JPH078795B2 - 排尿障害治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は６−〔〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ〕−1,3−ジ
メチルウラシル（ウラピジルともいう）又はその薬学的
に許容しうる酸付加塩の有効量を含有する排尿障害治療
剤に関する。

〔従来の技術〕

排尿障害には排尿困難、頻尿、夜尿症、尿失禁、残尿
感、急性尿閉などがある。これらは、前立線肥大症、自
律神経失調、尿路の器質的障害、感染菌による腎炎・膀
胱炎など種々の理由により生じる。

上記排尿障害のうち、交感神経の緊張亢進及び前立腺の
肥大により引き起こされる排尿障害と尿路系におけるα
_１受容体を介する平滑筋の収縮とが深く関連しているこ
とが明らかにされている（例えば山口ら、医薬ジヤーナ
ルVol.24、No.12、1988/p.2661）。

またヒトの前立腺肥大症では、前立腺の肥大に伴つて、
前立腺におけるα_１受容体の感受性には変化が見られ
ず、その分布密度が著しく増加することから、α_１受容
体の分布密度の増加が排尿抵抗を亢進させることが示唆
されている（横山ら：日本泌尿器学会誌、第76巻、325
−337頁、1985年）。

また、α_１受容体遮断剤としてすでに降圧剤に用いられ
ているプラゾシンを前立腺肥大症や交感神経系の緊張に
より引き起こされる排尿障害の治療剤として臨床評価を
行ない、その有効性も認められつつある（山口ら：医学
と薬学、第19巻、411〜429頁、1988年）。

更にまた、緩除な抗高圧作用を有するプラゾシン類似化
合物（特公昭61−40229号）が排尿機構で重要な役割を
占める部位においてα_１受容体遮断作用を有することが
見出され、降圧剤のみならず排尿障害治療剤としても有
用であることが提案されている（特開昭64−26517
号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、これらのα_１受容体遮断剤は、排尿機構で重要
な役割を果す尿路系組織中のα_１受容体ばかりでなく、
血管に分布するα_１受容体をも遮断する、すなわち選択
性が劣るので、起立性低血圧などの副作用を引き起こす
ことが問題となつている。

そこでこのような起立性低血圧などの副作用を伴わない
排尿障害治療剤が求められるのであるが、このためには
血管に分布するα_１受容体への選択性が低く、前立腺、
内尿動括約筋、膀胱三角部など下部尿路系に分布するα
_１受容体への選択性が高いα_１受容体遮断剤が見出され
たならば上記した副作用のない排尿障害治療剤が入手で
きるであろう。したがって、このような性質を有するα
_１受容体遮断剤であつて排尿障害治療剤として有用な医
薬の開発が求められている。

〔課題を解決するための手段〕

上記した課題を解決するために本発明者らが鋭意研究し
た結果、次の式〔Ｉ〕 で表される６−〔〔３−〔４−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ〕−1,3
−ジメチルウラシルが尿路系組織中のα_１受容体に選択
的に作用するものであることを見出し、この化合物が上
記した副作用を伴うことなく排尿障害治療剤として有用
であることを明らかにして本発明を完成させたものであ
る。

すなわち本発明は、上記の式〔Ｉ〕で表される６−
〔〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−アミノ〕−1,3−ジメチルウラシ
ル又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の有効量を含有
する排尿障害治療剤に関するものである。

上記した式〔Ｉ〕の６−〔〔３−〔４−（２−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ〕
−1,3−ジメチルウラシル体は、クレム（K,Klemm）らに
よつて見出された既知化合物であつて、米国特許第3,95
7,786号明細書において高血圧症治療剤としての有用性
の開示と共に提案されたものである。しかしながら、こ
の化合物が、尿路系組織中のα_１受容体に選択的に作用
し、排尿障害治療剤としての有用性を有することを見出
したことは新知見である。

本発明者らは、上記した式〔Ｉ〕の６−〔〔３−〔４−
（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−アミノ〕−1,3−ジメチルウラシルについてその
血管に分布するα_１受容体の遮断作用及び下部尿路系に
分布するα_１受容体の遮断作用を試験し、両者を比較す
ることによつてα_１受容体遮断作用の組織選択性を検討
した。その結果上記化合物が下部尿路系に分布するα_１
受容体を選択的に遮断する作用を有することを見出した
のである。したがつて上記化合物は排尿障害治療剤とし
て用いられているプラゾシンなどのα_１受容体遮断剤と
は異なり起立性低血圧などの副作用を伴うことなしに目
的の排尿障害の治療剤として用いうるものである。

式〔Ｉ〕で表される化合物の酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの鉱酸
塩、シユウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸
塩などの有機酸塩が挙げられる。

本発明の排尿障害治療剤は、例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与、坐剤な
どによる非経口投与、注射剤による静脈注射や皮下注射
のような投与方法、或いは軟膏剤などによる経皮投与の
方法で投与することができる。

錠剤の場合は活性成分のほかに補助成分と一緒に圧縮ま
たは成型して作られる。この補助成分としては薬学的に
許容される賦形剤、例えば結合剤（例：トウモロコシで
ん粉）、充填剤（例：ラクトース、微結晶性セルロー
ス）、崩壊剤（例：でん粉グリコール酸ナトリウム）ま
たは滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム）を用いる
ことができる。また錠剤をコーテイングしてもよい。

シロツプ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例え
ば懸濁化剤（例：メチルセルロース）、乳化剤（例：レ
シチン）、保存剤などを用いて慣用の方法により調製す
ることができる。

注射用に調製する場合、溶液、懸濁、油性または水性乳
濁液の形態でもよく、懸濁液安定剤または分散剤などを
含有してもよい。

薬剤の正確な投与用量は、投与形態、患者の症状、年
令、体重により異なるが経口投与の場合、成人で１日当
たり0.1mg〜300mgを１〜３回に分けて投与するのがよ
い。

〔実施例〕

以下の実施例において式〔Ｉ〕で示される６−〔〔３−
〔４−（２−メトキシフエニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−アミノ〕−1,3−ジメチルウラシルが、下
部尿路系に分布するα_１受容体を選択的に遮断する作用
を示し、これが下部尿路系のα_１受容体の活性亢進が原
因で起る排尿障害の治療に起立性低血圧などの副作用を
伴うことなしに有用に利用しうることを説明する。

なお以下の実施例においては、式〔Ｉ〕で示される化合
物の効果を既知の薬剤であるプラゾシンと比較して示し
た。

（実施例１） 膀胱三角部及び胸部大動脈の平滑筋における試験薬剤の
α_１受容体遮断作用の比較 体重2.2〜2.5kgの雄の白色のウサギにペントバルビター
ル（アボツト社製のネンブタール）を体重1kgあたり35m
gの投与量で静脈内に注射し麻酔下に放血致死させ、直
ちに胸部大動脈及び膀胱を摘出し、改変クレブス液内に
浸した。脂肪及び余分な結合組織を除いたのち、胸部大
動脈からラセン状の切片（３×15mmの大きさ）を、また
膀胱の一部である膀胱三角部からは縦方向に切断した切
片（３×15mmの大きさ）をそれぞれ作製し、標本とし
た。胸部大動脈からのラセン状の切片は内皮細胞由来の
血管拡張因子の影響を除くため、それに付着している内
皮細胞をていねいに除去した。

標本はそれぞれ、改変クレブス液（95Vol％の酸素及び5
Vol％の炭酸ガスを含む混合ガスが通気され、37℃に保
温されている）20mlを満たしたorgan bath内に垂直に懸
垂し、その他端は張力測定用トランスデユーザー（日本
光電工業（株）製、TB−611T型）に接続し、張力の変化
をペン書きオシログラフ（日本光電工業（株）製、Wi−
681G型）上に記録した。なおここで用いた改変クレブス
液の組成はNaCl115.0、KCl4.7、MgSO₄・7H₂O1.2、CaCl₂
・2H₂O2.5、KH₂PO₄1.2、NaHCO₃25.0、ブドウ糖10.0（濃
度はいずれもmM）で、更にβ受容体遮断剤であるプロプ
ラノロール（シグマ社製）10^-6Mを含むものである。負
荷張力は胸部大動脈を標本としたときは2g重、膀胱三角
部を標本としたときは1g重になるように調整し、実験開
始前60分以上放置した。その間20分ごとにorgan bath内
の改変クレブス液を交換した。

先ず、ノルアドレナリン（シグマ社製、10^-6〜10^-4M）
を各標本にそれぞれ累積的に添加し、ノルアドレナリン
に対する濃度−反応曲線（これから50％有効濃度ED₅₀を
求める）を作成した。次いで試験薬剤のα_１受容体遮断
作用を調べるため式〔Ｉ〕で示される化合物の存在下、
及び比較薬剤としてのプラゾシンの存在下に同様にノル
アドレナリンを各標本にそれぞれ累積的に添加し、ノル
アドレナリンの濃度−反応曲線を得、その結果をSchild
plotしてpA₂値（ノルアドレナリンによる50％収縮を２
倍だけ高濃度側へ平行移動させるのに必要な遮断剤の濃
度の対数の逆数）を求めた。第１表にその結果を示す。

式〔Ｉ〕で表される化合物は膀胱三角部において、より
大きなpA₂値を示した。すなわちより低い濃度でノルア
ドレナリン収縮を抑制した。これに比較して胸部大動脈
においてはpA₂値は小さかつた。すなわち胸部大動脈で
は比較的高い濃度でしかノルアドレナリン収縮を抑制し
ないので、式〔Ｉ〕で表される化合物の膀胱三角部への
選択性は胸部大動脈のそれより約９倍高いと言える。

なお比較薬剤のプロゾシンは膀胱三角部よりも胸部大動
脈を標本としたときに大きなpA₂値が得られ、したがつ
て膀胱三角部に対してよりも胸部大動脈への選択性のほ
うが高いことがわかる。

（実施例２） 排尿時の最大膀胱内圧に及ぼす試験薬剤の効果 ラットを用いて排尿時の最大膀胱内圧の変化に及ぼす試
験薬剤の効果を検討した。

体重300〜350gの健常な雄のラットをウレタン麻酔下に
開腹し、膀胱を露出させ、その頂部に小孔を開けポリエ
チレンチューブを挿入し、結紮した。ポリエチレンチュ
ーブの他端は三方コックを連結し、その一方は低圧トラ
ンスデューサーに接続して膀胱内圧の変化をポリグラフ
で記録し、他方はインフュージョンポンプに連結し、そ
こから0.05ml/分の流速で生理食塩水を持続注入した。

先ず、生理食塩水の持続的注入の開始から１回目の排尿
が観察される時の最大膀胱内圧を測定した。一定時間経
過したのち、次に、試験薬剤（式〔Ｉ〕の化合物）及び
比較のためのプラゾシンを5wt％ブドウ糖液で希釈し、
生理食塩水の持続的注入開始と同時に、これを大腿静脈
を介してラットに投与し、同様に１回目の排尿が観察さ
れる時の最大膀胱内圧を測定した。なお、蓄尿の影響を
除くためにあらかじめ輸尿管は結紮し、その腎臓側で切
断した。

血圧の測定は、頚動脈にポリエチレンチューブの一端を
挿入して結紮し、他端を血圧測定用トランスデューサー
に持続し、変化を記録することによって行い、膀胱内圧
の測定と同時に行った。

第２表は薬剤投与後の１回目の排尿が観察される時の最
大膀胱内圧及び血圧の変化を、薬剤投与前に対する比率
（％）で示したものである。

第２表の結果から、比較薬剤のプラゾシンは試験した投
与量では持続的に血圧を低下させるものの、排尿時の最
大膀胱内圧を低下させないのに対し、式〔Ｉ〕の化合物
は一過性の血圧低下を伴う傾向であるものの、最大膀胱
内圧を低下させる効果、すなわち排尿促進効果を有する
ことが明らかである。

〔発明の効果〕 式〔Ｉ〕で表される６−〔〔３−〔４−（２−メトキシ
フエニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ〕
−1,3−ジメチルウラシル又はその薬学的に許容しうる
酸付加塩は、血管に分布するα_１受容体よりも下部尿路
系に分布するα_１受容体を選択的に遮断する作用を有す
ることから、下部尿路系のα_１受容体の活性亢進が原因
で起る排尿障害の治療に有用で、しかも起立性低血圧な
どの副作用も少ないことが期待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式〔Ｉ〕 で表される６−〔〔３−〔４−（２−メトキシフエニ
   ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ〕−1,3
   −ジメチルウラシル又はその薬学的に許容しうる酸付加
   塩の有効量を含有する排尿障害治療剤。