JPH08509491A

JPH08509491A - 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体

Info

Publication number: JPH08509491A
Application number: JP6524095A
Authority: JP
Inventors: 洋一塩川; 清谷口; 正信長野; 一彦嶽; 毅加藤; 一典椿; 精一郎田渕
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-04-26
Filing date: 1994-04-22
Publication date: 1996-10-08
Also published as: WO1994025427A1; AU6581294A; HUT69285A

Abstract

(57)【要約】この発明は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、抗膵炎作用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有し、一般式［Ｉ］［式中、Ｒ¹は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、Ｒ²は水素またはＮ−保護基、Ｒ³はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ｒ⁴はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意昧する］で示される新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体技術分野この発明は、医薬として有用な新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関する。背景技術平滑筋の攣縮に対する鎮痙作用および弛緩作用を有するいくつかのエタノールアミン誘導体が、たとえば欧州特許出願公開第0211721号、第0255415号および第 0383686号ならびに国際公開WO92／18461号およびWO93／15041号に記載されていて、既知である。発明の開示この発明は、新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関する。より詳しくは、この発明は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、抗膵炎作用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有する新規エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物ならびにヒトまたは動物における平滑筋の攣縮により惹起される胃腸疾患の治療および／または予防にそれらを医療上使用する方法、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆のう症、胆管炎、尿結石などの場合の痙攣または運動機能亢進の治療および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド抗炎症剤により惹起される潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療および／または予防；ならびに、膵炎、肥満、糖尿病、緑内障、うつ病などの治療および／または予防のための方法に関する。この発明の一目的は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有する新規かつ有用なエタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することである。この発明の他の目的は、該エタノールアミン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明の別の目的は、該エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のさらに別の目的は、該エタノールアミン誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を用いて、ヒトまたは動物における前記諸疾患を治療および／または予防する医療方法を提供することである。この発明が目的とするエタノールアミン誘導体は、新規であり、次の一般式［Ｉ］：［式中、Ｒ¹は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、Ｒ²は水素またはＮ−保護基、Ｒ³はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ｒ⁴はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレンをそれぞれ意昧する］で示される化合物およびそれらの医薬として許容しうる塩である。目的化合物［Ｉ］またはその塩は、次の製造法により製造できる。製造法１製造法２製造法３製造法４製造法５［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡは各々上に定義した通りであり、アルコキシ基であり、アルコキシ基であり、り、り、Ｒ⁵はアシルで置換された低級アルキル基であり、Ｘは酸残基である］本明細書の上記および後記の説明において、本発明の範囲内に包含されるべき種々の定義の好適な例を以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数１〜６の基を意味するものとする。好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ低級アルコキシ」なる表現における好適なハロ部分としては、弗素、塩素、臭素および沃素が挙げられ、なかでも好ましいのは塩素または臭素である。好適な「低級アルキル」ならびに「アリールオキシ低級アルキル」なる表現における好適な低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルエチレン、エチルエチレン、ジメチルエチレンなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいのはＣ₁〜Ｃ₄のものであり、より好ましいのはエチレン、メチルエチレン、エチルエチレンまたはジメチルエチレンである。好適な「低級アルコキシ」ならびに「ハロ低級アルコキシ」なる表現における好適な低級アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、なかでも好ましいのはＣ₁〜Ｃ₄のものであり、より好ましいのはメトキシである。「保護されたヒドロキシ」としては、常法により保護されたヒドロキシ、たとえば、低級アルコキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシメトキシなど］、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ［たとえばメトキシエトキシメトキシなど］、置換または無置換アル低級アルコキシ［たとえばベンジルオキシ、ニトロベンジルオキシなど］などの置換低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ［たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシなど］、アロイルオキシ［たとえばベンゾイルオキシ、フルオレンカルボニルオキシなど］、低級アルコキシカルボニルオキシ［たとえばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボニルオキシ［たとえばベンジルオキシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオキシカルボニルオキシなど］などのアシルオキシ、トリ低級アルキルシリルオキシ［たとえばトリメチルシリルオキシなど］などが挙げられる。好適な「アリール」ならびに「アリールオキシ」および「アリールオキシ低級アルキル」なる表現における好適なアリール部分としては、非縮合または縮合芳香族炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、低級アルキル置換フェニル［たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ第三級ブチルフェニルなど］、インデニル、インダニルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはフェニルまたはナフチルである。好適な「アリールオキシ低級アルキル」としては、フェノキシメチル、フェノキシエチルなどのフェノキシ低級アルキル、ナフトキシメチル、ナフトキシエチルなどのナフトキシ低級アルキルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはフェノキシメチルである。好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のなかから選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものであり、飽和または不飽和、単環式または多環式の複素環基が挙げられ、好ましい複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど］；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］などのＮ含有複素環基；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばチエニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜６員複素単環基［たとえばモルホリニルなど］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜６員複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜６員複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリルなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはピリジルである。好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」なる表現における好適なアシル部分としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルまたは複素環基で置換されていていもよいカルバモイル；低級アルカノイル；アロイル；複素環カルボニルなどが挙げられる。エステル化されたカルボキシとしては、置換または無置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど］、置換または無置換アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アル低級アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは低級アルコキシカルボニルである。低級アルキルで置換されたカルバモイルとしては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどが挙げられる。低級アルコキシ低級アルキルで置換されたカルバモイルとしては、メトキシメチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、エトキシメチルカルバモイル、エトキシエチルカルバモイルなどが挙げられる。アリールスルホニルで置換されたカルバモイルとしては、フェニルスルホニルカルバモイル、トリルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルで置換されたカルバモイルとしては、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。複素環基で置換されたカルバモイルとしては、上記のごとき複素環基で置換されたものが挙げられる。低級アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルなどの置換または無置換のものが挙げられ、なかでも好ましいのは、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（第三級ブチル）ベンゾイルなどが挙げられる。「複素環カルボニル」なる表現における複素環部分としては、複素環基として上述したものが挙げられる。「Ｎ−保護基」としては、アシル、たとえば置換または無置換低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アラルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換または無置換アレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アル低級アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのは、ベンジルなどのフェニル低級アルキルである。好適な「ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されたアリールオキシ低級アルキル」としては、上記の群から選択された置換基で置換されたアリールオキシで置換された低級アルキルが挙げられる。好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード］、アレーンスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシなど］、アルカンスルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスルホニルオキシなど］などが挙げられ、なかでも好ましいのはハロゲンである。好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ¹が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フェノキシメチル基、またはピリジル基であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が、エステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級アルコキシ基であり、Ｒ⁴がエステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級アルコキシ基であり、Ａが低級アルキレン基であるものである。より好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ¹がハロゲンで置換されたフェニル基であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換された低級アルコキシ基であり、Ｒ⁴が低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換された低級アルコキシ基であり、Ａが低級アルキレン基であるものである。最も好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ¹がハロゲンで置換されたフェニル基であり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基であり、Ｒ⁴が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基であり、Ａが低級アルキレン基であるものである。目的化合物［Ｉ］の医薬として許容しうる塩は慣用の無毒性塩、たとえば無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］などである。目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に説明する。製造法１目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［II］を化合物［III］またはその塩と反応させることにより製造できる。化合物［III］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。反応は、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ低級アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどの塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定されず、冷却下ないし加熱下で反応を実施できる。製造法２目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはその塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。化合物［Ｉａ］および［Ｉｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げることができる。この反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。加水分解は、好ましくは、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施する。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カリウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素など］および酸付加塩化合物［たとえばピリジン塩酸塩など］が挙げられる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用いての脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒または反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒中で実施する。液状の塩基または酸は、溶媒としても利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。脱離反応に適した還元方法としては、化学還元および接触還元が挙げられる。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など］などの慣用のものである。Ｎ−保護基がベンジルである場合には、還元は、パラジウム触媒［たとえばパラジウム黒、パラジウム炭素など］と蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムなど］との組合せの存在下で実施するのが好ましい。還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。また、化学還元に使用せんとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒としても利用できる。なお、接触還元に使用すべき溶媒としては、上記の溶媒のほかに、他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物が挙げられる。この還元の反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。この反応において、Ｒ³がエステル化されたカルボキシで置換された低級アルコキシであり、および／またはＲ⁴がエステル化されたカルボキシで置換された低級アルコキシである化合物［Ｉａ］を出発化合物として用いる場合には、反応条件に応じて、Ｒ³がカルボキシで置換された低級アルコキシであり、および／またはＲ⁴がカルボキシで置換された低級アルコキシである化合物［Ｉｂ］が得られることもある。この場合も本発明の範囲に含まれるものである。製造法３目的化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］またはその塩を脱エステル反応に付すことにより製造できる。化合物［Ｉｃ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごとき無機酸または有機酸付加塩が挙げられる。化合物［Ｉｄ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げることができる。反応は、加水分解、還元などの常法に従って実施する。加水分解は、塩基もしくはルイス酸を含めての酸の存在下で実施するのが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基および有機塩基が挙げられる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸など］およびルイス酸［たとえば三臭化硼素など］が挙げられる。反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、キシレン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。液状の塩基または酸は溶媒としても利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどのエステル部分の脱離に好ましく適用できる。該脱離反応に適した還元方法としては、化学還元および接触還元が挙げられる。化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せである。接触還元に使用すべき好適な触媒は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム触媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など］などの慣用のものである。還元は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。また、化学還元に使用しようとする上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒としても利用できる。なお、接触還元に使用するのに好適な溶媒としては、上記の溶媒、その他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはこれらの混合物が挙げられる。この反応の反応温度はとくに限定されないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。この反応において、Ｒ²がＮ−保護基を有する化合物［Ｉｃ］を出発化合物として用いた場合には、反応条件に応じて、Ｒ²が水素である化合物［Ｉｄ］が得られることがある。この場合も、本反応の範囲に包含されるものである。製造法４目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［Ｉｄ］またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をヒドロキシ化合物と反応させることにより製造できる。化合物［Ｉｃ］ならびに［Ｉｄ］およびそのカルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。化合物［Ｉｄ］のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物など］などが挙げられる。好適なヒドロキシ化合物としては、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール、２−ジメチルアミノエタノールなど］、フェノール、ナフトールなどが挙げられる。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。なお、上記ヒドロキシ化合物が液状の場合には、それを溶媒としても使用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。化合物［Ｉｄ］を遊離酸の形で反応に用いるときには、酸または慣用の縮合剤、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ−Ｎ ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ− １−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリルアジド；クロロ燐酸ジフェニル；ジフェニルホスフィン酸クロリド；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど］；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル −５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロエチル、オキシ塩化燐などとの反応により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などの存在下で反応を実施するのが好ましい。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸など］が挙げられる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。製造法５目的化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［IV］またはその塩を化合物［Ｖ］と反応させることにより製造できる。化合物［Ｉｅ］および化合物［IV］の好適な塩としては、化合物［１］について例示したものと同じものを挙げることができる。Ｘがハロゲンである化合物［Ｖ］をこの反応に用いるときには、アルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］などの塩基もしくはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナトリウム、沃化カリウムなど］などの存在下で反応を実施するのが好ましい。また、反応を相間移動触媒［たとえば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなど］の存在下で実施することも好ましい。この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、これらの混合物または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。なお、化合物［Ｖ］が液状である場合には、それを溶媒として利用することもできる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。出発化合物［IIIａ］、［IIIｂ］、［IIIｃ］、［IV］および［IVｂ］またはそれらの塩は、次の製造法により調製できる。製造法Ａ製造法Ｂ製造法Ｃ製造法Ｄ製造法Ｅ製造法Ｆ製造法Ｇ製造法Ｈに定義した通りであり、Ｒ⁶は低級アルキルであり、Ｒ⁷は低級アルキルである］上記の出発化合物の製造法を以下に詳しく説明する。製造法Ａ化合物［VII］またはその塩は、化合物［VI］またはその塩を脱アルキル反応に付すことにより調製できる。化合物［VI］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したごとき無機酸または有機酸付加塩が挙げられる。化合物［VII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。反応は、ルイス酸を含めての酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、三臭化硼素、三塩化硼素など］、三臭化硼素−硫化メチル錯体または沃化トリ低級アルキルシリル［たとえば沃化トリメチルシリルなど］の存在下で実施する。反応は、通常、水、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物などの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。なお、上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒としても利用できる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応を実施する。製造法Ｂ化合物［VIIｂ］またはその塩は、化合物［VIIａ］またはその塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより調製できる。化合物［VIIａ］および［VIIｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。この反応は製造法２と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２について説明したところを参照されたい。製造法Ｃ化合物［VIIａ］またはその塩は、化合物［VIIｂ］またはその塩をＮ−保護基導入反応に付すことにより調製できる。化合物［VIIａ］および［VIIｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。この反応に用いる好適なＮ−保護基導入剤としては、前記Ｎ−保護基のハロゲン化物、たとえば塩化アセチル、塩化第三級ブトキシカルボニル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなど、二炭酸ジ第三級ブチル、ベンズアルデヒドと還元剤［たとえば水素化シアノ硼素ナトリウムなど］との組合せなどが挙げられる。反応は、製造法１で説明したごとき塩基の存在下で実施するのが好ましい。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒、またはそれらの混合物中で実施する。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。製造法Ｄ化合物［IIIａ］またはその塩は、化合物［VII］またはその塩を化合物［Ｖ］と反応させることにより調製できる。化合物［IIIａ］および［VII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。Ｘがハロゲンである化合物［Ｖ］をこの反応に用いるときには、塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、その水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩［たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど］、アルキリ土類金属アルコキシド［たとえばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］など、またはアルカリ金属沃化物［たとえば沃化ナトリウム、沃化カリウムなど］などの存在下で反応を実施するのが好ましい。また、相間移動触媒［たとえば臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなど］の存在下で反応を実施するのも好ましい。この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、これらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。化合物［Ｖ］が液状である場合には、それを溶媒として用いることもできる。反応温度はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施する。製造法Ｅ化合物［IIIｃ］またはその塩は、化合物［IIIｂ］またはその塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより調製できる。化合物［IIIｂ］および［IIIｃ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。この反応は製造法２と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２のところでの説明を参照されたい。製造法Ｆ化合物［IIIｂ］またはその塩は、化合物［IIIｃ］またはその塩をＮ−保護基の導入反応に付すことにより調製できる。化合物［IIIｂ］および［IIIｃ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。この反応は製造法Ｃと実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法Ｃでの説明を参照されたい。製造法Ｇ化合物［IV］またはその塩は、化合物［II］を化合物［VII］またはその塩と反応させることにより調製できる。化合物［IV］および［VII］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。この反応は製造法１と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１での説明を参照されたい。製造法Ｈ化合物［IVｂ］またはその塩は、化合物［IVａ］またはその塩をＮ−保護基の脱離反応に付すことにより調製できる。化合物［IVａ］および［IVｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものが挙げられる。この反応は製造法２と実質的に同様にして実施でき、従って、この反応の反応態様および反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２での説明を参照されたい。上記製造法によって得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラィー、再沈殿などの常法によって単離、精製でき、必要ならば常法によって所望の塩に変換できる。化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子のために１個以上の立体異性体を包含しうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含されるものである。目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許容しうる塩は、腸選択的交感神経様作用、抗潰瘍作用、抗膵炎作用、脂肪分解作用および抗頻尿作用を有し、ヒトまたは動物における平滑筋の攣縮により惹起される胃腸疾患の治療および／または予防に有用であり、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆のう症、胆管炎、尿結晶などの場合の痙攣または運動機能亢進治療および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド抗炎症剤によって惹起される潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎などの場合の頻尿、尿失禁などの排尿障害の治療および／または予防；および、膵炎、肥満、糖尿病、緑内障、うつ病などの治療および／または予防に有用である。目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するために、化合物［Ｉ］の薬理データを以下に示す。試験１摘出ラット遠位結腸に対する作用（ｉ）試験方法：雄性SDラット（180〜230ｇ）を用いる。実験に先立って、動物を24時間絶食させる。屠殺後直ちに遠位結腸を摘出し、37℃で95％Ｏ₂、５％CO₂を通気中のタイロード液25mlの入った臓器浴槽に入れる。その切片を0.5ｇの張力下に装着して、自発的等尺性収縮を記録する。運動性が一様な大きさとなったのち、臓器浴に試験化合物を加え、30分間にわたって収縮を観測する。試験化合物添加前後の収縮を比較して、試験化合物の効果を算出する。（ii）試験結果：試験２摘出非妊娠ラット子宮に対する作用（ｉ）試験方法：雌性SDラット（150〜180ｇ）を用いる。使用の48時間前および24時間前に、ラットにエストラジオール（オバホルモンベンゾエート：商標、帝国臓器製薬株式会社）を用量40μｇ／個体で皮下投与して、発情を誘発する。動物を屠殺し、子宮角を摘出する。各片を、37℃で95％Ｏ₂、５％CO₂を通気中のロック液25mlの入った臓器浴槽内に、１ｇの張力下に収容する。等尺性収縮を記録する。自発収縮が一様な大きさになったのち、試験化合物を臓器浴に加える。運動を20分間にわたり観測する。試験化合物添加前後の収縮を比較して、試験化合物の効果を算出する。（ii）試験結果：医療目的には、本発明の化合物［Ｉ］およびその医薬として許容しうる塩は、経口投与、非経口投与または外用（局所投与）に適した固体、半固体または液状の有機または無機賦形剤のごとき製薬上許容しうる担体との混合物として該化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形で使用できる。該医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、吸入剤、眼科製剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤などであってよい。所望により、これらの製剤に、補助物質、安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤、その他の常用添加剤を配合できる。化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および状態に応じて変化しうるが、化合物［Ｉ］の平均１回量約0.1mg、１mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび10 00mgが上記諸疾患の治療に有用でありうる。一般には、１日につき0.1mg／個体〜約1,000mg／個体の間の量を投与すればよい。以下の製造例および実施例は、この発明を説明する目的のために示すものである。製造例１３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（1.00ｇ）とベンジルアミン（0.56ｇ）とのメタノール（20ml）中混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（0.62ｇ）を少量ずつに分割して加える。反応混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド（0.78ｇ）を無色粉末として得る。 mp：118−120℃ IR（ヌジョール）：3250，1630，1600，800，740， 720cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.86（2H,d,J=8.0Hz），3.77（6H,s），4.30（2H,d,J=5.7 Hz），4.50（1H，t,J=8.0Hz），5.55（1H,t,J=5.7Hz），6.70-6.90（6H,m），7. 10-7.30（7H,m） MASS（m/z）：375（M⁺），227,91製造例２Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド（0. 78ｇ）と乾燥テトラヒドロフラン（20ml）との混合物に、室温で、水素化アルミニウムリチウム（100mg）を加える。反応混合物を６時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合物に食塩水とジエチルエーテルとを加え、生じた混合物を濾過する。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝50：１）により精製して、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピルアミン（0.56ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：3300，2840，1610，740，700cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）；1.49（1H,br s），2.10-2.35（2H,m），2.59（2H,t,J=6.8 Hz），3.71（2H,s），3.76（6H,s），3.92（1H,t,J=7.9Hz），6.70-6.90（4H,m ），7.10-7.35（9H,m） MASS（m/z）：361（M⁺），227，91 製造例３３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（1.41ｇ）と乾燥ジクロロメタン（10ml）との混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.５ｇ）を少量ずつに分割して加え、室温で２日間撹拌する。混合物に水を加え、つぎに有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物の乾燥テトラヒドロフラン（1.5ml）溶液に、３Ｎ臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（1.8ml）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝50：１）により精製して、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ペンタノン（0.96ｇ）を無色油状物として得る。このものは、それ以上精製せずに、次の反応に用いる。製造例４Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチルアミン（ 1.357ｇ）を1.0Ｍ三臭化硼素−硫化メチル錯体の塩化メチレン溶液（18.1ml）に溶解させ、室温で16時間、還流下に10.5時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液で処理して、Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（1.53ｇ）を無定形粉末として得る。 mp：86-94℃（分解） IR（フィルム）：3450，2800-2350，1230cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.29（3H,d,J=6.5Hz），2.0（1H,m），2.6-2.85（2H,m），3.87（1H,m），4.14（2H,br s），6.65（4H,d,J=8.5Hz），7.04（2H,d,J=8.5H z），7.08（2H,d,J=8.5Hz），7.39（3H,m）,7.55（2H,m），9.23（2H,s），9.26 （2H,s），11.97（1H,br s） MASS（m/z）：347（M⁺），134，91（基準）製造例５製造例４と同様にして、次の化合物を得る。１）Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２ −ブチルアミン mp：203−208℃ IR（ヌジョール）：3250，2500，1610，830，820，770，740cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：0.93（6H,s），1.30-1.50（1H,br s），2.15（2H,d,J=6 .1Hz），3.52（2H,s），3.99（1H,t,J=6.1Hz），6.62（4H,d,J=8.4Hz），7.11（ 4H,d,J=8.4Hz），7.15-7.35（5H,m），9.07（2H,s） MASS（m/z）：361（M⁺），254，148 ２）Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン mp：126−128℃ IR（ヌジョール）：3600-3100，2800-2200，1610，840，760，700cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.95-2.15（2H,m），2.30-2.45（2H,m），3.65（2H,s），3.75-3.90（1H,m），6.62（4H,d,J=8.5Hz），7.00（4H,d,J=8.5Hz），7.15-7. 30（5H,m），9.12（2H,s） MASS（m/z）：333（M⁺），226，199，91 ３）Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンチルアミン IR（CH₂Cl₂）：3300，1600，830，730，700 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：0.78（3H,t,J=7.1Hz），1.30-1.50（2H,m），1.85-2.05 （2H,m），2.10-2.25（1H,m），3.57（1H,d,J=13.6Hz），3.67（1H,d,J=13.6Hz ），3.88（1H,t,J=7.5Hz），6.50-6.70（4H,m），6.90-7.10（4H,m），7.10-7.3 5（5H,m），9.10（2H,s） MASS（m/z）：361（M⁺），199,91製造例６（−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（8.24ｇ）のジクロロメタン（41ml）溶液に、氷冷、撹拌下、１Ｍ三臭化硼素のジクロロメタン溶液（63ml）を40分間かけて滴下する。生じた混合物を同温度で１時間45分間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（105ml）中に、氷冷、撹拌下にゆっくり注ぐ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出する。水層を１Ｎ塩酸でpH約８に調整し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、（＋）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（6.36ｇ）を無色粉末として得る。 mp：171-176℃（分解） IR（ヌジョール）：3260，3200，2700-2300，1250cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：0.98（3H,d,J=6.0Hz），1.7-1.85（1H,m），2.0-2.2（1H ,m），2.25-2.35（1H,m），3.34（1H,br s），3.57（1H,d,J=13.6Hz），3.70（1 H,d,J=13.6Hz），3.91（1H,t,J=7.7Hz），6.55-6.65（4H,m），6.95-7.05（4H,m ），7.15-7.3（5H,m），9.11（2H,s）（+）APCI-MASS（m/z）：348（M⁺+1），147（基準）製造例７Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（1.49ｇ）、蟻酸アンモニウム（2.45ｇ）および10％パラジウム炭素（0. 75g）のエタノール（41ml）−メタノール（21ml）中混合物を、還流下に６時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで洗って、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（713mg）を淡黄色粉末として得る。 mp：93℃（分解） IR（ヌジョール）：3400-3100，2750-2300，1250cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：0.94（3H,d,J=6Hz），1.78（2H,m），2.45（1H,m），3.3 （2H,br），3.87（1H,t,J=8Hz），6.63（4H,d,J=8.5Hz），7.02（4H,d,J=8.5Hz ） MASS（m/z）：257（M⁺），240（基準），199製造例８４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（386mg）とトリエチルアミン（334mg）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（7.1ml）溶液に、室温で撹拌下、ジ第三級ブチルジカーボナート（382mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）溶液を滴下する。生じた混合物を同温度で２日間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）− Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−ブチルアミン（560mg）を油状物として得る。このものはそれ以上精製せずに次工程に用いる。 IR（フィルム）：3300，1660，1240cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：0.97（3H,d,J=6.5Hz），1.37（9H,s），1.98（2H,m），3 .18（1H,六重線，J=6.5Hz），3.73（1H,t,J=6.5Hz），6.6-6.65（4H,m），6.75 （1H,br），6.98（2H,d,J=9.5Hz）,7.03（2H,d,J=9.5Hz），9.12（2H,s） MASS（m/z）：357（M⁺），301，240，199（基準）製造例９４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−ブチルアミン（280mg）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（2.8ml）に溶解させたものを、氷冷下に１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（233mg）を油状物として得る。 IR（フィルム）：2800-2500，1750，1200cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.18（3H,d,J=7Hz），1.20（6H,t,J=7Hz），1.2（1H,m），2.35（1H,m），2.85（1H,m），4.05（1H,m），4.14（4H,四重線,J=7Hz）,4.71 （2H,s），4.72（2H,s），6.8-6.9（4H,m），7.15-7.25（4H,m），7.85（3H,br ） MASS（m/z）：429（M⁺），371製造例10 ３，３−ビス（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（2.50g）の乾燥ジエチルエーテル（10ml）溶液に、氷浴で冷却下、３Ｎ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（11ml ）を滴下する。生じた混合物を室温で１日間撹拌する。反応混合物を氷−１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、４，４ −ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（2.41ｇ）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3450，2830，1600，830，800，760cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.18（6H,s），1.40（1H,br s），2.28（2H,d,J=7.2Hz），3.75（6H,s），4.11（1H,t,J=7.2Hz），6.75-6.85（4H,m），7.15-7.25（4H,m ） MASS（m/z）：300（M⁺），227,197製造例11 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（2.41 ｇ）とアジドトリメチルシラン（1.11ｇ）との乾燥ベンゼン（８ml）中混合物に、25℃〜26℃で、三弗化硼素−エーテル錯体（1.37ｇ）を滴下する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。混合物を酢酸エチル−水中に注ぐ。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製のアジド体を得る。このアジド体（2.36ｇ）、蟻酸アンモニウム（1.52ｇ）および10％パラジウム炭素（50％湿潤、0.24ｇ）のメタノール（23ml）中混合物を２時間還流する。冷後、触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理して、４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチルアミン塩酸塩（1.82ｇ）を無色粉末として得る。 mp：189−190℃ IR（ヌジョール）：3300，2570，1610，830，820，740cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.13（6H,s），2.39（2H,d,J=6.7Hz），3.69（6H,s），4 .20（2H,t,J=6.7Hz），6.75-6.90（4H,m），7.20-7.30（4H,m），8.24（3H,br s ） MASS（m/z）：299（M⁺），227製造例12 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノン（1.42ｇ）とベンジルアミン（0.536ｇ）とのメタノール（19.5ml）−酢酸（1.49ml）溶液を、室温で3 0分間撹拌し、つぎに、この溶液に水素化シアノ硼素ナトリウム（0.471ｇ）を加える。生じた混合物を同温度で15時間撹拌し、氷水で冷却し、濃塩酸で処理し、水で希釈し、アンモニア液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。塩化メチレン−メタノールで溶出して、Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチルアミン（1.64ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：3320，1245cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.12（3H,d,J=6Hz），1.72（1H,br），1.98（1H,m），2.2 1（1H,m），2.57（1H,六重線,J=6Hz），3.62（1H,d,J=13Hz），3.76（3H,s），3 .77（1H,d,J=13Hz），4.01（1H,t,J=8Hz），6.79（4H,d,J=9Hz），7.05-7.35（9 H,m） MASS（m/z）：375（M⁺），268，227，134，91（基準）製造例13 製造例12と同様にして、次の化合物を得る。Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ペンチルアミン IR（フィルム）：3500-3250，3030，1610，830，740，700cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.86（3H,t,J=7.3Hz），1.37（1H,br s），1.40-1.60（2H ,m），2.06（2H,t,J=7.7Hz），2.30-2.50（1H,m），3.58（1H,d,J=13.0Hz），3. 70（1H,d,J=13.0Hz），3.76（6H,s），4.04（1H,t,J=7.7Hz），6.70-6.90（4H,m ），7.05-7.40（9H,m） MASS（m/z）：389（M⁺），227,148 製造例14 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチルアミン塩酸塩とベンズアルデヒドとを製造例12と同様にして反応させて、次の化合物を得る。Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチルアミン塩酸塩 mp：192−194℃ IR（ヌジョール）：2610，2420，1610，830，810，760，740，700cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.22（6H,s），2.60（2H,d,J=6.5Hz），3.70（6H,s），4 .00-4.15（2H,m），4.19（1H,t,J=6.5Hz），6.84（4H,d,J=8.7Hz），7.31（4H,d ,J=8.7Hz），7.35-7.45（3H,m），7.60-7.70（2H,m），9.28（2H,br s） MASS（m/z）：389（M⁺），227,148,91製造例15 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノンのメタノール（580ml ）溶液に、氷冷、撹拌下、水素化硼素ナトリウム（3.84ｇ）を少量ずつに分割して加える。生じた溶液を同温度で撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（54.88ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）：3400，1245cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.21（3H,d,J=6.2Hz），1.45（1H,br），2.11（2H,dd,J=8 .0，6.2Hz)，3.66（1H,六重線,J=6.2Hz），3.76（3H,s），3.77（3H,s），4.08 （1H,t,J=8Hz），6.75-6.9（4H,m），7.16（4H,d,J=8.6Hz）製造例16 ４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（50.03ｇ）、酢酸イソプロペニル（52.47ｇ）およびリパーゼアマノPS（50.03ｇ）のジイソプロピルエーテル中混合物を、室温で27時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（500ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン、ジクロロメタンおよびジクロロメタンーメタノールを順次溶離剤として用いる。最初の溶出液から酢酸（−）−４，４−ビス（３−メトキシフェニル）− ２−ブチル（19.57ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）：1725，1245cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.21（3H,d,J=6.2Hz），1.96（3H,s），2.O-2.2（1H,m），2.25-2.45（1H,m），3.75（3H,s），3.76（3H,s），3.91（1H,t,J=7.8Hz），4 .75（1H,m），6.75-6.85（4H,m），7.07（2H,d,J=8.7Hz），7.16（2H,d,J=8.7Hz ） MASS（m/z）：328（M⁺⁾，268，227（基準）第二の溶出液から（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノールを粗製油状物（24.55ｇ）として得る。この粗製油状物、酢酸イソプロペニル（25.8ｇ）およびリパーゼアマノPS（24.5ｇ）のジイソプロピルエーテル中混合物を、室温で47時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（250ｇ）クロマトグラフィーに付す。溶離剤としては上記の各溶媒を用いる。得られた固体をｎ−ヘキサンで洗って、（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（21.83ｇ）を黄色粉末として得る。 mp：80−88℃ IR（ヌジョール）：3520，1240cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.20（3H,d,J=6.2Hz），1.32（1H,br s），2.11（2H,dd,J =8.0，6.2Hz），3.66（1H,六重線,J=6.2Hz），3.76（3H,s），3.76（3H,s），4. 08（1H,t,J=8.0Hz），6.75-6.9（4H,m），7.16（4H,d,J=8.8Hz） FAB-MASS（m/z）：286（M⁺），227（基準）製造例17 酢酸（−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル（22.89ｇ）と水酸化ナトリウム（4.74g）とのメタノール（229ml）−水（10ml）溶液を、室温で2.5時間撹拌し、同温度で一夜放置する。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、固体を得て、これをｎ−ヘキサンで洗って、（−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（18.23ｇ）を淡黄色粉末として得る。 mp：87−91.5℃ IR（ヌジョール）：3520，1240cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.20（3H,d,J=6.2Hz），1.31（1H,br d,J=3.2Hz），2.11 （2H,dd,J=8.0，6.4Hz），3.65（1H,m），3.76（3H,s），3.76（3H,s），4.08（ 1H,t,J=8.0Hz），6.75-6.9（4H,m），7.16（4H,d,J=8.8Hz） FAB-MASS（m/z）：286（M⁺)，227（基準）製造例18 （−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブタノール（17.39ｇ）のピリジン（34ml）溶液に、氷冷、撹拌下、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（13.89ｇ）を少量ずつに分割して加える。生じた混合物を同温度で１時間、室温で17時間撹拌する。沈殿を濾別し、トルエンで洗う。濾液と洗液とを合わせ、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を１Ｎ塩酸、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。溶離剤としてトルエン−酢酸エチル混合物を用いて、４−メチルベンゼンスルホン酸（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル（21.37ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：1350，1250，1170cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（3H,d,J=6.2Hz），2.13（1H,ddd,J=14.2，8.6，5.8H z），2.25-2.45（1H,m），2.45（3H,s），3.76（6H,s），3.81（1H,m），4.43（ 1H,m），6.76（4H,d,J=8.7Hz），6.96（2H,d,J=8.7Hz），6.99（2H,d,J=8.7Hz），7.29（2H,d,J=8.2Hz），7.70（2H,d,J=8.2Hz） FAB-MASS（m/z）：440（M⁺），269，227（基準）製造例19 ４−メチルベンゼンスルホン酸（＋）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル（20.45ｇ）とベンジルアミン（29.85ｇ）との混合物を、55℃で８時間撹拌し、つぎに、減圧蒸留によりベンジルアミンを除去する。酢酸エチルを用いて残留物を粉末化し、沈殿した粉末を濾別し、酢酸エチルで洗う。濾液と洗液とを合わせ、１Ｎ塩酸、食塩水、５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、（−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４− メトキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（16.97ｇ）を無色粉末として得る。 mp：70−77℃ IR（ヌジョール）：2700-2000，1245cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.36（3H,d,J=6.4Hz），2.25（1H,m），2.65-2.85（2H,m ），3.71（6H,s），3.75-4.1（3H,m），6.68（2H,d,J=8.8Hz），6.69（2H,d,J=8 .8Hz），7.04（2H,brd,J=8.8Hz），7.25-7.3（3H,m），7.4-7.5（2H,m），9.85 （2H,br）（+）APCI-MASS（m/z）：376（M⁺+1）製造例20 60％水素化ナトリウム（1.25ｇ）（ｎ−ヘキサンで洗浄）のジメチルスルホキシド（12.5ml）中懸濁液に、窒素雰囲気中、室温で撹拌下、（＋）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチルアミン（4.92ｇ）のジメチルスルホキシド（35ml）溶液を20分間かけて滴下する。生じた混合物を同温度で10分間、50℃で10分間撹拌し、つぎに室温まで冷却する。反応混合物に臭化テトラブチルアンモニウム（0.916ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌下、これに、ブロモ酢酸エチルを10分間かけて滴下する。生じた混合物を同温度で２時間 45分撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粗製油状物（6.86 ｇ）を得る。この粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。溶離剤としてトルエン−酢酸エチル混合物を用いて、（＋）−Ｎ −ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２− ブチルアミン（5.24ｇ）を淡褐色油状物として得る。 IR（フィルム）：3310，1745，1200，1170cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.09（3H,d,J=6.2Hz），1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.4（1H ，br），1.85-2.05（1H,m），2.05-2.25（1H,m），2.45-2.6（1H,m），3.60（1H ,d,J=12.8Hz），3.76（1H,d,J=12.8Hz），4.02（1H,t,J=7.8Hz），4.26（4H,四重線,J=7.1Hz），4.56（4H,s），6.79（2H,d,J=8.6Hz），6.80（2H,d,J=8.6Hz），7.05-7.15（4H,m），7.15-7.35（5H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：520（M⁺+1）製造例21 ジメチルスルホキシドの代りにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する以外は製造例20と同様にして、次の化合物を得る。１）Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチルアミン IR（フィルム）：3330，1740，1610，830，730，700cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.05（6H,s），1.28（6H,t,J=7.1Hz），2.25（2H,d,J=6.6 Hz），3.58（2H,s）， 4.00-4.20（2H,m），4.25（4H,q,J=7.1Hz），4.53（4H,s），6.70-6.90（4H,m），7.10-7.40（9H,m） MASS（m/z）：533（M⁺），339，148 ２）Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）プロピルアミン IR（フィルム）：3330，1740，1620，1600，830，740，700cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.59（1H,br s），2.10-2.25（2H ,m），2.59（2H,t,J=6.9Hz），3.71（2H,s），3.93（1H,t,J=7.8Hz），4.26（4H ,q,J=7.1Hz），4.56（4H,s），6.70-6.85（4H,m），7.05-7.15（4H,m），7.20-7 .30（5H,m） MASS（m/z）：505（M⁺），311,227,91 ３）Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−３−ペンチルアミン IR（フィルム）：3320，1740，1610，830，730，700cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.85（3H,t,J=7.3Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.35-1.7 0（3H,m），2.03（2H,dd,J=7.6，7.6Hz），2.25-2.50（1H,m），3.57（1H,d,J=1 2.9Hz），3.70（1H,d,J=12.9Hz），4.05（1H,t,J=7.6Hz），4.26（4H,q,J=7.1Hz ），4.56（4H,s），6.70-6.85（4H,m），7.00-7.35（9H,m） MASS（m/z）：533（M⁺），371,148,91 ４）Ｎ−ベンジル−２，２−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−エチルアミン IR（フィルム）：3320，1740，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.57（1H,br s），3.14（2H,d,J= 7.6Hz），3.79（2H,s），4.12（1H,t,J=7.6Hz），4.22（4H,q,J=7.1Hz），4.57 （4H,s），6.75-6.85（4H,m），7.05-7.15（4H,m），7.20-7.35（5H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：492（M⁺+1）５）Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−プロピルアミン IR（フィルム）：3350，1740，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.01（3H,d,J=6.0Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.61（1H ,br s），3.20-3.35（1H,m），3.62（1H,d,J=13.2Hz），3.60-3.65（1H,m），3. 84（1H,d,J=13.2Hz），4.20-4.35（4H,m），4.55（2H,s），4.56（2H,s），6.75 -6.85（4H,m），7.09-7.17（6H,m），7.22-7.34（3H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：506（M⁺+1）６）Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）プロピルアミン IR（フィルム）：3320，1740，1600，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.27（6H,t,J=2.7Hz），1.95-2.05（2H,m），2.59（2H,t, J=7.2Hz），3.71（2H,s），3.97（1H,t,J=7.7Hz），4.15（4H,q,J=7.7Hz），4.5 6（4H,s），6.65-6.70（2H,m），6.75-6.90（4H,m），7.14-7.35（7H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：506（M⁺+1）７）Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）ブチルアミン IR（フィルム）：3300，1740，1600，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.30-1.60（3H,m），1.90-2.05（ 2H,m），2.62（2H,t,J=7.1Hz），3.73（2H,s），3.77（1H,t,J=7.8Hz），4.25（ 4H,q,J=7.1Hz），4.56（4H,s），6.75-6.85（4H,m），7.05-7.15（4H,m），7.20 -7.35（5H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：520（M⁺+1）製造例22 ４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル− ２−ブチルアミン（520mg）、ブロモ酢酸エチル（243mg）および炭酸カリウム（ 200mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5.2ml）中混合物を、室温で２時間撹拌し、つぎに、この混合物に追加のブロモ酢酸エチル（243mg）および炭酸カリウム（200mg）を加える。生じた混合物を同温度で３日間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で２回洗い、乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。トルエン−酢酸エチルで溶出して、４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−ブチルアミン（320mg）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3390，1755，1700，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.10（3H,d,J=6.5Hz），1.29（6H,t,J=7Hz），1.42（9H,s ），2.00（2H,m），2.51（1H,br），3.93（1H,t,J=8Hz），4.26（4H,四重線,7Hz ），4.57（4H,s），6.75-6.85（4H,m），7.05-7.3（5H,m） MASS（m/z）：529（M⁺），371（基準）製造例23 製造例６と同様にして、次の化合物を得る。１）（−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２− ブチルアミン mp：172.5−174.5℃ IR（ヌジョール）：3250cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.0-1.2（3H,br），1.9-2.0（1H,m），2.14（1H,m），2.5 6（1H,br），3.5-3.9（3H,br），6.6-6.7（4H,br），6.9-7.0（4H,br），7.2-7. 4（5H,br） MASS（m/z）：348（M⁺+1)，213 ２）Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロピルアミン mp：208−210℃ IR（ヌジョール）：3270，2300-2700，1610，1590cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.00（3H,d,J=6.0Hz），2.71（1H,b rs），3.20-3.35（ 1H,m），3.55-3.70（2H,m），3.84（1H,d,J=13.3Hz），6.65-6.75（4H,m）， 7.00-7.40（9H,m），8.57（2H,br s）（+）APCI-MASS（m/z）：334（M⁺+1）３）Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（３−ヒドロキシフェニル）プロピルアミン mp：139−141℃（分解） IR（ヌジョール）：3250，2720-2300，1600cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.00-2.15（2H,m），2.35-2.50（2H,m），3.67（2H,s），3.85（1H,t,J=7.2Hz），6.50-6.70（6H,m），7.00-7.30（7H,m），9.13（2H,b r s）（+）APCI-MASS（m/z）：334（M⁺+1）４）Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ブチルアミン mp：171−173℃ IR（ヌジョール）：3250，3150，1610，1220cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.20-1.40（2H,m），1.80-2.00（2H,m），2.40-2.50（2 H,m），3.2（1H,br），3.50-3.65（1H,m），3.62（2H,s），6.64（4H,d,J=8.4Hz ），7.00（4H,d,J=8.4Hz），7.10-7.30（5H,m），9.15（2H,br s）（+）APCI-MASS（m/z）：348（M⁺+1）製造例24 製造例18と同様にして、次の化合物を得る。４−メチルベンゼンスルホン酸（−）−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチル IR（フィルム）：1350，1175cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（3H,d,J=6.2Hz），2.0-2.2（1H,m），2.2-2.4（1H,m ），2.45（3H,s），3.76（6H,s），3.7-3.9（1H,m），4.1-4.5（1H,m），6.7-6. 8（4H,m），6.9-7.0（4H,m），7.2-7.3（2H,m），7.6-7.8（2H,m） MASS（m/z）：439（M⁺-1），332，268製造例25 製造例19と同様にして、次の化合物を得る。（＋）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩 mp：64−71℃ IR（ヌジョール）：2700cm^-1 NMR（CDCl₃δ）：1.36（3H,d,J=6.1Hz），2.2-2.3（1H,br），2.6-2.8（2H,br ），3.71（6H,s），3.7-4.0（3H,br），6.6-6.7（4H,br），7.0-7.1（4H,br）， 7.2-7.3（3H,br），7.47（2H,br） MASS（m/z）：376（M⁺+1），346,317,227 製造例26 製造例20と同様にして、次の化合物を得る。（−）−Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチルアミン IR（フィルム）：3400，1750，1605，1585，1503cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.08（3H,d,J=6.2Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.8-2.0 （1H,m），2.0-2.3（1H,m），2.4-2.6（1H,m），3.64（1H,d,J=12.9Hz），3.70 （1H,d,J=12.9Hz），4.02（1H,t,J=7.8Hz），4.25（4H,q,J=7.1Hz），4.56（4H, s），6.7-6.9（4H,m），7.0-7.4（9H,m） MASS（m/z）：520（M⁺+1），506製造例27 製造例４と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応させて、次の化合物を得る。Ｎ−ベンジル−２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−エチルアミン塩酸塩 mp：204−206℃ IR（ヌジョール）：3470，2800，2730，1610，1600cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.30-3.55（2H,m），4.10（2H,br s），4.28（1H,t,J=7 .7Hz），6.70（4H,d,J=8.5Hz），7.06（4H,d,J=8.5Hz），7.30-7.45（3H,m），7 .45-7.55（2H,m），9.06（2H,br s），9.39（2H,br s）（+）APCI-MASS（m/z）：320（M⁺+1）製造例28 製造例12と同様にして調製した化合物を塩化水素と反応させて、次の化合物を得る。Ｎ−ベンジル−２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩 mp：231−234℃ IR（ヌジョール）：2730，2500，1610cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.45-3.65（2H,m），3.71（6H,s），4.05-4.20（2H,m），4.35-4.50（1H,m），6.88（4H,d,J=8.7Hz），7.24（4H,d,J=8.7Hz），7.35-7. 45（3H,m），7.45-7.55（2H,m），9.05（2H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：348（M⁺+1）製造例29 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。１）（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール IR（フィルム）：3340cm^-1 （+）APCI-MASS（m/z）：502および504（M⁺+1）２）（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩 mp：143−156℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：1.17（3H,d,J=7.1Hz），2.18（2H,br），2.75（1H,br），3.1-3.3（2H,br），3.79（1H,br），4.38（1H,br），4.5-4.7（2H,br），6.4- 6.7，6.9-7.1，7.2-7.4および7.7（計17H,m）製造例30 実施例３と同様にして、次の化合物を得る。（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩 mp：118−124℃ IR（ヌジョール）：3200，2650-2300，1220cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.22（3H,d,J=6.2Hz），1.98（2H,br），2.6-3.3（3H,b r），3.9（IH,br），4.97（1H,br），6.29（1H,br），6.6-6.7（4H,m），7.0-7. 2（4H,m），7.3-7.5（4H,br），9.2（3H,br）（+）APCI-MASS（m/z）：412および414（M⁺+1）製造例31 AD−ミックス−β（アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから購入）（3.5ｇ）、第三級ブタノール（10ml）および水（12.5ml）からなる混合物を、室温で５分間撹拌する。混合物を０℃に冷却後、３−クロロスチレン（346.5mg）の第三級ブタノール（2.5ml）溶液を一挙に加え、不均質スラリーを０℃で４時間激しく撹拌する。０℃で撹拌しながら、固体亜硫酸ナトリウム（3.75ｇ）を加え、混合物を室温まで昇温するままにまかせ、１時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、分相後、水層をさらに酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル（20ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出して、（Ｒ）−１−（３ −クロロフェニル）−１，２−エタンジオール（0.41ｇ）を油状物として得る。 IR（フィルム）：3300，1590，1565cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.32（1H,t,J=6.5Hz），2.86（1H,d,J=3.4Hz），3.56-3.8 1（2H,m），4.76-4.83（1H,m），7.20-7.39（4H,m）製造例32 （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール（0.4g）を０ ℃で25％臭化水素−酢酸（2.4ml）に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌する。これを冷水で希釈し、水溶液を酢酸エチルを分割使用して抽出する。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗い、減圧下で蒸発させる。残留物を０℃でメタノール（５ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ ml）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを分割使用して抽出する。有機層を合わせ、水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.3ｇ）を97.6％eeで得る。 NMR（CDCl₃，δ）：2.76（1H,dd,J=2.5,5.5Hz），3.15（1H,dd,J=4.0，5.5Hz ），3.84（1H,dd,J=2.5,4.0Hz），7.14-7.29（4H,m）製造例33 （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１，２−エタンジオール（0.4ｇ）とオルト酢酸トリメチル（0.35ml）とのジクロロメタン（6.8ml）溶液に、０℃で、塩化トリメチルシリル（0.35ml）を加える。溶液を2.5時間撹拌し、つぎに溶媒を蒸発させて、粗製の酢酸（２Ｓ）−２−クロロ−２−（３−クロロフェニルエチル）を得る。この粗生成物を乾燥メタノール（4.5ml）に溶解させ、炭酸カリウム（770mg）を加える。懸濁液を３時間激しく撹拌し、つぎに濾過し、残留物をジクロロメタンで洗う。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（10 ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製する。ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（10：1）で溶出して、（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（0.25ｇ）を98. 1％eeで得る。この化合物のNMRスペクトルデータは、製造例32の化合物のそれと一致する。製造例34 ２，２−ビス（４−メトキシフェニル）酢酸（20.0ｇ）の塩化チオニル（21.3 ml）溶液を、還流下に３時間加熱し、減圧下で蒸発させる。残留物にトルエンを加え、生じた混合物を減圧下蒸発させて、粗製酸塩化物（22.77ｇ）を淡黄緑色粉末として得る。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.69ｇ）と乾燥ジクロロメタン（37ml）との混合物に、０℃〜２℃で、トリエチルアミン（10.6 ml）の乾燥ジクロロメタン（15ml）溶液を滴下する。この混合物に、０℃〜９℃ で、粗製酸塩化物（10ｇ）の乾燥ジクロロメタン（15ml）溶液を加え、生じた混合物を30分間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（7.84ｇ）を無色粉末として得る。 mp：130−132℃ IR（ヌジョール）：1650，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.22（3H,s），3.50（3H,s），3.77（6H,s），5.43（1H,s ），6.80-6.95（4H,m），7.15-7.25（4H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：316（M⁺+1）製造例35 ３Ｍ臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（4.6ml）に、３℃〜９℃で、２，２−ビス（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（4.00ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（10ml）溶液を滴下する。30分後、反応混合物に、追加の臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２ml）を加え、生じた混合物を３日間撹拌する。混合物を塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化させて、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）アセトン（3.25ｇ）を淡橙色粉末として得る。 mp：71−72℃ IR（ヌジョール）：1705，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.22（3H,s），3.78（6H,s），5.01（1H,s），6.80-6.90 （4H,m），7.05-7.15（4H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：270（M⁺）製造例36 １，１−ビス（４−メトキシフェニル）アセトン（2.00ｇ）、ベンジルアミン（0.79ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.01ｇ）のトルエン（16ml ）溶液を、共沸脱水下、還流下に５時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にメタノール（15ml）を加える。この溶液に、氷冷下、水素化硼素ナトリウム（0.28g）を少量ずつに分割して加え、混合物を1.5時間撹拌する。減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配する。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（1.70ｇ）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3320，1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.03（3H,d,J=6.1Hz），1.63（1H,br s），3.20-3.50（1H ,m），3.64（1H,d,J=13.3Hz），3.70（3H,s），3.74（3H,s），3.86（1H,d,J=13 .3Hz），3.60-3.95（1H,m），6.70-6.90（4H,m），7.10-7.35（9H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：362（M⁺+1）製造例37 １）水素化ナトリウム（60％、5.98ｇ、ｎ−ヘキサンで洗浄）のテトラヒドロフラン（158ml）中懸濁液に、窒素雰囲気下、−３℃〜０℃で、ホスホノ酢酸トリエチル（32.06ｇ）のテトラヒドロフラン（32ml）溶液を滴下する。混合物を室温で20分間撹拌する。この混合物に、室温で、３，３’−ジメトキシベンゾフェノン（31.50ｇ）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液を滴下し、反応混合物を5. 5時間還流する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を分取し、５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３ −メトキシフェニル）アクリル酸エチルを得る。２）３，３−ビス（３−メトキシフェニル）アクリル酸エチルと水酸化ナトリウム（4.0ｇ）とのメタノール（100ml）−水（20ml）溶液を、一夜、還流する。溶液を減圧下で濃縮し、５％水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配する。水層を分離し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３−メトキシフェニル）アクリル酸（4.51ｇ）を淡黄色粉末として得る。 mp：117−118℃ IR（ヌジョール）：2400-2900，1690，1610，780cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.77（3H,s），3.78（3H,s），6.32（1H,s），6.70-6.95 （6H,m），7.20-7.35（2H,m）（-）APCI-MASS（m/z）：283（M⁺-1）製造例38 製造例37−1）と同様にして、次の化合物を得る。４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ブテン酸エチル IR（フィルム）：1710，1640，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（3H,t,J=7.1Hz），3.79（6H,s），4.18（2H,q,J=7.1 Hz），4.77（1H,d,J=7.1Hz），5.69（1H,dd,J=15.6，1.5Hz），6.75-6.90（4H,m ），7.00-7.10（4H,m），7.36（1H,dd,J=15.6，7.1Hz）（+）APCI-MASS（m/z）：327（M⁺+1）製造例39 ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）アクリル酸（4.20ｇ）、蟻酸アンモニウム（2.79ｇ）および10％パラジウム炭素（50％湿潤、0.42g）のメタノール（4 2ml）中混合物を１時間還流する。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水とに分配する。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３ −メトキシフェニル）プロピオン酸（4.23ｇ）を無色粉末として得る。 mp：136℃ IR（ヌジョール）：2400-2600，1700，1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.04（2H,d,J=7.9Hz），3.76（6H,s），4.46（1H,t,J=7.9 Hz），6.70-6.85（6H,m），7.15-7.25（2H,m） FAB-MASS（m/z）：286（M⁺）製造例40 製造例39と同様にして、次の化合物を得る。４，４−ビス（４−メトキシフェニル）酪酸エチル IR（フィルム）：1725，1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.23（3H,t,J=7.2Hz），2.15-2.40（4H,m），3.76（6H,z ），3.82（1H,t,J=7.5Hz），4.12（2H,q,J=7.2Hz），6.75-6.85（4H,m），7.05- 7.15（4H,m） FAB-MASS（m/z）：328（M⁺）製造例41 ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピオン酸（4.00ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（80ml）−乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、水素化アルミニウムリチウム（0.64ｇ）を少量ずつに分割して加える。混合物を30分間還流し、氷−１Ｎ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロパノール（3.59ｇ）を無色油状物として得る。 IR（フィルム）：3100-3700，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.31（1H,br s），2.28（2H,dt,J=7.8，6.4Hz），3.61（2 H,t,J=6Hz），3.77（6H,s），4.06（1H,t,J=7.8Hz），6.65-6.90（6H,m），7.16 -7.34（2H,m） FAB-MASS（m/z）：273（M⁺+1）製造例42 製造例41と同様にして、次の化合物を得る。４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブタノール IR（フィルム）：3350，1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.21（1H,br s），1.40-1.60（2H,m），1.95-2.15（2H,m ），3.64（2H,m），3.76（6H,s），3.81（1H,t,J=7.9Hz），6.75-6.85（4H,m）， 7.05-7.15（4H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：269（M⁺+1-H₂O）製造例43 ３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロパノール（3.50ｇ）とトリエチルアミン（1.95ｇ）との乾燥ジクロロメタン（35ml）溶液に、６℃〜17℃で、塩化メタンスルホニル（1.62ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２ml）溶液を滴下する。混合物を室温で４時間撹拌し、水中に注ぐ。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムおよび活性炭で処理し、減圧下で溶媒を蒸発させて、メタンスルホン酸３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル（4.40ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：1600，1350，1170cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.46（2H,dt,J=6.4，7.9Hz），2.91（3H,s），3.77（6H,s ），4.06（1H,t,J=7.9Hz），4.16（2H,t,J=6.4Hz），6.70-6.85（6H,m），7.15- 7.25（2H,m） FAB-MASS（m/z）：351（M⁺+1），350（M⁺）製造例44 製造例43と同様にして、次の化合物を得る。メタンスルホン酸４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチル IR（フィルム）：1600，1360，1170cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.55-1.80（2H,m），2.00-2.15（2H,m），2.96（3H,s）， 3.76（6H,s），3.82（1H, t,J=7.9Hz），4.21（2H,t,J=6.4Hz），6.70-6.80（4H,m），7.05-7.20（4H,m） FAB-MASS（m/z）：364（M⁺）製造例45 メタンスルホン酸３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピル（4.30ｇ）とベンジルアミン（13.5ml）との混合物を、室温で24時間撹拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩酸との中に注ぐ。有機層を分離し、５％水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｎ−ベンジル−３，３−ビス（３−メトキシフェニル）プロピルアミン（4.03ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR（フィルム）：3300，1600，750cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.15-2.30（2H,m），2.61（2H,t,J=7.2Hz），3.72（2H,s ），3.76（6H,s），3.97（1H,t,J=7.8Hz），6.60-6.85（6H,m），7.10-7.35（7H ,m）（+）APCI-MASS（m/z）：362（M⁺+1）製造例46 製造例45と同様にして、次の化合物を得る。Ｎ−ベンジル−４，４−ビス（４−メトキシフェニル）ブチルアミン IR（フィルム）：3300，1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.35-1.55（2H,m），1.90-2.10（2H,m），2.63（2H,t,J=7 .1Hz），3.74（2H,s）， 3.75（6H,s），3.70-3.85（1H,m），6.75-6.85（4H,m），7.00-7.15（4H,m），7 .20-7.35（5H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：376（M⁺+1）実施例１１）（Ｒ）−３−クロロスチレンオキシド（2.44ｇ）と（＋）−Ｎ−ベンジル −４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチルアミン（6.31ｇ）とのエタノール（18.5ml）溶液を、39時間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。トルエンと酢酸エチルを溶離剤として用いて、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノールを油状物として得る。２）得た化合物を４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液で処理し、ｎ−ヘキサン中で粉末化して、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）− ２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（7.02ｇ）を無色粉末として得る。 mp：70−78℃ IR（ヌジョール）：3230，2700-2300，1750，1205cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.2-1.4（6H,m），1.54（3H,d, J=6.4Hz），2.0-2.2および2.85-3.55（計 5H,m），3.8-3.95,4.15-4.35,4.45-4 .6および4.85-4.95（計 12H,m），5.-65-5.75（1H,m），6.65-7.9（17H,m），1 1.35および11.66（1H,br s） FAB-MASS（m/z）：674および676（M⁺+1）実施例２実施例１−１）と同様にして、次の化合物を得る。１）（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−［４，４− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチル］アミノ］エタノール IR（ヌジョール）：3500，1740，1600，820，780，740，690cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.03（6H,s），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.59（1H,br s），2.20-2.45（2H,m），2.66（2H,d,J=7.0Hz），3.58（1H,d,J=14.0Hz），3.88（ 1H,t,J=7.0Hz），3.99（1H,d,J=14.0Hz），4.05-4.20（1H,m），4.25（4H,q,J=7 .1Hz），4.56（4H,s），6.75-6.85（4H,m），6.85-7.35（13H,m） FAB-MASS（m/z）：688（M⁺+1），690（M⁺+2+1）２）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（（３ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−３−ペンチル）アミノ］エタノール IR（フィルム）：3450，1730，1600，830，790，740，700cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.75-0.95（6H,m），1.10-1.35（12H,m），1.10-2.80（16 H,m），3.37（1H,d,J=13.2Hz），3.47（1H,d,J=13.2Hz），3.77（1H,d,J=13.2Hz ），3.78（1H,d,J=13.2Hz），3.50-4.40（12H,m），4.50-4.60（8H,m），6.70-7 .35（34H,m） FAB-MASS（m/z）：688および690（M⁺+1）３）（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（２−ナフチル）−２−［［（２ＲＳ）− ４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール IR（フィルム）：3400，1745cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.9-1.07（6H,m），1.20-1.32（12H,m），1.98-2.76（10H ,m），3.39-4.03（8H,m），4.19-4.31（8H,m），4.45-4.69（10H,m），6.7-7.8 （40H,m） MASS（m/z）：690（M⁺+1），658，644，616，532実施例３（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル） −２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（5.97ｇ）と水（50％重量／重量）を含む10％パラジウム炭素（0.597ｇ）とのクロロベンゼン（91ml） −エタノール（10ml）中懸濁液を、水素雰囲気中で２時間15分撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−エタノール混合物を用いて溶出し、油状物を得て、これを常法により塩酸塩に変換する。塩酸塩をｎ−ヘキサンで洗って、（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（4.42ｇ）を無色粉末として得る。 mp：50.5-55℃ IR（ヌジョール）：3200，2700-2300，1745，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.29（6H,t,J=7.1Hz），1.42（3H,d,J=6.4Hz），2.2-2.3 （1H,m），2.7-3.25（4H,m），4.11（1H,br t,J=8.0Hz），4.25（4H,4重線,J=7. 1Hz），4.51（4H,s），5.24（1H,br d,J=10.0Hz），5.45（1H,br），6.72（2H,d ,J=8.8Hz），6.76（2H,d,J=8.8Hz），7.10（2H,d,J=8.8Hz），7.15（2H,d,J=8.8 Hz），7.15-7.3（3H,m），7.37（1H,br s），8.3（1H,br），10.15（1H,br）（+）APCI-MASS（m/z）：584および586（M⁺+1）実施例４（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−［４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチル］アミノ］エタノール（320mg）と水（50％重量／重量）を含む10％パラジウム炭素（3 2mg）とのクロロベンゼン（４ml）−エタノール（４ml）−４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液（0.12ml）中混合物を、水素雰囲気中で２時間撹拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルを用いて粉末化し、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）− ２−［［４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩を白色粉末（0.24ｇ）として得る。 mp：139−141℃ IR（ヌジョール）：3310，2370，1740，1610，800，720cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.14（6H,s），1.19（6H,t,J=7.1Hz），2.40-2.60（2H, m），2.85-3.20（2H,m），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4.05-4.25（1H,m），4.70（4 H,s），4.90-5.10（1H,m），6.20-6.35（1H,m），6.70-6.90（4H,m），7.25-7.5 0（8H,m），8.50（1H,br s），9.25（1H,br s） FAB-MASS（m/z）：598および600（M⁺+1）実施例５実施例３と同様にして製造した化合物を蓚酸またはフマル酸と反応させて、次の化合物を得る。１）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（３ＲＳ）−１，１− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−３−ペンチル）アミノ］エタノール蓚酸塩（１：１） IR（CHCl₃）：3450，2850，1750，1600，830，790,700cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：0.75-1.0（6H,m），1.19（12H,t,J=7.１Hz），1.50-1.8 0（4H,m），2.00-3.20（10H,m），4.14（8H,q,J=7.1Hz），3.95-4.25（2H,m）， 4.71（8H,s），4.0-5.6（10H,m），6.75-7.00（8H,m），7.15-7.60（16H,m） FAB-MASS（m/z）：598および600（M⁺+1）２）（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）−２−［［（２ＲＳ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール蓚酸塩（１：１） mp：62−69℃ IR（EtOH）：3400，2910，1750，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.22-1.29（18H,m），2.20（2H,br），2.59（2H,br），3. 11（8H,br），3.87（2H,br），4.15-4.45（16H,m），5.25（2H,br），6.6- 7.8（30H,m） MASS（m/z）：600（M⁺+1），568，554，526，442 元素分析：C₃₆H₄₁NO₇・C₂H₂O₄・H₂Oとして、計算値：Ｃ64.49，Ｈ6.41，Ｎ1.98 実測値：Ｃ64.54，Ｈ6.61，Ｎ2.03 ３）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（（２ＲＳ）−１，１− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−プロピル）アミノ］エタノール蓚酸塩（１：１） mp：93−100℃ IR（ヌジョール）：3500-3000，1740，1600cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.10-1.30（18H,m），2.70-3.10（4H,m），4.00-5.20（ 30H,m），6.80-7.00（8H,m），7.30-7.50（16H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：570および572（M⁺+1）４）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（３，３−ビス（３− エトキシカルボニルメトキシフェニル）プロピル］アミノ］エタノールフマル酸塩（１：１） mp：96−98℃ IR（ヌジョール）：3500-3000，2750-2300，1740，1700，1600，1200cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.18（6H,t,J=7.1Hz），2.20-2.40（2H,m），2.60-3.10 （4H,m），3.80-4.00（1H,m），4.13（4H,q,J=7.1Hz），4.73（4H,s）， 4.80-4.90（1H,m），6.52（2H,s），6.70-6.75（2H,m），6.85-7.00（4H,m），7 .15-7.20（2H,m），7.30-7.45（4H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：570および572（M⁺＋1）５）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）ブチル］アミノ］エタノールフマル酸塩（１：１） mp：58℃ IR（ヌジョール）：3300，2700-2300，1740，1700，1195cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.20（6H,t,J=7Hz），1.30-1.50（2H,m），1.90-2.10（ 2H,m），2.70-3.05（4H,m），3.20-4.00（4H,m），3.82（1H,br t），4.15（4H, q,J=7.1Hz），4.70（4H,s），4.80-4.87（1H,m），6.49（2H,s），6.81（4H,d,J =8.7Hz），7.17（4H,d,J=8.7Hz），7.30-7.45（4H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：584および586（M⁺+1）実施例６実施例１および３と同様にして、次の化合物を得る。（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（３，３−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−プロピル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp：134−136℃ IR（ヌジョール）：3350，1760，1720，790cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.20（6H,t,J=7.1Hz），2.25-2.45（2H,m），2.70-2.90 （2H,m），2.90-3.10（1H,m），3.10-3.20（1H,m），3.90-4.05（1H,m），4.15 （4H,q,J=7.1Hz），4.71（4H,s），4.85-5.00（1H,m），6.28（1H,d,J=4.1Hz），6.80-6.90（4H,m），7.15-7.25（4H,m），7.35-7.55（4H,m），8.65-9.30（2H ,m） FAB-MASS（m/z）：570および572（M⁺+1）実施例７４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチルアミン塩酸塩（210mg）を常法により遊離塩基に変換する。得た遊離塩基と（Ｒ）− ３−クロロスチレンオキシド（69.7mg）とのエタノール（2.1ml）溶液を21.5時間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付す。塩化メチレン−メタノールを用いて溶出し、油状物を得て、これを常法により蓚酸塩に変換する。この蓚酸塩をジイソプロピルエーテルで洗って、（１Ｒ）−１− （３−クロロフェニル）−２−［（２ＲＳ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル）アミノ］エタノール蓚酸塩（79mg）を無色粉末として得る。 mp：53−58℃ IR（ヌジョール）：3550-3100，2700-2300，1750，1630，1605，1200cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.20（9H,m），2.02（1H,m），2.65（1H,m），2.91（1H ,m），3.11（2H,m），4.0（1H,m），4.15（4H,四重線,J=7Hz），4.70（4H,s）， 4.85（1H,m），6.85（4H,m），7.2-7.5（8H,m） FAB-MASS（m/z）：584（M⁺+1）実施例８実施例１と同様にして、次の化合物を得る。１）（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体） mp：73−88℃ IR（ヌジョール）：3170，2600，1750，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.2-1.4（9H,m），1.98-2.13（1H,br），2.87-3.98（4H,b r），4.2-6.2（13H,m），6.7-7.9（17H,m） MASS（m/z）：674および676（M⁺+1），640，532 ２）（−）−（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フェノキシ−１−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］−２−プロパノール塩酸塩 mp：48−55℃ IR（ヌジョール）：3400，2600，1750cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.8-1.3（9H,m），1.42-1.53（1H,m），2.0（1H,br），3. 1-3.3（4H,br），3.4-4.1（4H,m），4.2-4.3（5H,m），4.54（2H,s），4.55（2H ,s），6.6-7.6（18H,m） MASS（m/z）：670（M⁺+1），642，596 ３）（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩 mp：106−116℃ IR（ヌジョール）：3200，2720-2300，1740，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.28（9H,br），2.08（1H,br），3.2（5H,br），3.9（2H, br），4.2（4H,br），4.6（5H,br），6.7-7.4（18H,br）（+）APCI-MASS（m/z）：640（M⁺+1）４）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（（２ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−１，１−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−プロピル）アミノ］エタノール塩酸塩 mp：110−118℃ IR（ヌジョール）：3700-3000，2700−2100，1740，1600，1195cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.00-1.25（18H,m），3.2-4.0 （16H,m），4.10-4.25（8H,m），4.50-4.85（10H,m），6.50-7.50（34H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：660および662（M⁺+1）５）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−３，３− ビス［３−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピルアミノ］エタノール塩酸塩 IR（CHCl₃）：3250，2570，1740，1600，1205cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.19（6H,t,J=7.1Hz），2.40-2.80（2H,m），2.80-3.20 （2H,m），3.60-4.20（3H,m），4.13（4H,q,J=7.1Hz），4.10-4.60（2H,m），4. 73（4H,s），5.00-5.20（1H,m），6.42（1H,br s），6.70-6.80（2H,m），6.85- 7.00（4H,m），7.15-7.60（11H,m），10.30-10.50（1H,br s）（+）APCI-MASS（m/z）：660および662（M⁺+1）６）（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［Ｎ−ベンジル−４，４− ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）ブチルアミノ］エタノール塩酸塩 IR（CHCl₃）：3250，2700，2560，2470，2330，1750，1600，1200cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.19（6H,t,J=7.1Hz），1.40-1.80（2H,m），1.80-2.10 （2H,m），2.80-3.40（4H,m），3.70-4.70（3H,m），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4. 71（4H,s），4.80-5.10（1H,m）， 6.45（1H,br），6.80-6.90（4H,m），7.15-7.25（4H,m），7.35-7.55（9H,m）， 10.12（1H,br s）（+）APCI-MASS（m/z）：674および676（M⁺+1）実施例９実施例３と同様にして、次の化合物を得る。１）（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体） mp：64−72℃ IR（ヌジョール）：3270，2750-2650，1745cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.20（6H,t,J=7.1Hz），1.24（3H,d,J=5.2Hz），2.04（ 1H,br），2.7-3.3（5H,br），4.04（1H,m），4.14（2H,q,J=7.1Hz），4.15（2H, q,J=7.1Hz），4.71（2H,s），4.72（2H,s），4.98（1H,br），6.31（1H,d,J=4.0 Hz），6.8-6.9（4H,m），7.1-7.5（7H,m） APCI-MASS（m/z）：584および586（M⁺+1）２）（−）−（２Ｓ）−３−フェノキシ−１-［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］ −２−プロパノール塩酸塩 mp：52−58℃ IR（フィルム）：3370，2960，1745，1500cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.16-1.27（9H,m），2.05（1H,br），2.7-3.3（4H,br），3.96（2H,d,J=5.0Hz），4.05（2H,br），4.14（2H,q,J=7.1Hz），4.15（2H,q, J=7.1Hz），4.71（2H,s），4.72（2H,s），5.87（1H,br），6.8-7.0（7H,m），7 .1-7.4（6H,m） MASS（m/z）：580（M⁺+1），552，506 ３）（−）−（１Ｒ）−１−フェニル−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４ −ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩 mp：62−75℃ IR（ヌジョール）：3300（br），2720-2500，1740，1200cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.20（6H,t,J=7.1Hz），1.26（3H,br），2.04（1H,br），2.6-3.3（4H,br），4.1（1H,br），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4.71（2H,s），4. 72（2H,s），4.92（1H,br），6.15（1H,br），6.8-6.9（4H,m），7.1-7.4（9H,m ），8.62（1H,br），9.15（1H,br）（+）APCI-MASS（m/z）：550（M⁺+1）実施例10 （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体）を、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて常法により遊離塩基に変換する。この遊離塩基（460mg）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（1.58ml）−メタノール（6 .3ml）溶液を、室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を水（7.9ml ）に溶解させ、１Ｎ塩酸（1.58ml）で中和する。沈殿した粉末を濾取し、水および酢酸エチルで順次洗い、乾燥して、（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（Ｂ異性体）（364mg）を白色粉末として得る。 mp：143−147℃ IR（ヌジョール）：3300，2650，1720，1220cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.13（3H,d,J=6.1Hz），1.99（1H,br），2.5-3.0（4H,m ），3.94（1H,m），3.2-5.2（2H,br），4.43（2H,s），4.45（2H,s），4.90-4.9 5（1H,br），6.69-6.78（4H,m），7.05-7.13（4H,m），7.34-7.44（4H,m） FAB-MASS（m/z）：528および530（M⁺+1）元素分析：C₂₈H₃₀ClNO₇・H₂Oとして、計算値：Ｃ61.59，Ｈ5.91，Ｎ2.57 実測値：Ｃ61.43，Ｈ5.88，Ｎ2.56実施例11 得た化合物を塩酸塩にではなく蓚酸塩に変換する以外は実施例１および３と同様にして、次の化合物を得る。（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［２，２−ビス［４−（エトキシカルボニルメトキシフェニル）エチル］アミノ］エタノール蓚酸塩（１：１） mp：112℃ IR（ヌジョール）：3500-3000，1740，1720，1600cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.21（6H,t,J=7Hz），2.80-4.20（8H,m），4.15（4H,q, J=7.1Hz），4.30-4.40（1H,m），4.73（4H,s），4.90-5.00（1H,m），6.85-6.90 （4H,m），7.20-7.40（8H,m）（+）APCI-MASS（m/z）：556および558（M⁺+1）実施例12 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。１）（１Ｓ）−１−［２−（６−クロロピリジル）］−２−［［（２ＲＳ）− ４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール蓚酸塩（１：１） mp：42−58℃ IR（フィルム）：3440，2950，1745，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.27（12H,t,J=7.1Hz），1.30-1.35（6H,br），2.2（2H,b r），2.66（2H,br），3.13（4H,br），3.49（2H,br），3.93（2H,br），4.23（8 H,q,J=7.1Hz），4.52（4H,s），4.54（4H,s）， 5.09（2H,br），6.7-6.8（8H,m），7.0-7.2（10H,m），7.40-7.43（2H,m），7.5 -7.7（2H,m） MASS（m/z）：587および585（M⁺+1），551 ２）（２Ｓ）-３−フェノキシ−１−［［（２ＲＳ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］−２−プロパノール蓚酸塩（１：１） mp：52−56℃ IR（フィルム）：3400，1750，2980，1600cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.23-1.30（18H,m），2.0-3.4（10H,br），3.85（6H,br），4.1-4.3（10H,m），4.45-4.50（8H,m），6.7-7.3（26H,m） MASS（m/z）：580（M⁺+1），506，494実施例13 （−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ａ異性体）（4.07ｇ）を常法により対応する遊離塩基に変換する。得た遊離塩基を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（13.8ml）とメタノール（61ml）との混合物に溶解させ、つぎに、生じた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を水に溶解させ、溶液を１Ｎ塩酸（13.8ml）で中和する。沈殿した粉末を濾取し、乾燥し、酢酸エチルから粉末化して、（−）− （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２− ［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−カルボキシメトキフェニル）−２ −ブチル］アミノ］エタノール（Ａ異性体）（3.35ｇ）を粉末として得る。 mp：147℃（分解） IR（ヌジョール）：3650-3100，2750-2300，1725，1210cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.16（3H,d,J=7.1Hz），1.85（1H,m），2.5-3.1（4H,m ），3.93（1H,m），3.2-5.2（2H,br），4.43（4H,s），4.87（1H,br d,J=8.8Hz ），6.75（4H,m），7.08（2H,d,J=8.6Hz），7.17（2H,d,J=8.6Hz），7.36（3H,m ），7.44（1H,br s） FAB-MASS（m/z）：528および530（M⁺+1）実施例14 （−）-（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−カルボキシメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（Ａ異性体）（3.14ｇ）の塩化水素のエタノール溶液（63ml）中懸濁液を、室温で5.5時間撹拌し、減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配する。有機層を分離し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ジクロロメタン−エタノール混合物を用いて溶出して油状物を得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶化させて、（−）−（１Ｒ）−１− （３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｓまたは２Ｒ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（Ａ異性体）（2.16ｇ）を粉末として得る。 mp：55−60℃ IR（KBr）：3500，3288，1753，1203cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.08（3H,d,J=6.2Hz），1.28（6H,t,J=7.1Hz），1.6-2.4 （1H,br），1.86-2.01（1H,m），2.03-2.18（1H,m），2.37（1H,dd,J=12.1,9.0H z），2.46（1H,m），2.94（1H,dd,J=12.1,3.5Hz），4.01（1H,t,J=7.8Hz），4.2 5（2H,q,J=7.1Hz），4.26（2H,q,J=7.1Hz），4.50（1H,dd,J=9.0,3.5Hz），4.57 （4H,s），6.82（4H,d,J=8.7Hz），7.08-7.27（7H,m），7.33（1H,br s）（+）APCI-MASS（m/z）：584および586（M⁺+1）元素分析：C₃₂H₃₈ClNO₇として、計算値：Ｃ65.80，Ｈ6.56，Ｎ2.40 実測値：Ｃ65.98，Ｈ6.53，Ｎ2.34実施例15 実施例14と同様にして、次の化合物を得る。（−）−（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（Ｂ異性体） mp：66.7-69.2℃ IR（ヌジョール）：3100，1750cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：0.955（3H,d,J=6.1Hz），1.19（6H,t,J=7.1Hz），1.81 （1H,m），1.99（1H,m），2.25（1H,m），2.50（1H,m），2.6（1H,m），3.96（1 H,m），4.14（4H,q,J=7.1Hz），4.53（1H,m），4.690（2H,s），4.695（2H,s），6.7-6.8（4H,m），7.0-7.2（4H,m），7.2-7.4（4H,m） MASS（m/z）：586および584（M⁺+1）実施例16 60％水素化ナトリウム（31.9ｇ、ｎ−ヘキサンで洗う）のジメチルスルホキシド（0.5ml）中懸濁液に、室温で撹拌下、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１ −（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４− ヒドロキシフェニル）−２−ブチル］アミノ］エタノール（200mg）のジメチルスルホキシド（２ml）溶液を徐々に加える。生じた混合物を50℃でしばらく撹拌し、室温まで冷却し、これに、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（25.6mg）を加える。反応混合物に、氷冷下、ブロモ酢酸エチル（133mg）を加え、生じた混合物を室温で３日間撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配する。酢酸エチル層を水（２回）および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。トルエン−酢酸エチル混合物で溶出し、４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液で処理して、（−）−（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−クロロフェニル）−２−［［（２Ｒまたは２Ｓ）−４，４−ビス（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）− ２−ブチル］アミノ］エタノール塩酸塩（Ｂ異性体）（152mg）を無定形粉末として得る。 mp：73−88℃ IR（ヌジョール）：3170，2600，1750，1200cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.2-1.4（9H,m），1.98-2.13,2.87-3.28および3.93-3.98 （計 5H,br），4.2-4.3，4.5-4.7および4.4-6.2（計 13H,m），6.7-7.9（17H, m）（+）APCI-MASS（m/z）：674および676（M⁺+1）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/135 ＡＤＤＡ６１Ｋ 31/135 ＡＤＤＡＤＰＡＤＰ 31/275 ＡＡＦ 31/275 ＡＡＦ 31/44 9454−4Ｃ 31/44 Ｃ０７Ｄ 213/61 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/61 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者椿一典大阪府吹田市山田西３―21―３―108 (72)発明者田渕精一郎兵庫県西宮市熊野町４―20―411

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、Ｒ²は水素またはＮ−保護基、Ｒ³はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ｒ⁴はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意昧する］で示される化合物およびその医薬として許容しうる塩。２．Ｒ¹が、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり、各々はハロゲンで置換されていてもよい、である請求の範囲第１項に記載の化合物。 1 ３．Ｒ¹が、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、フェノキシメチル基またはピリジル基、Ｒ²が水素、Ｒ³が、エステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級アルコキシ基、Ｒ⁴が、エステル化されたカルボキシまたはカルボキシで置換された低級アルコキシ基、Ａが低級アルキレン基である請求の範囲第２項に記載の化合物。４．Ｒ¹がハロゲンで置換されたフェニル基である請求の範囲第３項に記載の化合物。５．Ｒ³が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基、Ｒ⁴が低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシ基である請求の範囲第４項に記載の化合物。６．式［式中、Ｒ¹は、アリール基、アリールオキシ低級アルキル基または複素環基であり、各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリールオキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノおよびアシルアミノよりなる群から選択された置換基で置換されていてもよい、Ｒ²は水素またはＮ−保護基、Ｒ³はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ｒ⁴はアシルで置換された低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ意昧する］で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、ａ）式の化合物を式の化合物またはその塩と反応させて、式の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡは各々上に定義した通りである］か、または、ｂ）式の化合物またはその塩をＮ−保護基の脱離反応に付して、式の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ¹、Ｒ³、 −保護基である］か、または、ｃ）式の化合物またはその塩を脱エステル反応に付して、式の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡは各々上に定義した通りであり、アルコキシ基、アルコキシ基、る］か、または、ｄ）式の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩をヒドロキシ化合物と反応させて、式の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、りである］か、または、ｅ）式の化合物またはその塩を、式Ｘ−Ｒ⁵ ［Ｖ］の化合物と反応させて、式の化合物またはその塩を得る［上記式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡは各々上に定義した通りであり、Ｒ⁵はアシルで置換された低級アルキル基、Ｘは酸残基である］ことを特徴とする前記方法。７．製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に、請求の範囲第１項に記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。８．医薬としての使用のための請求の範囲第１項に記載の化合物。９．請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することを特徴とする排尿障害、痙攣、運動機能亢進、潰瘍、膵炎、肥満、糖尿病、緑内障またはうつ病を治療および／または予防する方法。 10．ヒトまたは動物における排尿障害、痙攣、運動機能亢進、潰瘍、膵炎、肥満、糖尿病、緑内障またはうつ病を治療および／または予防のための医薬品の製造のための請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。