácido 4-{[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}-benzoico;
3-(3-{(2,2-Difeniletil)[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]amino}propoxi)benzamida;
3-(3-{(2,2-Difeniletil)[(4-metoxibencil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[[(1-Acetil-1H-indol-3-il)metil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-{[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoato de metilo;
3-{3-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}-benzamida;
3-{(3-[(2,2-Difeniletil)[(4-piridinilmetil)amino]propoxi}benzamida;
2-(3-{3-[(2-Ciclohexil-2-feniletil)(3,4-difluorobencil)amino]propoxi}fenil-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil[[6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(ciclohexilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(2,4-dimetoxi-5-pirimidinil)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(5-isopropil-3-metil-4-isoxazoil)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(4,cloro-1H-pirazol-3-il)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)()[(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]propoxi}-fenil)acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(3-ciclohexen-1-ilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)[((2E)-3-fenil-2-propenil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-{[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)aminometil}-ciclopropanocarboxilato de etilo;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(1-ciclohexen-1-ilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(1H-bencimidazol-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)metil]amino]propoxi}fenil)aceta-
mida; y
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(2-pirrolidinilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) incluyen:
2-3-{3-[[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
Ácido 2-3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acético;
(3-{2-[(2,2-Difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
Ácido (3-{2-[(2,2-Difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acético;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(2-fluoro-4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(2,4-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida;
2-[3-(3-{(2,3-Diclorobencil)[2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)]acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[3-(trifluorometoxi)bencil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)(3-fluoro-4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-[3-(3-{(2,5-Dimetoxibencil)[2,2-difeniletil)amino}propoxi}fenil)acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]acetamida; y
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]amino{propoxi)fenil]-acetamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) incluyen:
2-(3-{3-[[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
Ácido 2-(3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)ibencil]2,2-difeniletil)amino]propoxi}-fenil)acético;
(3-{2-[(2,2-Difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida; y
Ácido (3-{2-[(2,2-Difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acético;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto particularmente preferido es el ácido 2-(3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletilamino]propoxi}fenil)acético y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto particularmente preferido es 2-(3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Aquí y en lo sucesivo todas las referencias a "los compuestos de fórmula (I)" se refieren a compuestos de fórmula (I) como se describió anteriormente junto con sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas de LXR. Como se usa aquí, el término "agonistas de LXR" se refiere a compuestos que consiguen al menos 50% de activación de los LXR en relación con 24(S),25-epoxicolesterol, el control positivo apropiado en el ensayo HTRF descrito más tarde en el Ejemplo 1. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención consiguen 100% de activación de los LXR en el ensayo de HTRF.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos de LXR\beta. Como se usa aquí, "agonista selectivo de LXR\beta" se refiere a un agonista de LXR cuya CE_{50} para LXR\beta es al menos 2-3 veces, preferiblemente, 5 veces y más preferiblemente más de 10 veces inferior que su CE_{50} para LXR\alpha. La CE_{50} es la concentración a la que un compuesto consigue el 50% de su actividad máxima.
Además, preferiblemente los compuestos de fórmula (I) regularán al alza la expresión de ABC1. Por regular al alza la expresión de ABC1, se entiende que la inducción de ABC1 por el tratamiento de las células con compuestos de fórmula (I) a una concentración menor o igual que 10 micromolar es más de 2 veces la obtenida en ausencia de los compuestos de fórmula (I) en el ensayo descrito posteriormente en el Ejemplo 3. Así, los compuestos de fórmula (I) son útiles en los métodos para regular al alza la expresión de ABC1.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para una variedad de fines medicinales. Los compuestos de la formula (I) pueden usarse en métodos para la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por LXR. Las enfermedades o afecciones mediadas por LXR incluyen enfermedades cardiovasculares que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, e hiperlipidemia. En particular, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares que incluyen arterosclerosis e hipercolesterolemia.
La presente invención también proporciona un método para aumentar el transporte inverso del colesterol. El metabolismo de las lipoproteínas es un proceso dinámico que comprende la producción de partículas ricas en triglicéridos por el hígado (como VLDL), la modificación de esas partículas de lipoproteínas dentro del plasma (VLDL a IDL a LDL) y el aclaramiento de las partículas del plasma, otra vez por el hígado. Este proceso proporciona el transporte de los triglicéridos y el colesterol libre a las células del cuerpo. El transporte inverso del colesterol es el mecanismo propuesto por el cual el colesterol periférico es retornado al hígado desde el tejido extrahepático. El proceso se lleva a cabo por el colesterol-HDL. La combinación de la producción de lipoproteína (VLDL, HDL) por el hígado, la modificación de las partículas (todas) dentro del plasma y el subsiguiente aclaramiento de nuevo al hígado, es responsable de la concentración en estado de equilibrio del colesterol en el plasma. Sin querer estar vinculado a ninguna teoría en particular, se cree actualmente que los compuestos de fórmula (I) aumentan el transporte inverso del colesterol al elevar los niveles plasmáticos del colesterol-HDL y/o al aumentar el flujo del colesterol de las arterias.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles para inhibir la absorción del colesterol, aumentar el colesterol-HDL, y disminuir el colesterol-LDL.
Los métodos de la presente invención son útiles para el tratamiento de animales incluyendo generalmente mamíferos y particularmente seres humanos.
Los métodos de la presente invención comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I). Como se usa aquí, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto de fórmula (I) que es suficiente para lograr el efecto descrito. Según esto, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) usada en el método para la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por LXR será una cantidad suficiente para prevenir o tratar la enfermedad o afección mediada por LXR. Similarmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) para uso en el método de aumentar el transporte inverso de colesterol será una cantidad suficiente para aumentar el transporte inverso del colesterol.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, que se requiere para alcanzar el efecto biológico deseado dependerá de cierto número de factores tales como el uso al que se destina, la forma de administración, y el sujeto del tratamiento, y estará últimamente a la discreción del médico de atención o veterinario. En general, una dosis diaria típica para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por los LXR en seres humanos, por ejemplo, puede esperarse que caiga dentro del intervalo de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg. Esta dosis puede administrarse como una sola dosis unitaria o como varias dosis unitarias separadas o como una infusión continua. Podrían aplicase dosis similares para el tratamiento de otras enfermedades, afecciones y terapias, incluyendo regular al alza la expresión de ABC1, aumentar el transporte inverso de colesterol, inhibir la absorción del colesterol, aumentar el colesterol-HDL y disminuir el colesterol-
LDL.
Así, un aspecto más de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. La composición puede además comprender al menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas pueden usarse en la profilaxis y tratamiento de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente y en terapias cardiovasculares como se mencionó anteriormente.
El vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable y debe ser compatible con, o sea no tener un efecto pernicioso sobre, los otros ingredientes de la composición. El vehículo puede ser un sólido o líquido y se formula preferiblemente como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido que puede contener de 0,05 a 95% en peso del ingrediente activo. Si se desea puede también incorporarse otros ingredientes fisiológicamente activos en la composición farmacéutica de la invención.
Formulaciones posibles incluyen aquellas adecuadas para administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, o intravenosa), rectal, tópica que incluye transdérmica, intranasal e inhalación. Los medios más adecuados de administración para un paciente particular dependerán de la naturaleza y severidad de la enfermedad o trastorno a tratar o la naturaleza de la terapia que se use y de la naturaleza del compuesto activo, pero cuando sea posible, la administración oral se prefiere para la prevención y tratamiento de las enfermedades o trastornos mediados por los LXR.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden proporcionarse en unidades discretas, como comprimidos, cápsulas, sellos, tabletas, pastillas para chupar, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en agua o líquidos no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o agua en aceite.
Las formulaciones adecuadas para la administración sublingual o bucal incluyen pastillas para chupar que comprenden el compuesto activo y, típicamente una base de sabor, como azúcar y goma arábiga o tragacanto y las pastillas comprenden el compuesto activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral típicamente comprenden soluciones acuosas estériles que contienen una concentración predeterminada del compuesto activo; la solución es preferiblemente isotónica con la sangre del sujeto a tratar. Formulaciones adecuadas adicionales para la administración parenteral incluyen formulaciones que contienen co-disolventes adecuados fisiológicamente y/o agentes complejantes tales como tensioactivos y ciclodextrinas. Las emulsiones de aceite en agua son también adecuadas para las formulaciones parenterales. Aunque tales soluciones son preferiblemente administradas por vía intravenosa, pueden también administrarse por inyección subcutánea o intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se proporcionan preferiblemente como dosis unitaria de supositorios que comprenden el ingrediente activo en uno o más vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo, manteca de cacao.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica o intranasal incluyen pomadas, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para tales formulaciones incluyen petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y la combinación de los mismos.
Las formulaciones de la invención pueden prepararse por cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos o ambos, en las proporciones requeridas y después, si es necesario, dando forma deseada a la mezcla resultante.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse prensando una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos de un ingrediente activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como aglutinante, lubricante, diluyente inerte, o un agente tensioactivo, o moldeando una mezcla íntima del ingrediente activo en polvo y el disolvente inerte líqui-
do.
Las formulaciones adecuadas para la administración por inhalación incluyen polvos de partículas finas o nebulizaciones que pueden generarse por varios tipos de aerosoles de dosis medida presurizados, nebulizadores o insufla-
dores.
Para la administración pulmonar vía bucal, el tamaño de las partículas del polvo o de las gotas está típicamente en el intervalo de 0,5-10 \mum, preferiblemente 1-5 \mum, para asegurar el envío al árbol bronquial. Para la administración nasal, se prefiere un tamaño de las partículas en el intervalo de 50-100 \mum para asegurar la retención en la cavidad nasal.
Los inhaladores de dosis medida son dispensadores de aerosol presurizados, típicamente que contienen una formulación de suspensión o solución del ingrediente activo en un propelente licuado. Durante el uso, estos aparatos descargan la formulación a través de una válvula destinada a enviar un volumen medido, típicamente de 10 a 150 \mul, para producir una pulverización de partícula fina que contiene el ingrediente activo. Propelentes adecuados incluyen ciertos compuestos de clorofluorocarbono, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y sus mezclas. La formulación puede contener adicionalmente uno o más disolventes, por ejemplo, tensioactivos de etanol, tales como ácido oleico o triolato de sorbitan, antioxidantes y agentes saborizantes adecuados.
Los nebulizadores son aparatos comercialmente disponibles que transforman las soluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla de aerosol terapéutico o por medio de la aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a través de un orificio de venturi estrecho, o por medio de agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para el uso en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un vehículo líquido y comprenden hasta un 40% peso/peso de la formulación, preferiblemente menos del 20% peso/peso. El vehículo es típicamente agua o una solución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente hecha isotónica con los fluidos corporales por la adición de, por ejemplo, cloruro sódico. Aditivos opcionales incluyen conservantes si la formulación no se ha preparado en condiciones estériles, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes saborizantes, aceites volátiles, agentes para tamponar y tensioactivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración por insuflación incluyen polvos finamente divididos que pueden ser enviados mediante un insuflador o tomados dentro de la cavidad nasal en forma de aspiración por la nariz. En el insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos, típicamente hechos de gelatina o plástico, que son partidos o abiertos in situ y el polvo enviado por medio del flujo de aire a través del aparato durante la inhalación o por medio de una bomba operada manualmente. El polvo empleado en el insuflador consiste o bien únicamente en el principio activo o en una mezcla de polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente en polvo adecuado, tal como lactosa, y un tensioactivo opcional. El principio activo típicamente comprende de 0,1 a 100 peso/peso de la formulación.
Además de los ingredientes específicamente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia, que tienen experiencia con este tipo de formulaciones. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes y las formulaciones adecuadas para la administración intranasal pueden incluir perfu-
mes.
Los compuestos de la invención pueden hacerse según cualquier método adecuado de química orgánica. Según un método, los compuestos de fórmula (I) se preparan empleando un proceso de síntesis en fase sólida como se representa en el Esquema 1:
\newpage
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14
en donde X^{0} es -O- ó -NH-, SP es fase sólida, R^{15} es H o un grupo protector, y todas las otras variables son como se definieron anteriormente en relación con la descripción de los compuestos de fórmula (I).
En general, la reacción procede a) haciendo reaccionar una amina (cuando X en el compuesto de fórmula (I) es NH_{2}) o alcohol (cuando X en el compuesto de fórmula (I) es OH) unido a fase sólida con un compuesto de fórmula (II) y un agente de acoplamiento para producir un compuesto unido a fase sólida, de fórmula (III); b) en la realización en donde R^{15} es un grupo protector, desprotegiendo el compuesto unido a fase sólida para preparar el compuesto de fórmula (III); c) alquilando el compuesto unido a fase sólida de fórmula (III) con un alcohol de fórmula (VI) para producir un compuesto unido a fase sólida de fórmula (IV); d) haciendo reaccionar un compuesto unido a fase sólida de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (VII) para producir el compuesto unido a fase sólida de fórmula (V); y e) haciendo reaccionar el compuesto unido a fase sólida de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones de aminación reductora para producir el compuesto de fórmula (I) unido a fase sólida. El procedimiento puede comprender opcionalmente además la etapa de escindir de la fase sólida el compuesto unido a fase sólida de fórmula (I) usando técnicas convencionales tales como un tratamiento con ácido débil.
Los compuestos de fórmula (II) están disponibles en el mercado o pueden prepararse utilizando técnicas convencionales tales como las descritas en el documento de Patente Europea Nº 303.742 publicado el 22 de Febrero de 1989.
Los materiales de fase sólida y agentes de acoplamiento adecuados para usar en el método mencionado anteriormente están disponibles en el mercado y pueden prepararse fácilmente por los expertos en la técnica. Ejemplos de materiales de fase sólida adecuados incluyen resinas de polímeros tales como Resinas Rink SS de Advanced Chemtech, y Argogel-MB-OH de Argonaut Technologies.
Los alcoholes de fórmula (VI), los compuestos de fórmula (VII) y los compuestos de fórmula (VIII) están todos disponibles en el mercado o pueden prepararse empleando técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también por métodos alternativos que implican síntesis en fase de disolución. La síntesis en fase de disolución se describe en el Esquema (II) a continuación.
Esquema II
15
en donde X^{1} es OR^{16} o NH_{2}, en donde R^{16} es un grupo protector, y todas las otras variables son como se definieron anteriormente en relación con la descripción de los compuestos de fórmula (I).
En general, el procedimiento comprende las etapas de: a) alquilar un compuesto de fórmula (III-A) con un alcohol de fórmula (VI) para producir el compuesto de fórmula (IV-A); b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones de aminación reductora para producir un compuesto de fórmula (IX), c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV-A) con el compuesto de fórmula (IX) para producir el compuesto de fórmula (I-A), y d) en la realización donde X^{1} es OR^{16}, saponificar el éster para producir el compuesto de fórmula (I) en donde X es OH.
Los compuestos de fórmula (III-A) se preparan por procedimientos de esterificación convencionales, tales como los descritos en A. Kreimeyer, et al., J.Med. Chem. 1999, 42, 4394-4404.
Los compuestos de fórmula (VII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse utilizando técnicas convencionales.
Como otro aspecto, la presente invención proporciona además compuestos de fórmula (I-A)
16
en donde:
X^{1} es OR^{16} ó NH_{2}, donde R^{16} es un grupo protector;
p es 0-6;
cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y tioalquilo C_{1-8};
Z es CH o N;
cuando Z es CH, k es 0-4;
cuando Z es N, k es 0-3;
cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, COOR^{6}, R^{10}COOR^{6}, OR^{10}COOR^{6}, CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, heterociclo de 5-6 miembros, nitro, y ciano;
a es 0, 1 ó 2;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi y alquenilo C_{2-8};
cada R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{3-8;}
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y -NR^{7}R^{8};
R^{10} es alquilo C_{1-8};
n es 2-8;
q es 0 ó 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, y alqueniloxi;
el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclo de 4-8 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros;
cada anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3-8} y arilo; y
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables;
que son útiles como intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos preferidos de fórmula (I-A) se definen según las definiciones preferidas de las variables descritas para compuestos de fórmula (I).
La presente invención también proporciona compuestos radiomarcados de fórmula (I). Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden prepararse empleando técnicas convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (I-A) con gas tritio en presencia de un catalizador apropiado para producir compuestos radiomarcados de fórmula (I).
En la realización en donde X^{1} es -NH_{2}, los compuestos radiomarcados de fórmula (I) se obtienen directamente utilizando el método anteriormente mencionado. En la realización en donde X^{1} es OR^{16}, el compuesto radiomarcado de fórmula (I-A) se saponifica para producir los compuestos radiomarcados de fórmula (I) en donde X es OH. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) están tritiados.
Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) son útiles en ensayos para la identificación de compuestos que interaccionan con LXR, y particularmente para la identificación de los compuestos que se unen a LXR. Según esto, la presente invención proporciona un método de ensayo para la identificación de compuestos que interaccionan con LXR, cuyo método comprende la etapa de unir específicamente el compuesto radiomarcado de fórmula (I) al dominio de LXR que se une al ligando. El método puede además comprender la etapa de añadir un compuesto de prueba y medir cualquier disminución mensurable en la unión específica del compuesto radiomarcado de fórmula (I) al dominio de LXR que se une al ligando (por ejemplo, LXR\alpha o LXR\beta). Así, los métodos de ensayo adecuados incluirán ensayos de unión competitiva convencionales. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden emplearse en ensayos de unión a LXR\alpha y LXR\beta según los métodos descritos en Moore, L.B.; Parks, D. J.; Jones S.A:; Bledsoe, R.K.; Consler, T. G.; Stimmel, J. B.; Goodwin, B.; Liddle, C.; Blanchard, S.G.; Willson, T.M.; Collins, J.L.; Kliever, S.A. J. Biol. Chem. 2000, 275 (20), 15122-15127; Jones, S.A.; Moore, L.B.; Shenk, J.L.; Wisely, B.G.; Hamilton, G. A.; McKee, D.D.; Tomkinson, N. C. O.; Lecluyse, E.L.; Lambert, M.H.; Willson, T.M.; et al. Mol. Endocrinol. 2000, 14, 27-39; y Janowski, Bethany A.; Grogan, Michael J.; Jones Stacey A.; Wisely, G. Bruce; Kliewer, Steven A.; Corey, Elias J.; Mangelsdorf, David J. Structural requirements of ligands for the oxysterol liver X receptors LXRa and LXRb Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1999), 96(1), 266-271, el material correspondiente al mismo se incorpora aquí en su totalidad. Los mismos procedimientos de ensayo usando los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden usarse también para identificar los compuestos que son agonistas de LXR, los compuestos que son agonistas selectivos de LXR\beta y los compuestos que regulan al alza ABC1.
La presente invención comprende además compuestos identificados utilizando el método de ensayo mencionado anteriormente y métodos de tratamiento de las diversas afecciones y enfermedades descritas aquí anteriormente, con un compuesto identificado utilizando el método de ensayo mencionado anteriormente. Los Ejemplos siguientes intentan ilustrar solamente y no intentan limitar el alcance de la invención en forma alguna, estando definida la presente invención por las reivindicaciones.
En los Ejemplos, los siguientes términos tienen el significado que se indica: "pRSETa" es un vector de expresión conocido accesible a partir de Invitrogen; "IPTG" significa isopropil \beta-D-tiogalactopiranósido; "PO_{4}" significa fosfato; "PBS" significa solución salina tamponada con fosfato; "TBS" significa solución salina tamponada con tris; EDTA significa ácido etilendiamintetraacético; "DTT" significa ditiotreitol; "FAF-BSA" significa albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos; "SRC-1" significa coactivador 1 del receptor de esteroides; "CS" significa empobrecido con carbono; "nM" significa nanomolar; "\muM" significa micromolar; "mM" significa milimolar; "pM" significa picomolar; "mmol" significa milimoles; "g" significa gramos; "ng" significa nanogramos; "mg/ml" significa miligramos por mililitro; "\mul" significa microlitros; y "ml" significa mililitros.
Ejemplo 1 Ensayo para la actividad de LXR\beta
Se fusionó en marco una etiqueta tag de polihistidina modificada (MKKGHHHHHHG) (SEQ ID No. 1) al dominio LXR\beta humano de unión a ligando (aminoácidos 185-461) del nº de acceso de Genbank U07132) y se subclonó en el vector de expresión pRSETa (Invitrogen) bajo el control de un promotor T7 inducible por IPTG. Se expresó el dominio del LXR\beta humano de unión a ligando en la cepa de E. Coli BL21(DE3). Se cultivaron lotes de fermentación de diez litros en medio de PO_{4} enriquecido con 0,1 mg/ml de ampicilina a 25ºC durante 12 horas, se enfriaron a 9ºC y se mantuvieron a esta temperatura durante 36 horas hasta una densidad de OD600 = 14. A esta densidad de células, se añadió IPGT 0,25 mM y se procedió a la inducción durante 24 horas a 9ºC, hasta una OD600 final = 16. Se recogieron las células por centrifugación (20 minutos, 3500 g, 4ºC), y se almacenaron las suspensiones concentradas de células en PBS a -80ºC.
Típicamente se resuspenden 25-50 g de la suspensión de células en 250-500 ml de TBS, pH 8,0 (Tris 25 mM, NaCl 150 mM). Las células se lisan haciéndolas pasar 3 veces por un homogeneizador APV Rannie MINI-lab, y se eliminan los restos celulares por centrifugación (30 minutos, 20.000 g, 4ºC). El sobrenadante clarificado se filtra a través de prefiltros de poro grande, y se añade TBS, pH 8,0 que contiene imidazol 500 mM para obtener una concentración final de imidazol de 50 mM. Este lisado se carga en una columna (XK-26, 10 cm) de resina quelante de Sepharose (cargada con Ni++) (comercializada por Pharmacia) y pre-equilibrada con TBS pH 8,0/imidazol 50 mM. Después de lavar la columna con tampón equilibrador hasta absorbancia basal, se lava la columna con aproximadamente un volumen de columna de TBS pH 8,0 que contiene imidazol 95 mM. Se eluye el LXR\betaLBD (185-461) con un gradiente de imidazol 50 a 500 mM. Las fracciones pico de la columna se reunen inmediatamente y se diluyen 5 veces con Tris 25 mM, pH 8,0 que contiene 5% de 1,2-propanodiol, EDTA 0,5 mM y DTT 5 mM. La muestra de proteína diluida se carga a continuación en una columna (XK-16, 10 cm) de resina Poros HQ (de intercambio aniónico). Después de lavar la columna con tampón de dilución hasta absorbancia basal, se eluye la proteína con un gradiente de NaCl 50 a 500 mM. Las fracciones pico de la columna se reunen y se concentran utilizando filtros Centri-prep 10K (Amicon) y se someten a exclusión de tamaño usando una columna (XK-26, 90 cm) de resina Superdex-75 (Pharmacia) pre-equilibrada con TBS, pH 8,0 que contiene 5% de 1,2-propanodiol, EDTA 0,5 mM y DTT 5 mM.
Se diluyó la proteína LXR\beta hasta aproximadamente 10 \muM en PBS y se añadió un exceso de 5 veces la molaridad de NHS-LC-Biotin (Pierce) en un volumen mínimo de PBS. Esta solución se incubó con agitación suave durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de modificación de biotinilación se detuvo añadiendo un exceso de 2000x la molaridad de Tris-HCl, pH 8. La proteína LXR\beta modificada se dializó contra 4 cambios de tampón, cada uno de al menos 50 volúmenes, PBS con DTT 5 mM, EDTA 2 mM y sacarosa al 2%. La proteína LXR\beta biotinilada se sometió a análisis por espectrometría de masas para investigar el alcance de la modificación por el reactivo de biotinilación. En general, aproximadamente el 95% de la proteína tenía al menos un sitio simple de biotinilación; y el alcance total de la biotinilación seguía una distribución normal de sitios múltiples, en el intervalo de uno a nueve.
Se incubó la proteína biotinilada durante 20-25 minutos a una concentración de 25 nM en tampón de ensayo (KCl 50 mM, Tris 50 mM, pH 8, 0,1 mg/ml FAF-BSA, DTT 10 Mm) con cantidades equimolares de estreptavidina-AlloPhycoCyanin (APC, Molecular Probes). Al mismo tiempo, el péptido biotinilado que comprende los aminoácidos 675-699 de SRC-1 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2) (SEQ ID No. 2) a una concentración 25 nM se incubó en tampón de ensayo con una cantidad 1/2 molar de estreptavidina marcada con Europio (Wallac) durante 20-25 minutos. Después de que se completan las incubaciones iniciales, se añade un exceso 10 molar (250 nM) de biotina fría a cada una de las soluciones para bloquear los reactivos de estreptavidina no unidos. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, las soluciones se mezclaron dando una concentración de 12,5 nM para la proteína LXR\beta marcada con el tinte y el péptido SRC-1.
Se añadieron 80 \mul de la mezcla proteína/péptido a cada uno de los pocillos de una placa de ensayo que contenían 20 \mul del compuesto de ensayo. El volumen final de cada pocillo fue 0,1 ml, y la concentración en el pocillo para la proteína marcada con el tinte y el péptido fue de 10 nM. Las concentraciones finales del compuesto de ensayo estaban entre 56 pM y 10 \muM. Se incubaron las placas a temperatura ambiente en la oscuridad durante 4-12 horas y a continuación se contaron en un lector de placas fluorescentes Wallac Victor.
En este ensayo, el 24(S),25-epoxicolesterol 1 \muM dió una lectura de 20.000 unidades de fluorescencia por encima de una lectura de base de 10.000 unidades de fluorescencia.
Ejemplo 2 Ensayo para la actividad de LXR\alpha
El ensayo para LXR\alpha se realizó según los procedimientos del Ejemplo 1 anterior usando el dominio LXR\alpha de unión a ligando, con etiqueta his (aminoácidos 183-447 del nº de acceso de Genbank U22662, con el aminoácido 14 corregido de R a A).
En este ensayo, el 24(S),25-epoxicolesterol 1 \muM dió una lectura de 20.000 unidades de fluorescencia por encima de una lectura de background de 10.000 unidades de fluorescencia.
Ejemplo 3 Ensayo para la expresión de ABC1 en macrófagos
Se cultivaron células RAW 264,7, obtenidas del ATCC, en Medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, GIBCO) completado con 10% de suero fetal de bovino (FBS, Irvine Scientific), glutamina 2 mM (Irvine Scientific), 100 U de penicilina por ml y 100 mg de esptreptomicina por ml (Irvine Scientific). Se pasaron rutinariamente las células a intervalos de 3-4 días a una densidad de cultivo en placa de 1:3.
Para evaluar los efectos de los compuestos de ensayo en la expresión de ABC1, se hicieron pases de las células en medio CS (medio DMEM/F12 sin rojo de fenol completado con 10% de FBS tratado con carbón vegetal al 10% en dextrano, glutamina 2 mM, 100 U de penicilina por ml, 100 mg de esptreptomicina por ml y lactona del ácido mevalónico 100 mM). Dos días más tarde, se reemplazó el medio por medio CS de nueva aportación preparado que contenía el compuesto de ensayo 10 \muM. Después de 24 horas, se eliminó el medio y se reemplazó por medio CS de nueva aportación que contenía fármaco de nueva aportación. Después de 24 horas más, se aspiró el medio y se lisaron las células en reactivo de Trizol (GIBCO). A continuación se extrajo el ARN según las instrucciones del fabricante. Se cuantificó el ARN siguiendo un tratamiento con ADN-asa libre de ARN-asa usando el sistema Ribogreen (Molecular Probes), y después se diluyó a 10 ng/\mul.
Se determinó la expresión de ABC1 con PCR cuantitativa. Se realizaron las reacciones TaqMan usando condiciones estándar en el AB17700: MgCl_{2} 5,5 Mm, 1x TaqMan tampón A, cada Dntp 300 \muM, 20 U de inhibidor ARN-asa, 12,5 U de MuLV RT-asa, cada cebador 300 nM, sonda TaqMan 200 nM, 1,25 U de AmpliTaq Gold, y 50 ng de ARN en un volumen de 50 \mul. Las condiciones de la reacción fueron 48ºC durante 30 minutos, 95ºC durante 10 minutos, y 40 ciclos de 94ºC durante 15 segundos/60ºC durante 1 minuto. La secuencia de los cebadores y sondas para ABC1 (X75926) de ratón fueron: cebador directo: AAGGGTTTTTGCTCAGATTGTC (SEQ ID No. 3); cebador inverso TGCCAAAGGGTGGCACA (SEQ ID No. 4); oligo de sonda: CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC (SEQ ID No. 5). Los resultados se analizaron en el ABI7700 usando el programa Sequence Detector v1.6 proporcionado con el instrumento. Se calculó la expresión de ABC1 como el número de veces que aumenta la inducción de proteína en las células tratadas con el compuesto de ensayo en relación con las tratadas con vehículo.
Ejemplo 4 2-(3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
17
Se trató Resina de Rink SS (1,0 g, 0,70 mmoles, carga de 0,70 mmoles/g, Advanced Chem Tec) con 10 ml de piperidina al 20% en dimetilformamida y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La resina se filtró, se trató con 10 ml de piperidina en dimetilformamida al 20% y se rotó durante 1 hora. La resina se filtró, se lavó con dimetilformamida (2 x 15 ml) y diclorometano (2 x 15 ml), y se secó a vacío de laboratorio para proporcionar la resina desprotegida. Por separado, se trató una suspensión del ácido 3-hidroxifenilacético (0,53 g, 3,5 mmoles) y hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (1,33 g, 3,5 mmoles) en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona anhidra con 2,6-lutidina (0,82 ml, 7.0 mmoles) y se agitó hasta que se disolvió el sólido. Se añadió la solución resultante a la resina desprotegida y se rotó la reacción durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (3 x 10 ml), dimetilformamida (3 x 10 ml), diclorometano (2 x 10 ml), metanol (3 x 10 ml), y diclorometano (3 x 10 ml) y se secó a vacío de laboratorio durante la noche a 40ºC. Se trató la resina seca con 18 ml de tolueno anhidro, seguido de trifenilfosfina (4,59 g, 17,5 mmoles) y 3-bromo-1-propanol (2,43 g, 17,5 mmoles). Se enfrió la mezcla resultante a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (3,54 g, 17,5 mmoles) en 9 ml de tolueno anhidro). Se permitió que la reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 25 ml), dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml), metanol (3 x 25 ml), y diclorometano (3 x 25 ml) y se secó a vacío de laboratorio durante la noche a 40ºC. La resina funcionalizada con el bromuro se trató con una solución de difenetilamina (5,52 g, 28,0 mmoles) (o 2-ciclohexil-2-feniletanamina (28,0 mmoles, publicación PCT de documento de Patente Internacional nº WO 97/41846) para los ejemplos de ciclohexilo) en 20 ml de dimetilsulfóxido anhidro y se rotó durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 25 ml), dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml), metanol (3 x 25 ml), y diclorometano (3 x 25 ml) y se secó a vacío de laboratorio durante la noche a 40ºC. Una pequeña cantidad de la resina de la amina secundaria (0,20 g, 0,165 mmoles) se trató con una solución de 2-cloro-3-trifluorometil-benzaldehído (1,03 g, 4,90 mmoles) en 9 ml de dimetilformamida. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico sólido (1,05 g, 4,90 mmoles) seguido por 1 ml de ácido acético glacial, y se rotó la reacción durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 25 ml), dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml), metanol (3 x 25 ml) y diclorometano (3 x 25 ml) y se secó a vacío de laboratorio durante la noche a 40ºC. El producto unido a la resina se trató con 5 ml de ácido trifluoroacético/diclorometano (5/95) durante 15 minutos, y se recogió el filtrado. Se repitió el procedimiento de ruptura tres veces y los filtrados se combinaron y concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, placas de 1 mm, Merck 20 x 20 gel de sílice F_{254}) eluyendo con acetato de etilo:hexano:trietilamina (74:25:1) para dar 28 mg (rendimiento del 29% basado en la carga teórica de resina de amina secundaria) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,45 (d, 1 H, J = 7,6), 7,25- 7,11 (m, 12 H), 6,91 (t, 1 H, J = 7,7), 6,66 (s, 1 H), 6,64 (s, 1H), 5,48 (s ancho, 1H), 5,35 (s ancho, 1 H), 4,11 (t, 1 H, J = 7,7), 3,77 (s, 2 H), 2,68 (t, 2 H, J = 5,9), 3,53 (s, 2 H), 2,12 (d, 2 H, J = 7,7), 2,70 (t, 2 H, J = 6,6), 1,83 (t, 2 H, J = 6,2); MS (ESP+) m/e 582 (MH^{+}); TLC (metanol:cloruro de metileno/3:97) R_{f} = 0,53.
Ejemplo 5 (3-{2-[(2,2-difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida
18
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4 para dar 143 mg (rendimiento 43% basado en la carga teórica de resina funcionalizada con bromuro) de un aceite viscoso: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,16-7,05 (m, 11 H), 6,93 (d, 2 H, J = 8,5), 6,81 (d, 1 H, J = 7,4), 6,63 (d, 2 H, J = 8,5), 6,53 (d, 1 H, J = 6,1), 6,63 (s, 1 H), 4,12 (t, 1 H, J = 7,8), 3,63 (s, 3 H), 3,49 (t, 2 H, J = 6,2), 3,44 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 2,95 (t, 2 H, J = 7,8), 2,50 (t, 2 H, J = 6,3), 1,68 (tt, 2 H, J= 6,2); MS (ESP+) m/e 509 (MH^{+}); TLC (metanol:cloruro de metileno/3:97) R_{f} = 0,50.
Ejemplo 6 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)(2-fluoro-4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
19
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,85 minutos: MS (ESP+) m/e 527 (MH^{+}).
Ejemplo 7 2-(3-{3-[(2,4-dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida
20
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,45 minutos: MS (ESP+) m/e 539 (MH^{+}).
Ejemplo 8 2-[3-(3-{(2,2-difeniletil)[4-fluoro-2-trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida
21
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,41 minutos: MS (ESP+) m/e 565 (MH^{+}).
Ejemplo 9 2-(3-{3-[(2,3-diclorobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida
22
Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,09 minutos: MS (ESP+) m/e 569 (MH^{+}).
Ejemplo 10 2-[3-(3-{(2,2-difeniletil)[3-(trifluorometoxi)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida
23
Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,69 minutos: MS (ESP+) m/e 563 (MH^{+}).
Ejemplo 11 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)[3-fluoro-4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
24
Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,99 minutos: MS (ESP+) m/e 527 (MH^{+}).
Ejemplo 12 2-(3-{3-[(2,5-dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida
25
Se preparó el compuesto del epígrafe según el Ejemplo 4: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,28-7,09 (m, 12 H), 6,91 (d, 1 H, J = 8,3), 6,86 (d, 1 H, J = 7,4), 6,4 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 6,25 (d, 1 H, J = 8,1), 4,15 (t, 1 H, J = 7,0), 3,79 (s, 3 H), 3,75-3,56 (m, 8 H), 3,01 (d, 2 H, J = 7,6), 2,61 (t, 2 H, J = 5,7), 1,80 (t, 2 H, J = 6); HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,27 minutos; MS (ESP+) m/e 539 (MH^{+}).
Ejemplo 13 2-[3-(3-{(2,2-difeniletil)[3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida
26
Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,41 minutos; MS (ESP+) m/e 546 (MH^{+}).
Ejemplo 14 2-[3-(3-{(2,2-difeniletil)[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida
27
Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento del Ejemplo 4: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,37 (t, 1 H, J = 6,9), 7,23-7,11 (m, 12 H), 6,88 (t, 1 H, J = 6,9), 6,82 (d, 1 H, J = 7,5), 6,64-6,61 (m, 2 H), 4,12 (t, 1 H, J = 7,8), 3,76-3,62 (m, 4 H), 3,52 (s, 2 H), 3,09 (d, 2 H, J = 6), 2,67 (s, 2 H), 1,82 (s, 2 H); HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,44 minutos; MS (ESP+) m/e 565 (MH^{+}).
Ejemplo 15 Ácido (3-{2-[(2,2-difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acético
28
Síntesis en fase sólida
Se trató Argogel-MB-OH (6,0 g, 2,40 mmoles, Argonaut Technologies) con una solución de ácido (3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acético (5,40 g, 19,2 mmoles, solicitud de Patente Europea (1987): EP 87-303742 19870428) en 50 ml de diclorometano anhidro seguido de diciclohexilcarbodiimida (4,16 g, 19,2 mmoles) y 4-dimetilamino-piridina (2,50 g, 19,2 mmoles). Después de rotar a temperatura ambiente durante 15 horas, la resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 25 ml), dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml), metanol (3 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml) y éter dietílico (2 x 25 ml). Después de secarse a vacío de laboratorio durante la noche a 40ºC, se trató la resina con fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M (24 ml, 23,4 mmoles) en tetrahidrofurano, y la mezcla se rotó durante 4 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 25 ml), dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml), metanol (3 x 25 ml) y diclorometano (3 x 25 ml) para dar el fenol desprotegido. La resina seca se trató con 90 ml de tolueno anhidro seguido de trifenilfosfina (15,8 g, 60,0 mmoles) y 3-bromo-1-propanol (8,4 g, 60,0 mmoles). Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (12,1 g, 60,0 mmoles) en 20 ml de tolueno anhidro. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 50 ml), dimetilformamida (2 x 50 ml), diclorometano (3 x 50 ml), metanol (2 x 50 ml) y diclorometano (3 x 50 ml) y se secó a vacío de laboratorio. La resina funcionalizada con bromuro se trató con una solución de difenetil-amina (25,0 g, 127 mmoles) en 60 ml de dimetilsulfóxido anhidro, y la reacción se agitó por rotación durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 50 ml), dimetilformamida (2 x 50 ml), diclorometano (3 x 50 ml), metanol (3 x 50 ml) y diclorometano (3 x 50 ml) y se secó a vacío de laboratorio a 40ºC. La resina de amina secundaria (5,75 g, 2,0 mmoles) se trató con una solución de 4-metoxibenzaldehído (5,44 g, 40 mmoles) en 80 ml de ácido acético al 8% en dimetilformamida. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico sólido (8,5 g, 40,0 mmoles), y la reacción se rotó durante 15 horas. La resina se filtró, se lavó secuencialmente con diclorometano (2 x 50 ml), dimetilformamida (2 x 50 ml), diclorometano (3 x 50 ml), metanol (3 x 50 ml) y diclorometano (3 x 50 ml) y se secó a vacío de laboratorio a 50ºC durante la noche. El producto unido a la resina se trató con 30 ml de ácido trifluoroacético/diclorometano (15/85) durante 15 minutos, y se recogió el filtrado. Se repitió el procedimiento de ruptura de nuevo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, placas de 1 mm, Merck 20 x 20 gel de sílice 60 F_{254}) eluyendo con metanol:diclorometano (3:97) para dar 57 mg (rendimiento del 6% basado en la carga teórica de resina de amina secundaria) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,18-7,03 (m, 10 H), 6,93 (d, 2 H, J = 8,6), 6,72 (d, 2 H, J = 7,6), 6,65 (d, 2 H, J = 8,6), 6,58 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H, J = 6,4), 4,71 (s ancho, 2 H), 4,11 (t, 1 H, J = 7,8), 3,65 (s, 3 H), 3,51 (t, 2 H, J = 6,2), 3,49 (s, 2 H), 3,40 (s, 2H), 2,97 (d, 2 H, J = 7,8), 2,53 (t, 2 H, J = 6,5), 1,70 (tt, 2 H, J = 6,2); MS (ESP+) m/e 510 (MH^{+}); TLC (CH_{2}Cl_{2}:MeOH/97:3) R_{f} = 0,13.
Ejemplo 16 Ácido 2-(3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}-fenil)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según el procedimiento del Ejemplo 15 para dar 7,0 mg (rendimiento del 5% basado en la carga teórica de resina de amina secundaria) de un aceite viscoso: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,42 (d, 1 H, J = 7,6), 7,23-7,10 (m, 12 H), 6,85 (t, 2 H, J = 8,1), 6,63 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,11 (t, 1 H, J = 7,8), 3,75 (s, 2 H), 3,63 (t, 2 H, J = 6,0), 3,59 (s, 2 H), 2,67 (t, 2H, J = 6,6), 1,81 (tt, 2 H, J = 6,2); MS (ESP+) m/e 582 (MH^{+}); TLC (EtOAc:hexanos/1:1) R_{f} = 0,58.
Ejemplo 17 Sal hidrocloruro del ácido (3-{2-[(2,2-difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]-propoxi}fenil)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis en solución
Se trató una solución de (3-{3-[(2,2-difeniletil)(4-metoxibencil)amino)propoxi}-fenil)acetato de metilo (100 mg, 0,19 mmoles) en 1,5 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua con LiOH acuoso 1 N (0,29 ml, 0,29 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió LiOH acuoso 1 N adicional (0,29 ml, 0,29 mmoles) y se continuó la agitación durante 2 horas. Se neutralizó la reacción con AcOH (66 \mul, 0,58 mmoles) y se vertió sobre H_{2}O/EtOAc. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro sodico (1x), se secaron sobre sulfato magnésico. Se filtraron y concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, placas de 1 mm, Merck 20 x 20 gel de sílice 60 F_{254}) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5) para dar un aceite. El aceite se disolvió en Et_{2}O y se acidificó con un exceso de HCl/Et_{2}O. La reacción se concentró a vacío y se secó a presión reducida para dar 155 mg (rendimiento del 75%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco: ^{1}NMR (C_{5}D_{5}N, 400 MHz) \delta 7,40-7,00 (m, 15 H), 6,89 (d, 2 H, J = 8,6), 6,82 (dd, 1 H, J = 8,1, 2,2), 4,41 (t, 1 H, J = 7,6), 3,89 (s, 2 H), 3,67 (t, 2 H, J = 6,4), 3,64 (s, 3 H), 3,59 (s, 2 H), 3,13 (d, 2 H, J = 7,6), 2,64 (t, 2 H, J = 6,7), 1,90-1,80 (m, 2 H).
Ejemplo 18 Sal hidrocloruro del ácido 2-(3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acético 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 56% del (3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil] 2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo según los procedimientos del Ejemplo 17:^{1}NMR (C_{5}D_{5}N, 400 MHz) \delta 7,60-7,05 (m, 15 H), 7,01 (t, 1 H, J = 7,6), 6,84 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,4), 4,32 (t, 1 H, J = 7,6), 3,89 (s, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,71 (t, 2 H, J = 5,6), 3,16 (d, 2 H, J = 7,6), 2,65 (t, 2 H, J = 6,4), 1,88-1,78 (m, 2 H).
Ejemplo 19 (3-{3-[(2,2-difeniletil(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de [3-(3-bromopropoxi)fenil]acetato de metilo (100 mg, 0,35 mmoles) y N-(2,2-difeniletil)-N-(4-metoxibencil)amina (110 mg, 0,35 mmoles) en 0,70 ml de acetonitrilo con K_{2}CO_{3} sólido (48 mg, 0,35 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de gel de sílice lavando con EtOAc y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, placas de 1 mm, Merck 20 x 20 gel de sílice 60 F_{254}) eluyendo con hexano:EtOAc (6:1) para dar 100 mg (rendimiento del 55%) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso. ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,25-7,10 (m, 10 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6), 6,84 (d, 1 H, J = 7,6,), 6,70 (d, 2 H, J = 8,6), 6,65 (s ancho, 1 H), 6,61 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,4), 4,17 (t, 1 H, J = 7,6), 3,76 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,60 (t, 2 H, J = 6,4), 3,59 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 3,03 (d, 2 H, J = 7,6), 2,60 (t, 2 H, J = 6,4), 1,79 (m, 2 H); HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN 85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,49 minutos; MS (ESP+) m/e 524 (MH^{+}).; TLC (EtOAc:hexanos/1:1) R_{f} = 0,20.
Ejemplo 20 (3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetato de metilo
33
Se trató una solución de [3-(3-bromopropoxi)fenil]acetato de metilo (1,0 g, 3,48 mmoles) y N-[2-cloro-3-(trifluoro-
metil)bencil]-2,2-difeniletanamina (1,63 g, 4,18 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo con carbonato potásico (0,72 g, 5,2 mmoles). Se calentó la reacción a reflujo y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía rápida (flash) (cartucho de gel de sílice, Biotage 32-63 um, 60 A) con 10% de EtOAc en hexanos como eluyente para proporcionar 1,69 g (rendimiento del 81%) del compuesto del epígrafe como un aceite viscoso: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,46-7,44 (d, 1 H, J = 7,7), 7,25-7,14 (m, 12 H), 6,91-6,84 (m, 2 H), 6,66-6,62 (m, 2 H), 4,15-4,09 (t, 1 H, J = 7,6), 3,78 (s, 1 H), 3,69-3,66 (m, 5 H), 3,59 (s, 2 H), 3,15-3,13 (d, 2 H, J = 7,7), 2,72-2,68 (t, 2 H, J = 6,6), 1,87-1,80 (m, 2 H); MS (ESP+) m/e 597 (MH^{+}).; TLC (hexanos:EtOAc /9:1) R_{f} = 0,36.
Ejemplo 21 [3-{3-(bromopropoxi)fenil]acetato de metilo
34
Se trató una solución de 3-hidroxifenilacetato de metilo (11,3 g, 0,068 mmoles) en 300 ml de tolueno anhidro con 3-bromopropanol (12,2 g, 0,088 moles). A continuación se añadió trifenilfosfina unida a un polímero (36,0 g, 0,108 moles, 3 moles/g, Fluka Chemie), y se dejó reaccionar la mezcla durante 15 minutos. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (16,9 g, 0,084 moles) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción bruta se filtró y el sólido se lavó con 100 ml de tolueno. Después de concentrar el filtrado a vacío, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 60, EM Science) usando 15% de EtOAc en hexano como eluyente para proporcionar 15,8 g (81% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un aceite: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,23-7,19 (m, 1 H), 6,85-6,7 (m, 3 H), 4,09-4,06 (t, 2 H, J = 5,8), 3,67 (s, 3 H), 3,67-3,56 (m, 4 H), 2,32-2,26 (p, 2 H, J =6,0; MS (ESP+) m/e 288 (MH^{+}).; TLC (hexanos:EtOAc /3:1) R_{f} = 0,68. Análisis (C_{12}H_{15}O_{3}Br) C, H, N.
Ejemplo 22 N-(2,2-difeniletil)-N-(4-metoxibencil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
35
Se agitó una solución de 2,2-difenetilamina (10,0 g, 50,7 mmoles) y 98% de p-anisaldehído (6,17 ml, 50,7 mmoles) en 80 ml de metanol y 40 ml de ortoformiato de trimetilo a temperatura ambiente durante 15 horas y después se le añadió una resina de borohidruro soportada en polímero (20,3 g, 55,8 mmoles, 2,5 mmoles/g, Aldrich) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 60, EM Science) usando EtOAc:hexano/40:60 con 1% de NH_{4}OH como eluyente para proporcionar 13,0 g (81% de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un aceite: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,32-7,12 (m, 12 H), 4,22 (t, 1 H, J = 7,6), 3,78 (s, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 3,21 (d, 2 H, J = 7,6; HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN/85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,67 minutos; MS (ESP+) m/e 318 (MH^{+}).; TLC (hexanos:EtOAc /4:1) R_{f} = 0,48.
Ejemplo 23 N-[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil]-N-(2,2-difeniletil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe con 57% de rendimiento a partir de 2,2-difenetilamina y 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído como en el Ejemplo 22: ^{1}NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,57 (d, 1 H, J = 8,0), 7,52 (d, 1 H, J = 7,6), 7,32-7,15 (m, 11 H), 4,20 (t, 1 H, J = 7,6), 3,94 (s, 2 H), 3,22 (d, 2 H, J = 7,6); HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, RPq 3,5 micrómetros, 2,1 x 30 mm, H_{2}O:CH_{3}CN/85:15 con 0,1% de HCOOH a 100% de CH_{3}CN después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,39 minutos; MS (ESP+) m/e 390 (MH^{+}); TLC (hexanos:EtOAc /4:1) R_{f} = 0,42.
Ejemplo 24 4-[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil-amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,98 minutos; MS (ESP+) m/e 530 (MH^{+}).
Ejemplo 25 3-{3-[1-(benzoil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida
38
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,99 minutos; MS (ESP+) m/e 562 (MH^{+}).
Ejemplo 26 3-{3-[1-(acetil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida
39
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,70 minutos; MS (ESP+) m/e 500 (MH^{+}).
Ejemplo 27 4-[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,26 minutos; MS (ESP+) m/e 592 (MH^{+}).
Ejemplo 28 3-(3-{(2,2-difeniletil)[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]amino}propoxi)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,90 minutos; MS (ESP+) m/e 562 (MH^{+}).
Ejemplo 29 4-[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,19 minutos; MS (EP+) m/e 536 (MH^{+}).
Ejemplo 30 3-{3-[(1-benzoil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-propoxi}-benzamida
43
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,17 minutos; MS (ESP+) m/e 568 (MH^{+}).
Ejemplo 31 3-{3-[(1-acetil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-propoxi}-benzamida
44
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,95 minutos; MS (ESP+) m/e 506 (MH^{+}).
Ejemplo 32 4-[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
45
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,41 minutos; MS (ESP+) m/e 564 (MH^{+}).
Ejemplo 33 4-[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilato de bencilo
46
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,41 minutos; MS (ESP+) m/e 598 (MH^{+}).
Ejemplo 34 3-{3-[(1-bencil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}-benzamida
47
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,70 minutos; MS (ESP+) m/e 554 (MH^{+}).
Ejemplo 35 4-[{3-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo
48
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,01 minutos; MS (ESP+) m/e 544 (MH^{+}).
Ejemplo 36 2-(3-{3-[(1-benzoil-4-piperidinil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
49
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,04 minutos; MS (ESP+) m/e 576 (MH^{+}).
Ejemplo 37 2-(3-{3-[(1-acetil-4-piperidinil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida
50
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,74 minutos; MS (ESP+) m/e 514 (MH^{+}).
Ejemplo 38 4-[{3-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
51
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,25 minutos; MS (ESP+) m/e 572 (MH^{+}).
Ejemplo 39 4-[{3-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,30 minutos; MS (ESP+) m/e 606 (MH^{+}).
Ejemplo 40 2-[3-(3-{(2,2-difeniletil)[1-(2-feniletil)-4-piperidinil[amino}propoxi)}fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,67 minutos; MS (ESP+) m/e 576 (MH^{+}).
Ejemplo 41 2-(3-{3-[(1-benzoil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
54
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,23 minutos; MS (ESP+) m/e 582 (MH^{+}).
Ejemplo 42 2-(3-{3-[(1-acetil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
55
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,95 minutos; MS (ESP+) m/e 520 (MH^{+}).
Ejemplo 43 4-[{3-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilato de bencilo
56
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,44 minutos; MS (ESP+) m/e 612 (MH^{+}).
Ejemplo 44 3-{3-[(3-cianobencil)-2,2-difeniletil)-amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,40 minutos; MS (ESP+) m/e 490 (MH+).
Ejemplo 45 3-{3-[ciclohexil(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,99 minutos; MS (ESP+) m/e 457 (MH^{+}).
Ejemplo 46 4-[{3-[(3-aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 1,60 minutos; MS (ESP+) m/e 501 (MH^{+}).
Ejemplo 47 3-{3-[(1,3-benzodioxol-4-ilmetil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,12 min; MS (ESP+) m/e 509 (MH^{+}).
Ejemplo 48 3-{3-[(3,4-dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,00 minutos; MS (ESP+) m/e 525 (MH^{+}).
Ejemplo 49 3-{3-[(4-cianobencil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,45 minutos; MS (ESP+) m/e 496 (MH^{+}).
Ejemplo 50 3-{3-[(4-cianobencil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,45 minutos; MS (ESP+) m/e 496 (MH^{+}).
Ejemplo 51 2-(3-{3-[ciclohexil(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,07 minutos; MS (ESP+) m/e 471 (MH^{+}).
Ejemplo 52 2-(3-{3-[(3,4-dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,06 minutos; MS (ESP+) m/e 539 (MH^{+}).
Ejemplo 53 3-{3-[(2-ciclohexil-2-feniletil)(3,4-dimetoxibencil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,62 minutos; MS (ESP+) m/e 531 (MH^{+}).
Ejemplo 54 3-{3-[(2,6-diclorobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,04 minutos; MS (ESP+) m/e 534 (MH^{+}).
Ejemplo 55 Ácido 3-{[{3-[aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,00 minutos; MS (ESP+) m/e 509 (MH^{+}).
Ejemplo 56 Ácido 4-{[{3-[aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,05 minutos; MS (ESP+) m/e 509 (MH^{+}).
Ejemplo 57 3-(3-{[(2,2-difeniletil)[(5-metoxi-1-H-indol-3-il)metil]amino}propoxi)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,12 minutos; MS (ESP+) m/e 534 (MH^{+}).
Ejemplo 58 3-{3-[(2,2-difeniletil)[4-metoxibencil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,10 minutos; MS (ESP+) m/e 495 (MH^{+}).
Ejemplo 59 3-{3-[[(1-acetil-1-H-indol-3-il)metil(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,27 minutos; MS (ESP+) m/e 546 (MH^{+}).
Ejemplo 60 4-{[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,36 minutos; MS (ESP+) m/e 523 (MH^{+}).
Ejemplo 61 3-{3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,06 minutos; MS (ESP+) m/e 523 (MH^{+}).
Ejemplo 62 3-{3-[(2,2-difeniletil)(4-piridinilmetil)amino]propoxi}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,12 minutos; MS (ESP+) m/e 466 (MH^{+}).
Ejemplo 63 2-(3-{3-[(2-ciclohexil-2-feniletil)(3,4-difluorobencil)-amino]propoxi}fenil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los procedimientos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:MeOH/85:15 a 100% de MeOH después de 4 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 2,12 minutos; MS (ESP+) m/e 521 (MH^{+}).
Ejemplo 64 2-(3-{3-(2,2-difeniletil)[[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]propoxi}-fenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 4,04 minutos; MS (ESP+) m/e 557 (MH^{+}).
Ejemplo 65 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)(ciclohexilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,56 minutos; MS (ESP+) m/e 485 (MH^{+}).
Ejemplo 66 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)amino]propoxi}-fenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,49 minutos; MS (ESP+) m/e 495 (MH^{+}).
Ejemplo 67 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)(2,4-dimetoxi-5-pirimidinil)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,45 minutos; MS (ESP+) m/e 541 (MH^{+}).
Ejemplo 68 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil(5-isopropil-3-metil-4-isoxazolil)metil)amino]propoxi}-fenil)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 4,45 minutos; MS (ESP+) m/e 526 (MH^{+}).
Ejemplo 69 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,53 minutos; MS (ESP+) m/e 485 (MH^{+}).
Ejemplo 70 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)(4-cloro-1-H-pirazol-3-il)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,43 minutos; MS (ESP+) m/e 503 (MH^{+}).
Ejemplo 71 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)()[(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]-propoxi}fenil)acetamida
84
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,51 minutos; MS (ESP+) m/e 553 (MH^{+}).
Ejemplo 72 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil)amino]propoxi}-fenil)acetamida
85
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O: CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,97 minutos; MS (ESP+) m/e 540 (MH^{+}).
Ejemplo 73 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)-(3-ciclohexen-1-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
86
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,51 minutos; MS (ESP+) m/e 483 (MH^{+}).
Ejemplo 74 2-[3-(3-{(2,2-difeniletil)-[(2E)-3-fenil-2-propenil]amino}propoxi)fenil]-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O: CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,59 minutos; MS (ESP+) m/e 505 (MH^{+}).
Ejemplo 75 2-{[{3-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}-ciclopropancarboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O: CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,35 minutos; MS (ESP+) m/e 515 (MH^{+}).
Ejemplo 76 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)-(1-ciclohexen-1-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,55 minutos; MS (ESP+) m/e 483 (MH^{+}).
Ejemplo 77 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
90
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,77 minutos; MS (ESP+) m/e 519 (MH^{+}).
Ejemplo 78 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)[(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)metil)amino]propoxi}fenil)acetamida
91
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,41 minutos; MS (ESP+) m/e 563 (MH^{+}).
Ejemplo 79 2-(3-{3-[(2,2-difeniletil)[(2-pirrolidilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida
92
Se preparó el compuesto del epígrafe según los métodos del Ejemplo 4: HPLC (columna Symmetry Shield® de Waters, C8 3,5 micrómetros, 2,1 x 50 mm, H_{2}O:CH_{3}OH/85:15 a 100% de CH_{3}OH después de 3 minutos, caudal = 0,8 ml/min) t_{R} = 3,48 minutos; MS (ESP+) m/e 472 (MH^{+}).
Ejemplos 80-283
Los siguientes compuestos fueron sintetizados según los métodos del Ejemplo 4.
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
<110> Glaxo Group Limited
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos químicos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PU4191
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> pendiente de asignación
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 06-09-2001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/233,144
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 18-09-2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> etiqueta de polihistidina modificada
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido biotinilado que comprende los aminoácidos 675-699 de SRC-1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His}
\sac{Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> cebador directo para ABC1 (Z75926) de ratón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
aaagggtttct ttgctcagat tgtc 
\hfill
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> cebador inverso para ABC1 (X75926) de ratón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgccaaaggg tggcaca 
\hfill
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> oligo de sonda para ABC1 (X75926) de ratón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
ccagctgtct ttgtttgcat tgccc 
\hfill
25

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I):
120
en donde:
X es OH o NH_{2};
p es 0-6;
cada R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y tioalquilo C_{1-8};
Z es CH o N;
cuando Z es CH, k es 0-4;
cuando Z es N, k es 0-3;
cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C_{1-8};
n es 3;
q es 0 ó 1;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-8};
el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
i)
cicloalquilo C_{3-8},
ii)
arilo seleccionado del grupo que consiste en: fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo;
iii)
heterociclo de 4-8 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo carbocíclico monocíclico, no aromático, saturado o insaturado, o un anillo carbocíclico bicíclico fusionado, no aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y
iv)
heteroarilo de 5-6 miembros seleccionado del grupo que consiste en: un anillo heterocíclico monocíclico, aromático, o un anillo bicíclico fusionado, aromático, cada uno de los cuales puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
en donde el Anillo A puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano, en donde a es 0, 1 ó 2; R^{6} se selecciona del grupo que consiste en H alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} y alquenilo C_{2-8}; cada R^{7} y R^{8} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{3-8}; R^{9} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-8} y -NR^{7}R^{8}; y R^{10} es alquilo C_{1-8};
cada Anillo B es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciclohexilo y fenilo; y
las sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es OH.
3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde p es 0 ó 1.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde p es 1.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R^{1} y R^{2} son cada uno H.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde Z es CH.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde k es 0.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde q es 1.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el Anillo A es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, y S(O)_{a}
R^{6}.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el Anillo A es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, -CF_{3}, -OCH_{3}, y -OCF_{3}.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde ambos Anillos B son fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro, y ciano.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde un Anillo B es fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8}, nitro y ciano, y el otro Anillo B es ciclohexilo opcionalmente sustituido de 1 a 10 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-8}, alqueniloxi C_{2-8}, -S(O)_{a}R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -COR^{6}, -COOR^{6}, -R^{10}COOR^{6}, -OR^{10}COOR^{6}, -CONR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}, -R^{10}NR^{7}R^{8}, -OR^{10}NR^{7}R^{8} nitro y ciano.
13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(3-{3-[[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
Ácido 2-(3-{3-[[2-Cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}-fenil)acético;
3-{2-[(2,2-Difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
Ácido 3-{2-[(2,2-difeniletil)-(4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acético;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(2-fluoro-4-metoxibencil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-(3-{(2,2-Difeniletil)[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida;
2-(3-{3-{(2,3-Diclorobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[3-trifluorometoxi)bencil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(3-fluoro-4-metoxibencil)aminopropoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(2,5-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-{(2,2-Difeniletil)[3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)feni]acetamida;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]amino}propoxi)fenil]-acetamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo,
3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo;
3-(3-{(2,2-Difeniletil)[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]amino}propoxi)benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo;
3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(1-Acetill-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo;
4-[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo;
3-{3-[(1-Bencil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de etilo;
2-(3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-3-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)-(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxilato de bencilo;
2-[3-(3-{(2,2-Difeniletil)[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-3-{3-[(1-Benzoil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-3-{3-[(1-Acetil-4-piperidinil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
4-[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]-1-piperidincarboxilato de bencilo;
3-{3-[(3-Cianobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(Ciclohexil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]-1-piperidin-carboxamida;
3-{3-[(1,3-Benzodioxol-4-ilmetil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(3,4-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(4-Cianobencil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(4-Cianobencil)(2-ciclohexil-2-feniletil)amino]propoxi}benzamida;
2-(3{3-[(Ciclohexil(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3 -[(3,4-Dimetoxibencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
3-{3-[(2-Ciclohexil)(2- feniletil)(3,4-dimetoxibencil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[(2,6 Diclorobencil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
Ácido 3-{[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoico;
Ácido 4-{[{3-[3-(aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoico;
3-(3-{(2,2-Difeniletil)[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]amino}propoxi)benzamida;
3-(3-{(2,2-Difeniletil)[(4-metoxibencil)amino]propoxi}benzamida;
3-{3-[[(1-Acetil-1H-indol-3-il)metil](2,2-difeniletil)amino]propoxi}benzamida;
4-{[{3-[3-(Aminocarbonil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoato de metilo;
3-{3-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)(2,2-difeniletil)amino]propoxi}-benzamida;
3-{(3-[(2,2-Difeniletil)[(4-piridinilmetil)amino]propoxi}benzamida;
2-(3-{3-[(2-Ciclohexil-2-feniletil)(3,4-difluorobencil)amino]propoxi}fenil-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil[[6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(ciclohexilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(2,4-dimetoxi-5-pirimidinil)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(5-isopropil-3-metil-4-isoxazolil)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(4,cloro-1H-pirazol-3-il)metil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)()[(7-metoxi-1,3-benzodioxol-5-il)metil)amino]propoxi}-fenil)acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(3-ciclohexen-1-ilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-(2,2-Difeniletil)[((2E)-3-fenil-2-propenil]amino}propoxi)fenil]acetamida;
2-{[{3-[3-(2-Amino-2-oxoetil)fenoxi]propil}(2,2-difeniletil)aminometil}-ciclopropancarboxilato de etilo;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(1-ciclohexen-1-ilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(1H-bencimidazol-2-ilmetil)amino]propoxi}fenil)-acetamida;
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)metil]amino]propoxi}fenil)aceta-
mida; y
2-(3-{3-[(2,2-Difeniletil)(2-pirrolidinilmetil)amino]propoxi}fenil)acetamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
14. Ácido 2-3-{3-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-propoxi}fenil)acético y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
17. El uso de un compuesto según la reivindicación 16, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la aterosclerosis.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para aumentar el transporte inverso del colesterol.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento para inhibir la absorción del colesterol.
20. Un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones 1-13, para su uso como terapia.
ES01979230T 2000-09-18 2001-09-06 Derivados de aminopropoxiarilo sustituidos utiles como agonistas para lxr. Expired - Lifetime ES2233700T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23314400P 2000-09-18 2000-09-18
US233144P 2000-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2233700T3 true ES2233700T3 (es) 2005-06-16

Family

ID=22876062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01979230T Expired - Lifetime ES2233700T3 (es) 2000-09-18 2001-09-06 Derivados de aminopropoxiarilo sustituidos utiles como agonistas para lxr.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20040072868A1 (es)
EP (1) EP1318976B1 (es)
JP (1) JP2004509161A (es)
AT (1) ATE283253T1 (es)
AU (1) AU2002211216A1 (es)
DE (1) DE60107449T2 (es)
ES (1) ES2233700T3 (es)
WO (1) WO2002024632A2 (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11174220B2 (en) 2019-12-13 2021-11-16 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924311B2 (en) 2001-10-17 2005-08-02 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Methods for affecting various diseases utilizing LXR compounds
CA2471311A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Pharmacia Corporation Aromatic thioether liver x-receptor modulators
US7560586B2 (en) * 2002-03-27 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Acid and ester compounds and methods of using the same
US20050171084A1 (en) * 2002-03-27 2005-08-04 Cairns William J. Methods of treatment with lxr modulators
EP1490047B1 (en) * 2002-03-27 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Certain pharmaceutically useful substituted aminoalkyl heterocycles
EP1575495A4 (en) * 2002-03-27 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
AU2003220558A1 (en) 2002-03-27 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Amide compounds and methods of using the same
US6987121B2 (en) 2002-04-25 2006-01-17 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis
MXPA04011690A (es) 2002-05-24 2005-03-31 Pharmacia Corp Moduladores de receptor x de higado de sulfona.
WO2003099769A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
WO2004009091A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
EP1398032A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
US20060189693A1 (en) * 2003-07-22 2006-08-24 Barone Frank C Methods of treatment with lxr agonists
JP2007500158A (ja) * 2003-07-28 2007-01-11 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｘｒアゴニストを用いる炎症性腸疾患の治療方法
WO2005023247A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2005113499A1 (ja) * 2004-05-20 2005-12-01 Sankyo Company, Limited インドール化合物
US20060020036A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-26 Luc Van Rompaey Methods and compositions to promote bone homestasis
TW200619191A (en) 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
WO2006109633A1 (ja) * 2005-04-07 2006-10-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換インドール化合物
US7989179B2 (en) * 2005-06-28 2011-08-02 Daiichi Sankyo Company, Limited LXR ligand testing method
CL2007003035A1 (es) 2006-10-24 2008-05-16 Smithkline Beechman Corp Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos,
KR20090086084A (ko) 2006-11-30 2009-08-10 코와 가부시키가이샤 치환 카르비놀 화합물
US8993628B2 (en) * 2007-02-23 2015-03-31 City Of Hope Synthetic ligands selective for LXRβ over LXRα, identification and methods of use thereof
AU2008234017B2 (en) * 2007-03-30 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolidinone derivatives
US7919509B2 (en) 2008-02-29 2011-04-05 Kowa Company, Ltd. 2-oxochromene derivatives
US7951822B2 (en) 2008-03-31 2011-05-31 Kowa Company, Ltd. 1,3-dihydroisobenzofuran derivatives
JP5371118B2 (ja) 2008-04-30 2013-12-18 興和株式会社 キノリン化合物
AU2009252615B2 (en) 2008-05-29 2013-08-15 Kowa Company, Ltd. Substituted carbinol compound having cyclic linker
KR101671046B1 (ko) 2009-04-29 2016-10-31 코와 가부시키가이샤 헤테로환 링커를 갖는 카르비놀 화합물
WO2012033353A2 (ko) 2010-09-07 2012-03-15 서울대학교 산학협력단 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도
WO2013130968A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 University Of Cincinnati Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics
SG10201607345YA (en) 2012-03-02 2016-11-29 Ralexar Therapeutics Inc Liver x receptor (lxr) modulators for the treatment of dermal diseases, disorders and conditions
AU2013302861A1 (en) 2012-08-13 2015-03-05 The Rockefeller University Treatment and diagnosis of melanoma
RS60479B1 (sr) 2013-09-04 2020-08-31 Ellora Therapeutics Inc Modulatori receptora x jetre (lxr)
JP2016532713A (ja) 2013-09-04 2016-10-20 アレクサー セラピューティクス， インク． 肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子
WO2015106164A1 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
EA036404B1 (ru) 2015-02-06 2020-11-06 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Фармацевтические композиции для комбинированной терапии
EP3402477A4 (en) 2016-01-11 2019-08-21 The Rockefeller University METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS
EP3999055A1 (en) 2019-07-15 2022-05-25 Novartis AG Methods for treating meibomian gland dysfunction with liver x receptor agonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US153541A (en) * 1874-07-28 Improvement in toe-protectors for boots and shoes
CA2090283A1 (en) * 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
GB9207855D0 (en) * 1992-04-09 1992-05-27 Ici Plc Therapeutic amines
JPH08509491A (ja) * 1993-04-26 1996-10-08 藤沢薬品工業株式会社 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
CA2253502A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Stephen Warren Kaldor Anti-viral compounds
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
US6316503B1 (en) * 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
AU2000235960A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
AU2003220558A1 (en) * 2002-03-27 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Amide compounds and methods of using the same
EP1575495A4 (en) * 2002-03-27 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
EP1490047B1 (en) * 2002-03-27 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Certain pharmaceutically useful substituted aminoalkyl heterocycles

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
US11174220B2 (en) 2019-12-13 2021-11-16 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
US11459292B2 (en) 2019-12-13 2022-10-04 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
US11878956B2 (en) 2019-12-13 2024-01-23 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
US12258303B2 (en) 2019-12-13 2025-03-25 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE283253T1 (de) 2004-12-15
AU2002211216A1 (en) 2002-04-02
EP1318976B1 (en) 2004-11-24
JP2004509161A (ja) 2004-03-25
WO2002024632A3 (en) 2002-07-11
EP1318976A2 (en) 2003-06-18
WO2002024632A2 (en) 2002-03-28
DE60107449T2 (de) 2005-12-08
US20040072868A1 (en) 2004-04-15
US20050282908A1 (en) 2005-12-22
DE60107449D1 (de) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2233700T3 (es) Derivados de aminopropoxiarilo sustituidos utiles como agonistas para lxr.
US11130779B2 (en) PPAR agonists and methods of use thereof
US11420934B2 (en) PPAR agonists
JP5082033B2 (ja) Ｌｘｒのモジュレーター
RU2436779C2 (ru) Азольные и тиазольные производные и их применения
US7838544B2 (en) Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
ES2540547T3 (es) Compuestos de (4-fenil-piperidin-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona y su uso
EP1572660B1 (en) Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
CA3134545A1 (en) Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
EP3030549B1 (en) Pyridazinone compounds and uses thereof
US20230078913A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for use as proteolysis targeting chimera ligands
JP2009535420A (ja) １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１のモジュレーターとしてのテトラ置換ウレア
ME00555B (me) Derivati tropana i njihova primj ena
WO2022226349A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
US20090062317A1 (en) Medicinal use of receptor ligands
WO2005063704A1 (ja) アゼチジン環化合物およびその医薬
ES2337037T3 (es) Ciertos heterociclos aminoalquilicos sustituidos farmaceuticamente utiles.
ES2332922T3 (es) Compuestos ciclopenteno sustituidos.
WO2007029021A1 (en) 1,5-substituted tetrazoles as therapeutic compounds
EP2496230B1 (en) Ire-1 alpha inhibitors
US20060183731A1 (en) 7 and 8 membered heterocyclic cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
US20170044208A1 (en) Selective glucocorticoid receptor ligands
JPH06234736A (ja) 脂環式アミン誘導体
HK1169329A (en) Ire-1 alpha inhibitors
MXPA06009159A (es) Compuestos y composiciones como moduladores del receptor x del higado (lxr)