ES2233809T3

ES2233809T3 - Nuevo procedimiento para la preparacion de oxabispidinas.

Info

Publication number: ES2233809T3
Application number: ES02718766T
Authority: ES
Inventors: Lal Cheema; David Cladingboel; Rhona Sinclair
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2022-04-12
Also published as: US7169921B2; MXPA03009211A; SE0101324D0; ATE284405T1; IL158249A0; KR100848613B1; KR20030087065A; PT1385850E; WO2002083690A1; HK1060886A1; JP4248880B2; DE60202203T2; US20040181060A1; AU2002249748B2; CA2443475A1; DE60202203D1; NO20034526D0; EP1385850B1; NO20034526L; ZA200307676B

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de **fórmula** en la que R1 representa H, un grupo protector de amino o un fragmento estructural, en la que R3 representa H, halo, alquilo C1-6, -OR6, -E-N(R7)R8, o, junto con R4, representa =O; R4 representa H, alquilo C1-6, o, junto con R3, representa =O; R6 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, - C(O)R9a, -C(O)OR9b o -C(O)N(R10a)R10b; R7 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo, -E-Het1, - C(O)R9a, -C(O)OR9b, -S(O)2R9c, -[C(O)]pN(R10a)R10b o -C(NH)NH2; R8 representa H, alquilo C1-6, -E-arilo o -C(O)R9d; R9a a R9d representan independientemente, en cada aparición, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het2), arilo, Het3, o R9a y R9d representan independientemente H; R10a y R10b representan independientemente, en cada aparición, H o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het4), arilo, Het5,o juntos representan alquileno C3-6 opcionalmente interrumpido con un átomo de O.

Description

Nuevo procedimiento para la preparación de oxabispidinas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de oxabispidina que tienen un sustituyente N-2-(alcoxicarbonilamino)etilo.

Técnica anterior

El número de compuestos documentados que incluyen la estructura 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (oxabispidina) es muy bajo. Como resultado, hay muy pocos procedimientos conocidos que están adaptados específicamente para la preparación de compuestos de oxabispidina.

En Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963), se describen ciertos compuestos de oxabispidina como intermedios en la síntesis de 1,3-diaza-6-oxa-adamantanos.

En J. Org. Chem. 31, 277 (1966), ibid. 61 (25), 8897 (1996), ibid. 63(5), 1566 (1998) e ibid. 64(3), 960 (1999), se describen hemiacetales (y compuestos relacionados) que tienen la estructura de anillo de oxabispidina, como productos inesperados de la oxidación de 1,5-diazaciclooctan-1,3-dioles, o de la reducción de 1,5-diazaciclooctan-1,3-dionas.

En J. Org. Chem. 32, 2425 (1967), se describe el 1,3-dimetil-3,7-ditosil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano como un producto procedente del intento de acetilación de trans-1,3-dimetil-1,5-ditosil-1,5-diazaciclootan-1,3-diol.

Ninguno de los documentos mencionados anteriormente describe o sugiere la síntesis de compuestos de oxabispidina que tengan un sustituyente N-2-(alcoxicarbonilamino)-etilo.

La Solicitud de Patente Internacional WO 01/28992 describe la síntesis de un amplio intervalo de compuestos de oxabispidina, los cuales se indica que son útiles en el tratamiento de arritmias cardíacas. Entre los compuestos descritos hay un número que tienen un sustituyente N-2-(terc-butoxicarbonilamino)etilo. Sin embargo, no hay ninguna descripción en el documento WO 01/28992 de procedimientos para introducir sustituyentes N-2-(alcoxicarbonil-amino)etílicos en el núcleo de oxabispidina, que comprendan: (a) la sustitución nucleófila de un grupo sulfonato a partir de un sulfonato de 2-(alcoxicarbonilamino)etilo; o (b) la reacción con acrilamida, seguido de la transposición de la amida primaria resultante a un intermedio de isocianato, y la reacción subsiguiente de ese intermedio con un alcohol.

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los compuestos de oxabispidina, que tienen un sustituyente N-2-(alcoxicarbonilamino)etilo, se pueden preparar fácilmente a partir de las correspondientes oxabispidinas N-no sustituidas a través de tales procedimientos.

Descripción de la invención

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,

1

en la que R^{1} representa H, un grupo protector de amino o un fragmento estructural de fórmula Ia

2

en la que

R^{3} representa H, halo, alquilo C_{1-6}, -OR^{6}, -E-N(R^{7})R^{8}, o, junto con R^{4}, representa =O;

R^{4} representa H, alquilo C_{1-6} o, junto con R^{3}, representa =O;

R^{6} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{1}, -C(O)R^{9a}, -C(O)OR^{9b} o-C(O)N(R^{10a})R^{10b};

R^{7} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{1}, -C(O)R^{9a}, -C(O)OR^{9b}, -S(O)_{2}R^{9c}, -[C(O)]_{p}N(R^{10a})R^{10b} o -C(NH)NH_{2};

R^{8} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -C(O)R^{9d};

R^{9a} a R^{9d} representan independientemente, en cada aparición cuando se usan aquí, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het^{2}), arilo, Het^{3}, o R^{9a} y R^{9d} representan independientemente H;

R^{10a} y R^{10b} representan independientemente, en cada aparición cuando se usan aquí, H o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het^{4}), arilo, Het^{5}, o juntos representan alquileno C_{3-6} opcionalmente interrumpido con un átomo de O;

E representa, en cada aparición cuando se usa aquí, un enlace directo o alquileno C_{1-4};

p representa 1 ó 2;

A representa -G-, -J-N(R^{11})- o -J-O- (en cuyos dos últimos grupos, N(R^{11})- o O- están unidos al átomo de carbono que tiene el R^{3} y R^{4});

B representa -Z-, -Z-N(R^{12})-, -N(R^{12})-Z-, -Z-S(O)_{n}- o -Z-O- (en cuyos dos últimos grupos, Z está unido al átomo de carbono que tiene el R^{3} y R^{4});

G representa un enlace directo o alquileno C_{1-6};

J representa alquileno C_{2-6};

Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-4};

R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};

n representa 0, 1 ó 2;

R^{5} representa fenilo o piridilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6} (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR^{13a}), alcoxi C_{1-6}, -N(R^{14a})R^{14b}, -C(O)R^{14c}, -C(O)OR^{14d}, -C(O)N(R^{14e})R^{14f}, -N(R^{14g})C(O)R^{14h}, -N(R^{14i})C(O)N(R^{14j})R^{14k}, -N(R^{14m})S(O)_{2}R^{13b}, -S(O)_{2}R^{13c} y/o -OS(O)_{2}R^{13d};

R^{13a} a R^{13d} representan independientemente alquilo C_{1-6};

R^{14a} a R^{14b} representan independientemente H, alquilo C_{1-6}, o juntos representan alquileno C_{3-6}, dando como resultado un anillo de cuatro a siete miembros que contiene nitrógeno;

R^{14c} a R^{14m} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}; y

Het^{1} a Het^{5} representan independientemente, en cada aparición cuando se usan aquí, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi, -N(R^{15a})R^{15b}, -C(O)R^{15c}, -C(O)OR^{15d}, -C(O)N(R^{15e})R^{15f}, -N(R^{15g})C(O)R^{15h} y -N(R^{15i})S(O)_{2}R^{15j};

R^{15a} a R^{15j} representan independientemente alquilo C_{1-6}, arilo, o R^{15a} a R^{15i} representan independientemente H;

con la condición de que:

(a): cuando R^{4} represente H o alquilo C_{1-4}; y

: A represente -J-N(R^{11})- o -J-O-, entonces B no represente -N(R^{12})-, -S(O)_{n}-, - O- o -N(R^{12})-Z- (en cuyo último grupo, -N(R^{12}) está unido al átomo de carbono que tiene el R^{3} y R^{4});

(b): cuando R^{3} represente -OR^{6} o -E-N(R^{7})R^{8}, en el que E representa un enlace directo, entonces:

(i): A no represente un enlace directo, -J-N(R^{11})- o -J-O-; y

(ii): B no represente -N(R^{12})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{12})-Z- (en cuyo último grupo, -N(R^{12}) está unido al átomo de carbono que tiene el R^{3} y R^{4}); y

R^{2} representa alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halo, ciano, nitro y arilo) o arilo,

en la que cada grupo arilo y ariloxi, excepto que se especifique de otro modo, está opcionalmente sustituido;

procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

3

en la que R^{1} es como se define anteriormente, con:

(i): un compuesto de fórmula III,

4

: en la que R^{16} representa alquilo C_{1-4} no sustituido, perfluroalquilo C_{1-4}, o fenilo, este último grupo está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-6}, halo, nitro y alcoxi C_{1-6}, y R^{2} es como se define anteriormente; o

(ii): acrilamida, seguido de la reacción del intermedio resultante de fórmula IV

5

: en la que R^{1} es como se define anteriormente, con un alcohol de fórmula R^{2}-OH y con un agente que promueve, o con agentes que en combinación promueven, la transposición y oxidación del compuesto de fórmula IV a un isocianato intermedio, que entonces se puede hacer reaccionar con el alcohol de fórmula R^{2}-OH, en la que R^{2} es como se define anteriormente,

y cuyo procedimiento se denomina en lo sucesivo como "el procedimiento de la invención".

Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquilo y grupos alcoxi, como se definen aquí, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada, y/o cíclicos. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos alquilo y alcoxi pueden también tener parte cíclica/acíclica. Tales grupos alquilo y alcoxi también pueden ser saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden ser insaturados y/o estar interrumpidos con uno o más átomos de oxígeno y/o de azufre. Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquilo y alcoxi también pueden estar sustituidos con uno o más átomos halo, y especialmente fluoro.

Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquileno, como se definen aquí, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada. Tales cadenas alquilénicas también pueden estar saturadas o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden estar insaturadas y/o interrumpidas con uno o más átomos de oxígeno y/o de azufre. Excepto que se especifique de otro modo, los grupos alquilénicos también pueden estar sustituidos con uno o más átomos halo.

El término "arilo", cuando se usa aquí, incluye grupos arilo C_{6-10} tales como fenilo, naftilo y similares. El término "ariloxi", cuando se usa aquí, incluye grupos ariloxi C_{6-10} tales como fenoxi, naftoxi y similares. Para evitar dudas, los grupos ariloxi mencionados aquí están unidos al resto de la molécula vía el átomo de oxígeno del grupo oxi. Excepto que se especifique de otro modo, los grupos arilo y ariloxi pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -N(R^{14a})R^{14b}, -C(O)R^{14c}, -C(O)OR^{14d}, -C(O)N(R^{14e})R^{14f}, -N(R^{14g})C(O)R^{14h}, -N(R^{14m})S(O)_{2}R^{13b}, -S(O)_{2}R^{13c} y/o -OS(O)_{2}R^{13d} (en los que R^{13b} a R^{13d} y R^{14a} a R^{14m} son como se definen aquí anteriormente). Cuando están sustituidos, los grupos arilo y ariloxi están sustituidos preferiblemente con uno a tres sustituyentes.

El término "halo", cuando se usa aquí, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) que se pueden mencionar incluyen aquellos que contienen 1 a 4 heteroátomos (seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y/o azufre), y en los que el número total de átomos en el sistema anular está entre cinco y doce. Los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) pueden estar completamente saturados, y pueden tener carácter totalmente aromático, parcialmente aromático y/o bicíclico. Los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen benzodioxanilo, benzodioxepanilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzomorfolinilo, benzoxazinonilo, benzotiofenilo, cromanilo, cinolinilo, dioxanilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, ftalazilino, piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tienilo, tiocromanilo, triazolilo, y similares. Los sustituyentes sobre los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) pueden estar localizados, cuando sea apropiado, sobre cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) puede ser vía cualquier átomo en el sistema anular, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo, o un átomo en cualquier anillo carbocíclico condensado que pueda estar presente como parte del sistema anular. Los grupos Het (Het^{1} a Het^{5}) también pueden estar en la forma N- o S-oxidada.

Como se usa aquí, la expresión "grupo protector de amino" incluye grupos mencionados en "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, T W Greene y P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991), en particular los indexados al comienzo del capítulo titulado "Protection for the Amino Group" (véanse las páginas 309 a 315) de esa referencia, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

De este modo, los ejemplos específicos de grupos protectores de amino incluyen:

(a): aquellos que forman grupos carbamato (por ejemplo, para proporcionar grupos carbamato de metilo, ciclopropilmetilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, diisopropilmetilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 2-furanilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-metiltioetilo, 2-metilsulfonil-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-fosfonioetilo, 1,1-dimetilpropinilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetil-carboxamido)propilo, 1,1-dimetil-3-(N,N-dietilamino)-propilo, 1-metil-1-(1-adamantil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, ciclobutilo, 1-metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclohexilo, 1-adamantilo, isobornilo, vinilo, alilo, cinamilo, fenilo, 2,4,6-tri-t-butil-fenilo, m-nitrofenilo, S-fenilo, 8-quinolinilo, N-hidroxi-piperidinilo, 4-(1,4-dimotilpiperidinilo), 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-metoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, p-deciloxibencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, p-bromobencilo, clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, p-cianobencilo, o-(N,N-dimetil-carboxamidobencil)bencilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, p-(fenilazo)bencilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo, 9-antrilmetilo, difenilmetilo, fenil(o-nitrofenil)metilo, di(2-piridil)metilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, isonicotinilo, o S-bencilo);

(b): aquellos que forman grupos amida (por ejemplo, para proporcionar grupos N-formil, N-acetil, N-cloroacetil, N-dicloroacetil, N-tricloroacetil, N-trifluoroacetil, N-o-nitrofenilacetil, N-o-nitrofenoxiacetil, N-acetoacetil, N-acetilpiridinio, N-3-fenilpropionil, N-3-(p-hidroxifenil)propionil, N-3-(o-nitrofenil)-propionil, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionil, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionil, N-4-clorobutiril, N-isobutiril, N-o-nitrocinamoil, N-picolinoil, N-(N'-acetil-metionil), N-(N'-benzoilfenilalanil), N-benzoil, N-p-fenilbenzoil, N-p-metoxibenzoil, N-o-nitrobenzoil, o N-o-(benzoiloximetil)benzoil amida);

(c): aquellos que forman grupos N-alquilo (por ejemplo, grupos N-alilo, N-fenacilo, N-3-acetoxipropilo, N-(4-nitro-1-ciclohexil-2-oxo-pirrolin-3-ilo), N-metoxi-metilo, N-cloroetoximetilo, N-benciloximetilo, N-pivaloiloximetilo, N-2-tetrahidropiranilo, N-2,4-dinitrofenilo, N-bencilo, N-3,4-dimetoxibencilo, N-o-nitrobencilo, N-di(p-metoxifenil)metilo, N-trifenilmetilo, N-(p-metoxifenil)-difenilmetilo, N-difenil-4-piridilmetilo, N-óxido de N-2-picolilo, o N-dibenzosuberilo);

(d): aquellos que forman grupos N-fosfinilo y N-fosforilo (por ejemplo, grupos N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dietil-fosforilo, N-dibencilfosforilo, o N-fenilfosforilo);

(e): aquellos que forman grupos N-sulfenilo (por ejemplo, grupos N-bencenosulfenilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobenceno-sulfenilo, N-2-nitro-4-metoxibencenosulfenilo, o N-trifenilmetilsulfenilo);

(f): aquellos que forman grupos N-sulfonilo (por ejemplo, grupos N-bencenosulfonilo, N-p-nitrobencenosulfonilo, N-p-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetilbenceno-sulfonilo, N-toluenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-p-metilbencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo, o N-fenacilsulfonilo); y

(g): aquellos que forman el grupo N-trimetilsililo.

Los grupos protectores de amino preferidos incluyen aquellos que proporcionan los grupos carbamato, N-alquilo y N-sulfonilo mencionados anteriormente. De este modo, los grupos protectores particulares incluyen los grupos terc-butoxicarbonilo (para formar un grupo carbamato de terc-butilo), bencenosulfonilo, 4-nitrobencenosulfonilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, y, especialmente, bencilo.

La persona experta sabrá que la conversión del intermedio de fórmula IV al compuesto de fórmula I es una transformación que es semejante a una transposición clásica de "Hofmann", excepto que, en el procedimiento de la invención, el compuesto de isocianato intermedio es "atrapado" con un alcohol de fórmula R^{2}OH, en oposición al agua. A este respecto, los agentes que se pueden usar para efectuar el proceso de transposición/oxidación incluyen combinaciones de agentes halogenantes y de bases, tales como una combinación de un agente bromante y una base. Los agentes halogenantes adecuados incluyen cualquier fuente de halógeno "electrófilo" (por ejemplo, N-halosucinimidas y halógenos).

Otros agentes que se pueden usar para efectuar la transposición mencionada anteriormente incluyen Pb(OAc)_{4}.

Valores preferidos de R^{1} incluyen un grupo protector de amino, o un fragmento estructural de fórmula Ia en la que:

: R^{3} representa H, halo, alquilo C_{1-3}, -OR^{6}, -N(H)R^{7} o, junto con R^{4}, representa =O;

: R^{4} representa H, alquilo C_{1-3} o, junto con R^{3}, representa =O;

: R^{6} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-fenilo (grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), o -E-Het^{1};

: R^{7} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-fenilo (grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}), -C(O)R^{9a}, -C(O)OR^{9b}, -S(O)_{2} R^{9c}, -C(O)N(R^{10a})R^{10b} o -C(NH)NH_{2};

: R^{9a} a R^{9c} representan independientemente alquilo C_{1-6}, o R^{9a} representa H;

: R^{10a} y R^{10b} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};

: E representa, en cada aparición cuando se use aquí, un enlace directo o alquileno C_{1-2};

: A representa -G-, -J-N(R^{11})- o -J-O- (en cuyos últimos dos grupos, N(R^{11})- o O- están unidos al átomo de carbono que tiene a R^{3} y R^{4});

: B representa -Z-, -Z-N(R^{12})-, -Z-S(O)_{n}- o -Z-O-;

: G representa alquileno C_{1-4};

: J representa alquileno C_{2-4};

: Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-3};

: R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo C_{1-4};

: n representa 0 ó 2;

: R^{5} representa fenilo o piridilo, grupos los cuales están ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -NH_{2}, -C(O)N(R^{14e})R^{14f}, -N(R^{14g})C(O)R^{14h} y -N(R^{14m})S(O)_{2}R^{13b};

: R^{13b} representa alquilo C_{1-3};

: R^{14e} a R^{14m} representan independientemente, en cada aparición cuando se usan aquí, H o alquilo C_{1-4};

: Het^{1} a Het^{5} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de =O, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -N(R^{15a})R^{15b}, -C(O)R^{15c}, o -C(O)OR^{15d};

: R^{15a} a R^{15d} representan independientemente H, alquilo C_{1-4} o arilo.

Los valores de R^{1} que son más preferidos incluyen un grupo protector de amino, o un fragmento estructural de fórmula Ia en la que:

: R^{3} representa H, metilo, -OR^{6} o -N(H)R^{7};

: R^{4} representa H o metilo;

: R^{6} representa H, alquilo C_{1-2} o fenilo (grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano y alcoxi C_{1-4});

: R^{7} representa H, alquilo C_{1-2}, fenilo (grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4}), -C(O)R^{9a} o -C(O)OR^{9b};

: R^{9a} y R^{9b} representan independientemente alquilo C_{1-6};

: A representa alquileno C_{1-4};

: B representa -Z-, -Z-N(R^{12})-, -Z-S(O)_{2}- o -Z-O-;

: R^{12} representa H o metilo;

: R^{5} representa piridilo o fenilo, este último grupo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de ciano, nitro, alcoxi C_{1-2}, NH_{2} y -N(H)S(O)_{2}CH_{3}.

Los valores de R^{1} que son más preferidos incluyen aún un grupo protector de amino, o un fragmento estructural de fórmula Ia en la que:

: R^{3} representa H, -OR^{6} o -N(H)R^{7};

: R^{6} representa H o fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano y alcoxi C_{1-2});

: R^{7} representa H, fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos ciano) o-C(O)O-alquilo C_{1-5};

: A representa alquileno C_{1-3};

: B representa -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)_{2}- o -Z-O-;

: R^{5} representa fenilo sustituido con ciano en la posición orto y/o, en particular, la posición para con relación a B.

Los valores particularmente preferidos de R^{1} incluyen un grupo protector de amino, o un fragmento estructural de fórmula Ia en la que:

: R^{3} representa H o -OH;

: R^{4} representa H;

: A representa CH_{2};

: B representa -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O-;

: Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-2};

: R^{5} representa para-cianofenilo.

Los valores especialmente preferidos de R^{1} incluyen un grupo protector de amino, o las siguientes subestructuras

6

7

8

tal como

9

El procedimiento de la invención se lleva a cabo de forma más preferible para proporcionar compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo protector de amino como se define anteriormente, tal como bencilo.

Los valores preferidos de R^{2} incluyen alquilo C_{1-6}, particularmente alquilo C_{1-6} saturado.

Los valores más preferidos de R^{2} incluyen alquilo C_{3-5} saturado, particularmente alquilo C_{4} saturado, tal como terc-butilo.

Los valores preferidos de R^{16} incluyen fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno a tres) sustituyentes (por ejemplo, un sustituyente) seleccionado de alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo), halo y nitro, particularmente fenilo no sustituido, metilfenilo (tal como 4-metilfenilo) o trimetilfenilo (tal como 2,4,6-trimetilfenilo).

El procedimiento de la invención se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un sistema disolvente adecuado. Este sistema disolvente no debe dar lugar a cambios estereoquímicos en los agentes reaccionantes o en el producto una vez formado.

Para la reacción entre compuestos de fórmula II y compuestos de fórmula III, se puede dar el siguiente caso:

(a): Los disolventes adecuados incluyen agua y disolventes orgánicos. Los disolventes preferidos incluyen DMF, N-metilpirrolidinona, diclorometano, acetonitrilo, DMSO, alcoholes de alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C_{1-6}) (tal como etanol), esteres de alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C_{1-6}) (por ejemplo, acetatos de alquilo C_{1-6} (tal como acetato de iso-propilo)), agua, hidrocarburos aromáticos (tal como tolueno) o mezclas de los mismos. Los disolventes particularmente preferidos incluyen acetato de isopropilo, agua, tolueno y mezclas de los mismos.

(b): La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. A este respecto, las bases adecuadas incluyen aminas terciarias, tales como tri(alquil C_{1-6})aminas (por ejemplo, trietilamina), carbonatos de metales alcalinos e hidrogenocarbonatos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinos. Las bases preferidas incluyen hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonato de sodio, e hidróxidos de metales alcalinos, tal como hidróxido de sodio.

(c): La reacción se lleva a cabo preferiblemente a la temperatura ambiente, o por encima de ella (por ejemplo, entre 10 y 100ºC, preferiblemente entre 15 y 85ºC, y particularmente entre 20 y 75ºC). Por ejemplo, cuando el sistema disolvente que se emplea es una mezcla de agua y tolueno, la reacción se puede llevar a cabo entre 55 y 75ºC (tal como entre 65 y 70ºC). Cuando el sistema disolvente es tolueno (solo), la reacción se puede llevar a cabo entre 60 y 70ºC.

(d): La relación estequiométrica del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula III está preferiblemente en el intervalo de 3:2 a 2:3, particularmente en el intervalo 5:4 a 8:11 (tal como en el intervalo 11:10 a 5:6), y, especialmente, en el intervalo 1:1 a 10:11, tal como 1:1.

(e): Si es apropiado, la reacción puede estar seguida del aislamiento de la sal del ácido sulfónico apropiado. Se ha encontrado ventajoso que cuando la reacción tiene lugar entre un compuesto de fórmula II, en la que R^{1} es un grupo protector de amino, tal como bencilo, y un compuesto de fórmula III, en la que R^{2} representa terc-butilo, y R^{16} representa 2,4,6-trimetilfenilo, la sal del ácido sulfónico resultante se puede aislar fácilmente con elevada pureza por medio de una filtración simple, particularmente cuando los compuestos de fórmulas II y III se hacen reaccionar juntos mediante calentamiento en presencia de un hidrocarburo aromático, tal como tolueno como disolvente.

(f): Independientemente de qué sal de ácido sulfónico se aísle, la reacción puede estar seguida de la neutralización de esa sal en condiciones apropiadas, tales como las descritas más adelante.

Para la reacción entre compuestos de fórmula II y acrilamida, se da el siguiente caso.

(A): Disolventes adecuados incluyen disolventes polares, tales como DMF, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, DMSO, alcoholes de alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C_{1-6}) (tales como etanol), agua, y sus mezclas. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes de alquilo C_{1-4}, tal como etanol.

(B): La reacción se lleva a cabo preferiblemente en ausencia de base, aunque se puede emplear una base adecuada (tal como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina)) cuando el compuesto de fórmula II se proporciona como una sal de adición de ácidos.

(C): La reacción se lleva a cabo preferiblemente por encima de la temperatura ambiente, tal como entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente empleado (por ejemplo, entre 25 y 100ºC, preferiblemente entre 45 y 90ºC, y particularmente entre 60 y 85ºC). Por ejemplo, cuando el sistema disolvente que se emplea es etanol, la reacción se puede llevar a cabo a alrededor de la temperatura de reflujo (tal como entre 65 y 80ºC, y particularmente entre 70 y 80ºC).

(D): La relación estequiométrica del compuesto de fórmula II a acrilamida está preferiblemente en el intervalo de 3:2 a 2:3, particularmente en el intervalo de 5:4 a 8:11 (tal como en el intervalo 11:10 a 5:6), y especialmente en el intervalo 1:1 a 10:11 (tal como en el intervalo 1:1 a 20:21).

(E): El compuesto intermedio de fórmula IV que se forma se puede purificar mediante técnicas convencionales, tales como recristalización. Los disolventes adecuados para tal procedimiento de recristalización incluyen ésteres de alquilo C_{3-8} (tales como acetato de n-propilo, acetato de isopropilo y, particularmente, acetato de etilo).

Cuando el intermedio formado mediante la reacción entre los compuestos de fórmula II y acrilamida (el compuesto de fórmula IV) se hace reaccionar con un agente bromante, una base y el alcohol de fórmula R^{2}-OH, se da el siguiente caso.

(i): La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un sistema disolvente adecuado. Sin embargo, se prefiere que el alcohol R^{2}-OH esté presente en exceso, de forma que pueda actuar como reactivo y como disolvente para el compuesto de fórmula IV.

(ii): Los agentes bromantes adecuados incluyen cualquier fuente de bromo "electrófilo", y de este modo incluyen bromo y compuestos de N-bromoimido.

: Los agentes bromantes preferidos incluyen N-bromosuccinimida.

(iii): Las bases adecuadas incluyen hidróxidos y alcóxidos de metales alcalinos. Las bases preferidas incluyen alcóxidos C_{1-6} de metales alcalinos, tales como alcóxidos C_{3-5} de potasio (por ejemplo, terc-butóxido de potasio).

(iv): La reacción se lleva a cabo preferiblemente por encima de la temperatura ambiente, tal como entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente empleado (por ejemplo, entre 25 y 100ºC, preferiblemente entre 45 y 90ºC, y particularmente entre 55 y 80ºC). Por ejemplo, cuando el alcohol es terc-butanol, la reacción se puede llevar a cabo entre 55 y 70ºC, preferiblemente entre 57 y 67ºC, y particularmente entre 60 y 65ºC.

(v): La relación estequiométrica del compuesto de fórmula IV al agente bromante está preferiblemente en el intervalo 1:1 a 1:7, particularmente en el intervalo 2:3 a 1:5 (tal como en el intervalo 1:2 a 1:3), y especialmente en el intervalo 2:5 a 7:20.

(vi): La relación estequiométrica del compuesto de fórmula IV a la base está preferiblemente en el intervalo 1:1 a 1:20, particularmente en el intervalo 1:2 a 1:10 (tal como en el intervalo 1:3 a 2:15), y especialmente en el intervalo 5:27 a 1:7.

Los compuestos de fórmula II se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/28992.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula II se pueden preparar mediante ciclación desidratante de un compuesto correspondiente de fórmula V

10

o un derivado protegido (por ejemplo, N-bencenosulfonilo o N-nitrobencenosulfonilo (por ejemplo, N-4-nitrobenceno-sulfonilo)) del mismo, en la que R^{1} es como se define aquí anteriormente. Esta ciclación se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de un agente deshidratante adecuado (tal como: un ácido fuerte (por ejemplo, ácido sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado), o, particularmente, ácido metanosulfónico (especialmente ácido metanosulfónico anhidro), y similares); un anhídrido de ácido, tal como anhídrido acético o anhídrido trifluorometanosulfónico; P_{2}O_{5} en ácido metanosulfónico; un agente halogenante a base de fósforo, tal como P(O)Cl_{3}, PCl_{3} o PCl_{5}; o cloruro de tionilo). La ciclación también se puede llevar a cabo en presencia de un sistema disolvente orgánico adecuado, el cual no reaccione significativamente de forma química o dé lugar significativamente a cambios estereoquímicos en el agente reaccionante o en el producto una vez formado, o de lugar significativamente a otras reacciones secundarias. Los sistemas disolventes preferidos incluyen disolventes aromáticos (por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o xileno, o un hidrocarburo aromático clorado, tal como clorobenceno o diclorobenceno), o dicloroetano, opcionalmente en presencia de otros disolventes tales como etanol y/o acetato de etilo. Cuando el agente deshidratante es ácido metanosulfónico, los sistemas disolventes preferidos incluyen tolueno. Cuando el agente deshidratante es ácido sulfúrico, los sistemas disolventes preferidos incluyen clorobenceno o un no disolvente. La ciclación se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, hasta la temperatura de reflujo del sistema disolvente pertinente, o a mayor temperatura si se emplea un sistema a presión). Claramente, los tiempos de reacción y temperaturas de reacción apropiados dependen del sistema disolvente que se emplea, así como también de los agentes reaccionantes que se usan y del compuesto que se va a formar, pero todo esto se puede determinar normalmente por la persona experta.

Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} representa H o un grupo protector de amino, se pueden preparar como alternativa según, o por analogía con, técnicas conocidas, tales como haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI

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en la que R^{1a} representa H o un grupo protector de amino (como se define aquí anteriormente), y L^{1} representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo, halo, tal como yodo), con amoníaco o con un derivado protegido del mismo (por ejemplo, bencilamina), por ejemplo en condiciones tales como las descritas en Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963).

Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, se pueden preparar como alternativa haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II, en la que R^{1} representa H (9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano), o un derivado que está protegido en el otro átomo de nitrógeno, con un compuesto de fórmula VII

12

\vskip1.000000\baselineskip

en la que L^{2} representa un grupo saliente (por ejemplo, mesilato, tosilato, mesitilensulfonato o halo), y R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y B son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre -10ºC y la temperatura de reflujo (por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o un hidrogenocarbonato o carbonato de metal alcalino, tal como K_{2}CO_{3}) y de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, DMSO, cloroformo, dimetilformamida, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}) (tal como etanol o iso-propanol), o mezclas de los mismos).

Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, en la que A representa alquileno C_{2} y R^{3} y R^{4} representan juntos =O, se pueden preparar como alternativa haciendo reaccionar 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, o un derivado N-protegido del mismo, con un compuesto de fórmula VIII

13

en la que R^{5} y B son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, etanol).

Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, en la que A representa CH_{2} y R^{3} representa -OH o-N(H)R^{7}, se pueden preparar como alternativa haciendo reaccionar 9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano, o un derivado N-protegido del mismo, con un compuesto de fórmula IX

14

en la que Y representa O o N(R^{7}), y R^{4}, R^{5}, R^{7} y B son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo, 60ºC hasta reflujo) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}) (por ejemplo, IPA), acetonitrilo, agua, tolueno, una mezcla de un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}) y agua, o una mezcla de un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}) y tolueno).

Otros compuestos de fórmula II, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, se pueden preparar mediante técnicas conocidas, por ejemplo según las técnicas descritas en el documento WO 01/28992, o por analogía con procedimientos pertinentes conocidos en la técnica para la introducción y/o conversión química de las cadenas laterales correspondientes en los compuestos de bispidina correspondientes, por ejemplo, como se describe en las Solicitudes de Patentes Internacionales números WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999 y WO/77000, las descripciones de todos los documentos citados se incorporan aquí como referencia.

Los compuestos de fórmula III se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula X

15

en la que R^{2} es como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XI

XIR^{16}-S(O)_{2}-L^{3}

en la que L^{3} representa un grupo saliente (por ejemplo halo, tal como cloro), y R^{16} es como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre -20ºC (por ejemplo, -10ºC) y la temperatura ambiente, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo clorado tal como diclorometano), de una base apropiada (por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina) y de un catalizador adecuado (por ejemplo, 4-(dimetilamino)piridina o, preferiblemente, una sal de adición de ácidos de amina terciaria tal como hidrocloruro de trimetilamina (véase Tetrahedron 55, 2183 (1999)).

Los compuestos de fórmula V, en la que R^{1} representa H o un grupo protector de amino, se pueden preparar haciendo reaccionar bis(2-oxiranilmetil)amina (fórmula XII)

16

o un derivado protegido del mismo (por ejemplo, un N-bencenosulfonilo o un N-nitrobencenosulfonilo, tal como un N-4-bencenosulfonilo), con un compuesto de fórmula XIII

XIIIR^{1a}-NH_{2}

en la que R^{1a} es como se define aquí anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de cualquier disolvente que se emplee (preferiblemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella). Los sistemas disolventes adecuados que se pueden emplear incluyen sistemas disolventes orgánicos, sistemas los cuales no deben reaccionar químicamente de forma significativa con, o no deben dar lugar significativamente a cambios estereoquímicos en, los agentes reaccionantes o el producto una vez formado, o no deben lugar significativamente a otras reacciones secundarias. Los sistemas disolventes preferidos incluyen compuestos hidroxílicos tales como etanol, metanol, propan-2-ol, o mezclas de los mismos (tales como alcohol metilado industrial (IMS)), opcionalmente en presencia de un co-disolvente apropiado (por ejemplo, un éster, tal como acetato de etilo, un disolvente aromático, tal como tolueno o clorobenceno, o agua). Los disolventes preferidos para esta reacción incluyen alcoholes primarios tales como metanol, propanol y, especialmente etanol; y los co-disolventes preferidos incluyen tolueno y clorobenceno.

Los compuestos de fórmula V, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula V, en la que R^{1} representa H (3,7-dihidroxi-1,5-diazaciclooctano), mediante técnicas conocidas (por ejemplo, por analogía con los procedimientos descritos en este documento con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II). En tales reacciones, el 3,7-dihidroxi-1,5-diazaciclooctano se obtiene opcionalmente vía la desprotección de un compuesto de fórmula V, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino.

Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante técnicas conocidas, por ejemplo según o por analogía con los procedimientos descritos en Chem. Ber. 96 (11), 2827 (1963) y en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/28992.

Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar mediante técnicas estándares. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VII, en los que:

(1): B representa -Z-O-, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XIV

XIVR^{5}-OH

: en la que R^{5} es como se define aquí anteriormente, a un compuesto de fórmula XV

XVL^{2}-Z-C(R^{3})(R^{4})-A-L^{2}

: en la que R^{3}, R^{4}, A, Z y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, y los dos grupos L^{2} pueden ser iguales o diferentes; o

(2): B representa -N(R^{12})-Z- (en la que N(R^{12}) está unido al átomo de carbono que tiene el R^{3} y R^{4}), y R^{3} y R^{4} representan juntos =O, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XVI

XVIR^{5}-Z-N(H)R^{12}

: en la que R^{5}, R^{12} y Z son como se definen anteriormente, a un compuesto de fórmula XVII

XVIIL^{4}-C(O)-A-L^{2}

: en la que L^{4} representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo, -OH o halo), y A y L^{2} son como se definen aquí anteriormente,

en ambos casos en condiciones que son bien conocidas para los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VII, en la que A representa alquileno C_{2} y R^{3} representa -OR^{6}, en el que R^{6} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{1}, se pueden preparar como alternativa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVIII

XVIIIR^{6a}-OH

en la que R^{6a} representa alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -E-Het^{1}, y E y Het^{1} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XIX

17

en la que R^{17} representa alquilo C_{1-4}, y R^{4}, R^{5} y B son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente (por ejemplo 25ºC) y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio) y de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo acetonitrilo), seguido de la conversión de la funcionalidad de éster a un grupo -CH_{2}-L^{2} (en el que L^{2} es como se define aquí anteriormente), en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VII, en la que A representa alquileno C_{2-6}, se pueden preparar reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula XX

18

en la que A^{a} representa un enlace directo o alquileno C_{1-4}, y R^{3}, R^{4}, R^{5} y B son como se definen aquí anteriormente, con un borano adecuado o con un complejo de borano con base de Lewis (por ejemplo borano-sulfuro de dimetilo), en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo éter dietílico THF, o una mezcla de los mismos), seguido de la oxidación del aducto de borano resultante con un agente oxidante adecuado (por ejemplo perborato de sodio), y a continuación realizando la conversión del grupo OH resultante a un grupo L^{2}, en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VII, en la que A representa alquileno C_{1-6} y B representa -Z-N(R^{12})- (en cuyo último caso Z está unido al átomo de carbono que tiene al R^{3} y R^{4}), se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXI

XXIR^{5}-L^{5}

en la que L^{5} representa un grupo saliente tal como halo, alcanosulfonato, perfluoroalcanosulfonato o arenosulfonato y R^{5} es como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXII

XXIIHN(R^{12})-Z-C(R^{3})(R^{4})-A^{b}-OH

en la que A^{b} representa alquileno C_{1-6}, Z, R^{3}, R^{4} y R^{12} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado y/o de una base apropiada, seguido de la conversión del grupo OH a un grupo L^{2}, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula VII, en la que B representa -Z-S(O)- o -Z-S(O)_{2}-, se pueden preparar mediante oxidación de los compuestos correspondientes de fórmula VII, en la que B representa -Z-S-, en el que Z es como se define aquí anteriormente, en presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante adecuado (por ejemplo, mCPBA) y de un disolvente orgánico apropiado.

Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar según técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IX, en los que:

\vskip1.000000\baselineskip

(1): B representa -CH_{2}O- e Y representa O, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV, como se define aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIII

19

: en la que R^{4} y L^{5} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo entre 60ºC y la temperatura de reflujo), en presencia de una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio o NaOH) y de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo o tolueno/agua), o como se describe de otro modo en la técnica;

(2): R^{4} representa H, B representa un enlace directo, alquileno C_{1-4}, -Z-N(R^{12})-, -Z-S(O)_{n}- o -Z-O- (en los que, en cada caso, el grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que tiene el R^{4}), e Y representa O, se pueden preparar mediante reducción de un compuesto de fórmula XXIVA o XXIVB,

20

: en las que B^{a} representa -Z^{a}-N(R^{12}), -Z^{a}-S(O)_{n}- o-Z^{a}-O- (en los que, en cada caso, el grupo Z^{a} representa un enlace directo o alquileno C_{1-3} unido al átomo de carbono que tiene el R^{4}), B^{b} representa un enlace directo o alquileno C_{1-4}, y R^{5}, R^{12} y n son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre -15ºC y la temperatura ambiente, en presencia de un ambiente reductor adecuado (por ejemplo, NaBH_{4}) y de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF), seguido de una reacción de sustitución interna en el intermedio resultante, por ejemplo a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio) y de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, acetonitrilo);

(3): B representa un enlace directo, alquileno C_{1-4}, -Z-N(R^{12})-, -Z-S(O)_{2}- o -Z-O- (en los que, en cada caso, el grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que tiene el R^{4}), e Y representa O, se pueden preparar mediante oxidación de un compuesto de fórmula XXVA o XXVB

21

: en las que R^{4}, R^{5} y B^{b} son como se definen aquí anteriormente, y B^{a} es como se define aquí anteriormente, excepto que n representa 2, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo, mCPBA), por ejemplo poniendo a reflujo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano);o

(4): B representa -Z-O-, en el que el grupo Z representa alquileno C_{1-4} unido al átomo de carbono que tiene el R^{4}, e Y representa -N(R^{7}), en el que R^{7} representa -C(O)OR^{9b} o -S(O)_{2}R^{9c}, se pueden preparar ciclando un compuesto de fórmula XXVI

22

: en la que R^{7a} representa -C(O)OR^{9b} o -S(O)_{2}R^{9c}, Z^{b} representa alquileno C_{1-4} y R^{4}, R^{5}, R^{9b}, R^{9c} y L^{5} son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre 0ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido sódico), de un disolvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, agua, o una mezcla de los mismos), y, si es necesario, un catalizador de transferencia de fases (tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio).

La bis(2-oxiranilmetil)amina (el compuesto de fórmula XII) se puede preparar haciendo reaccionar dos o más equivalentes de un compuesto de fórmula XXVII

23

en la que L^{3} es como se define aquí anteriormente, con amoníaco, o con un derivado protegido del mismo (por ejemplo, un bencenosulfonilo, o un nitrobencenosulfonilo (por ejemplo un 4-nitrobencenosulfonilo)), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidruro de sodio o diisopropilamiduro de litio), de un disolvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, THF, tolueno, agua, o sus mezclas), y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases (por ejemplo, cloruro de tricaprililmetilamonio). Las bases preferidas incluyen hidróxido sódico, y los disolventes preferidos incluyen agua.

Los compuestos de fórmula XX, en la que B representa alquileno C_{1-4}, se pueden preparar acoplando un compuesto de fórmula XXVIII

24

en la que B^{c} representa alquileno C_{1-4}, Hal representa cloro, bromo o yodo, y A^{a}, R^{3} y R^{4} son como se definen aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula XXI, como se define aquí anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre -25ºC y la temperatura ambiente, en presencia de una sal de zinc (II) adecuada (por ejemplo, ZnBr_{2} anhidro), de un catalizador apropiado (por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{4} o Ni(PPh_{3})_{4}) y de un disolvente orgánico inerte para la reacción (por ejemplo, THF, tolueno o éter dietílico).

Los compuestos de fórmulas VIII, X, XI, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXII, XXIII, XXIVA, XXIVB, XXVA, XXVB, XXVI, XXVII y XXVIII, y sus derivados, están comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o se pueden obtener mediante analogía con los procedimientos descritos en este documento, o mediante procedimientos sintéticos convencionales, según técnicas estándares, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, usando los reactivos y condiciones de reacción apropiados.

Como se establece más arriba, el procedimiento de la invención se lleva a cabo preferiblemente para producir compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, tal como bencilo.

Una síntesis preferida de los compuestos de fórmula I, sin embargo, implica la síntesis de compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, como se define aquí anteriormente, procedimiento el cual comprende formar un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa H, o, preferiblemente un grupo protector de amino (que se debería eliminar subsiguientemente para formar un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es H), y acoplar subsiguiente el compuesto "intermedio" resultante, de fórmula I, con un compuesto que proporcione el fragmento estructural de fórmula Ia, por ejemplo se describe en este documento.

De este modo, según otros cinco aspectos de la invención, se proporciona:

(I): un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa H, procedimiento el cual comprende eliminar el grupo protector de amino de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino;

(II): un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} representa H, procedimiento el cual comprende un procedimiento como se define aquí anteriormente para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, seguido de la eliminación del grupo protector de amino;

(III): un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa

a): un fragmento estructural de fórmula Ia,

b): un fragmento estructural de fórmula Ia, en la que A representa alquileno C_{2}, y R^{3} y R^{4} representan juntos =O, o

c): un fragmento estructural de fórmula Ia, en la que A representa CH_{2}, y R^{3} representa -OH o -N(H)R^{7},

: procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con

1): un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente,

2): un compuesto de fórmula VIII, como se define aquí anteriormente, o

3): un compuesto de fórmula IX, como se define aquí anteriormente,

: respectivamente;

(IV): un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa

a): un fragmento estructural de fórmula Ia,

: procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, como se describe aquí anteriormente, seguido de la reacción de ese compuesto con

1): un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente,

2): un compuesto de fórmula VIII, como se define aquí anteriormente, o

3): un compuesto de fórmula IX, como se define aquí anteriormente,

: respectivamente; y

(V): un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa

a): un fragmento estructural de fórmula Ia,

: procedimiento el cual comprende un procedimiento como se describe aquí anteriormente para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, para la eliminación del grupo protector de amino y para el acoplamiento subsiguiente del compuesto resultante de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con

1): un compuesto de fórmula VII, como se define aquí anteriormente,

2): un compuesto de fórmula VIII, como se define aquí anteriormente, o

3): un compuesto de fórmula IX, como se define aquí anteriormente,

: respectivamente.

En estos aspectos adicionales de la invención, los grupos protectores de amino se pueden eliminar en condiciones estándares. Por ejemplo, cuando el grupo protector de amino es bencilo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hidrogenación a temperatura ambiente en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, un catalizador de paladio soportado, tal como Pd/C, por ejemplo Pd al 5% (p/p)/C), de un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo C_{1-6}), tal como etanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, o mezclas de los mismos), y opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrogenocarbonato de sodio). La desprotección también se puede llevar a cabo en presencia de un ácido adecuado. Se pueden usar ácidos fuertes (por ejemplo HCl), aunque se prefiere que el ácido sea un ácido más débil, tal como ácido cítrico o similar.

Además, el acoplamiento entre un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa H, y un compuesto de fórmula VII, VIII o IX puede tener lugar bajo cualquiera de las condiciones pertinentes descritas aquí anteriormente con respecto a las preparaciones respectivas de los compuestos correspondientes de fórmula II.

En particular, cuando el acoplamiento tiene lugar entre un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa H, y un compuesto de fórmula VII, entonces el acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 65 y 75ºC (tal como a 70ºC) en presencia de un alcohol de alquilo C_{1-6} (tal como etanol) como disolvente, y de un carbonato de metal alcalino (tal como K_{2}CO_{3}) como base.

Adicionalmente, cuando el acoplamiento tiene lugar entre un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa H, y un compuesto de fórmula IX, entonces el acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 50 y 80ºC (tal como a una temperatura entre 60 y 75ºC, tal como 70ºC (por ejemplo, 66ºC o 70ºC)), en presencia de un alcohol de alquilo C_{1-6} (tal como iso-propanol o etanol),agua y/o tolueno como disolventes, y opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH). Los disolventes preferidos para esta reacción incluyen mezclas de iso-propanol y agua, y mezclas de etanol, agua y tolueno.

Además de los aspectos adicionales de la invención descritos anteriormente, la persona experta entenderá que ciertos compuestos de fórmula I se pueden preparar a partir de otros ciertos compuestos de fórmula I, o a partir de compuestos estructuralmente relacionados. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} representa ciertos fragmentos estructurales de fórmula Ia, se pueden preparar según procedimientos pertinentes conocidos en la técnica para la interconversión de fragmentos estructurales correspondientes de fórmula Ia, por ejemplo por analogía con los procedimientos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales números WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999, WO 00/77000 y WO 01/28992.

Los expertos en la técnica entenderán que, en los procedimientos descritos anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios se pueden proteger, o puede ser necesario que se protejan, mediante grupos protectores. En particular, puede ser deseable proteger el grupo amino de bis(2-oxiranilmetil)amina (el compuesto de fórmula XII) con un grupo protector apropiado (por ejemplo, bencenosulfonilo, nitrobencenosulfonilo (tal como 4-nitrobenceno-sulfonilo)), que se debe eliminar después de que se forme el compuesto de fórmula II.

En cualquier caso, los grupos funcionales a los que es deseable proteger incluyen hidroxi y amino. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo, terc-butil-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), grupos tetrahidropiranilo y alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metil- y etilcarbonilo). Los grupos protectores adecuados para amino incluyen los grupos protectores de amino mencionados aquí anteriormente, tales como bencilo, sulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo o 4-nitrobenceno-sulfonilo), terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo.

La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas aquí anteriormente.

Los grupos protectores se pueden eliminar según técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica, y según se describen en lo sucesivo.

El uso de grupos protectores está descrito completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

El procedimiento de la invención posee la ventaja sorprendente de que los compuestos de fórmula I se pueden preparar convenientemente a partir de precursores sólidos (en oposición a, por ejemplo, oleoso o semisólido), precursores los cuales se pueden purificar usando procedimientos simples (por ejemplo, recristalización).

Además, el procedimiento de la invención puede tener la ventaja de que los compuestos de fórmula I se pueden preparar con mayores rendimientos, mediante unas pocas etapas, en menos tiempo, de forma más conveniente, y a un coste menor que cuando se preparan según el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/28992.

La invención se ilustra, pero no se limita de ningún modo, mediante los siguientes ejemplo.

Ejemplos Procedimientos experimentales generales

Los espectros de masas se registraron en uno de los siguientes instrumentos: un espectrómetro de masas Waters ZMD de un solo cuadrupolo con electropulverización (S/N mc350); un espectrómetro Perkin-Elmer SciX API 150ex; un espectrómetro VG Quattro II de cuadrupolo triple; un espectrómetro VG Platform II de cuadrupolo sencillo; o un espectrómetro de masas Micromass Platform LCZ de un solo cuadrupolo (estos últimos tres instrumentos estaban equipados con una interfaz de electropulverización asistido neumáticamente (LC-MS)). Las medidas de RMN ^{1}H y RNM ^{13}C se realizaron en espectrómetros Varian 300, 400 y 500, que funcionan a frecuencias de ^{1}H de 300, 400 y 500 MHz, respectivamente, y a frecuencias de ^{13}C de 75,5, 100,6 y 125,7 MHz, respectivamente.

Los rotámeros se pueden señalar o no en los espectros, dependiendo de la facilidad de interpretación de los espectros. Excepto que se establezca de otro modo, los desplazamientos químicos se dan en ppm, con el disolvente como patrón interno.

Preparación A

Tosilato de 2-(terc-butiloxicarbonilamino)etilo

Se añadió gota a gota, durante treinta minutos a 0ºC, una disolución de cloruro de p-toluenosulfonilo (28,40 g, 148 mmoles) en diclorometano (100 ml) a una mezcla de N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (20 g, 120 mmoles), trietilamina (18,80 g, 186 mmoles) y cloruro de trimetilamonio (1,18 g, 12,4 mmoles), en diclorometano (120 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora, y después se filtró, lavando con diclorometano (100 ml). El filtrado se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 100 ml) y con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo (40 ml), y después se añadió lentamente iso-hexano (160 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y después se filtró. El sólido recogido se lavó con iso-hexano (240 ml) para producir el compuesto del título como un polvo incoloro (25 g, 64%).

p.f. 64-66ºC.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3},) \delta 1,40 (9H, s), 2,45 (3H, s), 3,38 (2H, q), 4,07 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 7,34 (2H, d), 7,87 (2H, d).

MS: m/z = 216 (MH^{+}(316)-Boc).

Preparación B

3-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (i)N,N-Bis(2-oxiranilmetil)bencenosulfonamida

Se añadió agua (2,5 l, 10 vol.) seguido epiclorohidrina (500 ml, 4 eq.) a bencenosulfonamida (250 g, 1 eq.). Los agentes reaccionantes se calentaron hasta 40ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso (130 g en 275 ml de agua), de forma que la temperatura de la reacción permaneció entre 40ºC y 43ºC. Esto tomó aproximadamente 2 horas (la velocidad de adición del hidróxido sódico necesita ser más lenta al principio de la adición que al final, a fin de mantener la temperatura en el intervalo de temperatura dado). Después de que se terminó la adición de hidróxido sódico, la reacción se agitó a 40ºC durante dos horas, y después a temperatura ambiente toda la noche. El exceso de epiclorohidrina se eliminó como un azeótropo con agua mediante destilación a vacío (aproximadamente 4 kPa (40 mbar), temperatura interna 30ºC), hasta que no destiló más epiclorohidrina. Se añadió diclorometano (1 l), y la mezcla se agitó rápidamente durante 15 minutos. Se dejó que las fases se separaran (esto tomó 10 minutos, aunque se obtuvieron fases totalmente claras después de dejar reposar toda la noche). Las fases se separaron, y la disolución de diclorometano se usó en la etapa siguiente a continuación.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,55-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, t, J 4,4), 3,10-3,22 (4H, m), 3,58-3,73 (2H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,83-7,87 (2H, m).

(ii) 5-Bencil-3,7-dihidroxi-1-fenilsulfonil-1,5-diazaciclooctano

Se añadió IMS (2,5 l, 10 vol.) a la disolución de diclorometano de la etapa (i) anterior. La disolución se destiló hasta que la temperatura interna alcanzó 70ºC. Se recogieron aproximadamente 1250 ml de disolvente. Se añadió más IMS (2,5 l, 10 vol.) seguido de bencilamina (120 ml, 0,7 eq.) de una sola vez (no se observó exotermia), y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas (no hay cambio a partir de las 2 horas del punto de muestreo). Se añadió más bencilamina (15 ml), y la disolución se calentó durante otras 2 horas. El IMS se separó por destilación (aproximadamente 3,25 l), y se añadió tolueno (2,5 l). Se destiló más disolvente (aproximadamente 2,4 l), y se añadió entonces más tolueno (1 l). La temperatura de la cabeza era ahora 110ºC. Se recogieron otros 250 ml de disolvente a 110ºC. Teóricamente, esto dejó el producto en aproximadamente 2,4 l de tolueno a 110ºC. Esta disolución se usó en la siguiente etapa.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,83-7,80 (4H, m, ArH), 7,63-7,51 (6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH), 3,89-3,80 (4H, m, CH(a) +CH(b)), 3,73 (2H, s, CH_{2}Ph(a)), 3,70 (2H, s, CH_{2}Ph(b)), 3,59 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(a)), 3,54 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(b)), 3,40 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(b)), 3,23 (2H, dd, CHHNSO_{2}Ar(a)), 3,09-2,97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2,83 (2H, dd, CHHNBn(b)), 2,71 (2H, dd, CHHNBn(a)).

(Datos tomados a partir del material purificado que comprende una mezcla 1:1 de trans- (a) y cis-diol (b)).

(iii) 3-bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano

La disolución de tolueno procedente de la etapa (ii) previa anterior se enfrió hasta 50ºC. Se añadió ácido metanosulfónico anhidro (0,2 l). Esto provocó que un aumento de la temperatura desde 50ºC hasta 64ºC. Después de 10 minutos, se añadió ácido metanosulfónico (1 l), y la reacción se calentó hasta 110ºC durante 5 horas. Entonces se destiló tolueno de la reacción; se recogieron 1,23 l (obsérvese que no se debe permitir que la temperatura interna sea mayor que 110ºC en cualquier etapa, ya que de otro modo el rendimiento disminuirá). La reacción se enfrió entonces hasta 50ºC, y se aplicó vacío para eliminar el resto del tolueno. El calentamiento hasta 110ºC y 65 kPa (650 mbar) permitió que se eliminaran otros 0,53 l. (Si el tolueno se puede eliminar a una temperatura y presión más bajas, entonces eso es beneficioso). La reacción se dejó enfriar entonces hasta 30ºC, y se añadió agua desionizada (250 ml). Esto provocó que la temperatura se elevara de 30ºC hasta 45ºC. Se añadió más agua (2,15 l) durante un tiempo total de 30 minutos, de forma que la temperatura fue menor que 54ºC. La disolución se enfrió hasta 30ºC, y entonces se añadió diclorometano (2 l). Con enfriamiento externo y agitación rápida, la mezcla de reacción se basificó añadiendo hidróxido sódico acuoso (10 M, 2 l) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de 38ºC. Esto tomó 80 minutos. La agitación se detuvo, y las fases se separaron en 3 minutos. Las capas se repartieron. Se añadió ISM (2 l) a la disolución de diclorometano, y se comenzó la destilación. Se recogió disolvente (2,44 l) hasta que la temperatura de la cabeza alcanzó 70ºC. Teóricamente, esto dejó el producto en 1,56 l de IMS. La disolución se dejó enfriar entonces hasta temperatura ambiente toda la noche con agitación lenta. El producto sólido que precipitó se filtró y se lavó con IMS (0,5 l) para dar un producto de color café claro que, al secar a 50ºC, a vacío, dio 50,8 g (8,9% a lo largo de 3 etapas).

Se disolvieron 20,0 g de este producto en acetonitrilo (100 ml) a reflujo para dar una disolución amarilla pálida. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los cristales que se formaron se recogieron por filtración y se lavaron con acetonitrilo (100 ml). El producto se secó a vacío a 40ºC durante 1 hora para dar 17,5 g (87%) del compuesto del subtítulo.

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18-7,23 (10H, m), 3,86-3,84 (2H, m), 3,67 (2H, d), 3,46 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,85 (2H, dd), 2,56 (2H, dd).

(iv) Dihidrocloruro de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano

Se añadió ácido bromhídrico concentrado (1,2 l, 3 vol. rel.) a 3-bencil-7-(fenilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]nonano sólido (400 g, véase la etapa (iii) anterior), y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se disolvió en el ácido a 95ºC. Después de calentar la reacción durante 8 horas, el análisis mediante HPLC demostró que la reacción estaba terminada. Los contenidos se enfriaron hasta la temperatura ambiente. Se añadió tolueno (1,2 l, 3 vol. rel.), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La agitación se detuvo, y las fases se repartieron. La fase de tolueno se desechó junto con una pequeña cantidad de material interfacial. La fase ácida se devolvió a la vasija de reacción original, y se añadió hidróxido sódico (10 M, 1,4 l, 3,5 vol. rel.), de una sola vez. La temperatura interna se elevó de 30ºC hasta 80ºC. Se comprobó el pH para asegurarse de que era >14. Se añadió tolueno (1,6 l, 4 vol. rel.), y la temperatura cayó de 80ºC hasta 60ºC. Después de la agitación vigorosa durante 30 minutos, las fases se repartieron. La capa acuosa se desechó junto con una pequeña cantidad de material interfacial. La fase de tolueno se devolvió a la vasija de reacción original, y se añadió 2-propanol (4 l, 10 vol. rel.). La temperatura se ajustó entre 40ºC y 45ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (200 ml) durante 45 minutos, de forma que la temperatura permaneció entre 40ºC y 45ºC. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces se enfrió hasta 7ºC. El producto se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol (0,8 l, 2 vol. rel.), se secó por succión y entonces se secó adicionalmente en un horno a vacío, a 40ºC. Rendimiento = 297 g (91%).

RMN ^{1}H (CD_{3}OD +4 gotas de D_{2}O): \delta 2,70 (br d, 2H), 3,09 (d, 2H), 3,47 (brs, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H).

API MS: m/z= 219 [C_{13}H_{18}N_{2}O+H]^{+}

(v) 3-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano

Todos los volúmenes y los equivalentes se miden con respecto a la cantidad de dihidrocloruro 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (véase la etapa (iv) anterior) usada. Se añadieron tolueno (420 ml, 7 vols.) y disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 420 ml, 7 vols., 4,0 eq.) a dihidrocloruro de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (60,07 g, 206,03 mmoles, 1,0 eq., véase la etapa (iv) anterior). La mezcla se agitó en nitrógeno, se calentó hasta 60ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos, momento en el cual se formaron dos capas claras. Se eliminó la capa inferior, acuosa, y la disolución de tolueno del compuesto del título (base libre) se secó azeotrópicamente a presión atmosférica (volumen total de disolvente eliminado = 430 ml, volumen total de tolueno añadido = 430 ml), después se concentró hasta un volumen de 240 ml (4 vols.). El análisis de Karl Fischer en esta etapa mostró 0,06% de agua en la disolución. La disolución seca del compuesto del título (teóricamente 44,98 g, 206,03 mmoles, 1,0 eq.) se usó como tal en una etapa subsiguiente.

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Preparación C

4-Metilbencenosufonato de 3-(4-cianoanilino)propilo

Alternativa I

(i) 4-[(3-hidroxipropil)amino]benzonitrilo

Una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (12,0 g, 99,1 mmoles) y de 3-amino-1-propanol (59,6 g, 793 mmoles) se agitó a 80ºC en atmósfera inerte durante 3 horas antes de que se añadiera agua (150 ml). La mezcla se dejó enfriar a rt, y entonces se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para producir 17 g (97%) del compuesto del subtítulo como un aceite que cristalizó al dejar reposar.

(ii) 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo

Una disolución enfriada (0ºC) de 4-[(3-hidroxipropil)amino]benzonitrilo (procedente de la etapa (i) anterior; 17 g, 96,5 mmoles), en MeCN seco (195 ml), se trató con trietilamina (9,8 g, 96,5 mmoles) y después con cloruro de p-toluenosulfonilo(20,2 g, 106 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 90 minutos antes de concentrarla a vacío. Se añadió agua (200 ml) al residuo, y la disolución acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cristalización en isopropanol para producir 24,6 g (77%) del compuesto del título.

Alternativa II

(a) 4-[(3-hidroxipropil)amino]benzonitrilo

Se añadió 4-fluorobenzonitrilo (24,6 g, 0,203 moles, Aldrich del 99%) a 3-amino-1-propanol (122,0 g, 1,625 moles, 8 equiv., Aldrich del 99%), y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 5 horas, en nitrógeno. La disolución se dejó enfriar hasta 22ºC, y se añadió agua (300 ml). La disolución turbia se extrajo dos veces con cloruro de metileno (300 ml y 200 ml), y los extractos combinados de cloruro de metileno se lavaron con agua (300 ml) (Nota 1).

(b) 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo

La disolución del 4-[(3-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo bruto (véase la etapa (a) anterior) se concentró hasta un volumen de 300 ml por destilación, y se añadieron otros 200 ml de cloruro de metileno y se redestiló hasta 300 ml (Nota 2). Se añadió trietilamina (20,55 g, 0,203 moles), seguido de 4-(N,N-dimetilamino)piridina (248 mg, 2,0 mmoles), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió durante aproximadamente 30 minutos una disolución de cloruro de tosilo (38,70 g, 0,203 moles) en cloruro de metileno (150 ml), con enfriamiento y con una buena agitación, permitiendo que la temperatura se eleve hasta 5ºC. La reacción se agitó durante 23 horas en el intervalo de 3 hasta 5ºC (Nota 3) en nitrógeno. Se añadió agua (300 ml), y las capas se agitaron vigorosamente durante 15 minutos. La disolución orgánica se concentró mediante destilación a 35 hasta 40ºC, hasta un volumen de aproximadamente 60 a 70 ml. Se añadió isopropanol (100 ml) durante 5 minutos (Nota 4). La destilación se continuó usando un vacío de campana para eliminar el último cloruro de metileno (Nota 5). La suspensión cristalina se enfrío hasta 0 a 5ºC durante aproximadamente 1 hora con agitación lenta, y se mantuvo durante 1 hora a 0-5ºC. Los cristales se filtraron en un sínter del medio, y la torta del filtro húmeda compactada se lavó cuidadosamente con isopropanol (80 ml) frío (0ºC). La torta del filtro se secó a vacío y con una corriente de nitrógeno toda la noche. Rendimiento: 52,6 g, 78,4% en moles; HPLC: % de área 99,64.

Notas:

1.: El análisis de GC de la capa orgánica dio un % de área de \sim 1,0 de aminopropanol que queda.

2.: Agua de disolución mediante KF 0,07%

3.: Después de 5 horas se produjo la precipitación de hidrocloruro de trietilamina. La TLC mostró muy poca conversión adicional, si la hay, del cianoalcohol residual a 20-23 horas.

4.: En esta etapa se produjo cierta precipitación granular de producto, antes de la adición de isopropanol. La cristalización ocurrió rápidamente con la adición de isopropanol.

5.: Se eliminaron otros \sim30 ml - el destilado se comprobó mediante GC para determinar la ausencia de cloruro de metileno.

6.: Microanálisis: encontrado (teoría): %C: 61,60 (61,67); %H: 5,41 (5,49); %N: 8,44 (8,47); %S: 9,71 (9,70).

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Preparación D

4-[(2S)-Oxiranilmetoxi]benzonitrilo

Se añadieron carbonato de potasio (414 g) y (R)-(-)-epiclorohidrina (800 ml) a una disolución agitada de p-cianofenol (238 g) en 2,0 l de MeCN, y la mezcla de reacción se puso a reflujo en una atmósfera inerte durante 2 h. La disolución caliente se filtró, y el filtrado se concentró dando un aceite claro que se cristalizó en éter di-iso-propílico para dar el producto con un rendimiento de 90%.

Preparación E

2,4,6-Trimetilbencenosulfonato de 2-(terc-butiloxicarbonil-amino)etilo

Se añadió trietilamina (65 ml, 465,3 mmoles, 1,5 eq.) de una sola vez a una disolución de N-(2-hidroxietil)-carbamato de terc-butilo (50,11 g, 310,2 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano (250 ml, 5 vols.). La disolución se enfrió hasta -10ºC, y se añadió de una vez hidrocloruro de trimetilamina (14,84 g, 155,1 mmoles, 0,5 eq.). La mezcla resultante se enfrió adicionalmente hasta -15ºC, se agitó durante 5 minutos, después se trató con una disolución de cloruro de mesitilensulfonilo (74,74 g, 341,2 mmoles, 1,1 eq.) en diclorometano (250 ml, 5 vols.), durante 28 minutos, de forma que la temperatura interna permaneció por debajo de -10ºC. Una vez que la adición estuvo terminada, se formó un precipitado y la mezcla se agitó a -10ºC durante otros 30 minutos. Se añadió agua (400 ml, 8 vols.), y se disolvió todo el precipitado. La mezcla se agitó rápidamente durante 5 minutos, y después se separaron las dos capas. Se llevó a cabo un barrido de disolvente desde diclorometano a IPA mediante destilación a presión reducida. El disolvente se eliminó (450 ml) y se sustituyó con IPA (450 ml) (la presión inicial fue de 450 mbar, p.e. 24ºC; la presión final fue 110 mbar, p.e. 36ºC). Al final de la destilación, el disolvente (150 ml) se eliminó para reducir el volumen hasta 350 ml (7 vols. con respecto a la cantidad de N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo usado). La disolución se enfrió hasta 25ºC, después se añadió agua (175 ml) lentamente con agitación, provocando que la disolución se pusiera gradualmente turbia. En esta etapa no precipitó ningún sólido. Se añadió más agua (125 ml), y se empezó a formar un precipitado sólido después de que se habían añadido alrededor de 75 ml. La temperatura interna se elevó desde 25ºC hasta 31ºC. La mezcla se agitó lentamente y se enfrió hasta 7ºC. El sólido se recogió por filtración, se lavó con IPA:agua (1:1, 150 ml) y se secó a vacío a 40ºC durante 21 horas para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (92,54 g, 87%).

P.f. 73,5ºC

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42 (9H, s), 2,31 (3H, s), 2,62 (6H, s) 3,40 (2H, q), 4,01 (2H, t), 4,83 (1H, bs), 6,98 (2H, s)

Ejemplo 1 Éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico vía reacción de sustitución nucleófila

Alternativa I

Éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico

Se añadió lentamente una disolución de dihidrocloruro de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (véase la Preparación B(iv) anterior; 10 g, 34 mmoles) en agua (25 ml) a una disolución de bicarbonato sódico (10 g, 119 mmoles) en agua (10 ml). Se añadió más agua (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una disolución de tosilato de 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-etilo (véase Preparación A anterior; 11,92 g, 37 mmoles) en tolueno (40 ml). Esta mezcla se calentó entonces a 65-70ºC durante 7 horas antes de agitar a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se volvió a calentar hasta 50ºC, y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (40 ml) a 50ºC. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado (25 ml). Los disolventes se evaporaron a presión reducida para producir una mezcla de aceite y sólido (13 g, >100%). Se añadieron acetato de etilo (50 ml) y ácido cítrico (10%, 25 ml) a una porción del sólido oleoso (5 g, 138 mmoles). La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se lavó nuevamente con ácido cítrico (10%, 20 ml). Las capas acuosas se combinaron y se trataron con bicarbonato sódico sólido hasta neutralización. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título como un semisólido incoloro que solidificó totalmente cuando se almacenó en el refrigerador (4,68 g, 93%).

p.f. 58-60ºC.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 2,38-2,57 (4H, m), 2,6-2,68 (2H, m) 2,75-2,85 (4H, m), 3,22 (2H, q), 3,26 (2H, s), 3,83 (2H, bs), 6,17 (1H, bs) 7,2-7,4 (5H, m).

MS: m/z = 362 (MH^{+}).

Alternativa II

Sal del ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico

Se añadió una disolución tibia (28ºC) de 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-etilo (70,93 g, 206,03 mmoles, 1,0 eq., véase Preparación E anterior), en tolueno (240 ml, 4 vols.), a una disolución de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (44,98 g, 206,03 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (240 ml, 4 vols.) (véase Preparación B anterior). La disolución resultante se agitó rápidamente en nitrógeno, con calentamiento a 68ºC durante 8 horas. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 84 horas. Se formó un precipitado sólido blanco, espeso, en una disolución amarilla pálida. La mezcla se enfrió hasta +9ºC, y el compuesto del título se recogió por filtración. La vasija de reacción se lavó con tolueno (100 ml) y se añadió al filtro. La torta del filtro se lavó con tolueno (150 ml). El producto sólido blanco se secó por succión durante 15 minutos, después se secó hasta peso constante a vacío a 40ºC durante 23 horas. El rendimiento del compuesto del título obtenido fue 79,61 g, 141,7 mmoles, 69%. El filtrado y los lavados combinados (670 ml) se lavaron con disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 200 ml, 3,3 vols.). La mezcla se calentó hasta 60ºC, y se mantuvo a esta temperatura durante 20 minutos con agitación rápida. Después, las dos capas se separaron. La disolución de tolueno se concentró hasta 200 ml mediante destilación a vacío (p.e. 50-54ºC a 650-700 mbar; p.e. 46ºC a 120 mbar al final). A medida que transcurría la destilación, la disolución se puso turbia debido a la formación del compuesto del título. Se supone que el 20% de la cantidad original de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano permaneció en el filtrado, y así se añadió de una sola vez (cargado como un sólido en lugar de cómo una disolución en tolueno) 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 2-(terc-butiloxicarbonilamino)etilo extra (14,20 g, 41,21 mmoles, 0,2 eq.). La disolución turbia se calentó a 67ºC durante 8 horas con agitación rápida, y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 11 horas. La mezcla se enfrió hasta +8ºC, y el compuesto del título se recogió por filtración. La vasija de reacción se lavó con más tolueno (2 x 30 ml), y se añadió al filtro. El producto sólido blanco se secó por succión durante 15 minutos, después se secó hasta peso constante a vacío a 40ºC durante 7 horas. El rendimiento del compuesto del título fue 23,25 g, 41,39 mmoles, 20%. El rendimiento combinado del compuesto del título (un sólido blanco) fue 102,86 g, 183,11 mmoles, 89%.

P.f. 190-190,5ºC.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 2,17 (3H, s), 2,51 (6H, s), 2,73-2,80 (2H, m), 2,90-2,94 (4H, m), 3,14-3,22 (4H, m), 3,37 (2H, bm), 3,89 (2H, bs), 4,13 (2H, bs), 6,74 (2H, s), 7,12 (1H, bt), 7,42-7,46 (5H, m).

Ejemplo 2 Éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico vía adición de Michael de acrilamida (i) 3-(7-Bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-propionamida

Se añadió lentamente trietilamina (3,60 g, 35,7 mmoles) a una disolución de dihidrocloruro de 3-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (véase Preparación B(iv) anterior; 5 g, 17 mmoles) en etanol (50 ml). Se añadió acrilamida (1,34 g, 18 mmoles) a esta mezcla, que entonces se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y el hidróxido de sodio (1 M, 150 ml) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido incoloro. Este se recristalizó en acetato de etilo (50 ml) para dar el compuesto del subtítulo (3,80 g, 76%).

P.f. 157-159ºC.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,39 (2H, t), 2,42-2,61 (6H, m), 2,82-2,95 (4H, m), 3,39 (2H, s), 3,91 (2H, bs), 5,07 (1H, bs), 7,18-7,21 (2H, m), 7,25-7,39 (3H, m), 9,5 (1H, bs).

MS: m/z = 290 (MH^{+}).

(ii) Éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico

Se añadió en porciones N-bromosuccinimida (6,0 g, 33 mmoles) durante 1 minuto a una disolución de 3-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)propionamida (véase la etapa (i) anterior; 5 g, 12 mmoles) en terc-butóxido de potasio en terc-butanol (1 M, 81 ml) y terc-butanol (20 ml). La mezcla se calentó entonces a 60-65ºC durante 30 minutos. La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y entonces se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron (lavando la torta del filtro con acetato de etilo (50 ml)), y después el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite marrón (6,5 g, >100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 2,4-2,58 (4H, m), 2,58-2,7 (2H, m) 2,75-2,91 (4H, m), 3,22 (2H, q), 3,28 (2H, s), 3,83 (2H, bs), 6,19 (1H, bs) 7,2-7,42 (5H, m).

MS: m/z = 316 (MH^{+}).

Ejemplo 3 Éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico

Alternativa I

Se añadieron bicarbonato de sodio (0,058 g, 0,069 mmoles) y Pd al 5%/C (0,250 g, hasta Johnson Matthey Tipo 440) a una disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico (véase el Ejemplo 1 (Alternativa I) anterior; 1 g, 2,77 mmoles) en etanol (10 ml). La mezcla se hidrogenó entonces a 500 kPa (5 bar) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y entonces se lavó con etanol (20 ml). La disolución se concentró a presión reducida para dar un aceite. Éste se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con hidróxido sódico (1 M, 10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,67 g, 87%).

P.f. 91-93ºC.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 2,25 (2H, t), 2,58-2,65 (2H, m) 2,95-3,06 (4H, m), 3,2-3,38 (4H, m), 3,64 (2H, bs), 4,65 (1H, bs).

MS: m/z = 272 (MH^{+}).

Alternativa II

Se agitaron juntos durante 15 minutos la sal del ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]carbámico (320 g, 1,0 eq. mol., 1,0 vol. rel./peso, véase Ejemplo 1 (Alternativa II) anterior), tolueno (640 ml, 2,0 vol.) e hidróxido de sodio acuoso (1 M, 1,6 l, 5,0 vol.), y las capas se separaron entonces. La capa orgánica, que contiene éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, se diluyó con etanol (690 ml, 2,16 vol.) y con agua (130 ml, 0,4 vol.). Se añadieron ácido cítrico (32,83 g, 0,3 eq. mol.) y Pd al 5%/C (20,8 g, 0,065 eq. en peso de catalizador húmedo en agua al 61%, Johnson Matthey Tipo 440L). La mezcla combinada se hidrogenó entonces a 4 bar de presión de hidrógeno, durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC, usando una placa de sílice con fase móvil X:DCM (1:1 v/v; X es cloroformo:metanol:amoníaco concentrado 80:18:2 v/v). La visualización se realizó mediante luz UV (254 nm) y mediante tinción con permanganato potásico acuoso. Esto mostró la desaparición completa del material de partida y la aparición del compuesto del título. La mezcla de reacción se filtró a través de kieselguhr, y se lavó con etanol (590 ml, 1,84 vol.). La disolución resultante del compuesto del título (se suponen 154,85 g, 100%) se usó directamente en una reacción subsiguiente.

Alternativa III

Se agitaron juntos durante 20 minutos la sal del ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etil]carbámico (50 g, 1,0 eq. mol., 1,0 vol. rel./peso; véase Ejemplo 1 (Alternativa II) anterior), tolueno (100 ml, 2,0 vol.) e hidróxido sódico acuoso (1 M, 100 l, 2,0 vol.), después a 30ºC durante 10 minutos y después las capas se separaron. La capa orgánica, que contiene éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo-[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico, se diluyó con etanol (100 ml, 2,0 vol.). A esto se añadió una disolución de ácido cítrico (5,14 g, 0,3 eq. mol.) en agua (5 ml, 0,1 vol.), seguido de Pd al 5%/C (1,50 g, 0,03 peso eq. de catalizador húmedo en agua al 61%, Johnson Matthey tipo 440L). La mezcla combinada se hidrogenó entonces a 4 bar de presión de hidrógeno durante 24 horas. La reacción se monitorizó mediante TLC, usando una placa de sílice con fase móvil X:DCM 1:1 v/v (X es cloroformo:metanol:amoníaco concentrado 80:18:2 v/v). La visualización se realizó mediante luz UV (254 nm) y mediante tinción con permanganato potásico acuoso. Esto mostró la completa desaparición del material de partida y la aparición del compuesto del título. La mezcla de reacción se basificó con hidróxido sódico acuoso (10 M, 8 ml, 0,9 eq. mol.), después se filtró a través de kieselguhr. La torta del filtro se lavó con etanol (100 ml, 2,0 vol.). La disolución resultante del compuesto del título (se supone 24,15 g, 100%) se usó directamente en una reacción subsiguiente.

Ejemplo 4 Éster terc-butílico del ácido (2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-etil)carbámico

Alternativa 1

Se añadieron 4-metilbencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo (véase Preparación C anterior; 0,30 g, 0,92 mmoles) y carbonato de potasio (0,2 g, 1,38 mmoles) a una disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico (véase Ejemplo 3 (Alternativa I) anterior; 0,250 g, 0,92 mmoles) en etanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 10 horas antes de concentrar la mezcla a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) e hidróxido sódico (1 M, 10 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar un sólido amarillo (0,290 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y esta disolución se lavó con una disolución de ácido cítrico (0,250 g) en agua (10 ml). La fase acuosa se separó, se basificó con hidróxido sódico (1 M, 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y entonces se filtraron (lavando los sólidos filtrados con acetato de etilo (10 ml)). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo (0,160 g). Este se suspendió en acetato de etilo (0,2 ml) y entonces se filtró para dar el compuesto del título (0,050 g, 12%).

P.f. 113-115ºC.

^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta 1,32 (9H, s), 1,7 (2H, qt), 2,20 (2H, t), 2,22-2,3 (4H, m), 2,38-3,1 (2H, m) 2,8-2,85 (4H, m), 3,05 (2H, q), 3,19 (2H, q), 3,79 (2H, bs), 6,47 (1H, t), 6,66 (2H, d), 6,69 (1H, t), 7,41 (2H, d).

MS: m/z = 430 (MH^{+}).

Alternativa 2

(a) Bencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo

A la disolución de 4-[(3-hidroxipropil)amino]-benzonitrilo (véase Preparación C anterior) (primeras etapas de ambas Alternativas); se suponen 43,65 g, 247,7 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano (volumen total de la disolución 360 ml) se añadió, secuencialmente, trietilamina (52 ml, 37,60 g, 371,55 mmoles, 1,5 eq.) e hidrocloruro de trimetilamina (11,89 g, 123,85 mmoles, 0,5 eq.) en una sola porción. La disolución amarilla se enfrió hasta -20ºC (usando una placa fría), y se trató con una disolución de cloruro de bencenosulfonilo (32 ml, 43,74 g, 247,7 mmoles, 1,0 eq.) en diclorometano (220 ml, 5 vols. con respecto al cianoalcohol) vía un embudo de goteo equilibrador de la presión. La disolución se añadió en porciones de forma que la temperatura interna no superó -14ºC. La adición tomó 25 minutos hasta la terminación. La mezcla se agitó entonces durante 35 minutos a una temperatura entre -15 y -10ºC. Se añadió agua (365 ml), y la temperatura se elevó hasta 10ºC. La mezcla se enfrió nuevamente hasta 0ºC y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa orgánica (volumen 570 ml) se recogió y se destiló a presión atmosférica para eliminar DCM (450 ml, temperatura de la cazuela 40-42ºC, temperatura de la cabeza del alambique 38-39ºC). Se añadió etanol (250 ml), y la disolución se dejó enfriar por debajo de 30ºC antes de poner en marcha el vacío. Se eliminó más disolvente (se recogieron 40 ml, presión 5,2 kPa (52 mbar), las temperaturas de la cazuela y de la cabeza del alambique fueron 21-23ºC), y el producto surgió gradualmente de la disolución. En este punto se detuvo la destilación, y se añadió más etanol (50 ml). La mezcla se calentó (baño de agua caliente a 50ºC) hasta 40ºC para disolver todo el sólido, y se añadió lentamente agua (90 ml) vía un embudo de goteo. La disolución se agitó lentamente a temperatura ambiente (20ºC) toda la noche (15 horas), en cuyo momento había cristalizado algo de producto. La mezcla se enfrió hasta -5ºC (baño de hielo/metanol), y se agitó a esta temperatura durante 20 minutos antes de recoger el sólido amarillo pálido por filtración. El sólido se lavó con una mezcla de etanol/agua (42 ml de EtOH, 8 ml de H_{2}O), y se secó por succión durante 30 minutos antes de secar hasta peso constante en el horno a vacío (40ºC, 72 horas). La masa de producto bruto obtenida fue 47,42 g (149,9 mmoles, 60%). Se añadió etanol (160 ml, 8 vols.) al producto bruto (20,00 g, 63,22 mmoles, 1,0 eq.). La mezcla se agitó en nitrógeno y se calentó hasta 40ºC usando un baño de agua caliente. Al alcanzar esta temperatura, todo el sólido se había disuelto para dar una disolución amarilla clara. Se añadió gota a gota agua (60 ml, 3 vols.) durante un período de 10 minutos, mientras que la temperatura interna se mantenía en el intervalo de 38-41ºC. Se retiró el baño de agua, y la disolución se dejó enfriar hasta 25ºC durante 40 minutos, en cuyo momento había comenzado la cristalización. La mezcla se enfrió hasta -5ºC durante 10 minutos, después se mantuvo a esta temperatura durante otros 10 minutos. El sólido amarillo pálido se recogió por filtración, se secó por succión durante 10 minutos, después se secó hasta peso constante en un horno a vacío (40ºC, 15 horas). La masa del compuesto del subtítulo obtenida fue 18,51 g (58,51 mmoles, 93% (a partir del producto bruto)).

(b) Éster terc-butílico del ácido (2-{7-[3-(4-cianoanilino)propil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}-etil)carbámico

A la disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico generada en el Ejemplo 3 (Alternativa III) anterior (se suponen 24,15 g, 1,0 eq. mol., 1,0 peso/vol.), en una mezcla de tolueno (aproximadamente 100 ml), etanol (aproximadamente 200 ml) y agua (aproximadamente 14 ml), se añadió carbonato de potasio anhidro (18,58 g, 1,5 eq. mol.). Se añadió 4-bencenosulfonato de 3-(4-cianoanilino)propilo sólido (28,17 g, 1,0 eq. mol., véase la etapa (a) anterior), y la mezcla combinada se calentó hasta 70ºC durante seis horas. La reacción se monitorizó mediante TLC usando una placa de sílice con fase móvil X:DCM 1:1 v/v (en la que X es cloroformo:metanol:amoníaco concentrado 80:18:2 v/v). La visualización se realizó mediante luz UV (254 nm) y mediante tinción con permanganato potásico acuoso. Esto mostró la desaparición completa del material de partida y la aparición del compuesto del título. La mezcla de reacción se enfrió, y el disolvente se concentró a vacío. El residuo se repartió entre tolueno (200 ml) y agua (200 ml). Las capas se separaron, y la fase orgánica se concentró a vacío para dar un sólido amarillo (38,6 g). Este se disolvió en isopropanol (190 ml, 5,0 vol. rel.) a 60ºC, y la disolución caliente se filtró. El filtrado se agitó y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Cristalizó un sólido blanco. La mezcla se enfrió desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 8ºC. El producto se recogió por filtración y se lavó con isopropanol (50 ml, 2,0 vol.). El producto húmedo se secó a vacío a 40ºC hasta peso constante para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (30,96 g, 81%).

P.f. 113,5ºC.

^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,40 (9H, s), 1,81-1,90 (2H, m), 2,35-2,54 (8H, m), 2,93 (4H, t) 3,18-3,27 (4H, m), 3,87 (2H, bs), 6,66 (2H, d), 7,39 (2H, d).

MS: m/z = (MH^{+}, 430).

Ejemplo 5 2-{7-[(2S)-3-(4-cianofenoxi)-2-hidroxipropil]-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il}etilcarbamato de terc-butilo

Alternativa I

Se añadieron isopropanol (5 ml) y agua (0,5 ml) al éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico (véase Ejemplo 3 (Alternativa I) anterior; 0,43 g, 1,6 mmoles), y se añadió 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo (0,280 g, 1,6 mmoles; véase la Preparación D anterior). La mezcla se calentó a 66ºC durante 19 horas (la reacción estaba terminada en 2 horas). El disolvente se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,71 g, 100%).

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41 (9H, s), 2,3-2,75 (6H, m), 2,75-3,0 (5H, m), 3,1-3,38 (3H, m), 3,88 (2H, s), 3,95-4,19 (3H, m), 5,85 (1H, bs), 6,99 (2H, d), 7,6 (2H, d).

^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta 1,35 (9H, s), 2,12-2,59 (7H, m), 2,63-2,78 (1H, m), 2,78-2,9 (4H, m), 3,2 (2H, q), 3,78 (2H, m), 4-4,1 (2H, m), 4,12-4,19 (1H, m), 5,3 (1H, bs), 6,61 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,76 (2H, d). MS: m/z = 447 (MH^{+})

Alternativa II

La disolución de éster terc-butílico del ácido [2-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico generada en el Ejemplo 3 (Alternativa II) anterior (se suponen 154,85 g, 1,0 eq. mol., 1,0 peso/vol.), en una mezcla de tolueno (aproximadamente 640 ml), etanol (aproximadamente 1280 ml) y agua (aproximadamente 130 ml), se basificó con hidróxido sódico acuoso (10 M, 51 ml, 0,9 eq. mol.). Se añadió 4-[(2S)-oxiranilmetoxi]benzonitrilo sólido (99,80 g, 1,0 eq. mol.; véase Preparación D anterior), y la mezcla combinada se calentó hasta 70ºC durante cuatro horas. La reacción se monitorizó mediante TLC usando una placa de sílice con fase móvil X:DCM 1:1 v/v (en la que X es cloroformo:metanol:amoníaco concentrado 80:18:2 v/v). La visualización se realizó mediante luz UV (254 nm) y mediante tinción con permanganato potásico acuoso. Esto mostró la desaparición completa de material de partida y la aparición del compuesto del título. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de kieselguhr y se lavó a su través con etanol (620 ml, 4,0 vol.). Esto dio una disolución del compuesto del título (se supone 254,38 g, 100% teórico, 2,4 l, 1,0 peso/vol. para el tratamiento de la reacción). Esta disolución se cargó en un matraz que se montó para la destilación a presión reducida. Se hizo una marca de línea de graduación en la parte lateral de este matraz. Se eliminó el disolvente (1250 ml) a una presión entre 320 mbar y 100 mbar, y a una temperatura entre 50ºC y 35ºC. Después se añadió 4-metilpentan-2-ol (1500 ml) a fin de alcanzar la línea graduada. Se eliminó el disolvente (1250 ml) a una temperatura entre 35ºC y 80ºC, y a una presión entre 220 mbar y 40 mbar. Se añadió más 4-metilpentan-2-ol (1500 ml) a fin de alcanzar la línea graduada. Se eliminó disolvente (1250 ml) a una temperatura entre 62ºC y 76ºC, y a una presión entre 100 mbar y 90 mbar. La mezcla combinada se enfrió a menos de 25ºC, y se añadió hidróxido sódico acuoso (2 M, 1,27 l, 5,0 vol.). Las capas se separaron y la capa orgánica se filtró a través de kieselguhr para dar una disolución clara (1,2 l). Esta disolución se cargó en un matraz limpio que se montó para la destilación a presión reducida. Se eliminó el disolvente (450 ml) a una temperatura entre 52ºC y 55ºC, y a una presión entre 90 mbar y 35 mbar. Teóricamente, ahora el producto queda en 2 volúmenes de 4-metilpentan-2-ol. Se añadió éter di-n-butílico (1,27 l, 5 vol.), y la disolución se dejó enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente, lo que provocó que se formara un precipitado. La mezcla se enfrió desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 10ºC. El producto se recogió por filtración y se lavó con una disolución premezclada de éter di-n-butílico (320 ml, 1,25 vol.) y 4-metilpentan-2-ol (130 ml, 0,50 vol.). El producto húmedo se secó a vacío a 55ºC hasta peso constante para dar el compuesto del título como un sólido blanco (193,6 g, 76%).

P.f. 99-101ºC.

Abreviaturas

API =: ionización a presión atmosférica (en relación con MS)

br =: ancho (en relación con RMN)

d =: doblete (en relación con RMN)

DCM =: diclorometano

dd =: doblete de dobletes (en relación con RMN)

DMF =: N,N-dimetilformamida

DMSO =: dimetilsulfóxido

Et =: etilo

eq. =: equivalentes

GC =: cromatografía de gases

h =: hora(s)

HCl =: ácido clorhídrico

HPLC =: cromatografía de líquidos de altas prestaciones

IMS =: alcohol industrial metilado

IPA =: alcohol isopropílico

KF =: Karl-Fischer

m =: multiplete (en relación con RMN)

Me =: metilo

MeCN =: acetonitrilo

min. =: minuto(s)

p.f. =: punto de fusión

MS =: espectroscopía de masas

Pd/C =: paladio sobre carbón

q =: cuartete (en relación con RMN)

rt =: temperatura ambiente

s =: singlete (en relación con RMN)

t =: triplete (en relación con RMN)

TLC =: cromatografía de capa fina

UV =: ultravioleta

Los prefijos n-, s-, i-, t- y terc- tienen sus significados habituales: normal, secundario, iso, y terciario.

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

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en la que

R^{4} representa H, alquilo C_{1-6}, o, junto con R^{3}, representa =O;

R^{6} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo, -E-Het^{1}, -C(O)R^{9a}, -C(O)OR^{9b} o -C(O)N(R^{10a})R^{10b};

R^{8} representa H, alquilo C_{1-6}, -E-arilo o -C(O)R^{9d};

R^{9a} a R^{9d} representan independientemente, en cada aparición, alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het^{2}), arilo, Het^{3}, o R^{9a} y R^{9d} representan independientemente H;

R^{10a} y R^{10b} representan independientemente, en cada aparición, H o alquilo C_{1-6} (opcionalmente sustituido y/o terminado con uno más sustituyentes seleccionados de halo, arilo y Het^{4}), arilo, Het^{5}, o juntos representan alquileno C_{3-6} opcionalmente interrumpido con un átomo de O;

E representa, en cada aparición, un enlace directo o alquileno C_{1-4};

p representa 1 ó 2;

G representa un enlace directo o alquileno C_{1-6};

J representa alquileno C_{2-6};

Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-4};

R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo C_{1-6};

n representa 0, 1 ó 2;

R^{5} representa fenilo o piridilo, ambos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6} (opcionalmente terminado con -N(H)C(O)OR^{13a}), alcoxi C_{1-6}, -N(R^{14a})R^{14b}, -C(O)R^{14c}, -C(O)OR^{14d}, -C(O)N(R^{14e})R^{14f}, -N(R^{14g})C(O)R^{14h}, -N(R^{14i})C(O)N(R^{14j})R^{14k}, -N(R^{14m})S(O)_{2}
R^{13b}, -S(O)_{2}R^{13c} y/o -OS(O)_{2}R^{13d};

R^{13a} a R^{13d} representan independientemente alquilo C_{1-6};

R^{14c} a R^{14m} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}; y

Het^{1} a Het^{5} representan independientemente, en cada aparición, grupos heterocíclicos de cinco a doce miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y/o azufre, grupos heterocíclicos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados de =O, -OH, ciano, halo, nitro, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo, ariloxi, -N(R^{15a})R^{15b}, -C(O)R^{15c}, -C(O)OR^{15d}, -C(O)N(R^{15e})R^{15f}, -N(R^{15g})C(O)R^{15h} y -N(R^{15i})S(O)_{2}R^{15j};

con la condición de que:

(a): cuando R^{4} represente H o alquilo C_{1-4}; y

: A represente -J-N(R^{11})- o -J-O-,

: entonces B no represente -N(R^{12})-, -S(O)_{n}-, -O- o -N(R^{12})-Z- (en cuyo último grupo, -N(R^{12}) está unido al átomo de carbono que tiene el R^{3} y R^{4});

(i): A no represente un enlace directo, -J-N(R^{11})- o -J-O-; y

en la que cada grupo arilo y ariloxi, excepto que se especifique de otro modo, está opcionalmente sustituido; procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

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en la que R^{1} es como se define anteriormente, con:

(i): un compuesto de fórmula III,

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: en la que R^{1} es como se define anteriormente, con un alcohol de fórmula R^{2}-OH y con un agente que promueve, o con agentes que en combinación promueven, la transposición y oxidación del compuesto de fórmula IV a un isocianato intermedio, que entonces se puede hacer reaccionar con el alcohol de fórmula R^{2}-OH, en la que R^{2} es como se define anteriormente.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R^{2} representa alquilo C_{1-6} saturado.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que R^{2} representa alquilo C_{3-5} saturado.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que R^{2} representa terc-butilo.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, cuando R^{1} representa un grupo protector de amino, representa terc-butiloxicarbonilo, bencenosulfonilo o bencilo.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que R^{1} representa bencilo.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa bencilo y R^{2} representa terc-butilo.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción es con el compuesto de fórmula III, en la que R^{16} representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, halo y nitro.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que R^{16} representa 4-metilfenilo.

10. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que R^{16} representa 2,4,6-trimetilfenilo.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que R^{1} representa bencilo y R^{2} representa terc-butilo.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la reacción es con un compuesto de fórmula III, y el disolvente es un alcohol de alquilo C_{1-6}, agua, un hidrocarburo aromático, un éster de alquilo C_{1-6}, o una mezcla de los mismos.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente es agua, un hidrocarburo aromático, un acetato de alquilo C_{1-6}, o una mezcla de los mismos.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el disolvente es un hidrocarburo aromático.

16. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el disolvente es agua, tolueno, acetato de iso-propilo, o una mezcla de los mismos.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que el disolvente es una mezcla de agua y tolueno.

18. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que el disolvente es tolueno.

19. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que la reacción es con un compuesto de fórmula III, y se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 100ºC.

20. Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que, cuando el disolvente es una mezcla de agua y tolueno, la reacción se lleva a cabo entre 55 y 75ºC.

21. Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que, cuando el disolvente es tolueno, la reacción se lleva a cabo entre 60 y 70ºC.

22. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que la reacción es con un compuesto de fórmula III, y la relación estequiométrica del compuesto de fórmula II al compuesto de fórmula III está dentro del intervalo de 3:2 a 2:3.

23. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que la reacción es con acrilamida, y el disolvente es DMF, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo, DMSO, un alcohol de alquilo C_{1-6}, agua, o una mezcla de los mismos.

24. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 12 ó 23, en el que la reacción es con acrilamida, y se lleva a cabo entre 25 y 100ºC.

25. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 12, 23 ó 24, en el que la reacción es con acrilamida, y la relación estequiométrica del compuesto de fórmula II a acrilamida está dentro del intervalo de 3:2 a 2:3.

26. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 12 ó 23 a 25, en el que la reacción es con acrilamida, y la reacción subsiguiente del compuesto resultante de fórmula IV se lleva a cabo en presencia de R^{2}-OH en exceso.

27. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 12 ó 23 a 26, en el que la reacción es con acrilamida, y la reacción subsiguiente del compuesto resultante de fórmula IV se lleva a cabo en presencia de un agente bromante y de una base.

28. Un procedimiento según la reivindicación 27, en el que el agente bromante es N-bromosuccinimida.

29. Un procedimiento según la reivindicación 27 o reivindicación 28, en el que la base es un hidróxido de metal alcalino o un alcóxido de metal alcalino.

30. Un procedimiento según la reivindicación 29, en el que la base es terc-butóxido de potasio.

31. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en el que la reacción subsiguiente se lleva a cabo entre 25 y 100ºC.

32. Un procedimiento según la reivindicación 31, en el que R^{2}-OH representa terc-butanol, y la reacción se lleva a cabo entre 57 y 67ºC.

33. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, en el que la relación estequiométrica del compuesto de fórmula IV al agente bromante está dentro del intervalo 1:1 a 1:7.

34. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en el que la relación estequiométrica del compuesto de fórmula IV a la base está dentro del intervalo 1:1 a 1:20.

35. Un procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa H, procedimiento el cual comprende la eliminación del grupo protector de amino a partir de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo protector de amino.

36. Un procedimiento según la reivindicación 35, en el que el grupo protector de amino es bencilo.

37. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa H, que comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, seguido de la eliminación del grupo protector de amino de ese compuesto.

38. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que el grupo protector de amino es bencilo, y la desprotección se lleva a cabo por hidrogenación a temperatura ambiente en presencia de un catalizador y de un disolvente.

39. Un procedimiento según la reivindicación 38, en el que el catalizador es un catalizador de Pd/C.

40. Un procedimiento según la reivindicación 38 o reivindicación 39, en el que el disolvente es un alcohol de alquilo C_{1-6}, un hidrocarburo aromático, o una mezcla de los mismos.

41. Un procedimiento según la reivindicación 38 o reivindicación 40, en el que el disolvente es etanol, tolueno, o una mezcla de los mismos.

42. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un ácido.

43. Un procedimiento según la reivindicación 42, en el que el ácido es un ácido débil.

44. Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que el ácido es ácido cítrico.

45. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con un compuesto de fórmula VII

30

en la que L^{2} representa un grupo saliente, y R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y B son como se definen en la reivindicación 1.

46. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, en la que A representa alquileno C_{2}, y R^{3} y R^{4} representan juntos =O, procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con un compuesto de fórmula VIII

31

en la que R^{5} y B son como se definen en la reivindicación 1.

47. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula I, en la que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia, en la que A representa CH_{2}, y R^{3} representa -OH o -N(H)R^{7}, procedimiento el cual comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con un compuesto de fórmula IX

32

en la que Y representa O o N(R^{7}), y R^{4}, R^{5}, R^{7} y B son como se definen en la reivindicación 1.

48. Un procedimiento según la reivindicación 45 para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 a 44, seguido de la reacción de ese compuesto con un compuesto de fórmula VII, según la reivindicación 45.

49. Un procedimiento según la reivindicación 46 para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 a 44, seguido de la reacción de ese compuesto con un compuesto de fórmula VIII, según la reivindicación 46.

50. Un procedimiento según la reivindicación 47 para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa H, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 a 44, seguido de la reacción de ese compuesto con un compuesto de fórmula IX, según la reivindicación 47.

51. Un procedimiento según la reivindicación 45 para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, la desprotección de ese compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 44, y el acoplamiento subsiguiente del compuesto resultante de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con un compuesto de fórmula VII, según la reivindicación
45.

52. Un procedimiento según la reivindicación 46 para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, la desprotección de ese compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 44, y el acoplamiento subsiguiente del compuesto resultante de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con un compuesto de fórmula VIII, según la reivindicación 46.

53. Un procedimiento según la reivindicación 47 para la preparación de un compuesto de fórmula I, procedimiento el cual comprende un procedimiento para la preparación de un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que R^{1} representa un grupo protector de amino, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, la desprotección de ese compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 35 a 44, y el acoplamiento subsiguiente del compuesto resultante de fórmula I, en la que R^{1} representa H, con un compuesto de fórmula IX, según la reivindicación 47.

54. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 48 ó 51, en el que el acoplamiento con el compuesto de fórmula VII se lleva a cabo entre -10ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de una base y de un disolvente orgánico.

55. Un procedimiento según la reivindicación 54, en el que el acoplamiento se lleva a cabo entre 65 y 75ºC.

56. Un procedimiento según la reivindicación 54 o reivindicación 55, en el que el disolvente es un alcohol de alquilo C_{1-6}.

57. Un procedimiento según la reivindicación 56, en el que el disolvente es etanol.

58. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, en el que la base es un carbonato de metal alcalino.

59. Un procedimiento según la reivindicación 58, en el que la base es K_{2}CO_{3}.

60. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 47, 50 ó 53, en el que el acoplamiento con el compuesto de fórmula IX se lleva a cabo entre 60ºC y la temperatura de reflujo, en presencia de un disolvente.

61. Un procedimiento según la reivindicación 60, en el que el disolvente es un alcohol de alquilo C_{1-6}, acetonitrilo, una mezcla de un alcohol de alquilo C_{1-6} y agua, o una mezcla de un alcohol de alquilo C_{1-6}, tolueno y agua.

62. Un procedimiento según la reivindicación 61, en el que el alcohol es iso-propanol o etanol.

63. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 60 a 62, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

64. Un procedimiento según la reivindicación 63, en el que la base es hidróxido sódico.

65. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 a 34 (cuando dependen de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4), en el que R^{1} representa un fragmento estructural de fórmula Ia.

66. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 48, 51, 54 a 59 ó 65, en el que R^{3} representa H.

67. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 47, 48, 50, 51 ó 53 a 65, en el que R^{3} representa -OH.

68. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 47, 48, 50, 51 ó 53 a 67, en el que R^{4} representa H.

69. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 47, 48, 50, 51 ó 53 a 68, en el que A representa CH_{2}.

70. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45 a 69, en el que B representa -Z-, -Z-N(H)- o -Z-O-.

71. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45 a 70, en el que Z representa un enlace directo o alquileno C_{1-2}.

72. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45 a 71, en el que R^{5} representa para-cianofenilo.

73. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 48, 51, 54 a 59 ó 65, en el que, en el compuesto de fórmula I que se produce finalmente, R^{1} representa la subestructura

33

34

74. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 45, 47, 48, 50, 51 ó 53 a 65, en el que, en el compuesto de fórmula I que se produce finalmente, R^{1} representa la subestructura

35

75. Un procedimiento según la reivindicación 74, en el que, en el compuesto de fórmula I que se produce finalmente, R^{1} representa la subestructura

36

76. 2,4,6-Trimetilbencenosulfonato de 2-(terc-butiloxicarbonilamino)etilo.

77. Sal del ácido 2,4,6-trimetilbencenosulfónico del éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico.

78. Éster terc-butílico del ácido [2-(7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)etil]carbámico.

79. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 4 y 73.

80. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 4 y 74.

81. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 4 y 75.