ES2233769T3 - Piperazinas tiofeno sustituidas utiles en el tratamiento de hiperplasia benigna de prostata. - Google Patents

Piperazinas tiofeno sustituidas utiles en el tratamiento de hiperplasia benigna de prostata.

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ES2233769T3 ES02078537T ES02078537T ES2233769T3 ES 2233769 T3 ES2233769 T3 ES 2233769T3 ES 02078537 T ES02078537 T ES 02078537T ES 02078537 T ES02078537 T ES 02078537T ES 2233769 T3 ES2233769 T3 ES 2233769T3
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Haripada Khatuya
Gee-Hong Kuo
Xiaobing Li
William V. Murray
Catherine Prouty
Cynthia Maryanoff
Frank Villani
Nelson C.F. Yim
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que: R1 es halógeno, alcoxi C1-5, hidroxilo o alquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C1-5, alcoxi C1-5 y trihaloalquilo C1-5), fenilalquilo C1-5 o fenilalquilo C1- 5 sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C1-5, halógeno, alcoxi C1-5 y trihaloalquilo C1-5); R3 es hidrógeno, alcoxi C1-5carbonilo, alquilo C1-5, hidroxialquilo C1-5, formilo, acetilo, amido u oxígeno donde, si R3 es oxígeno, la unión discontinua es una línea sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si R3 no es oxígeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno; donde los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundopunto de unión se une al otro grupo metileno; R4 es hidrógeno o alquilo C1-5; B es hidrógeno u oxígeno donde, si B es oxígeno, la unión discontinua es sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si B es hidrógeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno; Z es -(CH2)n- donde n es entre 1 y 5 o -CH2-CR5R6-CH2- o -CHR5R6CH- donde R5 y R6 son hidrógeno o alquilo C1-5 o, tomados conjuntamente, forman un cicloalcano C3-8, o en la que el anillo X es un anillo aromático de 6 miembros; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Piperazinas tiofeno sustituidas útiles en el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata.
La presente invención se refiere a una serie de heterociclos sustituidos con aril piperazina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a compuestos intermedios usados en su fabricación. Los compuestos de la presente invención inhiben de forma selectiva la unión al receptor adrenérgico \alpha-1a, un receptor que se ha implicado en la hiperplasia benigna de próstata. Como tales, los compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de esta enfermedad.
Antecedentes
La hiperplasia benigna de próstata (HBP), un aumento no maligno de la próstata, es el tumor benigno más común en los hombres. Aproximadamente el 50% de todos los hombres mayores de 65 años tiene algún grado de HBP y un tercio de estos hombres tiene síntomas clínicos de acuerdo con la obstrucción de la salida de la vejiga (Hieble y Caine, 1986). En los EE.UU., las enfermedades de próstata benignas y malignas son responsables de más intervenciones quirúrgicas que las enfermedades de cualquier otro órgano en hombres con edades por encima de los cincuenta años.
En la HBP hay dos componentes, un componente estático y un componente dinámico. El componente estático se debe al aumento de la glándula prostática, que puede dar como resultado la compresión de la uretra y la obstrucción del flujo de orina desde la vejiga. El componente dinámico se debe al aumento del tono del músculo liso del cuello de la vejiga y de la próstata en sí (lo que interfiere con el llenado de la vejiga) y se regula mediante receptores adrenérgicos alfa 1 (\alpha1-ARs). Los tratamientos médicos disponibles para la HBP se dirigen a estos componentes en distintos grados y las opciones terapéuticas se están ampliando.
Las opciones de tratamiento quirúrgico se dirigen al componente estático de la HBP e incluyen la resección transuretral de la próstata (RTUP), la incisión transuretral de la próstata (ITUP), la prostatectomía abierta, la dilatación con balón, la hipertermia, la colocación de stents y la ablación con láser. La RTUP es el tratamiento patrón de referencia para los pacientes con HBP y en 1990 se llevaron a cabo aproximadamente 320.000 RTUPs en los EE.UU. con un coste estimado de 2.200 millones de \textdollar (Weis y col., 1993). Aunque es un tratamiento eficaz para la mayoría de los hombres con HBP sintomática, aproximadamente el 20-25% de los pacientes no tienen un resultado satisfactorio a largo plazo (Lepor y Rigaud, 1990). Las complicaciones incluyen eyaculación retrograda (70-75% de los pacientes), impotencia (5-10%), infección postoperatoria del tracto urinario (5-10%) y algún grado de incontinencia urinaria
(2-4%) (Mebust y col., 1989). Además, la tasa de reoperación es de aproximadamente el 15-20% en hombres evaluados durante 10 años o más (Wennberg y col., 1987).
Aparte de las propuestas quirúrgicas, hay algunas terapias con fármacos que se dirigen al componente estático de esta dolencia. La finasterida (Proscar'', Merck) es una de tales terapias que está indicada para el tratamiento de la HBP sintomática. Este fármaco es un inhibidor competitivo de la enzima 5a-reductasa que es la responsable de la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona en la glándula prostática (Gormley y col., 1992). La dihidrotestosterona parece ser el principal mitógeno para el crecimiento de la próstata y los agentes que inhiben la 5a-reductasa reducen el tamaño de la próstata y mejoran el flujo de orina a través de la uretra prostática. Aunque la finasterida es un potente inhibidor de la 5a-reductasa y causa una marcada reducción en las concentraciones séricas y en las concentraciones de dihidrotestosterona en tejido, ésta sólo es moderadamente eficaz en el tratamiento de la HBP sintomática (Oesterling, 1995). Los efectos de la finasterida tardan 6-12 meses en llegar a ser evidentes y para muchos hombres la mejora clínica es mínima (Barry, 1997).
El componente dinámico de la HBP ha estado dirigido por el uso de agentes de bloqueo del receptor adrenérgico (bloqueantes del \alpha1-AR) que actúan mediante la disminución del tono del músculo liso dentro de la glándula prostática en sí. Para el tratamiento de la obstrucción de la salida de la vejiga sintomática debido a la HBP se han investigado una diversidad de bloqueantes del \alpha1-AR (terazosín, prazosín y doxazosín), siendo el terazosín (Hytrin'', Abbott) el bloqueante estudiado más extensamente. Aunque los bloqueantes del \alpha1-AR se toleran bien, aproximadamente el 10-15% de los pacientes desarrollan un evento clínicamente adverso (Lepor, 1995). Los efectos indeseables de todos los miembros de este tipo son similares, siendo la hipotensión postural el efecto secundario más comúnmente experimentado (Lepor y col., 1992). En comparación con los inhibidores de la 5a-reductasa, los agentes de bloqueo del a1-AR tienen una acción de comienzo más rápida (Steers, 1995). Sin embargo, su efecto terapéutico, tal como se mide mediante la mejora en el baremo de los síntomas y en el flujo urinario máximo, es moderado (Oesterling, 1995).
El uso de antagonistas del \alpha1-AR en el tratamiento de la HBP está relacionado con su capacidad para disminuir el tono del músculo liso prostático, conduciendo al alivio de los síntomas obstructivos. Se encuentra que los receptores adrenérgicos juegan un papel dominante a lo largo de todo el cuerpo en el control de la presión sanguínea, de la congestión nasal, de la función prostática y de otros procesos (Harrison y col., 1991). Sin embargo, hay varios subtipos de receptores a1-AR clonados: \alpha1a-AR, \alpha1b-AR y \alpha1d-AR (Bruno y col., 1991; Forray y col., 1994; Hirasawa y col., 1993; Ramarao y col., 1992; Schwinn y col., 1995; Weinberg y col., 1994). Varios laboratorios han caracterizado los \alpha1-ARs en próstata humana mediante técnicas funcionales, unión de radioligandos y mediante técnicas moleculares biológicas (Forray y col., 1994; Hatano y col., 1994; Marshall y col., 1992; Marshall y col., 1995; Yamada y col., 1994). Estos estudios proporcionan evidencias en apoyo del concepto de que el subtipo \alpha1a-AR comprende la mayoría de los \alpha1a-ARs en músculo liso prostático humano y de que interviene en la contracción de este tejido. Estos resultados sugieren que el desarrollo de un antagonista selectivo del subtipo \alpha1a-AR puede dar como resultado un agente terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la HBP con reducidos efectos secundarios.
Los compuestos de la presente invención se unen de forma selectiva al receptor \alpha1a-AR, antagonizan la actividad de dicho receptor y son selectivos para el tejido de próstata sobre el tejido aórtico. Como tales, estos representan un tratamiento viable para la HBP sin los efectos secundarios asociados con los antagonistas del \alpha1-AR conocidos.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I:
1
en la que:
R_{1} es halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxilo o alquilo C_{1-6};
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, halógeno, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5});
R_{3} es hidrógeno, alcoxi C_{1-5}carbonilo, alquilo C_{1-5}, hidroxialquilo C_{1-5}, formilo, acetilo, amido u oxígeno donde, si R_{3} es oxígeno, la unión discontinua es una línea sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si R_{3} no es oxígeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
A es
2
donde los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundo punto de unión se une al otro grupo metileno;
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
B es hidrógeno u oxígeno donde, si B es oxígeno, la unión discontinua es sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si B es hidrógeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
Z es -(CH_{2})_{n}- donde n es entre 1 y 5 o -CH_{2}-CR_{5}R_{6}-CH_{2}- o -CHR_{5}R_{6}CH- donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo C_{1-5} o, tomados conjuntamente, forman un cicloalcano C_{3-8}, o
3
en la que el anillo X es un anillo aromático de 6 miembros;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I:
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4
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor adrenérgico
\alpha-1_{a};
en la que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxilo o alquilo C_{1-6};
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, halógeno, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5});
R_{3} es hidrógeno, alcoxi C_{1-5}carbonilo, alquilo C_{1-5}, hidroxialquilo C_{1-5}, formilo, acetilo, amido u oxígeno donde, si R_{3} es oxígeno, la unión discontinua es una línea sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si R_{3} no es oxígeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
A es
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5
donde los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundo punto de unión se une al otro grupo metileno;
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
B es hidrógeno u oxígeno donde, si B es oxígeno, la unión discontinua es sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si B es hidrógeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
Z es -(CH_{2})_{n}- donde n es entre 1 y 5 o -CH_{2}-CR_{5}R_{6}-CH_{2}- o -CHR_{5}R_{6}CH- donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo C_{1-5} o, tomados conjuntamente, forman un cicloalcano C_{3-8}, o
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que el anillo X es un anillo aromático de 6 miembros;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Aparte de los compuestos de fórmula I, la presente invención contempla compuestos de fórmula III. Éstos compuestos son útiles como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I y son como sigue:
7
en la que
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxilo o alquilo C_{1-6};
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, halógeno, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5});
R_{7} es formilo, halometilo, hidroximetilo, t-butildifenilsililoximetilo, alcoxi C_{1-6} carbonilo o carboxi y
Q es
8
donde los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundo punto de unión se une a R_{7}.
Descripción detallada de la invención
Los términos usados en la descripción de la presente invención se usan normalmente y son conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, se definen los términos que podrían tener otros significados. "HBSS" se refiere a solución salina equilibrada de Hanks. "De forma independiente" significa que cuando hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales, cíclicos y ramificados y el término "alcoxi" se refiere a O-alquilo, donde alquilo es tal como se definió anteriormente. "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio y "LAH" se refiere a hidruro de litio aluminio. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo y "arilo" incluye a anillos aromáticos individuales y combinados tales como fenilo y naftilo. Las siglas "CPDA" se refieren a 1,1-ciclopentanodiacetimid-1-il y las siglas "IID" se refieren a 1H-isoindol 1,3(2H)dion-1-il.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los siguientes esquemas, en los que algunos esquemas producen más de una realización de la invención. En esos casos, la elección de esquema es una cuestión que depende de la capacidad de los expertos en la materia.
Para preparar compuestos en los que A es tiofeno, se puede usar el esquema 5. El reactivo 5a, 2-bromo-5-tiofenocarboxaldehído, se puede tratar con un análogo del compuesto 1a, con NaBH(OAc)_{3} y con ácido acético en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente durante aproximadamente 3-10 h, para proporcionar el producto acoplado 5b. El tratamiento del compuesto 5b con una base fuerte tal como n-butil-litio y con DMF a entre -78ºC y 0ºC proporciona el aldehído 5c. Este compuesto intermedio se puede tratar con un agente reductor tal como NaBH_{4} para proporcionar el alcohol 5d. Este alcohol se trata con cloruro de tionilo en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 h y posteriormente se trata con una lactama cíclica y con una base fuerte tal como NaH en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de fórmula I. Aunque el producto ilustrado del esquema 5 es un tiofeno 2,5-sustituido, el esquema se puede usar para producir tiofenos 2,4-sustituidos. Los compuestos 2,4-sustituidos se pueden producir mediante la sustitución de 2-bromo-4-tiofenocarboxaldehído por el reactivo ilustrado 5a. Además, este esquema se puede usar para preparar todas las sustituciones R_{1}, R_{2}, R_{3}, B y Z de la presente invención tal como se discutió en esquemas anteriores.
Esquema 5
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9 
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Los productos del esquema 5 se pueden usar para preparar otros compuestos tal como se ilustra mediante el esquema 6. Para producir los compuestos de la presente invención en los que B sea hidrógeno, A sea tiofeno, R_{2} sea fenilo, R_{3} sea carboetoxi y Z sea (CH_{2})_{3}, el análogo 2-fenoxi del compuesto intermedio 5c se puede tratar con NaBH(OAc)_{3}, trietilamina y con el reactivo 6a, clorhidrato de etil éster de ácido 2-piperidinocarboxílico, a temperatura ambiente durante 4-12 h para proporcionar el derivado éster deseado de fórmula I. Aparte del derivado éster ilustrado, el esquema 5 se puede usar para preparar el derivado hidroximetilo mediante el tratamiento del éster con NaBH_{4} y con un disolvente inerte, tal como metanol, a temperatura ambiente durante 30 min. Este derivado hidroximetilo se puede oxidar bajo condiciones estándar de Swern para proporcionar el aldehído correspondiente.
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Esquema 6
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Para preparar compuestos de la presente invención en los que B es oxígeno, A es tiofeno, R_{2} es fenilo, R_{3} es carboetoxi y Z es (CH_{2})_{4} se puede usar el esquema 8. El tratamiento de 3-tiofenometanol con un agente de sililación tal como t-butildifenilclorosilano y con imidazol, a temperatura ambiente, en un disolvente inerte tal como DMF durante 10-48 h, proporciona el compuesto intermedio 8a. Este compuesto intermedio se puede someter a formilación con DMF y con una base fuerte tal como t-butil-litio a aproximadamente -78ºC durante entre 30 min y 2 h, para proporcionar el aldehído 8b. La aminación reductiva del aldehído con el compuesto intermedio 1a, con NaBH(OAc)_{3}
y con ácido acético glacial a temperatura ambiente durante 3-6 h proporciona el compuesto intermedio 8c. Este compuesto intermedio se puede desproteger con fluoruro de tetrabutilamonio en THF a temperatura ambiente para proporcionar el alcohol 8d. Este alcohol se puede clorar con cloruro de tionilo y en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 1-10 h y posteriormente se puede acoplar con el reactivo 8e. Una base fuerte tal como NaH y un disolvente adecuado tal como DMF facilitan esta reacción, la cual transcurre a temperatura ambiente durante 10-24 h para proporcionar el compuesto deseado de fórmula 1.
Además del producto ilustrado, el esquema 8 se puede usar para producir compuestos de la presente invención en los que B sea hidrógeno. La sustitución del reactivo 8e por otra lactama cíclica tal como metil éster de prolina proporciona un compuesto de la presente invención en el que B es hidrógeno, A es tiofeno, R_{2} es fenilo, R_{3} es carboetoxi y Z es (CH_{2})_{2}. Los compuestos en los que B es hidrógeno y R_{3} es hidrógeno también se pueden preparar de esta manera mediante este esquema. La sustitución del compuesto 8d con prolina proporciona un compuesto de la presente invención en el que B es hidrógeno, A es tiofeno, R_{2} es fenilo, R_{3} es hidrógeno y Z es (CH_{2})_{2}. Aparte de los productos mencionados, el esquema 8 se puede usar para preparar todas las sustituciones R_{1}, R_{2}, R_{3}, B y Z de la presente invención tal como se discutió en esquemas anteriores.
Esquema 8
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Tal como se indica por la actividad biológica, los compuestos de fórmula I se pueden usar en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros primates) con trastornos relacionados con la inhibición de la actividad del receptor \alpha1a adrenérgico. La ruta preferida es la administración por vía oral, aunque los compuestos se pueden administrar mediante infusión intravenosa. Las dosis para administración por vía oral varían entre aproximadamente 1-100 mg/kg al día. Las dosis para administración por vía de una infusión pueden variar entre aproximadamente 0,01-1 mg/kg/min de inhibidor, administrado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía entre varios minutos y varios días.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando excipientes farmacéuticos y técnicas de composición convencionales. Las formas farmacéuticas orales pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y similares. Según lo cual, el vehículo sólido típico es una sustancia inerte tal como lactosa, almidón, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol y similares y los excipientes líquidos típicos para administración por vía oral incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes se pueden mezclar según se requiera con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y similares usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de preparación de formas farmacéuticas. Las formas farmacéuticas para administración por vía parenteral se pueden preparar usando agua u otro vehículo estéril.
Típicamente, los compuestos de fórmula I se aíslan y se usan como bases libres, sin embargo los compuestos se pueden aislar y usar como sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales hidrobrómicas, hidroyódicas, hidroclóricas, perclóricas, sulfúricas, maléicas, fumáricas, málicas, tartáricas, cítricas, benzóicas, mandélicas, metanosulfónicas, hidroetanosulfónicas, bencenosulfónicas, oxálicas, pamóicas, 2-naftalenosulfónicas, p-toluenosulfónicas, ciclohexanosulfámicas y sacáridas.
Para ilustrar la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la presente invención. Sólo se pretende que sugieran un procedimiento para la práctica de la presente invención.
Los expertos en la técnica pueden encontrar otros procedimientos para la práctica de la presente invención, que sean obvios para ellos. Sin embargo, esos procedimientos se considera que están dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de preparaciones Ejemplo 20 
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Se añadieron de forma sucesiva AcOH glacial (1,8 mL, 31,4 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (8,65 g, 40,8 mmol) a una disolución agitada de 1-(2-metoxifenil)piperazina (6,4 g, 31,4 mmol) y 5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído (6,0 g, 31,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 h y se dividió entre éter y disolución saturada de Na_{2}CO_{3}. Esta mezcla se extrajo con varias porciones de éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se enjuagó a través de un tapón corto de gel de sílice eluyendo con AcOEt para obtener el compuesto 20: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 6,84-7,03 (m, 5H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,09 (bs, 4H), 2,69 (bs, 4H); EM m/z 367 (MH^{+}) y 369 (MH^{+}).
Ejemplo 21
13
Se añadió t-butil-litio 1,7 M (7,9 mL, 13,4 mmol) a una disolución del compuesto 20 (4,1 g, 11,2 mmol) en THF a -78ºC. Se añadió DMF (2,0 mL, 25,8 mmol) después de 1 h y la mezcla resultante se agitó durante otras 6 h a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC, se inactivó mediante la adición de disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El material se enjuagó a través de un tapón corto de gel de sílice y se eluyó con AcOEt para proporcionar el compuesto 21: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,85 (s, 1h), 7,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,84-7,01 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,11 (bs, 4H), 2,73 (t, J = 4,5 Hz, 4H); EM m/z 317 (MH^{+}).
Ejemplo 22
14
Se añadió por partes NaBH_{4} (1,26 g, 34,1 mmol) a una disolución del anterior compuesto 21 (3,6 g, 11,4 mmol) en MeOH a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó después de 0,5 h y se añadió al residuo disolución saturada de NH_{4}Cl. La capa acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo/hexanos (20-30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto 21: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 6,79-7,02 (m, 6H), 4,77 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,09 (bs, 4H), 2,70 (bs, 4H), 1,99 (bs, 1H); EM m/z 319 (MH^{+}).
Ejemplo 23
15
Se añadió SOCl_{2} (3,0 mL, exceso) al compuesto 22 (0,182 g, 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h y se concentró a vacío para proporcionar el derivado de cloro crudo. En un matraz distinto, se añadió lentamente pirrolidinona (0,098 g, 1,16 mmol) a una suspensión de NaH (0,055 g, 2,3 mmol) en DMF. Después de 0,5 h se inyectó a lo último gota a gota una disolución del derivado de cloro en DMF (1,0 mL).
La mezcla resultante se agitó durante 18 h, se inactivó mediante la adición de disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando AcOEt/hexanos (10-25%) para proporcionar el compuesto 23: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 6,77-7,00 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,10 (bs, 4H), 2,69 (bs, 4H), 2,42 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,01 (quin, J = 7,5 Hz, 2H); EM m/z 386 (MH^{+}).
Ejemplo 24
16
Se añadieron de forma sucesiva Et_{3}N (1,05, 7,5 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (1,73 g, 8,2 mmol) a una disolución agitada del compuesto 21 (2,0 g, 6,3 mmol) y de clorhidrato de metil éster de L-prolina (1,04 g, 6,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Después de 6 h la mezcla de reacción se inactivó con disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando AcOEt/hexanos (10-20%) para proporcionar el compuesto 24: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 6,78-7,02 (m, 4H), 6,76 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 5,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 3,10 (bm, 5H), 2,70 (bs, 4H), 2,55 (dd, J = 6,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 1,61-2,18 (m, 4H); EM m/z 430 (MH^{+}).
Ejemplo 29
17
Se añadió t-butildifenilclorosilano (11,3 mL, 43,3 mmol) a una disolución agitada de 3-tiofenometanol (4,5 g, 39,4 mmol) e imidazol (5,9 g, 86,7 mmol) en DMF a temperatura ambiente. Después de 24 h la mezcla de reacción se inactivó con salmuera y se desarrolló usando AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó sobre una capa de gel de sílice, eluyendo con éter y concentrando a vacío para proporcionar el compuesto 29: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,69 (m, 4H), 7,34-7,43 (m, 6H), 7,27 (dd, J = 1,7 Hz, 3,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,4 Hz, 2,6 Hz,1H), 6,99 (dd, J = 1,0 Hz, 3,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 30
18
Se añadió t-butil-litio (1,7 M; 0,84 mL, 1,4 mmol) a una disolución de 3-(t-butildifenilsililoximetil)tiofeno (0,42 g, 1,2 mmol) en THF a -78ºC. Después de 1 h, se añadió DMF (0,23 mL, 3,0 mmol) y se continuó agitando durante otras 6 h a -78ºC. Se permitió que la mezcla calentase a 0ºC, se inactivó mediante la adición de disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Aunque la RMN ^{1}H del residuo bruto mostró al compuesto 30 como el producto predominante junto con trazas de un material sin identificar, el residuo se usó sin purificación adicional: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,87 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 1,4 Hz, 6,0 Hz, 4H), 7,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H) 7,55 (bs, 1H), 7,36-7,44 (m, 6H), 4,74 (s, 2H), 1,09 (s, 9H); EM m/z 381 (MH^{+}).
Ejemplo 31
19
Se añadieron de forma sucesiva AcOH glacial (0,55 mL, 10,0 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (2,76 g, 13,0 mmol) a una disolución agitada de 1-(2-isopropoxifenil)piperazina (2,2 g, 10,0 mmol) y del compuesto 30 (3,8 g, 10,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Después de 4 h la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de disolución saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El material se enjuagó a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con AcOEt para proporcionar el compuesto 31: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 7,35-7,44 (m, 6H), 7,06 (bs, 1H), 6,84-6,94 (m, 4H), 6,81 (bs, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,13 (bs, 4H), 2,66 (bs, 4H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 (s, 9H); EM m/z 585 (MH^{+}).
Ejemplo 32 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Se añadió TBAF (1,0 M en THF; 11,7 mL, 11,7 mmol) a una disolución del compuesto 31 (5,7 g, 9,8 mmol) en THF y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando como eluyente 5-20% de AcOEt/hexanos para proporcionar el alcohol correspondiente: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,12 (s, 1H), 6,84-6,95 (m, 5H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (sept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,12 (bs, 4H), 2,67 (bs, 4H), 1,71 (bs, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EM m/z 347 (MH^{+}).
Se añadió SOCl_{2} (3,0 mL, exceso) al alcohol (0,2 g, 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, a continuación se concentró en un evaporador rotatorio y se secó a vacío para obtener el derivado de cloro esponjoso, que se usó de inmediato sin purificación.
Se añadió lentamente pirrolidinona (0,098 g, 1,16 mmol) a una suspensión de NaH (0,055 g, 2,3 mmol) en DMF. Después de 0,5 h, se inyectó una disolución del derivado de cloro en DMF (1,0 mL) en la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h. Se añadió disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo la mezcla con varias porciones de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente 10-25% de AcOEt/hexanos para proporcionar el compuesto 32: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,02 (bs, 1H), 6,84-6,91 (m, 4H), 6,84 (bs, 1H), 4,59 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,12 (bs, 4H), 2,65 (bs, 4H), 2,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,00 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM m/z 414 (MH^{+}).
Ejemplos biológicos
La actividad y la selectividad biológica de los compuestos de la presente invención se demostró mediante las siguientes pruebas in vitro. La primera prueba ensayó la capacidad de los compuestos de fórmula I para unir a la membrana receptores unidos \alpha1_{a}-AR, \alpha1_{b}-AR y \alpha1_{d}-AR.
Ejemplo 38
Las secuencias de ADN de los tres subtipos de \alpha1-AR humano clonado se han publicado. Además, los ADNc clonados se han expresado tanto de forma temporal con células COS, como de forma estable en una diversidad de líneas celulares de mamífero (HeLa, LM(tk-), CHO, fibroblasto de rata-1) y se ha mostrado que retienen la actividad de unión de radioligandos y la capacidad de acoplar para la hidrólisis de fosfoinosítidos. Nosotros usamos la información de la secuencia de ADN publicada para diseñar cebadores para su uso en la amplificación de la reacción RT-PCR de cada subtipo para obtener los ADNc clonados. El ARN poli A+ humano se obtuvo a partir de fuentes comercialmente disponibles e incluía muestras de hipocampo y de próstata, fuentes que se han citado en la bibliografía. Para la prueba principal se usó un ensayo de unión de radioligando que empleó preparados de membrana obtenidos a partir de células que expresan los ADNc individuales de receptores clonados. Los ligandos radiomarcados con actividad de unión sobre todos los tres subtipos (no selectivos) se encuentran comercialmente disponibles ([125I]-HEAT, [3H]-prazosín).
Cada subtipo de receptor \alpha1 se clonó a partir de ARN poli A+ mediante el procedimiento estándar de la transcripción inversa-reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Se usaron las siguientes fuentes de ARN poli A+ para la clonación de los subtipos de receptores \alpha1: \alpha1_{a}-AR, hipocampo humano y próstata, \alpha1_{b}-AR, hipocampo humano, \alpha1_{d}-AR, hipocampo humano. Los ADNc resultantes se clonaron dentro del vector de expresión de mamífero pcADN3 (Invitrogen Corp., San Diego CA). Cada ADN se secuenció para verificación y para detectar cualquier posible mutación introducida durante el procedimiento de amplificación. Cualquier desviación en la secuencia del acuerdo general publicado para cada subtipo de receptor se corrigió mediante mutagénesis dirigida.
Los tres subtipos de \alpha1-AR (a, b, d) se transfectaron en células COS usando un procedimiento estándar DEAE-dextrano con shock de cloroquina. En este procedimiento, cada bandeja de cultivo de tejido (100 mm) se inoculó con 3,5 x 10^{6} células y se transfectó con 10 \mug de ADN. Aproximadamente 72 horas después de la transfección, se recogieron las células y se prepararon las membranas de COS. Las células COS transfectadas desde 25 placas (100 mm) se rasparon y se pusieron en suspensión en 15 mL de tampón TE (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4). La suspensión se desestabiliza con un homogeneizador. A continuación ésta se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se centrifugó a 34,500 x g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se puso de nuevo en suspensión en 5 mL de tampón TNE (Tris-HCl 50 mM, EDTA 5 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4). El preparado de membrana resultante se dividió en alícuotas y se almacenó a -70ºC. La concentración de proteínas se determinó siguiendo la solubilización de la membrana con TritonX-100.
La capacidad de cada compuesto para unir a cada uno de los subtipos \alpha1-AR se evaluó en un ensayo de unión de receptor. Como ligando radiomarcado se usó [125I]-HEAT, un ligando no selectivo del \alpha1-AR. Cada pocillo de una placa de 96 pocillos recibió: 140 \muL de TNE, 25 \muL de [125I]-HEAT diluidos en TNE (50000 cpm; concentración final 50 pM), 10 \muL del compuesto de ensayo diluidos en DMSO (concentración final 1 pM-10 \muM), 25 mL de preparado de membrana de células COS que expresan uno de los tres subtipos \alpha1-AR (0,05-0,2 mg de proteína de membrana). La placa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente y las mezclas de reacción se filtraron a través de una bandeja para filtración Packard GF/C Unifilter. La bandeja para filtración se secó durante 1 hora en una estufa de vacío. Se añadió a cada pocillo fluido para contador de centelleo (25 mL) y la bandeja de filtración se sometió a conteo en un contador de centelleo Topcount. Los datos se analizaron usando el software GraphPad Prism.
Las tablas A-J listan los valores de la CI_{50}, expresados en concentración nanomolar, para los compuestos seleccionados de la presente invención en todos los subtipos de receptores.
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TABLA H 
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21 
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22
TABLA J
23
24 
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Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la que:
R_{1} es halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxilo o alquilo C_{1-6};
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, halógeno, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5});
R_{3} es hidrógeno, alcoxi C_{1-5}carbonilo, alquilo C_{1-5}, hidroxialquilo C_{1-5}, formilo, acetilo, amido u oxígeno donde, si R_{3} es oxígeno, la unión discontinua es una línea sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si R_{3} no es oxígeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
A es
26
donde los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundo punto de unión se une al otro grupo metileno;
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
B es hidrógeno u oxígeno donde, si B es oxígeno, la unión discontinua es sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si B es hidrógeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
Z es -(CH_{2})_{n}- donde n es entre 1 y 5 o -CH_{2}-CR_{5}R_{6}-CH_{2}- o -CHR_{5}R_{6}CH- donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo C_{1-5} o, tomados conjuntamente, forman un cicloalcano C_{3-8}, o
27
en la que el anillo X es un anillo aromático de 6 miembros;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que R_{1} es alquilo C_{1-6}, z es (CH_{2})_{n}, n es 1-4 y A es
28 
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3. Uno cualquiera de los siguientes compuestos
29
30 
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31 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
5. La composición de la reivindicación 4, en la que la dosis eficaz diaria es de entre 0,01 y 100 mg/kg, preferentemente la dosis eficaz diaria es de entre 0,05 y 1,0 mg/kg.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 4 o de la reivindicación 5 para uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad, tal como hiperplasia benigna de próstata, mediada por el receptor adrenérgico \alpha-1_{a}.
\newpage
7. El uso de un compuesto de fórmula I
32
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor adrenérgico
\alpha-1_{a};
en la que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxilo o alquilo C_{1-6};
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, halógeno, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5});
R_{3} es hidrógeno, alcoxi C_{1-5}carbonilo, alquilo C_{1-5}, hidroxialquilo C_{1-5}, formilo, acetilo, amido u oxígeno donde, si R_{3} es oxígeno, la unión discontinua es una línea sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si R_{3} no es oxígeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
A es
33
donde los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundo punto de unión se une al otro grupo metileno;
R_{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-5};
B es hidrógeno u oxígeno donde, si B es oxígeno, la unión discontinua es sólida y se toma conjuntamente con la otra línea sólida para representar un doble enlace y, si B es hidrógeno, la unión discontinua representa un enlace simple unido a un hidrógeno;
Z es -(CH_{2})_{n}- donde n es entre 1 y 5 o -CH_{2}-CR_{5}R_{6}-CH_{2}- o -CHR_{5}R_{6}CH- donde R_{5} y R_{6} son hidrógeno o alquilo C_{1-5} o, tomados conjuntamente, forman un cicloalcano C_{3-8}, o
\vskip1.000000\baselineskip
34
en la que el anillo X es un anillo aromático de 6 miembros;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\newpage
8. El uso de la reivindicación 7, en el que R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, z es (CH_{2})_{n}, n es 1-4' y A es
35
9. El uso de la reivindicación 7 o de la reivindicación 9, en el que la enfermedad es hiperplasia benigna de próstata.
10. Un compuesto de fórmula III
36
en la que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxilo o alquilo C_{1-6};
R_{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido (donde el sustituyente del alquilo es uno o más halógenos), fenilo, fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}), fenilalquilo C_{1-5} o fenilalquilo C_{1-5} sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, halógeno, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5});
R_{7} es formilo, halometilo, hidroximetilo, t-butildifenilsililoximetilo, alcoxi C_{1-6}carbonilo o carboxi; y
Q es
37
en la que los puntos de unión se representan por uniones discontinuas, un punto de unión se une al grupo metileno adyacente a la piperazina representada y el segundo punto de unión se une a R_{7}.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R_{2} es alquilo C_{1-6}, fenilo o fenilo sustituido (donde el sustituyente del fenilo es uno o más grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5} y trihaloalquilo C_{1-5}).
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