ES2233982T3 - Diaminas antitromboticas. - Google Patents

Diaminas antitromboticas.

Info

Publication number
ES2233982T3
ES2233982T3 ES96940354T ES96940354T ES2233982T3 ES 2233982 T3 ES2233982 T3 ES 2233982T3 ES 96940354 T ES96940354 T ES 96940354T ES 96940354 T ES96940354 T ES 96940354T ES 2233982 T3 ES2233982 T3 ES 2233982T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolidinyl
compound
benzo
phenyl
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96940354T
Other languages
English (en)
Inventor
Jolie A. Bastian
Nickolay Y. Chirgadze
Michael L. Denney
Robert J. Foglesong
Richard W. Harper
Mary G. Johnson
Valentine J. Klimkowski
Todd J. Kohn
Ho-Shen Lin
Michael P. Lynch
Jefferson R. Mccowan
Alan D. Palkowitz
Michael E. Richett
Daniel J. Sall
Gerald F. Smith
Kumiko Takeuchi
Jennifer M. Tinsley
Minsheng Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2233982T3 publication Critical patent/ES2233982T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

ESTA SOLICITUD SE REFIERE AL USO COMO INHIBIDORES DE TROMBINA, INHIBIDORES DE COAGULACION Y AGENTES PARA TRASTORNOS TROMBOEMBOLICOS DE DIAMINAS DE FORMULA (I) TAL COMO SE DEFINE AQUI. PROPORCIONA ADEMAS NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), PROCESOS E INTERMEDIOS PARA SU PREPARACION, Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (I).

Description

Diaminas antitrombóticas.
Esta invención se refiere a inhibidores de trombina que son útiles como anticoagulantes en mamíferos. En particular se refiere a derivados de diamina que tienen alta actividad anticoagulante y actividad antitrombótica. De esta forma, esta invención se refiere a nuevos inhibidores de trombina, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos como ingredientes activos y al uso de los compuestos como anticoagulantes para la profilaxis y tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados hipercoagulables generales y estados hipercoagulables locales, tales como después de operación de angioplastia y de derivación coronaria y lesión generalizada de tejido cuando se relaciona con el procedimiento inflamatorio. Además, los derivados de diamina son útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El procedimiento de coagulación de la sangre, trombosis, se activa por medio de una compleja cascada proteolítica que conduce a la formación de trombina. La trombina retira de forma proteolítica los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, iniciando la formación de fibrina insolu-
ble.
En la actualidad, la anticoagulación se realiza mediante administración de heparinas y coumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la inhibición de trombina mediante el uso de heparinas.
Las heparinas actúan indirectamente en la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Como los niveles de antitrombina III varían en plasma y como la trombina unida a coagulación parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Como se cree que los ensayos de coagulación están asociados con eficacia y seguridad, los niveles de heparina deben controlarse con ensayos de coagulación (particularmente, el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las coumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación post-translacional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Debido a su mecanismo de acción, el efecto de las coumarinas sólo se puede desarrollar lentamente, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las coumarinas también necesitan un control con ensayos de coagulación (particularmente el ensayo del tiempo protrombina (PT)).
Recientemente, ha aumentado el interés en pequeñas moléculas sintéticas que muestran gran inhibición directa de trombina. Véase, por ejemplo, Robert M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995), 30, 71-80.
Aunque las heparinas y coumarinas son anticoagulantes eficaces, todavía no se ha sacado ningún fármaco comercial de las pequeñas moléculas sintéticas; y a pesar de la continua promesa de esta clase de compuestos, todavía existe la necesidad de anticoagulantes que actúen selectivamente en la trombina y que, independientemente de la antitrombina III, ejerzan una acción inhibidora poco tiempo después de la administración, preferiblemente por vía oral, y no interfiera con la lisis de coágulos de sangre, requerida para mantener la hemostasis.
La presente invención se refiere al descubrimiento de que los compuestos de la presente invención, como se definen más adelante, son potentes inhibidores de trombina que pueden tener altar biodisponibilidad después de administración oral.
De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para inhibir la trombina que comprende usar una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe trombina de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
D es CH, CR^{j} o N donde dicho R^{j} es metilo, hidroxi o metoxi (y más particularmente D es CH o N);
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo (y más particularmente E es CH, CR^{e} o N en donde R^{e} es alquilo (C_{1-3}) o halo);
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2a} es metileno u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino;
X^{3a} es metileno, imino, O o S; y cada R^{3} es hidrógeno o los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente
-(CH_{2})_{s}- donde s es 3 ó 4; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino o 1-imidazolilo.
Un procedimiento particular donde dicho compuesto es uno de fórmula Ia es aquel en el que A es S; D es CH; E es CR^{e} donde R^{e} es metoxi; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; X^{1} es metileno; X^{2a} es O; y el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino; X^{3a} es O; y los dos grupos R^{3} forman conjuntamente un radical divalente -(CH_{2})_{s}- donde dicha s es 4 y forma un grupo trans-1,2-ciclohexanodiilo; y cada uno de R^{c} y R^{d} es metilo o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino.
Será evidente que un compuesto de fórmula Ia también puede expresarse como un compuesto de fórmula I o como un compuesto de fórmula I'.
Un aspecto particular adicional del procedimiento anterior es uno en el que dicho compuesto de fórmula I es uno que puede indicarse como un compuesto de Fórmula Ib
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
G es CH, CR^{k} o N donde R^{k} es metilo, hidroxi o metoxi;
M es CH, CR^{m} o N en donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2b} es un enlace directo u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino; y
R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 2-(metoximetil)-1-pirrolidinilo, pirrolidino, piperidino o morfolino.
Un procedimiento más particular en el que dicho compuesto es uno de fórmula Ib es aquel en el que A es S; G es CH o N; M es CH, CR^{m} o N donde R^{m} es metilo, metoxi, cloro o bromo; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; X^{1} es metileno; X^{2b} es un enlace directo u O; el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino; y cada uno de R^{c} y R^{d} es metilo o el grupo NR^{c}R^{d} es 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 2-(metoximetil)-1-pirrolidinilo; pirrolidino o morfolino.
Un aspecto particular adicional de cualquiera de los procedimientos anteriores es uno en el que dicho compuesto es uno en el que X^{1} es metileno.
Otro aspecto particular de cualquiera de los procedimientos anteriores es uno en el que dicho compuesto es uno en el que A es S.
Un aspecto particular adicional de cualquiera de los procedimientos anteriores es uno en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia o Ib en la que R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxi.
Un aspecto seleccionado de los procedimientos anteriores es uno en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia en el que A es S, D es CH o N, E es CH o N, R^{5} es hidrógeno, R^{6} es hidroxi, el grupo -X^{2a}-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b} es 2-(1-pirrolidinil)etoxi, y el grupo -X^{3a}-CHR^{3}-CHR^{3}-NR^{c}R^{d} es 3-(1-pirrolidinil)propilo, 2-(1-pirrolidinil)etoxi, trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexiloxi o trans-2-(1-piperidil)ciclohexiloxi.
Un procedimiento preferido de la invención incluye uno en el que dicho compuesto de fórmula I es uno de los descritos en este documento en los Ejemplos 123, 124 y 164.
La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis que inhibe la coagulación de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
La presente invención proporciona además un procedimiento para inhibir la trombina que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis inhibidora de trombina de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento, una dosis eficaz de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores.
Además, se proporciona el uso de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I que tiene cualquiera de las definiciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.
Como aspecto adicional de la invención, se proporciona un profármaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de cualquiera de los compuestos inhibidores de trombina descritos anteriormente que formará un profármaco. Un compuesto de fórmula I (o fórmula Ia o fórmula Ib) que formará un profármaco incluye uno en el que R^{1} (o R^{5} o R^{6}) o un sustituyente en A^{2} o A^{3} es hidroxi, carbamoilo, aminometilo o hidroximetilo o uno en el que uno o ambos R^{a} y R^{b} son hidrógeno o el grupo NR^{a}R^{b} incluye un grupo hidroximetilo, o uno en el que R^{2} es hidroxi, o uno en el que uno o ambos R^{c} y R^{d} son hidrógeno o el grupo NR^{c}R^{d} incluye un grupo hidroximetilo. Los compuestos particulares de fórmula I (o fórmula Ia) que formarán un profármaco incluyen aquellos en los que R^{1} (o R^{5} o R^{6}) es hidroxi, carbamoilo, aminometilo o hidroximetilo o en los que uno o ambos R^{a} y R^{b} son hidrógeno. (Se reconocerá que un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I también puede servir como profármaco para un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I diferente).
Como característica adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un profármaco de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores.
Ciertos compuestos diamina correspondientes a la fórmula I se incluyen en la descripción genérica de la Patente de Estados Unidos 4.133.814; expedida a Jones y col., como agentes antifertilidad. En ese documento se describe una débil actividad antifertilidad para el compuesto 2-[4-(2-pirrolidino-etoxi)fenil]-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofeno (aislado como sal dicitrato). Se cree que los compuestos inhibidores de trombina restantes de fórmula I son nuevos y de esta forma, que constituyen un aspecto adicional de la invención. De esta forma, de acuerdo con la invención, se proporciona un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula Ia
3
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
D es CH, CR^{j} o N donde R^{j} es metilo, hidroxi o metoxi (y más particularmente D es CH o N);
E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo (y más particularmente E es CH, CR^{e} o N donde R^{e} es alquilo (C_{1-3}) o halo);
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2a} es metileno u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino;
X^{3a} es metileno, imino, O o S; y cada R^{3} es hidrógeno o los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente -(CH_{2})_{s}- donde s es 3 ó 4; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino o 1-imidazolilo;
con la condición de que el compuesto no sea uno en el que A es S; D es CH; E es CH; R^{5} es hidrógeno, R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; X^{1} es carbonilo; X^{2a} es O; R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino; X^{3a} es 0; cada R^{3} es hidrógeno; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenmino.
Un nuevo compuesto particular de fórmula Ia es uno en el que A es S; D es CH; E es CR^{e} donde R^{e} es metoxi; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; X ^{1} es metileno; X^{2a} es O; y el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino; X^{3a} es O; y los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente -(CH_{2})_{s}- donde s es 4 y forma un grupo trans-1,2-ciclohexanodiilo; y cada uno de R^{c} y R^{d} es metilo o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino.
Un nuevo compuesto particular adicional de fórmula I es uno que puede indicarse como un compuesto de fórmula Ib
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
G es CH, CR^{k} o N donde R^{k} es metilo, hidroxi o metoxi;
M es CH, CR^{m} o N donde R^{m} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
x^{2b} es un enlace directo u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino; y
R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 2-(metoximetil)-1-pirrolidinilo, pirrolidino, piperidino o morfolino.
Un nuevo compuesto más particular es uno de fórmula Ib en el que A es S; G es CH o N; M es CH, CR^{m} o N donde R^{m} es metilo, metoxi, cloro o bromo; R5 es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; X^{1} es metileno; X^{2b} es un enlace directo u O; el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino; y cada uno de R^{c} y R^{d} es metilo o el grupo NR^{c}R^{d} es 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 2-(metoximetil)-1-pirrolidinilo, pirrolidino o morfolino.
Un nuevo compuesto particular adicional de la invención es cualquiera de los compuestos nuevos anteriores en los que X^{1} es metileno.
Otro nuevo compuesto particular de la invención es cualquiera de los compuestos nuevos anteriores en los que A es S.
Un nuevo compuesto particular adicional de la invención es cualquiera de los compuestos nuevos anteriores en los que dicho compuesto es un compuesto de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxi.
Un nuevo compuesto seleccionado de los compuestos nuevos anteriores es un compuesto de fórmula Ia en la que A es S, D es CH o N, E es CH o N, R^{5} es hidrógeno, R^{6} es hidroxi, el grupo -X^{2a}-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b} es 2-(1-pirrolidinil)etoxi y el grupo -X^{3a}-CHR^{3}-CHR^{3}-NR^{c}R^{d} es 3-(1-pirrolidinil)propilo, 2-(1-pirrolidinil)etoxi, trans-2-(1-pirrolidinil)-ciclohexiloxi o trans-2-(1-piperidil)ciclohexiloxi.
Un nuevo compuesto preferido de la invención incluye uno en el que dicho compuesto de fórmula I es uno de los descritos en este documento en los Ejemplos 123, 124 y 164.
Una sal farmacéuticamente aceptable de una diamina antitrombótica de la presente invención incluye una que es una sal de adición de ácidos fabricada con un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable. De esta forma, una sal de adición de ácidos de un compuesto nuevo de fórmula I como se proporciona anteriormente fabricada con un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable proporciona un aspecto particular de la invención. Los ejemplos de tales ácidos se proporcionan más adelante en este documento.
Como un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto nuevo de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores.
En esta memoria descriptiva, se usan las siguiente definiciones, a menos que se especifique lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. significan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solamente el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos, etc.) (tal como cuando R^{3} no es hidrógeno) pueden existir y aislarse en, y pueden aislarse en, formas isoméricas, incluyendo isómeros cis o trans, así como en formas ópticamente activas, racémicas o diastereoméricas. Se entenderá que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de una mezcla de diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, teniendo cualquiera de estas mezclas o formas propiedades inhbidoras contra trombina, sabiendo bien en la técnica cómo preparar o aislar formas particulares y cómo determinar propiedades inhibidoras contra trombina mediante ensayos convencionales incluyendo los que se describen más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o profármaco, etc.) puede mostrar polimorfismo o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención también abarca cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.
Más adelante se indican valores particulares para radicales, sustituyentes e intervalos; solo como ilustración y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Un valor particular para un grupo alquilo (C_{1-2}) es metilo o etilo; para un grupo alquilo (C_{1-3}) es metilo, etilo, propilo o isopropilo; para un grupo alquilo (C_{1-4}) es metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo, para un grupo alquilo (C_{1-5}) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o pentilo y para un grupo alcoxi (C_{1-2}) es metoxi o etoxi.
Un compuesto de fórmula I puede fabricarse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos conocidos de fórmula I o de compuestos estructuralmente análogos o por un procedimiento nuevo descrito en este documento. Un procedimiento para un compuesto nuevo de fórmula I (o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo), procedimientos nuevos para un compuesto de fórmula I y nuevos intermedios para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente proporcionan características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos donde los significados de los radicales genéricos son como que se han definido anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá que puede preferirse o puede ser necesario preparar un compuesto de fórmula I en la que un grupo funcional se proteja usando un grupo protector convencional, para retirar después el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
De esta forma, se proporciona un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre:
(A) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es eten-1,1-diilo, metilenación de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que X^{1} es carbonilo. La metilenación se realiza convenientemente usando metilidentrifenil-fosforano generado in situ a partir de bromuro de metilidentrifenilfosfonio y una base fuerte tal como terc-butóxido potásico en un disolvente inerte tal como tetrahidrofuran de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 12, Parte A, para la preparación de un compuesto intermedio.
(B) Para un compuesto de fórmula I (o fórmula Ia o fórmula Ib) en la que X^{1} es metileno, retirada reductora del grupo hidroxi de un alcohol correspondiente de fórmula II (o fórmula IIa o fórmula IIb).
5 
\vskip1.000000\baselineskip
500
La retirada reductora se realiza convenientemente usando borohidruro sódico en ácido trifluoroacético de forma similar a la descrita en el Ejemplo 2, Parte D o usando trietilsilano en ácido trifluoroacético de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 3, Parte E. Un alcohol intermedio de fórmula II (o fórmula IIa o fórmula IIb) proporciona una característica adicional de la invención; puede obtenerse reduciendo el grupo carbonilo de una cetona correspondiente de fórmula I (o fórmula Ia o fórmula Ib) en la que X^{1} es carbonilo, por ejemplo usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 2, Parte D, o Ejemplo 3, Parte E o usando hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 32, Parte A.
(C) Para un compuesto de fórmula I en la que A es 0 o S y X^{1} es carbonilo, la acilación de un compuesto correspondiente de fórmula III
6
con un derivado activado de un ácido correspondiente de fórmula IV.
IVHOOC-A^{3}-X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d}
Convenientemente, la acilación se realiza usando la sal clorhidrato del ácido de cloro del ácido de fórmula IV y un catalizador tal como cloruro de aluminio de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1, Parte C o tetracloruro de titanio de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 2, Parte C.
(D) Para un compuesto de fórmula I en la que A es -CH=CH-, deshidrogenación selectiva de un compuesto correspondiente en el que A es -CH_{2}-CH_{2}-, usando por ejemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) a una temperatura de 50ºC a 100ºC en un disolvente inerte tal como dioxano.
(E) Para un compuesto de fórmula I en la que A es -CH_{2}-CH_{2}- y X^{2} es carbonilo, condensación de un compuesto correspondiente de fórmula V
7
con un reactivo correspondiente de fórmula VI;
VIBr-mg-A^{2}-X^{2}-(CH_{2})_{j}-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b}
por ejemplo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano a aproximadamente 0ºC.
(F) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es O, acoplar de forma cruzada un compuesto correspondiente de fórmula VII
8
con un ácido bórico correspondiente de fórmula VII;
VIII(HO)_{2}B-A^{2}-X^{2}-(CH_{2})_{j}-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b}
por ejemplo, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, Parte D para la preparación de un compuesto intermedio en el que A es S.
(G) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es O o S, tratamiento de un compuesto órganolitio correspondiente de fórmula IX
9
con un disulfuro correspondiente de fórmula X;
X(-S-A^{3}-X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d})_{2}
por ejemplo, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10, Parte B para la preparación de un compuesto intermedio en el que A es S.
(H) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en A^{2} o A^{3} es hidroxi, retirada del grupo O-metilo de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} o un sustituyente en A^{2} o A^{3} es metoxi. La retirada puede realizarse de cualquier forma convencional de forma coherente con la estructura del compuesto de fórmula I, por ejemplo, usando cloruro de aluminio y etanotiol en un disolvente inerte como se describe en el Ejemplo 1, Parte D.
(I) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{2} es O o S, alquilación en X^{2} de un compuesto correspondiente de fórmula XI
10
donde X^{2} es O o S con un compuesto correspondiente de fórmula XII
XIIL-(CH_{2})_{j}-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b}
en la que L indica un grupo saliente. Se puede preferir generar el grupo saliente del compuesto de fórmula XII in situ a partir del compuesto hidroxi correspondiente y realizar la alquilación en condiciones Mitsunobu usando trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente inerte, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 4, Parte B para la preparación de un compuesto intermedio. Como alternativa, puede usarse un compuesto de fórmula XII en la que L es cloro, bromo, yodo o un sulfonato, tal como metanosulfonato o p-toluenesulfonato, preferiblemente junto con una base tal como carbonato de cesio, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Parte D, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 5, Parte C.
(J) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{3} es O o S, alquilación en X^{3} de un compuesto correspondiente de fórmula XIII
11
en la que X^{3} es O o S con un compuesto correspondiente de fórmula XIV
XIVL-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d}
en la que L indica un grupo saliente como se ha definido anteriormente. Puede preferirse generar el grupo saliente del compuesto de fórmula XIV a partir del correspondiente compuesto hidroxi y realizar la alquilación en condiciones Mitsunobu como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, L puede tener cualquiera de los valores descritos para L y la alquilación puede realizarse usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, Parte D.
(K) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{2} y X^{3} son O o S y en la que -(CH_{2})_{j}-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b} es igual que -(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{b}, dialquilación de un compuesto de fórmula XV
12
con un compuesto de fórmula XII. La dialquilación puede realizarse como se ha descrito anteriormente para la alquilación de un compuesto de fórmula XI o fórmula XIII, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 8, Parte D o Ejemplo 10, Parte D.
(L) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es carbamoílo, aminolisis de un compuesto intermedio correspondiente de fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi-carbonilo inferior, tal como un grupo metoxi-carbonilo. La aminolisis se realiza convenientemente usando amoniaco anhidro en un alcohol inferior a presión, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 30, Parte E.
(M) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{1} o un sustituyente en A^{3} o el valor de -X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})r-NR^{c}R^{b} es aminometilo, reducción de un compuesto intermedio correspondiente a un compuesto de fórmula I pero en la que R^{1} es ciano o de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es ciano o de un compuesto intermedio correspondiente a un compuesto de fórmula I pero en la que-X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})r-NR^{c}R^{b} es ciano. La reducción se realiza convenientemente usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 31, Parte D para la preparación de un alcohol intermedio de fórmula II en la que R^{1} es aminometilo o como se describe en el Ejemplo 162.
(N) Para un compuesto de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} es hidroximetilo, reducción de un compuesto intermedio correspondiente de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} es un grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como un grupo metoxi-carbonilo. La reducción se realiza convenientemente usando hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno y tetrahidrofurano, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 32, Parte A para la preparación de un alcohol intermedio de fórmula II en la que R^{1} es hidroximetilo o como se describe en el Ejemplo 168.
(O) Para un compuesto de fórmula I en la que A^{3} es piridin-2,5-diilo en el que la posición 2 está unida a X^{3} y X^{3} es O, desplazamiento del grupo saliente L de un compuesto correspondiente de fórmula XVI,
13
en la que L se define como anteriormente, con un alcóxido de metal alcalino de un alcohol de fórmula XVII,
XVIIHO-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d}
por ejemplo con alcóxido sódico. La reacción se realiza convenientemente con un compuesto de fórmula XVI en la que L es cloro y el alcóxido sódico se deriva de un alcohol de fórmula XVII usando condiciones descritas en el Ejemplo 9, Parte B e ilustradas adicionalmente en el Ejemplo 33, Parte B.
(P) Para un compuesto de fórmula I en la que A^{3} lleva un sustituyente alquilo (C_{1-4}), sustitución del grupo bromo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que A^{3} lleva un sustituyente bromo. La sustitución se realiza convenientemente usando un reactivo tetralquilestaño y un catalizador de paladio (0) en un disolvente inerte, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 8, Parte B para la preparación de un compuesto intermedio.
(Q) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es carbonilo, condensación de un compuesto organolitio correspondiente de fórmula IX con un derivado de un ácido correspondiente de fórmula IV que proporcionará una cetona después de la condensación. Los derivados de un ácido de fórmula IV que proporcionarán una cetona después de la condensación incluyen la sal de litio del ácido, las amidas correspondientes tales como la N-metoxi-N-metil amida y el nitrilo correspondiente. La condensación se realiza típicamente en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo, tetrahidrofurano, a o por debajo de la temperatura ambiente.
(R) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es carbonilo, condensación de un compuesto organolitio correspondiente de fórmula XVIII
XVIIILi-A^{3}-X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d}
con un derivado de un ácido correspondiente de fórmula XIX
14
que proporcionará una cetona después de la condensación. Los derivados de un ácido de fórmula XIX que proporcionarán una cetona después de la condensación incluyen la sal de litio del ácido, amidas correspondientes tales como la N-metoxi-N-metil amida y el nitrilo correspondiente. La reacción se realiza típicamente como se ha descrito anteriormente en el procedimiento (Q).
(S) Para un compuesto de fórmula I en la que A es -CH=CH- y X^{1} es metileno, eliminación de agua de un compuesto correspondiente de fórmula II en la que A es -CH_{2}-CH_{2}-. La eliminación se efectúa convenientemente usando un catalizador ácido, por ejemplo calentando el compuesto de fórmula II en una solución de HCl etanólico anhidro.
(T) Para un compuesto de fórmula I en la que A es S y X^{1} es carbonilo, condensación de un compuesto de fórmula XXV
15
con un reactivo correspondiente de fórmula VI. La condensación se realiza convenientemente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano a aproximadamente 0ºC, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 34, Parte B.
(U) Alquilación de una amina de fórmula HNR^{a}Rb con un compuesto de fórmula XXVI
16
en la que L es un grupo saliente como se ha definido anteriormente, o para un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es OH, donde L y R^{2} forman un epóxido. Convenientemente, la alquilación se realiza calentando los reactivos en un disolvente polar, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 43, Parte C o en el Ejemplo 116, Parte B.
(V) Alquilación de una amina de fórmula HNR^{c}R^{d} con un compuesto de fórmula XXVII
17
en la que L es un grupo saliente como se ha definido anteriormente. Convenientemente, la alquilación se realiza mezclando los reactivos en un disolvente polar, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 129, Parte C.
(W) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{1} es carbonilo (particularmente en la que A^{3} no está sustituido o es para-fenileno sustituido) y x^{3} es imino, O, S o -N(R^{h})-, sustitución del grupo Z donde Z es fluoro o nitro (particularmente donde Z es fluoro) de una cetona de fórmula XXVIII
18
usando un compuesto de fórmula XXIX,
XXIXH-X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d}
o una sal metálica del mismo, preferiblemente una sal de metal alcalino. Convenientemente, la reacción de sustitución reacción se realiza calentando los reactivos XXVIII y XXIX en dimetilformamida o tetrahidrofurano usando hidruro sódico o carbonato potásico, por ejemplo como se ilustra en el Ejemplo 59, Parte B; en el Ejemplo 121, Parte B; en el Ejemplo 145, Parte C; en el Ejemplo 147 o en el Ejemplo 117, Parte D para la preparación de un intermedio de fórmula XXV.
(X) Para un compuesto de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es amino, reducción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es nitro. La reducción puede realizarse usando un procedimiento convencional , por ejemplo por hidrogenación catalítica como se describe en el Ejemplo 97.
(Y) Para un compuesto de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es -NHC(O)R^{f} o -NHS(O)_{2}R^{g}, sustitución del grupo amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es amino usando un derivado activado de un ácido de fórmula HOC(O)R^{f} o HOS(O)_{2}R^{g}. Convenientemente, el derivado activado es el anhídrido ácido o el cloruro ácido y la sustitución se realiza en un disolvente polar, por ejemplo como en el Ejemplo 111 o Ejemplo 113.
(Z) Para un compuesto de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es -NHCH_{2}R^{f} o un compuesto de fórmula I en la que -(CH_{2})-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b} termina en -CH_{2}-NR^{a}R^{b}, reducción de la amida de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es -NHC(O)R^{f} o de un compuesto intermedio correspondiente a un compuesto de fórmula I pero en la que -(CH_{2})_{j}-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b} termina en -C(O)NR^{a}R^{b}. La reducción se realiza convenientemente usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 112 o en el Ejemplo 166, Parte E.
(AA) Para un compuesto de fórmula I en la que X^{3} es eten-1,2-diilo, reducción del triple enlace de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que X^{3} es etin-1,2-diilo. Para un compuesto de fórmula I en la que el doble enlace es trans-, la reducción se efectúa convenientemente usando hidruro de diisobutilaluminio como se describe en el Ejemplo 130; para un compuesto de fórmula I en la que el doble enlace es cis-, la reducción se efectúa convenientemente usando hidrogenación sobre un catalizador Lindlar como se describe en el Ejemplo 131.
(AB) Para un compuesto de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es ciano, sustitución del grupo halo de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que un sustituyente en A^{3} es bromo o yodo. La sustitución se efectúa convenientemente calentando el compuesto con cianuro cuproso en un disolvente polar tal como 1-metil-2-pirrolidinona como se describe en el Ejemplo 161, Parte A.
En lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege usando un grupo protector, retirar el grupo protector.
En lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta puede obtenerse haciendo reaccionar la forma básica de tal compuesto de fórmula I con un ácido produciendo un contraión fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
Un procedimiento particular de la invención es uno seleccionado entre los procedimientos (A)-(R) anteriores para un compuesto nuevo de fórmula I en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
A^{2} es un radical divalente aromático o heteroaromático seleccionado entre para-fenileno, un radical divalente heteroaromático en el anillo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos en el anillo y un radical divalente heteroaromático en el anillo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno o azufre en el anillo y 0, 1 ó 2 nitrógenos en el anillo en el que las valencias del radical divalente heteroaromático tienen una relación 1,4- ó 2,5- ó 3,6-;
A^{3} es un radical divalente aromático o heteroaromático seleccionado entre para-fenileno, un radical divalente heteroaromático en el anillo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 nitrógenos en el anillo y un radical divalente heteroaromático en el anillo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno o azufre en el anillo y 0, 1 ó 2 nitrógenos en el anillo en el que las valencias del radical divalente heteroaromático tienen una relación 1,4- ó 2,5- ó 3,6- y en el que el radical divalente puede tener un sustituyente alquilo (C_{1-3}) o halo.
R^{1} indica 0, 1 ó 2 sustituyentes en el anillo benz seleccionados independientemente entre halo, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, carbamoílo, aminometilo e hidroximetilo;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2} es un enlace directo, metileno, O o S; j y k son 0; m es 1, 2, 3 ó 4; con la condición de que cuando m sea 1, entonces x^{2} sea un enlace directo; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenoimino;
X^{3} es un enlace directo, metileno, imino, O o S; q es 0, 1 ó 2; y r es 0 ó 1; con la condición de que q y r no sean ambos cero y con la condición de que cuando q sea 1 y r sea 0, entonces x^{3} sea un enlace directo; cada R^{3} es hidrógeno o los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente -(CH_{2})_{s}- donde s es 3 ó 4; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino o 1-imidazolilo;
con la condición de que el compuesto no sea uno en el que A sea S; A^{2} es para-fenileno; A^{3} es para-fenileno; R^{1} indica cero sustituyentes en el anillo benz o R^{1} indica un sustituyente hidroxi o metoxi en la posición 6 del anillo benzo[b]tiofeno; X^{1} es carbonilo; X^{2} es O; el grupo -(CH_{2})_{m}- es etileno; R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino; X^{3} es O; el grupo -(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}
es etileno; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino
en lo sucesivo, para cualquiera de los procedimientos (A)-(R), cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, ésta se obtiene haciendo reaccionar la forma básica de tal compuesto de fórmula I con un ácido proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
Como se ha mencionado anteriormente, un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que un grupo funcional está protegido puede servir como intermedio para un compuesto de fórmula I. Por consiguiente, tales intermedios protegidos para un compuesto nuevo de fórmula I proporcionan aspectos adicionales de la invención. De esta forma, como un aspecto particular de la invención, se proporciona un compuesto que corresponde a un compuesto nuevo de fórmula I como se ha definido anteriormente y que lleva al menos un sustituyente R^{1} que es hidroxi, pero en el que el sustituyente correspondiente es-OR^{P} en lugar de hidroxi, donde R^{P} es un grupo protector fenol distinto de metilo. Los grupos protectores fenol son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Los valores particulares de R^{p} incluyen, por ejemplo, bencilo (por ejemplo como se describe en el Ejemplo 41 o Ejemplo 81) y alilo (por ejemplo como se describe en el Ejemplo 88). Además, R^{P} puede indicar una resina funcionalizada, por ejemplo como se describe en H.V. Meyers, y col., Molecular Diversity, (1995), 1, 13-20.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos inhibidores de trombina definidos por la fórmula I anterior. Una diamina particular de esta invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de varios ácidos orgánicos e inorgánicos proporcionando un contraión fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos tales como p-tolueno sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromo fenil, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro , acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
Si no están disponibles en el mercado, los materiales de partida necesarios para la preparación de un compuesto de fórmula I pueden prepararse por procedimientos que se seleccionan entre técnicas convencionales de química orgánica, incluyendo sustitución y transformación aromática y heteroaromática, a partir de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos anteriormente o procedimientos descritos en los Ejemplos. Para un especialista en la técnica será evidente que que están disponibles diversas secuencias para la preparación de los materiales de partida. Los materiales de partida que son nuevos proporcionan otro aspecto de la invención.
Como se ha indicado anteriormente en el procedimiento (B), puede obtenerse un alcohol intermedio de fórmula II mediante la reducción de una cetona correspondiente de fórmula I. Además, puede obtenerse un alcohol de fórmula II mediante la condensación de un compuesto organolitio de fórmula IX con un aldehído correspondiente de fórmula XX
XXH-C(O)-A^{3}-X^{3}-(CH_{2})_{q}-(CHR^{3}-CHR^{3})_{r}-NR^{c}R^{d}
usando un procedimiento similar al descrito en el procedimiento (Q) o condensando un compuesto organolitio de fórmula XVIII con un aldehído correspondiente de fórmula XXI
19 
\vskip1.000000\baselineskip
usando un procedimiento similar al descrito en el procedimiento (R), particularmente cuando j y k son 0.
Un intermedio de fórmula III puede prepararse por cualquiera de los diversos procedimientos conocidos. Un procedimiento preferido para un compuesto de fórmula III en la que A es S, particularmente cuando j y k son 0, es el acoplamiento cruzado de un ácido bórico de fórmula XXII
20 
\vskip1.000000\baselineskip
con un reactivo de fórmula XXIII
XXIIIX-A^{2}-X^{2}-(CH_{2})_{j}-(CHR^{2})_{k}-(CH_{2})_{m}-NR^{a}R^{b}
en la que X es, por ejemplo, bromo, yodo o trifluorometanosulfonato, por ejemplo como se describe en los Ejemplo 1, 2, 4 y 16. Para la preparación de un compuesto de fórmula III en la que A es O, un procedimiento preferido es un acoplamiento cruzado mediado con cobre de un compuesto de fórmula XXIII y un benzofurano 2-metalado, tal como se describe en el Ejemplo 119, Parte A. Puede preferirse realizar el acoplamiento cruzado de una especie en la que la cadena lateral no está completamente elaborada y completar posteriormente la elaboración, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 14 y en el Ejemplo 119.
Los ácidos de material de partida de fórmula IV pueden prepararse mediante diversos procedimientos convencionales, varios de los cuales se describen en los Ejemplos.
Los fosfatos de enol de material de partida de fórmula V pueden prepararse y usarse por procedimientos similares a los descritos en Jones y col., J. Med. Chem. (1992). (1992) 35 (5), 931-938; y los correspondientes reactivos de fórmula VI pueden obtenerse por procedimientos convencionales a partir de bromuros de fórmula XXIII en la que X es bromo.
Un material de partida yoduro de fórmula VII en la que A es S puede prepararse de forma similar a la descrita en el Ejemplo 11, partes A y B y el ácido bórico de fórmula VIII puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula XXIII usando un procedimiento similar al del Ejemplo 11, parte C.
Un compuesto organolitio de fórmula IX puede prepararse por transmetalación del bromuro correspondiente, que puede obtenerse por brominación del compuesto que corresponde a la fórmula IX, pero con hidrógeno en lugar de litio. Para un compuesto en el que A es S, el procedimiento puede realizarse de forma similar a la descrita en el Ejemplo 10, partes A y B.
Un material de partida de fórmula XI en la que X^{2} es O o S puede obtenerse por desprotección de X^{2} de un compuesto correspondiente en el que X^{2} lleva un grupo protector. Cuando X^{2} es O, puede protegerse como un éter de sililo, como se describe en el Ejemplo 29 o como un éter metílico como se describe en varios de los ejemplos y puede escindirse mediante diversos procedimientos incluyendo el uso de clorhidrato de piridina (Ejemplo 5), cloruro de aluminio y etanotiol (Ejemplos 9, 13, 15, 17, 18, 24, 26 y 28, parte C), o tribromuro de boro (véase más adelante).
Un material de partida de fórmula XIII en la que X^{3} es O o S puede obtenerse por desprotección de X^{3} de un compuesto correspondiente en el que X^{3} lleva un grupo protector. Por ejemplo, cuando X^{3} es O, puede protegerse como éter metílico y liberarse por tratamiento con tioetóxido sódico (Ejemplo 28, parte A), cloruro de aluminio y etanotiol o clorhidrato de piridina, dependiendo de los grupos presentes en otras partes de la molécula.
Un material de partida de fórmula XV en la que X^{2} y X^{3} son O o S puede obtenerse por desprotección de X^{2} y X^{3} de un compuesto correspondiente en el que X^{2} y X^{3} llevan grupos protectores. Por ejemplo, cuando X^{2} y X^{3} son ambos O, puede protegerse como éteres metílicos y pueden desprotegerse simultáneamente por tratamiento con cloruro de aluminio y etanotiol (Ejemplo 3) con tribromuro de boro (Ejemplos 8 y 10) o con clorhidrato de piridina (Ejemplos 11 y 12).
Un compuesto de material de partida de fórmula XXV se prepara típicamente por acilación de un compuesto de fórmula XXIV
21
con un derivado activado de un ácido de fórmula VI, convenientemente el cloruro de ácido, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 39, Parte B.
Los procedimientos selectivos de protección y desprotección se conocen bien en la técnica para la preparación de compuestos tales como los de fórmula XI, XIII y XV analizados anteriormente. Los procedimientos selectivos para la escisión de éteres metílicos, como se describe en los ejemplos, se analizan en Jones, y col., J. Med. Chem., (1984), 27, 1057-1066. Por ejemplo, el diéter 3-(4-metoxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno descrito en el Ejemplo 3, parte B, puede tratarse con tribromuro de boro en diclorometano a -10ºC (1 hora) para proporcionar el monoéter 2-(4-hidroxifenil)-3-(4-metoxibenzoil)benzo[b]tiofeno, mientras que el tratamiento con tioetóxido sódico (Ejemplo 28, parte A) proporciona el monoéter isomérico 3-(4-hidroxibenzoil)-2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofeno. El tratamiento con tribromuro de boro en condiciones menos suaves (0º, 6 horas, véase el Ejemplo 8, parte C) o con cloruro de aluminio y etanotiol escinde ambos éteres (Ejemplo 3, parte C).
Los compuestos de la invención se aíslan mejor en forma de sales de adición de ácidos. Las sales de los compuestos de fórmula I formadas con ácidos tales como los mencionados anteriormente son útiles como sales farmacéuticamente aceptables para la administración de agentes antitrombóticos y para la preparación de formulaciones de estos agentes. En el aislamiento y purificación de los compuestos pueden prepararse y usarse otras sales de adición de ácidos.
Como se ha indicado anteriormente, los isómeros ópticamente activos y diastereoisómeros de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente activos pueden prepararse a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente o resolviendo las mezclas racémicas. Esta resolución puede realizarse por derivatización con un reactivo quiral seguido de cromatografía o por cristalización repetida. La retirada del auxiliar quiral por procedimientos convencionales produce isómeros sustancialmente ópicamente puros de los compuestos de la presente invención o sus precursores. Otros detalles con respecto a las resoluciones pueden obtenerse en Jacques, y col., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben selectivamente la trombina sobre otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación de la sangre sin interferencia apreciable con la capacidad de lisis de coágulos naturales del cuerpo (los compuestos tienen un bajo efecto inhibidor sobre la fibrinolisis). Además, se cree que tal selectividad permite el uso con agentes trombolóticos sin interferencia sustancial con la trombolisis y fibrinolisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona un procedimiento para inhibir la trombina en mamíferos que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis eficaz (inhibidora de trombina) de un compuesto de fórmula I.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis eficaz (cantidad terapéutica y/o profiláctica en trastornos tromboembólicos) de un compuesto de fórmula I.
La invención, en otro de sus aspectos proporciona un procedimiento para inhibir la coagulación en mamíferos que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tratamiento una dosis eficaz (inhibidora de la coagulación) de un compuesto de fórmula I.
La inhibición de trombina, la inhibición de la coagulación y el tratamiento de trastornos tromoembólicos contemplado por el presente procedimiento incluye tratamiento terapéutico y/o profiláctico según sea apropiado.
En una realización adicional la presente invención se refiere al tratamiento, en un ser humano o animal, de afecciones en las que se necesita inhibición de trombina. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en animales, incluyendo seres humanos, en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad son en el tratamiento o profilaxis de la trombosis e hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una gran utilidad en el tratamiento o profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como en la isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, apoplejía basada en trombosis y trombosis arterial periférica. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en el tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroscleróticos tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral y enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en la profilaxis para la reoclusión después de la trombolosis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones de derivación coronaria. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad de la prevención de retrombosis después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante con respecto a órganos artificiales y válvulas cardíacas. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad en el tratamiento anticoagulante en hemodiálisis y coagulación intravascular diseminada. Otra supuesta utilidad es en el aclarado de catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in vivo y como anticoagulante para conservación de la sangre, el plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Además, los compuestos tienen supuesta utilidad prevista en otras enfermedades en las que la coagulación de la sangre puede ser un procedimiento de contribución fundamental o una fuente de patología secundaria, tal como cáncer, incluyendo metástasis, enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos se determinará, por supuesto, en función de las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración y la afección a tratar.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar, por ejemplo, para uso profiláctico puede administrarse una única dosis diaria o múltiples dosis tal como 3 ó 5 veces al día. En situaciones de cuidados críticos un compuesto de la invención se administra por infusión iv a una velocidad de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.
El procedimiento de esta invención también se pone en práctica junto con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejido (t-pA), t-pA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En los casos en los que se ha producido formación de coágulos y se ha bloqueado una arteria o vena, parcial o totalmente, normalmente se emplea un agente de lisis de coágulos. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el agente de lisis o después de su uso y además se administra preferiblemente junto con aspirina para prevenir la reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se pone en práctica junto con un antagonista del receptor de glicoproteína plaquetaria (IIb/IIIa) que inhibe la agregación plaqueteria. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con el antagonista IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El procedimiento de esta invención también se pone en práctica junto con aspirina. Un compuesto de la invención puede administrarse antes de o junto con aspirina o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos. Como se ha indicado anteriormente, preferiblemente un compuesto de la presente invención se administra junto con un agente de lisis de coágulos y aspirina.
Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas para usar en el procedimiento terapéutico descrito anteriormente. Las formulaciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad eficaz inhibidora de trombina de un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Para administración oral, el compuesto antitrombótico se formula en cápsulas de gelatina o comprimidos que pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y similares. Para administración parenteral, el antitrombótico se formula en un diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina fisiológica (0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y similares.
El compuesto de la presente invención puede formularse en formulaciones de dosificación unitaria que comprenden una dosis entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg. Preferiblemente, el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal sulfato, sal acetato o una sal fosfato. Un ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en una ampolla de vidrio estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una formulación de dosificación unitaria comprende aproximadamente 10 mg de un compuesto de la presente invención en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica contenida en una ampolla estéril.
Los compuestos pueden administrarse mediante diversas rutas incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Otra realización de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto nuevo de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El ingrediente activo en tales formulaciones comprende del 0,1 por ciento al 99,9 por ciento en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.
Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos que usan ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de esta invención pueden formularse de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Al fabricar las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un vehículo o se diluirá con un vehículo o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles y similares.
Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. "Ingrediente activo," por supuesto, significa un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio \; 10
Total \overline{\hskip0,6cm 460 \; mg}
Formulación 2
Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:
Cantidad
(mg/comprimido)
Ingrediente activo 250
Celulosa, microcristalina 400
Dióxido de silicio, de pirólisis \; 10
Ácido esteárico \; \; 5
Total \overline{\hskip0,6cm 665 \; mg}
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos con un peso cada uno de 665 mg.
Formulación 3
Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes:
Peso
Ingrediente activo \; \; 0,25
Etanol \; 25,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) \; 70,00
Total \overline{ \; 100,00}
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Después, se introduce la cantidad requerida en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvulas al recipiente.
Formulación 4
Se fabrican comprimidos, conteniendo cada uno 60 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 60,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona \; 4,0 mg
(en forma de solución al 10% en agua)
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{150,0 \; mg \; \; \; \; }
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla meticulosamente. La solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los gránulos producidos de esta forma se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 se añaden a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Formulación 5
Se fabrican cápsulas, conteniendo cada una 80 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio \; 2 mg
Total \overline{200 \; mg}
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se introducen en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Se fabrican supositorios, conteniendo cada uno 225 mg de ingrediente activo, como se indica a continuación:
Ingrediente activo \; 225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
Total \overline{\text{2.225} \; mg}
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorio de 2 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Formulación 7
Se fabrican suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis, como se indica a continuación:
Ingrediente Activo 50 mg
Carboximetil celulosa sódica 50 mg
Jarabe 1.25 ml
Solución de ácido benzoico 0.10 ml
Aroma q.v.
Color q.v.
Agua purificada hasta total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con carboximetil celulosa sódica y jarabe para formar una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con una porción del agua y se añade con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Puede prepararse una formulación intravenosa como se indica a continuación:
Ingrediente Activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para ser un inhibidor de trombina eficaz y oralmente activo se evalúa en uno o más de los siguientes ensayos.
Los compuestos proporcionados por la invención (fórmula I) inhiben selectivamente la acción de trombina en mamíferos. La inhibición de trombina se demuestra mediante la inhibición in vitro de la actividad amidasa de la trombina medida en un ensayo en el que la trombina hidroliza el sustrato cromogénico N-benzoil-L-fenilalanil-L-valil-L-arginil-p-nitroanilida, N-benzoil-L-Phe-L-Val-L-Arg-p-nitroanilida.
El ensayo se realiza mezclando 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M, pH 7,4) con 25 \mul de solución de trombina humana (trombina humana purificada, Enzyme Research Laboratories, South Bend, Indiana, a 8 unidades NIH/ml) y 25 \mul de compuesto de ensayo en un disolvente (metanol acuoso al 50% (v:v)). Después se añaden 150 \mul de una solución acuosa del sustrato cromogénico (a 0,25 mg/ml) y las velocidades de hidrólisis del sustrato se miden controlando las reacciones a 405 nm para la liberación de p-nitroanilina. Se construyen curvas patrón representado gráficamente la concentración sin trombina frente a la velocidad de hidrólisis. Después, las velocidades de hidrólisis observadas con los compuestos de ensayo se transforman a valores "sin trombina" en los respectivos ensayos mediante el uso de curvas patrón. La trombina unida (unida al compuesto de ensayo) se calcula restando la cantidad sin trombina observada en cada ensayo de la cantidad inicial conocida de trombina usada en el ensayo. La cantidad de inhibidor libre en cada ensayo se calcula restando el número de moles de trombina unida del número de moles del inhibidor añadido (compuesto de ensayo).
El valor de Kass es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre trombina y compuesto de ensayo (I).
340
Kass se calcula para un intervalo de concentraciones de compuestos de ensayo y el valor medio se indica en unidades de litros por mol. En general, un compuesto inhibidor de trombina de fórmula I de la presente invención muestra una Kass de 0,03 X 10^{6} l/mol o mucho mayor. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del Ejemplo 3 tiene una Kass de 5,0 X 10^{6} l/mol y se descubrió que el compuesto de Ejemplo 164 tiene una Kass de 526 X 10^{6}
l/mol.
Siguiendo sustancialmente los procedimientos descritos anteriormente para la trombina humana y usando otras proteasas serina del sistema de coagulación de sangre humano y usando proteasas seria del sistema fibrinolítico, con los sustratos cromogénicos apropiados, identificados a continuación, se evalúa la selectividad de los compuestos de la presente invención con respecto a las proteasas serina del factor de coagulación y con respecto a las proteasas serina fibrinolíticas así como su importante falta de interferencia con la fibrinólisis de coágulos en plasma humano.
Los factores humanos X, Xa, IXa, XIa, y XIIa se adquieren en Enzyme Research Laboratories, South Bend,
Indiana; la uroquinasa humana en Leo Pharmaceuticals, Dinamarca; y la proteína C activada recombinante (aPC) se prepara en Eli Lilly y Co. sustancialmente de acuerdo con la Patente de Estados Unidos 4.981.952. Sustratos cromogénicos: N-Benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida (para el factor Xa); N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida (para el ensayo del factor IXa como sustrato del factor Xa ); Piroglutamil-Pro-Arg-p-nitroanilida (para el factor XIa y para aPC); H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilida (para el factor XIIa); y Piroglutamil-Gly-Arg-p-nitroanilida (para uroquinasa); se adquieren en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia o en Midwest Biotech, Fishers, Indiana. La tripsina bovina se adquiere en Worthington Biochemicals, Freehold, New Jersey y la calicreína de plasma humano en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia. El sustrato cromogénico H-D-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilida para la calicreína en plasma se adquiere en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia. N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida, el sustrato para trombina humana y tripsina, se sintetiza de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para los compuestos de la presente invención, usando procedimientos conocidos de acoplamiento peptídico a partir de reactivos disponibles en el mercado o adquiridos en Midwest Biotech, Fishers, Indiana.
La plasmina humana se adquiere en Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana; nt-pA se adquiere como referencia de actividad monocatenaria en American Diagnostica, Greenwich, Connecticut; t-pA6 modificada (mt-pA6) se prepara en Eli Lilly and Company por procedimientos conocidos en la técnica (véase, Burck, y col., J. Biol. Chem., 265, 5120-5177 (1990). El sustrato cromogénico de plasmina H-D-Val-Leu-Lys-p-nitroanilida y el sustrato activador del plasminógeno de tejido (t-pA) H-D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilida se adquieren en Kabi Vitrum, Estocolmo, Suecia.
En los sustratos cromogénicos descritos anteriormente los símbolos de tres letras Ile, Glu, Gly, Pro, Arg, Phe, Val, Leu y Lys se usan para indicar el grupo aminoácido correspondiente isoleucina, ácido glutámico, glicina, prolina, arginina, fenilalanina, valina, leucina y lisina, respectivamente.
Los inhibidores de trombina deben tener de reserva preferiblemente la fibrinolisis inducida por uroquinasa, el activador del plasminógeno de tejido (t-pA) y la esteptoquinasa. Esto sería importante para el uso terapéutico de tales agentes como auxiliares para la terapia trombolítica con estreptoquinasa, t-pA o uroquinasa y para el uso de tales agentes como agentes antitrombóticos que que reservan la fibrinolisis endógena (con respecto a t-pA y uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal reserva del sistema fibrinolítico puede estudiarse mediante el uso de coágulos en plasma humano y su lisis mediante los respectivos activadores del plasminógeno fibrinolítico.
Materiales
El plasma de perro se obtiene de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier sexo, Hazelton-LRE,
Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos) mediante venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro reciente y el fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana ACD del día en la fracción 1-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previas . Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (98% pureza/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcaje de las preparaciones I-2 se realiza como se ha indicado previamente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere en Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades Ploug/vial. La estreptoquinasa se adquiere en Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, NewJersey.
Procedimientos Efectos en la Lisis de Coágulos en Plasma Humano por t-pA
Se forman coágulos en plasma humano en microtubos de ensayo añadiendo 50 \mul de trombina (73 unidades NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi de fibrinógeno marcado con yodo 125. La lisis del coágulo se estudia solapando los coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o 1000 unidades/ml) e incubando durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación, los tubos se centrifugan en un
Beckman Microfuge. Se añaden 25 \mul de sobrenadante a un volumen de 1,0 ml de tampón Tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para el recuento gamma. Los controles de recuento en 100% de lisis se obtienen omitiendo la trombina (y tampón de sustitución). Los inhibidores de trombina se evalúan por una posible interferencia con la fibrinolisis incluyendo los compuestos en las soluciones revestidas en concentraciones de 1, 5, y 10 \mug/ml. Las aproximaciones aproximadas de los valores de CI_{50} se estiman por extrapolaciones lineales desde los datos a un valor que representará el 50% de la lisis para esa concentración particular de agente fibrinolítico.
Actividad Anticoagulante Materiales
El plasma de perro y el plasma de rata se obtienen de perros de caza de raza mixta conscientes (cualquier sexo,
Hazelton-LRE, Kalamazoo, Michigan, Estados Unidos) o de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan
Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, Estados Unidos) por venopunción en citrato al 3,8%. El fibrinógeno se prepara a partir de sangre humana ACD del día como la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previas. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano también se adquiere con una pureza del 98%/sin plasmina en American Diagnostica, Greenwich,
Connecticut. Los reactivos de coagulación actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter
Healthcare-Co Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan) se usa para ensayos de coagulación en plasma.
Procedimientos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos de ensayos de coagulación son como se han descrito previamente. Smith, y col., Trombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para todas las mediciones de ensayos de coagulación. El tiempo de protrombina (PT) se mide añadiendo 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo Tromboplastina-C o reactivo del factor de tejido humano recombinante (Innovina) a 0,05 ml de plasma de ensayo. El tiempo de tromboplastina parcial (APTT) se mide por incubación de 0,05 ml de plasma de ensayo con 0,05 ml de reactivo de actina durante 120 segundos seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). El tiempo de trombina (TT) se mide añadiendo 0.05 ml de solución salina y 0.05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0.05 ml de plasma de ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o animal en un amplio intervalo de concentraciones para determinar los efectos de prolongación en los ensayos APTT, PT y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para doblar el tiempo de coagulación para cada ensayo. Para los compuestos preferidos de la presente invención, es típicamente suficiente una concentración de 30 ng/ml o inferior para doblar el TT.
Animales
A las ratas Sprague Dawley macho (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, EN) se les anestesia con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y quetamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen en una manta de agua caliente (37ºC). Se canula la vena yugular(es) para permitir las infusiones.
Modelo de Derivación Arterio-Venosa
La vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se canulan con 20 cm de longitud de un tubo de polietileno PE 60. Una sección de centro de 6 cm de un tubo más grande (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en el lumen, se ajusta por fricción entre las secciones más grandes para completar el circuito de derivación arterio-venosa. La sangre se hace circular a través de la derivación durante 15 minutos antes de retirar cuidadosamente y pesar el hilo. El peso de un hilo húmedo se resta del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982). En este modelo, los compuestos preferidos de la presente invención reducen el peso neto del coágulo en aproximadamente el 25-30% del control, o incluso menos, con una dosis iv de 33,176 \mumol/kg/h.
Modelo de FeCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan mediante una incisión cervical ventral en la línea media. Se coloca un termopar debajo de cada arteria y se registra continuamente la temperatura del vaso en un registrador de gráficos de tiras. Un manguito de tubo (0,058 ID x 0,077 OD x 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado longitudinalmente, se coloca alrededor de cada carótida directamente encima del termopar. Se disuelve hexahidrato FeCl_{3} en agua y the concentración (20 por ciento) en términos del peso real de sólo FeCl_{3}. Para lesionar la arteria e inducir trombosis, se pipetean 2,85 \mul en el manguito para lavar la arteria encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial se indica por una rápida bajada de la temperatura. El tiempo de la oclusión se proporciona en minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida bajada de la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269, 1990).
Modelo de trombolisis espontánea
Los datos in vitro sugieren que los inhibidores de trombina inhiben la trombina y, a mayores concentraciones, pueden inhibir otras proteasas serina, tales como plasmina y activador del plasminógeno de tejido. Para evaluar si los compuestos inhiben la fibrinolisis in vivo, la velocidad de trombolisis espontánea se determina implantando un coágulo de sangre entera marcado en la circulación pulmonar. La sangre de rata (1 ml) se mezcla rápidamente con trombina bovina (4 IU, Parke Davis) y fibrinógeno humano ^{125}I(5 \muCi, ICN), se introduce inmediatamente en un tubo silástico y se incuba a 37ºC durante 1 hora. El trombo envejecido se saca del tubo, se corta en segmentos de 1 cm, se lava 3X con solución salina normal y cada segmento se cuenta en un contador gamma. Un segmento con cuentas conocida se aspira en un catéter que se implanta posteriormente en la vena yugular. Se introduce la punta del catéter hasta estar cerca del atrio derecho y el coágulo se expulsa para flotar en la circulación pulmonar. Una hora después del implante, el corazón y los pulmones se recogen y se cuentan por separado. La trombolisis se expresa en forma de porcentaje donde:
% Trombolisis = \frac{\text{(cpm infectado-cpm de pulmón)}}{\text{cpm inyectado}} \ X \ 100
La disolución fibrinolítica del coágulo implantado tiene lugar de forma dependiente del tiempo (véase J.P. Clozel, Cardiovas. Pharmacol., 12:520, 1988).
Parámetros de Coagulación
El tiempo de trombina en plasma (TT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un catéter yugular y se recoge en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8%, 1 parte por 9 partes de sangre). Para medir TT, el plasma de rata (0,1 ml) se mezcla con solución salina (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS ; Parke Davis) a 37ºC. Para APTT, el plasma (0,1 ml) y la solución APTT (0,1 ml, Organon Teknika) se incuban durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0,025 M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se hacen por duplicado y se calcula la media.
Índice de Biodisponibilidad
Para una medida de biodisponibilidad, el tiempo de trombina en plasma (TT) sirve como sustituto para el ensayo del compuesto parental suponiendo que los incrementos observados en TT se produjeran como resultado de la inhibición de trombina sólo mediante el compuesto parental. El transcurso de tiempo del efecto del inhibidor trombina en TT se determina después de la administración en bolo i.v. a ratas anestesiadas y después de tratamiento oral de ratas conscientes en ayunas. Debido a las limitaciones del volumen de sangre y del número de puntos requeridos para determinar el transcurso de tiempo desde el momento de tratamiento hasta el momento en el que la respuesta vuelve a valores de pretratamiento, se usan dos poblaciones de ratas. Cada población de muestra representa puntos de tiempo secuenciales alternantes. El TT medio durante el transcurso de tiempo se usa para calcular el área bajo la curva (AUC). El índice de biodisponibilidad se calcula mediante la fórmula que se muestra a continuación y se expresa como porcentaje de actividad relativa.
El área bajo la curva (AUC) del TT en plasma durante el transcurso del tiempo se determina y ajusta para la dosis. Este índice de biodisponibilidad se denomina "% de Actividad Relativa" y se calcula como
% \ Actividad \ Relativa = \frac{AUC \ po}{AUC \ iv} \ X \ \frac{Dosis \ iv}{Dosis \ po} \ X \ 100
Compuestos
Las soluciones de compuesto se preparan diariamente en solución salina normal y se inyectan en emboladao o administran por infusión 15 minutos antes, continuando durante la perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y de 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} de lesión arterial y en el modelo de trombolisis espontánea. El volumen de inyección en embolada es de 1 ml/kg para i.v. y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/hr.
Estadísticas
Los resultados se expresan como medias +/- SEM. Se usa un análisis de varianza de una vía para detectar diferencias estadísticamente significativas y después se aplica el ensayo de Dunnett para determinar qué medias son diferentes. El nivel de importancia para el rechazo de hipótesis nula de medias iguales es P<0,05.
Animales
Se deja en ayunas a perros macho (Beagles; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) durante una noche y se les proporciona una Dieta de Prescripción certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la dosificación. El agua está disponible ad libitum. La temperatura ambiente se mantiene entre 66-74ºF; 45-50 por ciento de humedad relativa; y un ciclo de luz de 0600-1800 horas.
Modelo Farmacocinético
El compuesto de ensayo se formula inmediatamente antes de la dosificación por disolución en solución salina estéril al 0,9% para una preparación de 5 mg/ml. A los perros se les administra una única dosis de 2 mg/kg de compuesto de ensayo por sonda. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena cefálica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosificación. Las muestras se recogen en tubos Vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma por centrifugación. Las muestras de plasma se analizan por EM HPLC. La concentración en plasma del compuesto de ensayo se registra y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de concentración máxima del compuesto de ensayo en plasma, Tmax; concentracion máxima del compuesto de ensayo de Tmax, Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la curva, A.U.C.; fracción del compuesto de ensayo absorbida, F.
Modelo Canino de Trombosis de Arteria Coronaria
La preparación quirúrgica e instrumentación de los perros es como se describe en Jackson, y col., Circulation, 82, 930-940 (1990). A perros de caza de raza mixta (de 6-7 meses, cualquier sexos, Hazelton-LRE, Kalamazoo, MI, Estados Unidos) se les anestesia con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban y ventilan con aire. El volumen tidal y las velocidades de respiración se ajustan para mantener el PO_{2}, PCO_{2} y pH sanguíneo en límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmica para registrar una derivación II ECG.
La vena yugular izquierda y la artería carótida común se aíslan mediante una incisión mediolateral en el cuello. La presión de la sangre arterial (ABP) se mide continuamente con un transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, Estados Unidos) insertado en la arteria carótida. La vena yugular se canula para tomar muestras de sangre durante el experimento. Además, las venas femorales de ambas patas traseras se canulan para la administración del compuesto de ensayo.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal y el corazón se suspende en un soporte pericárdico. Un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja (LCX) se aísla cerca de la primera ramificación ventricular diagonal principal. Un electrodo anódico de cable con punta de aguja de calibre 26 (recubierto con Teflón, cable de cobre plateado del calibre 30) de 3-4 mm de largo se inserta en la LCX y se pone en contacto con la superficie de la capa íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El circuito de estimulación se completa colocando el cátodo en un sitio subcutáneo (s.c.). Se coloca un oclusor de plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Se coloca una sonda de flujo electromagnética precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, Estados Unidos) alrededor de la LCX que está próxima al ánodo para medir el flujo de sangre coronario (CBF). El oclusor se ajusta para producir una inhibición del 40-50% de la respuesta de flujo de sangre hiperémica observada después de 10 segundos de oclusión mecánica de la LCX. Todas las medidas hemodinámicas y ECG se registran y se analizan con un sistema de adquisición de datos (modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA. Estados Unidos).
Formación de Trombos y Regímenes de Administración de Compuestos
Se produce lesión electrolítica de la capa íntima de la LCX aplicando 100 \muA de corriente continua (CC) al ánodo. La corriente se mantiene durante 60 minutos y después se interrumpe independientemente de si el vaso se ha ocluido o no. La formación de trombos tiene lugar de forma espontánea hasta que la LCX está totalmente ocluida (determinado como CBF cero y un aumento en el segmento S-T). La administración de compuestos se inicia después de dejar envejecer el trombo oclusor durante 1 hora. Una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención en dosis de 0,5 y 1 mg/kg/hora se inicia simultáneamente con una infusión de agente trombolítico (por ejemplo, activador del plasminógeno de tejido, estreptoquinasa, APSAC). Se prosigue con reperfusión durante 3 horas después de la administración del compuesto de ensayo. La reoclusión de arterias coronarias después de trombolisis satisfactoria se definen como CBF cero persistente durante \geq 30 minutos.
Hematología y determinaciones del tiempo de sangrado mediante plantilla
Los recuentos de células de sangre entera, hemoglobina y los valores de hematocritos se determinan en una muestra de 40 \mul de sangre citrada (3,8%) (1 parte citrato:9 partes sangre) con un analizador hematológico (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner. Mount View, CA, Estados Unidos). Los tiempos de sangrado mediante plantilla en la encía se determinan con un dispositivo de tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., Estados Unidos). El dispositivo se usa para hacer dos incisiones horizontales en la encía de la mandíbula inferior o superior izquierda del perro. Cada incisión es de 3 mm de ancho x 2 mm de profundidad. Se hacen las incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuánto tiempo se produce el sangrado. Se usa una gasa de algodón para absorber la sangre que sale de la incisión. El tiempo de sangrado mediante plantilla es el tiempo desde la incisión hasta la interrupción del sangrado. Los tiempos de sangrado se toman justo antes de la administración del compuesto de ensayo (0 minutos), a los 60 minutos en la infusión, al final de la administración del compuesto de ensayo (120 minutos) y al final del experimento.
Todos los datos se analiza por análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de un ensayo post Hoc t Student-Neuman-Kuels para determinar el nivel de significancia. Se usan medidas ANOVA repetidas para determinar diferencias significativas entre puntos temporales durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0,05. Todos los valores son media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de acuerdo con las pautas principales de la American Physiological Society. Otros detalles con respecto a los procedimientos se describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para describir adicionalmente la invención y no se interpretarán como limitaciones de la misma.
Las abreviaciones y términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac = acetilo
AIBN = azobisisobutironitrilo
Anal. = análisis elemental
Bu = butilo
n-BuLi = butillitio
calcd = calculado
DIBAL-H = hidruro de diisobutil aluminio
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
Et = etilo
EtOAc = acetato de etilo
Et_{3}N = trietilamina
Et_{2}O = éter dietílico
EtOH = etanol
EtSH = etanotiol
BAR = bombardeo de átomos rápido (Espectroscopía de Masa)
EMDC = espectro de masas de desorción de campo
Hex = hexanos
HPLC = cromatografía líquida de alto resolución
EMAR = espectro de masas de alta resolución
i-prOH = isopropanol
IR = espectro infarrojo
LAH = hidruro de litio y aluminio
Me = metilo
Mel = yoduro de metilo
McOH = metanol
CLPM = cromatografía líquida de presión media
NBS = N-bromosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Ph = fenilo
PPA = ácido polifosfórico
i-pr = isopropilo
Sal de Rochelle = Tartrato sódico de potasio
RPHPLC = cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa
SiO_{2} = gel de sílice
MP = material de partida
TEA = trietilamina
Temp. = temperatura
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TIPS = triisopropilsililo
CCF = cromatografía de capa fina
ácido tríflico = ácido trifluorometanosulfónico
A menos que se indique otra cosa, los ajustes del pH y el tratamiento son con soluciones ácidas o básicas acuosas. CL prep indica cromatografía líquida preparativa usando cartuchos de sílice "Prep Pak (TM)"; cromatografía radial indica cromatografía preparativa usando un instrumento "Chromatotron (TM)".
Ejemplo 1 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
22
Parte A
Ácido 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-boronico
23
A una solución de 6-metoxibenzo[b]tiofeno (Graham, S. L., y col. J. Med. Chem. 1989, 32, 2548-2554) (18,13 g, 0,111 mol) en 150 ml de THF anhidro a -60ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (76,2 ml, 0,122 mol, solución 1,6 M en hexanos), mediante una jeringa. Después de agitar durante 30 minutos, se introdujo borato de triisopropilo (28,2 ml, 0,122 mol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se dejó calentar gradualmente a 0ºC y después se dividió entre HCl 1,0 N y EtOAc (300 ml cada uno). Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío produjo un sólido blanco que se trituró a partir de Et_{2}O/hexanos. La filtración proporcionó 16,4 g (71%) de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-bórico en forma de un sólido blanco.
pf 200ºC (dec); EMDC 208 (M^{+}; 100); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (s a), 7,86-7,75 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,1 y 2,0 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
Parte B
6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
24
A una suspensión de ácido 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-bórico (Ejemplo 1, Parte A) (6,43 g, 30,9 mmol) en 310 ml de benceno se le añadió 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (5,80 ml, 28,1 mmol). Después de la adición la mezcla de reacción de transformó en una solución homogénea. El matraz de reacción se cubrió posteriormente con papel de aluminio para mantenerlo fuera de la luz. A esto se le añadieron 1,07 g (0,92 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0), seguido de 30 ml de solución de carbonato sódico 2,0 N. La mezcla bifásica se calentó a 85ºC durante 3 horas con agitación enérgica. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron 175 ml de solución de salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con 1,0 l de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CL prep (53:35:2 THF-hexanos-TEA) para producir 5,42 g (15,3 mmol, 55%) de un sólido blanquecino.
pf 151-154ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,71 (t a, 4H), 1,85 (m, 4H); EMDC: 353 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{21}H_{23}NO_{2}S: C, 71,36; H, 6,56; N, 3,96. Encontrado: C, 71,58; H, 6,35; N, 3,91.
Parte C
Dioxalato de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona
25
Una suspensión de 600 mg (2,20 mmol) de clorhidrato de ácido 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico en 20 ml de 1,2-dicloroetano y 2 gotas de DMF se trató con 0,8 ml (11,0 mmol) de SOCl_{2} y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 2 horas. La solución transparente se evaporó al vacío, el residuo se re-suspendió en 20 ml de 1,2-dicloroetano y la mezcla se re-concentró. El sólido se suspendió en 20 ml de 1,2-dicloroetano y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió 1-[2-(4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)fenoxi]-etil]pirrolidina (parte B; 650 mg, 1,97 mmol) a la solución del cloruro del ácido, seguido de 2,10 g (15,7 mmol) de AlCl_{3} en dos porciones. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 horas después de lo cual se vertió con precaución en 200 ml de una solución a 0ºC solución NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 100-ml). Los extractos orgánicos combinados se se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron al vacío para dar 735 mg de un aceite. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 330 mg (0,58 mmol; 26%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso. Una muestra del producto puro (70 mg; 0,12 mmol) en 5 ml de EtOAc se trató con una solución de 25 mg (0,28 mmol; 2,3equiv.) de ácido oxálico en 3,0 ml de EtOAc. El sólido resultante se filtró, se secó y se caracterizó.
EMDC 571 (M+1); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{4}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C. 59,37; H, 5,77; N, 3,64. Encontrado: C, 59,67; H, 5,56; N, 3,73.
Parte D
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil cetona
Una solución a 0ºC de 250 mg (0,45 mmol) de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte C) en 10 ml de 1,2-dicloroetano se trató con 360 mg (2,7 mmol) de AlCl_{3}, seguido de 0,28 ml (3,8 mmol) de etanotiol. El baño frió se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de una mezcla 1:1 de EtOAc y NaHCO_{3} acuoso saturado con 10 ml de aclarado de MeOH. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar 325 mg de un aceite. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 20% y TFA al 1% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 130 mg (0,23 mmol, 52%) de un sólido amorfo. El sólido se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,77 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,95-6,79 (m, 5H) 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,78-2,63 (m, 4H), 2,53-2,37 (m, 8H) 1,66-1,57 (m, 8H); EMDC 557 (M+1; 100); Anal. Calcd para: C, 60,32; H, 5,47; N, 3,80. Encontrado: C, 60,21; H, 5,63; N, 3,69.
Ejemplo 2 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[4-[[5-metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina
26
Parte A
Ácido 5-metilbenzo[b]tiofen-2-bórico
27
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metilbenzo[b]tiofeno en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 51% siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte A.
pf > 250ºC; EMDC: 192 (M^{+}).
Parte B
5-metil-2-[4-(2(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
28
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-metil-benzo[b]tiofen-2-bórico en forma de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 44% siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte B.
pf 149,5-151,0ºC; EMDC 337 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{21}H_{23}NOS: C, 74,74; H, 6,87; N, 4,15. Encontrado: C, 74,94; H, 6,82; N, 4,31.
Parte C
Dioxalato de 5-metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il [4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil cetona
29
Una suspensión de 665 mg (2,45 mmol) de clorhidrato de ácido 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico en 20 ml de 1,2-dicloroetano y 2 gotas de DMF se trató con 0,90 ml (12,3 mmol) de SOCl_{2} y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 2,5 horas. La solución resultante se evaporó al vacío, el residuo se resuspendió en 20 ml de 1,2-dicloroetano, y la mezcla se reconcentró. El sólido se suspendió en 20 ml de 1,2-dicloroetano y a esto se le añadió 5-metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno a 0ºC (parte B; 750 mg, 2,22 mmol). La reacción se protegió de la luz y se añadieron gota a gota 1,2 ml (10,9 mmol) TlCl_{4}. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas después de lo cual se inactivó por adición con precaución de 25 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se filtró a través de tierras de diatomeas y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron al vacío para dar 1,34 g de producto en bruto que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 980 mg (1,77 mmol; 80%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso. Una muestra de 210 mg de este material se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 4H), 4,38-4,21 (m, 4H), 3,59-3,46 (m, 4H), 3,36-3,22 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 8H); EMDC 555 (M+1); 645 (M+91; 100); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 61,36; H, 5,83; N, 3,77. Encontrado: C, 61,35; H, 6,04; N, 3,97.
Parte D
Dioxalato de 1-[2-[4-[[5-metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil]fenoxi]-etil] pirrolidina
Una suspensión de 160 mg (4,20 mmol) de LiAlH_{4} en 20 ml THF a 0ºC se trató con una solución de 750 mg (1,35 mmol) de 5-metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofen-3-il [4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Ejemplo 2, Parte C) en 10 ml de THF. La reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas y se inactivó por adición secuencial de 6 ml de H_{2}O, 6 ml de NaOH acuoso 2,0 N y 6 ml de H_{2}O. La mezcla se filtró, el THF se evaporó al vacío y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en 5 ml de ácido trifluoroacético (TFA) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió con precaución borohidruro sódico (100 mg; 2,91 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se recogió en 100 ml de EtOAc y la mezcla se lavó con NaHCO_{3}acuoso saturado (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó al vacío para dar 675 mg de un aceite. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10%/TEA al 0,1% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 550 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro que se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10-6,96 (m, 3H), 6,91-6,80 (m, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,11 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58-2,44 (m, 8H), 1,78-1,60 (m, 8H); EMDC 541 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 62,54; H, 6,21; N, 3,84. Encontrado: C, 62,27; H, 6,16; N, 3,93.
Ejemplo 3 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil]fenoxi]-etil]pi-rrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91% a partir de ácido benzo[b]tiofen-2-bórico y 4-bromoanisol siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte B.
pf 188-191ºC; ^{1}HRMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); EMDC 240 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{21}H_{23}NO_{2}S: C, 71,36; H, 6,56; N, 3,86. Encontrado: C, 71,46; H, 6,60; N, 3,86.
\newpage
Parte B
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxifenil cetona
32
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-anisoílo y 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (Parte A) en forma de un sólido castaño con un rendimiento del 90% después de recristalización en THF-hexanos.
EMDC 375 (M+1; 100).
Parte C
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxifenil cetona
33
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte D, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxifenil cetona (Parte B) en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 93% después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 20-40% en hexanos).
EMDC 347 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{21}H_{19}O_{3}S: C, 72,81; H, 4,07. Encontrado: C, 72,57; H, 4,17.
Parte D
Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
34
Una solución de 300 mg (0,87 mmol) de 2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxifenil cetona (Parte C) en 20 ml de DMF se trató con 880 mg (5,2 mmol) de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina seguido de 2,26 g (6,94 mmol) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas después de lo cual se enfrió y se filtró. Las aguas madre se concentraron al vacío y el residuo se dividió entre H_{2}O (25 ml) y EtOAc (25 ml). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó para dar 516 mg de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; 60:35:5 hexanos-THF-TEA) para producir 371 mg (0,69 mmol; 79%) de un aceite. El aceite se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 541 (M+1), 631 (M+91; 100); Anal. Calcd para C_{33}H_{36}N_{2}O_{3}S-2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,1H_{2}O: C, 61,50; H, 5,60; N, 3,88. Encontrado: C, 61,21; H, 5,60; N, 3,91.
Parte E
Dioxalato de 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil]fenoxi]etil]-pirrolidina
Una suspensión de 45 mg de LiAlH_{4} en 10 ml de THF se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de 200 mg (0,37 mmol) de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte D) en 5 ml de THF. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y se inactivó por adición secuencial de 1 ml de H_{2}O, 1 ml de NaOH acuso 2N y 1 ml de H_{2}O. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 25 ml de salmuera, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron al vacío. El residuo se recogió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y se trató con 0,47 ml (2,94 mmol) de trietilsilano. Después de agitar a 0ºC durante 6 horas, la reacción se trató con 0,3 ml (3,9 mmol) de TFA, seguido de 16 horas más de agitación a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió en 10 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y las dos capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron al vacío para dar 233 mg de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 158 mg (0,30, 15 mmol; 81%) del compuesto del título en forma de base libre. La conversión a la sal dioxalato se efectuó por el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (d, J = 7,8 Hz; 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50,(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,11 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58-2,44 (m, 8H), 1,28-1,60 (m, 8H); EMDC 527 (M+1, 100).
Ejemplo 5 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]-tiofen-3-il-4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-fenil acetona 
\vskip1.000000\baselineskip
35
Parte A
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[3-(1-pirrolidiminil)propil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
36
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte C, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte A) y clorhidrato del ácido 4-[3-(1-pirrolidinil)propil]benzoico con un rendimiento del 3,3% en forma de un aceite viscoso.
EMDC 456 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{29}H_{29}NO_{2}S: C, 76,45; H, 6,42; N, 3,07. Encontrado: C, 76,21; H, 6,39; N, 3,14.
Parte B
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
37
Un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 300 mg (0,66 mmol) de 2-(4-metoxifenil)benzo[b)tiofen-3-il-4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenil cetona (Parte A) se llenó con 20 g de clorhidrato de piridina. El matraz se calentó a 160ºC para fundir el sólido. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a una temperatura aún caliente, se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se traspasó a un embudo de separación que contenía 50 ml H_{2}O y 50 ml de EtOAc. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar 325 mg de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2}) produjo 200 mg (0,45 mmol; 69%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo viscoso.
EMDC 441 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{28}H_{27}NO_{2}S: C, 76,16; H, 6,16; N, 317. Encontrado: C, 76,59; H, 6,27; N, 3,07.
Parte C
Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-fenil cetona
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Parte D, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenil cetona (Parte B) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil) pirrolidina con un rendimiento del 36% en forma de un aceite viscoso después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 5-15% en CH_{2}Cl_{2}). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45-7,34 (m, 7H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,57-3,43 (m, 2H), 3,35-3,12 (m, 8H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,04-1,80 (m, 10H); EMDC 539 (M+1; 66); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,50; H, 5,89; N, 3,90. Encontrado: C, 63,75; H, 6,12; N, 3,85.
Ejemplo 6 Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\newpage
Parte A
4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 6,20 ml (44,5 mmol) de TEA y 4,70 g (21,8 mmol) de bromuro de 4-carboxibencilo en 50 ml de DMF se trató con 2,10 ml (25,2 mmol) de pirrolidina a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se recogió en 50 ml de MeOH. La solución se trató con un flujo rápido de HCl (g) durante 15 minutos, el recipiente de reacción se cerró herméticamente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La evaporación del disolvente produjo 2,56 g de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; 80:18:2 hexanos-THF-TEA) para producir 2,30 g (10,5 mmol; 48%) del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 219 (M^{+}; 100)
Parte B
Clorhidrato del ácido 4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Parte C, el compuesto del título se preparó a partir de 4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoato de metilo con un rendimiento del 22% en forma de un sólido blanco después de cromatografía de intercambio iónico.
EMDC 206 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{12}H_{15}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O: C, 58,75; H, 6,74; N, 5,71. Encontrado: C, 58,95; H, 6,56; N, 5,54.
Parte C
Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Parte C, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato del ácido 4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Parte B) y 1-[2-[4-(benzo[b]tiofen-2-il)fenoxi]etil]pirrolidina (Ejemplo 4, Parte A) con un rendimiento del 44%. La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})\delta 8,10 (dd, J = 6,5, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,36 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,27-4,15 (m, 4H), 3,53-3,43 (m, 2H), 3,34-3,20 (m, 4H), 3,20-2,94 (m, 4H), 1,96-1,80 (m, 8H); EMDC 510 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{32}H_{34}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,60; H, 5,54; N, 4,06. Encontrado: C, 62,79; H, 5,56; N, 4,00.
Ejemplo 8 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-metil-4-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-ilmetil]-fenoxi]etil]pirrolidina
41
Parte A
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-3-bromo-4-metoxifenil cetona
42
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 76% a partir de 2-(4-metoxifenil)]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3, Parte A) y ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 2, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); EMDC 452 (M-1), 454 (M+1).
Parte B
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-metoxifenil cetona
43
Una suspensión de 750 mg (1,65 mmol) de 2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-3-bromo-4-metoxifenil cetona (Parte A) en 15 ml de tolueno se trató con 75 mg (0,07 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 0,54 ml (3,9 mmol) de tetrabutilestaño. El tubo se cerró herméticamente y el contenido se calentó a 130ºC durante 15 horas. La reacción se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se recogió en 75 ml de Et_{2}O. Se añadió KF acuoso saturado (75 ml) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 6 horas. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para dar 934 mg de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; EtOAc al 25% en hexanos) para producir 602 mg (1,55 mmol; 94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EMDC 388 (M^{+}), 389 (M+1); EMAR Calcd para C_{24}H_{21}O_{3}S, 389,1211. Encontrado 389,1180.
Parte C
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-hidroxifenil cetona
44
Una solución a 0ºC de 700 mg (1,80 mmol) de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-metoxifenil cetona (Parte B) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 7,2 ml de BBr_{3} (1,0 M en CH_{2}Cl_{2}). La reacción se agitó a 0ºC durante 6 horas, después se enfrió a -78ºC y se trató con precaución con 50 ml de McOH. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1,5 horas y los materiales volátiles se evaporaron al vacío. El residuo rojo oscuro (éter de monometilo) se recogió en 75 ml de dicloroetano y se trató con AlCl_{3} y etanotiol de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte D, para producir 675 mg de un aceite. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 20-30% en hexanos) produjo 410 mg (1,14 mmol; 63%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.
EMDC 360 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{22}H_{16}O_{3}S_{:}C, 73,31; H, 4,47. Encontrado: C, 73,57; H, 4,66.
Parte D
Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil cetona
45
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte D, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-hidroxifenil cetona (Parte C) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina con un rendimiento del 83% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% y TEA al 0,5% en CH_{2}Cl_{2}). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56-7,34 (m, 6H), 7,00-6,92 (m, 3H), 4,13 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,7 Hz 2H), 2,95-2,78 (m, 4H) 2,68-2,56 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,78-1,64 (m, 8H); EMDC 555 (M^{+}; 100); EMAR C_{34}H_{39}N_{2}O_{3}S: 555,2681. Encontrado: 555,2706.
Parte E
Dioxalato de 1-[2-[2-metil-4-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-ilmetil]fenoxi]-etil] pirrolidina
Siguiendo esencialmente las condiciones detalladas en el Ejemplo 2, Parte D, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofen-3-il-3-metil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil cetona (Parte D) con un rendimiento del 88% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; MeOH al 10% y TEA al 0,5% en CH_{2}Cl_{2}). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,04-7,95 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,95-2,78 (m, 4H) 2,68-2,56 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,78-1,64 (m, 8H); EMDC 541 (M^{+}; 100), 631 (M^{+} + C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,9H_{2}O: C, 63,78; H, 6,20; N, 3,93. Encontrado: C, 63,81; H, 6,47; N, 3,82.
Ejemplo 9 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-pirid-3-il cetona
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-6-cloro-pirid-3-il cetona
47
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte C, el compuesto del título se preparó a partir de ácido 6-cloronicotínico y 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3, Parte A) con un rendimiento del 31% en forma de un sólido amarillo después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}).
EMDC 379 (M^{+}, 100), 381; Anal. Calcd para C_{21}H_{14}ClNO_{2}S:C, 66,40; H, 3,71; N, 3,69. Encontrado: C, 66,20; H, 3,71; N, 3,79.
Parte B
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]pirid-3-il cetona
48
Una solución de 0,50 ml (4,30 mmol) de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina en 10 ml de xilenos se trató con 50 mg (2,20 mmol) de Na. La mezcla se calentó a 50ºC hasta que desapareció todo el Na, se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con una solución de 420 mg (1,10 mmol) de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-6-cloropirid-3-il cetona (Parte A) en 5 ml de xilenos. La reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas y se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre H_{2}O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se evaporaron al vacío para dar 810 mg de un sólido amarillo. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2}) dio 525 mg (1,09 mmol; 99%) del compuesto del título en forma de un aceite ámbar.
EMDC 459 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{27}H_{26}N_{2}O_{3}S: C, 70,72; H, 5,71; N, 6,11. Encontrado: C, 70:43; H, 5,60; N, 6,02.
Parte C
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)pirid-3-il cetona
49
Siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Parte D, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi)pirid-3-il cetona (Parte B) con un rendimiento del 89% en forma de un sólido amarillo después de cromatografía radial (SiO_{2}, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}).
EMDC 445 (M+1; 100); EMAR Calcd para C_{26}H_{25}N_{2}O_{3}S: 445,1586. Encontrado: 445,1569.
Parte D
Dioxalato de 2-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-pirid-3-il cetona
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte D, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]pirid-3-il cetona (Parte C) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina con un rendimiento del 84% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 5-20% en THF). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 542 (M+1); Anal. Calcd para C_{32}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,5H_{2}O: C, 57,74; H, 5,65; N, 5,61. Encontrado: C, 57,68; H, 5,42; N, 5,49.
Ejemplo 10 Preparación de dioxalato de 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]tio]fenoxi]-etil]pirrolidina
50 
\newpage
Parte A
3-Bromo-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
51
Una suspensión de 5,0 g (20,8 mmol) de 2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3, Parte A) en 400 ml de CHCl_{3} a 0ºC se trató lentamente con 1,6 ml de Br_{2}, dando como resultado una solución amarilla. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se lavó secuencialmente con 200 ml de Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso 1,0N, 200 ml de NaHCO_{3} acuoso 1,0 N y 200 ml de H_{2}O. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la evaporación del disolvente al vacío dio 6,24 g (19,5 mmol; 94%) de un sólido blanquecino que se purificó por cromatografía de capa fina.
pf 84,5-86,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,02 ( d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H); EMDC 318 (100), 320 (M+1); Anal. Calcd para C_{15}H_{11}BrOS:C, 56,44; H, 3,47. Encontrado: C, 56,25; H, 3,38.
Parte B
Metil 4-[[2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]tio]fenil éter 
\vskip1.000000\baselineskip
52
A una solución de 1,0 g (3,1 mmol) de 3-bromo-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (Parte A) en 20 ml de THF se le añadió gota a gota 2,9 ml de n-BuLi 1,6 M en hexanos (4,7 mmol) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 10 minutos y después se trató con 0,87 g (3,13 mmol) de bis(4-metoxifenil)disulfuro sólido. Se siguió agitando a -70ºC durante 0,5 horas y después la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con 1 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y 1 ml de NeOH y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre 100 ml de EtOAc y 100 ml de H_{2}O. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir un aceite y un sólido que se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 1-5% en hexanos) para producir 0,82 g del compuesto del título en forma de un aceite.
EMDC 378 (M+1; 100).
Parte C
4-[[2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]tio]fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
53
Una solución de 0,82 g (2,2 mmol) de metil 4-[[2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]tio]fenil éter (Parte B) en 50 ml de dicloroetano se trató con 1,2 ml (3,3 g; 13 mmol) de BBr_{3} a 0ºC durante 5 horas. La reacción se inactivó por adición con precaución de 15 ml de MeOH. La evaporación del disolvente al vacío dio un residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 1% en CHCl_{3}) para producir 0,47 g del producto deseado en forma de sólido.
EMDC 350 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{20}H_{14}O_{2}S_{2}\cdot0,5MeOH: C, 67,19; H, 4,40. Encontrado: C, 67,04; H, 4,25.
Parte D
Dioxalato de 1-[2-[4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il]tio]fenoxi]etil]-pirrolidina
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 4, Parte B, excepto usando 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]tio]fenol (Parte C) y 1-(2-hidroxietil)pirrolidina con un rendimiento del 43% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; TEA al 3% y THF al 37% en hexanos). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,12-8,00 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 3H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,42-3,18 (m, 8H), 2,03-1,82 (m, 8H); EMDC 545 (M+1), 636 (M+91, 100); Anal. Calcd para C_{32}H_{36}N_{2}O_{2}S_{2}\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,4H_{2}O: C, 59,07; H, 5,62; N, 3,83. Encontrado: C, 59,02; H, 5,49; N, 4,22.
Ejemplo 11 Preparación de dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenoxi]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]-pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxifenil éter 
\vskip1.000000\baselineskip
55
Una mezcla de 4,00 g (19,7 mmol) de 3-bromobenzo[b]-tiofeno, 4,96 g (40 mmol) de 4-metoxifenol, 5,52 g (40 mmol) de K_{2}CO_{3} y 0,20 g (1,0 mmol) de CuI se calentó a 140ºC y se sonicó a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó varias veces con NaOH 0,5 N . La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío a un aceite que se sometió a cromatografía (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 0-5% en hexanos). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se evaporaron al vacío y el residuo recristalizó en hexanos para producir 500 mg (1,95 mmol; 10%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Anal. Calcd para C_{15}H_{21}O_{2}S: C, 70,29; H, 4,72. Encontrado: C, 70,56; H, 4,88.
\newpage
Parte B
2-Yodobenzo[b]tiofen-3-il-4-metoxifenil éter 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 133 mg (0,52 mmol) de 3-(4-metoxifenoxi)benzo[b]tiofeno (Parte A) en 3 ml de THF se trató con 0,33 ml de 1,6 M n-BuLi en hexanos (0,54 mmol) a -78ºC durante 15 minutos y después se trató con 138 mg (0,54 mmol) de I_{2} en 3 ml de THF. La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y después se dividió entre salmuera y EtOAc/hexanos. Las dos fases se separaron, la fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El residuo recristalizó en hexanos para producir 143 mg (0,37 mmol; 72%) del compuesto del título en forma de un sólido.
Anal. Calcd para C_{15}H_{20}IO_{2}S: C, 47,14; H, 2,90. Encontrado: C. 47,21; H, 2,98.
Parte C
Ácido (4-metoxifenil)boronico 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte A, el compuesto del título se preparó a partir de 4-yodoanisol.
Parte D
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxifenil éter 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte B, el compuesto del título se preparó a partir de 2-yodo-3-(4-metoxifenoxi)benzo[b]tiofeno (Parte B) y ácido (4-metoxifenil)bórico (Parte C) con un rendimiento del 70% después de cromatografía (SiO_{2}; EtOAc al 5% en hexanos).
Anal. Calcd para C_{22}H_{18}O_{3}S: C, 72,90; H, 5,01. Encontrado: C, 72,82; H, 5,12.
\newpage
Parte E
4-[[2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]oxi]fenol
59
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 5, Parte B, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)-3-(4-metoxifenoxi)benzo[b] tiofeno (Parte D) con un rendimiento del 87% después de cromatografía radial (SiO_{2}; EtOAc al 25% en hexanos).
EMDC 334 (M^{+}, 100); Anal. Calcd para C_{20}H_{14}O_{3}S: C, 71,84; H, 4,22. Encontrado: C, 71,94; H, 4,35.
Parte F
Dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenoxi]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]-pirrolidina
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte D la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 4-[[2-(4-hidroxifenil)benzo(b]tiofen-3-il]oxi]fenol (Parte E) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina con un rendimiento del 52% después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2}). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,23 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91-6,80 (m, 4H), 4,38-4,13 (m, 4H), 3,55-3,41 (m, 4H), 3,36-3,14 (m, 8H), 1,97-1,78 (m, 8H); EMDC 529 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{32}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,00; H, 5,69; N, 3,95. Encontrado: C, 61,06; H, 5,86; N, 4,17.
Ejemplo 12 Preparación de dioxalato de 1-[2-[4-[1-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]etenil]fenoxi]-etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Metil 4-[1-[2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofen-3-il]etenil]fenil éter 
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,20 g (3,36 mmol) de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 50 ml de THF se trató con 0,45 g (4,01 mmol) de terc-butóxido potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A esto se le añadió gota a gota 0,80 g (2,14 mmol) de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofen-3-il-4-metoxifenil cetona (Ejemplo 3, Parte B) en 10 ml de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se calentó a reflujo suave durante 48 horas. La reacción se inactivó con 100 ml de salmuera. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío dio 1,36 g de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; EtOAc al 10% en hexanos) para producir 0,610 g (1,64 mmol; 77%) del producto deseado en forma de un aceite.
EMDC 372 (M^{+}; 100).
Parte B
4-[1-[2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]etenil]fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 5, Parte B, el compuesto del título se preparó a partir de metilo 4-[l-[2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)-5 etenil]fenilo éter (Parte A) con un rendimiento del 67% en forma de un sólido amarillo después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 20-40% en hexanos).
EMDC 344 (M^{+}; 100).
Parte C
Dioxalato de 1-[2-[4-[1-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il]etenil]fenoxi]etil]-pirrolidina
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte D, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 4-[1-[2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il]etenil]fenol (Parte B) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina con un rendimiento del 67% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 2-10% en CH_{2}Cl_{2}). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38-7,16 (m, 5H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,32-4,10 (m, 4H), 3,54-3,36 (m, 4H), 3,29-3,12 (m, 8H), 1,98-1,72 (m, 8H); EMDC 539 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,49; H, 5,89: N, 3,90. Encontrado: C, 63,78; H, 6,14; N. 4,10.
Ejemplo 13 Preparación de dioxalato de 4-[2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)etoxi]-fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\newpage
Parte A
4-[2-(Hexahidro-1H-azepin-1-il)etoxi]fenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona
64
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte C, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 3; Parte A) y clordhidrato del ácido 4-[2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)etoxi]benzoico con un rendimiento del 35% en forma de un aceite después de cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de isopropanol al 1-10% en CH_{2}Cl_{2}).
EMDC 485 (M^{+}; 100).
Parte B
Dioxalato de 4-[2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
La desprotección de la 4-[2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)-etoxi]fenil] 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona (Parte A) se efectuó de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte D. El fenol resultante se alquiló con clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte D para producir la base libre del compuesto del título que se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 569 (M^{+}; 100); Anal. Calcd para C_{35}H_{38}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C. 60,37; H, 6,10; N, 3,61. Encontrado: C, 60,05; H, 5,71; N, 3,84; EMAR Calcd para C_{35}H_{40}N_{2}O_{3}S:568,2838. Encontrado: 568,2869.
Ejemplo 14 Preparación de dioxalato de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Parte A
1-(trans-4-Bromocinnamoil)pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
66
Una mezcla de 5,0 g (22,0 mmol) de ácido 4-bromocinnamico, 6 ml de cloruro de oxalilo y 3 gotas de DMF en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} se calentó a reflujo suave hasta que cesó el desprendimiento de gas. Los material volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió pirrolidina (10 ml; 120 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se cromatografió para producir 5,36 g (19,1 mmol; 87%) del compuesto del título.
EMDC 279 (M-1), 281 (M+1); Anal. Calcd para C_{13}H_{14}BrNO: C, 55,73; H, 5,04; N, 5,00. Encontrado: C, 56,00; H, 5,06; N, 5,04.
Parte B
1-[trans-4-(Benzo[b]tiofen-2-il)cinnamoil]-pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
67
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte B, el compuesto del título se preparó a partir de ácido benzo[b]tiofen-2-bórico y 1-(trans-4-bromocinnamoil)pirrolidina (Parte A) con un rendimiento del 43% después de la cromatografía.
EMDC 333 (M^{+}), 334 (M+1).
Parte C
1-[3-[4-(Benzo[b]tiofen-2-il)fenil]-propil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
68
Una solución de 1,2 g (3,6 mmol) de 1-[trans-4-(benzo[b]tiofen-2-il)cinnamoil]pirrolidina (Parte B) en 15 ml de THF se trató con 75 mg (2,0 mmol) de LiAlH4 a -15ºC. Después de consumir completamente el material de partida, la reacción se inactivo cuidadosamente con H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporaron al vacío. La cromatografía produjo 600 mg (1,9 mmol; rendimiento del 52%) del producto deseado.
EMDC 320 (M-1).
Parte D
Dioxalato de 4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-(4-[3-(1-pirrolidinil)propil]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C, la base libre del compuesto del título se preparó a partir de 1-[3-[4-(benzo[b]tiofen-2-il)fenil]propil]-pirrolidina (Parte C) y clorhidrato del ácido 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico con un rendimiento del 11%. La transformación a la sal dioxalato se realizó después del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
pf 105-112ºC; EMDC 536 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{32}H_{38}N_{2}O_{2}S\cdot3C_{2}H_{2}O_{4}: C, 58,16; H, 5,65; N, 3,57. Encontrado: C, 58,06; H, 5,15; N, 3,93.
Ejemplo 16 Preparación de dioxalato de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]pirid-3-il]benzo[b]-tiofen-3-il cetona
69
Parte A
5-Bromopirid-2-il-2-(1-pirrolidinil)etil éter
70
Una solución de 8,00 g (69,6 mmol) de N-(2-hidroxietil) pirrolidina en 150 ml de xilenos se trató con 534 mg (23,2 mmol) de Na y la mezcla se calentó a 80ºC hasta que desapareció todo el Na. La reacción se enfrió a 23ºC y se añadieron 5,50 g (23,2 mmol) de 2,5-dibromopiridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 horas y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 50-70% en hexanos) produjo 3,53 g (13,0 mmol; 56%) del compuesto del título.
Parte B
5-(Benzo(b)tiofen-2-il)pirid-2-il-2-(1-pirrolidinil)etil éter
71
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte B, el compuesto del título se preparó a partir de dioxalato de ácido benzo[b)tiofen-2-bórico y 5-bromopirid-2-il-2-(1-pirrolidinil)etil éter (Parte A) con un rendimiento del 68% en forma de un aceite después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 0-4% en CHCl_{3}).
EMDC 324 (M^{+}; 100).
Parte C
Dioxalato de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]pirid-3-il]benzo[b]tiofen-3-il cetona
Siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte C, el compuesto del título se preparó a partir de 5-(benzo[b]tiofen-2-il)pirid-2-il-2-(1-pirrolidinil)etil éter (Parte B) y clorhidrato del ácido 4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]benzoico con un rendimiento del 30% en forma de un sólido después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; MeOH al 5% en CHCl_{3}). La base libre se transformó en la sal dioxalato de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 543 (M+2; 100); Anal. Calcd para C_{32}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,91; H, 5,45; N, 5,82. Encontrado: C, 59,80; H, 5,67; N, 5,61.
Ejemplo 17 Preparación de dioxalato de 4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Parte A
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-(2-(4-morfolinil)etoxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
73
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, parte D, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 96% a partir de 4-hidroxifenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]-tiofen-3-il cetona (Ejemplo 28, Parte A) para producir una espuma blanquecina después de la cromatografía en columna (SiO_{2}; gradiente MeOH al 0-5% en EtOAc).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86-7,83 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 4,5 Hz, 4H).
Parte B
2-(4-Hidroxipheail)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
74
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte D, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91% a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b] tiofen-3-il-4-[2-(4-morfolinil)-etoxilfenil cetona (Parte A). El compuesto deseado se aisló en forma de un sólido blanco después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente MeOH al 0-10% en EtOAc) y recristalización en THF-hexanos.
pf 188-189ºC; IR (KBr) 1598 cm^{-1}; EMDC 459 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{27}H_{25}NO_{4}S: C, 70,57; H, 5,48; N, 3,05. Encontrado C, 70,58; H, 5,57; N, 3,35.
\newpage
Parte C
Dioxalato de 4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
Siguiendo el Ejemplo 3, parte D, el compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil cetona (Parte B) con un rendimiento del 78% en forma de un aceite claro después de cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; gradiente (1:2 TEA-i-prOH) al 0-12% en THF]. La transformación a la sal dioxalato se realizó como se detalla como en el Ejemplo 1, parte C.
pf 73ºC; IR (KBr) 1598 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,93.(d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H:), 7,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (t distorsionada, 2H), 4,25 (t distorsionada, J = 4,8 Hz, 2H), 3,90 (t a, J = 4,6 Hz, 4H), 3,61-3,28 (m, 12 H), 2,06 (m, 4H); EMDC 557 (M+1); Anal. Calcd para C_{35}H_{38}N_{2}O_{8}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot2H_{2}O: C, 57,50; H, 5,74; N. 3,62. Encontrado: C, 57,39; H, 5,56; N, 3,70.
Ejemplo 18 Preparación de dioxalato de 4-[2-(dietilamino)etoxilfenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
75
Parte A
4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil-2-(4-etoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona
76
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, parte D, el compuesto del título se preparó a partir de 4-hidroxifenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona (Ejemplo 28, Parte A) y cloruro de 2-dietilaminoetilo con un rendimiento del 86%. La cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; gradiente 1-4% de (1:1 TEA-MeOH) en EtOAc] dio el compuesto deseado en forma de un aceite claro.
IR (CHCl_{3}) 1598 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86-7,84 (m, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,39-7,25 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66-2,59 (m, 4H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H); EMDC 459 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{28}H_{29}NO_{3}S: C, 73,17; H, 6,36; N, 3,05. Encontrado: C, 73,11; H, 6,49; N, 3,17.
Parte B
4-[2-(Dietilamino)etoxi]fenil-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona
77
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte D, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% a partir de 4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona (Parte A) en forma de una espuma naranja después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; TEA al 5% en THF).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,89-7,86 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (s a, 1H), 6,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,70 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Parte C
Dioxalato de 4-(2-(Dietilamino)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, parte D, el compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]-tiofen-3-il cetona (Parte B) con un rendimiento del 95% después de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente de THF al 60% que contiene TEA al 3% a THF al 80% en hexanos) en forma de un sólido castaño. La transformación en la sal dioxalato se realizó con un rendimiento del 94% como se detalla en el Ejemplo 1, parte C.
pf 176-179ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,92 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,36 (t distorsionada, 2H), 4,27 (t distorsionada, 2H), 3,59 (m 4H), 3,28 (m, 8H), 2,08 (s a, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 6H); EMDC 543 (M+1), 634 (M+2+C_{2}H_{2}O_{4}).
Ejemplo 19 Preparación de dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(dietilamino)etoxi]-bencil]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil] pirrolidina
78
Siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, parte D, el compuesto del título se preparó con un rendimiento del 91% a partir de 4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-ilcetona (Parte C). La cromatografía ultrarrápida [SiO_{2}; 80% THF en hexanos con TEA al 3% (v/v)] dio un sólido gomoso blanco que se transformó en la sal dioxalato después del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (m, 1H), 7,59 (d a, J = 6,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,38 (s a, 2H), 4,27 (s a, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,57 (s a, 2H), 3,44 (s a, 2H), 3,35 (s a, 4H), 3,16 (dt, J = 7,1, 6,7 Hz, 4H), 1,96 (s a, 4H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 6H); EMDC 529 (M+1; Anal. Calcd para C_{33}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 61,14; H, 6,38; N, 3,85. Encontrado: C, 61,04; H, 6,32; N, 3,61.
Ejemplo 20 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
79
Parte A
(\pm)-trans-(1-piperidil)ciclohexan-2-ol
80
A una solución de 41,63 g (0,30 mol) de K_{2}CO_{3} en aproximadamente 200 ml de H_{2}O se le añadieron 12,16 g (0,10 mol) de clorhidrato de piperidina a 0ºC, seguido de 10,1 ml (0,10 mol) de óxido de ciclohexeno. Después de 5 minutos a 0ºC, el baño de hielo se retiró y la solución turbia se agitó a temperatura ambiente durante una noche (18 h). La mezcla se extrajo después con EtOAc (3 x 500 ml) y se lavó con 200 ml de H_{2}O y 200 ml de salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se secaron al vacío para producir 3,64 g (20%) de la amina en bruto que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción:
IR (KBr) 3435 cm^{-1}; EMDC 184 (M+1), 229 (100).
Parte B
(\pm)-4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]benzoato de metilo
81
A una solución de 4-hidroxibenzoato de metilo (1,476 g, 9,70 mmol) en 175 ml de THF anhidro se le añadió 3,557 g (19,4 mmol) de trans-(1-piperidil)ciclohexan-2-ol, (Parte A), 5,090 g (19,4 mmol) de trifenilfosfina y 3,10 ml (19,4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CL prep (2,5 a 4% de (NH_{4}OH conc. al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2}) para producir 2,232 g (7,03 mmol, 73%) de un sólido naranja.
pf 88-91ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,32 (td, J = 9,8, 4,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,80-2,47 (m, 5H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,57-1,20 (m, 10H); EMDC 317 (M^{+}).
Parte C
Ácido (\pm)-4-[[trans-2-(1-piperidil)]-ciclohexil]oxi]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
82
Una solución de 4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]benzoato de metilo (Parte B) (2,232 g, 7,03 mmol) y 10,6 ml (10,6 mmol) de NaOH 1,0 N en 60 ml de mezcla 1:1 de MeOH/THF se agitó a 80ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, se agitó durante 7 horas más y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de HCl 1,0N. Esta solución se extrajo con 200 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 200 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se enfriaron a 0ºC y se neutralizaron con 15 ml de NaOH 2,0 N. Después se concentraron a a presión reducida y el residuo se recogió en MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se secó sobre P_{2}O_{5} en un horno de vacío a 55ºC.
pf 264-266ºC (dec); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,77-1,58 (m, 3H), 1,40-1,15 (m, 11H);
EMDC 304 (M+1), 482 (base); Anal. Calcd para C_{18}H_{25}NO_{3}\cdot0,73NaCl: C, 62,47, H, 7,28, N, 4,05. Encontrado: C, 62,92, H, 7,47, N, 4,15.
Parte D
(\pm)-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,698 g (5,60 mmol) de ácido 4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]benzoico (Parte C) en 30 ml de cloruro de tionilo a temperatura ambiente. A esto se le añadió 434 \mul (5,60 mmol) de DMF como catalizador. La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El cloruro de tionilo se retiró a presión reducida y el residuo se trató con benceno seco para retirar azeotrópicamente el cloruro de tionilo residual al vacío. El cloruro del ácido en bruto se suspendió en 50 ml de dicloroetano anhidro y a esto se le añadió 1,799 g (5,09 mmol) de 6-metoxi-2-[4-[2-[1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofeno (Ejemplo 1, Parte B). Después de enfriar la suspensión a 30ºC, se añadió bromuro de aluminio (6,79 g, 25,4 mmol), produciendo una mezcla roja oscura. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se vertió en 100 ml de NaOH 2,0 N frío (0ºC). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 300 ml de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando CL prep (8% de (NH_{4}OH concd. al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2}).
pf 68-72ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,9 y 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,26 (td, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (m, 7H), 2,50 (m, 2H), 2,17-1,95 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,50-1,15 (m, 10H); EMDC 639 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{39}H_{46}N_{2}O_{4}S: C, 73,32; H, 7,26; N, 4,38. Encontrado: C. 73,03; H, 7,13; N, 4,29.
Parte E
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
El compuesto del título se preparó a partir de (\pm)-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi)fenil cetona (Parte D) en forma de un sólido amarillo siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Partes B y C.
pf 140-145ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,09 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,07 (m, 2H)-, 1,91 (m, 4H), 1,80-1,20 (m, 12H); EMDC 624 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{38}H_{44}N_{2}O_{4}S\cdot2,87C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,48; H, 5,68; N, 3,17. Encontrado: C, 59,45; H, 5,85; N, 3,35.
Ejemplo 21 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil) etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
(\pm)-6-metoxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6-metoxi-[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il] 4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil)oxi]fenil cetona (Ejemplo 20, Parte D) (1,340 g, 2,10 mmol) en 21,0 ml de THF anhidro se le añadió gota a gota 2,10 ml (2,10 mmol) de LiAlH_{4} 1,0 M en THF a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 45 minutos mientras se dejaba aumentar la temperatura a 20ºC. La reacción se inactivó posteriormente a 0ºC por adición de 80 \mul de H_{2}O, seguido de 80 \mul de NaOH al 15% y después 240 \mul más de H_{2}O (tratamiento Fieser). Esta mezcla se filtró después sobre una capa de gel de sílice y se lavó con THF. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El alcohol en bruto se disolvió en 21,0 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió a 0ºC. A esto se le añadió 2,30 ml (14,7 mmol) de trietilsilano y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, seguido de una adición gota a gota de 1,60 ml (21,0 mmol) de ácido trifluoroacético. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas 45 minutos antes de inactivarse con 25,0 ml de NaHCO_{3} saturado a 0ºC. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a presión reducida y purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 57:40:3 hexanos-THF-TEA) para producir 1,251 g (2,00 mmol, 96%) de un gel transparente.
^{1}H RMN: (CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,15 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,85-2,55 (m, 9H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,72 (m, 2H) 1,58-1,48 (m, 4H), 1,42-1,18 (m, 6H); EMDC 625 (M+); Anal. Calcd para C_{39}H_{48}N_{2}O_{3}S: C, 74,96; H, 7,74; N, 4,48. Encontrado: C, 75,00; H, 7,94; N. 4,35.
\newpage
Parte B
(\pm)-6-Hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b] tiofeno
86
A una solución de 1,150 g (1,84 mmol) de (\pm)-6-metoxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi)bencil]-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxilfenil]benzo[b]tiofeno (Parte A) en 20,0 ml de dicloroetano anhidro a 0ºC se le añadió 1,10 ml (14,7 mmol) de etanotiol, seguido de la adición de cloruro de aluminio (982 mg, 7,36 mmol). La mezcla de reacción bifásica amarilla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó a 0ºC con 20 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 150 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 60:37:3 THF-hexanos-TEA) para producir 1,067 g (1,75 mmol, 95%) de un sólido blanco.
pf 179-182ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (m, 5H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 (m cerrado, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,00 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,81 (m, 5H), 2,69 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,87 (en, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,26 (m, 4H); EMDC 611 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{3}S: C, 74,71; H, 7,59; N, 4,59. Encontrado: C, 74,92; H, 7,80; N, 4,53.
Parte C
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
Se disolvieron 14,7 mg (0,164 mmol) de ácido oxálico en aproximadamente 4 ml de CHCl_{3}-EtOAc (1:1). A esto se le añadió gota a gota 50,0 mg (0,082 mmol) de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil]benzo[b]tiofeno (Parte C) en 7 ml de CHCl_{3}. Se formó un precipitado blanco y la suspensión se sonció durante 30 minutos y se filtró con aclarado de EtOAc. El precipitado se secó sobre P_{2}O_{5} a 55ºC en un horno de vacío.
pf 163-165ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81(dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,33 (t a, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (t a, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,75-1,60 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,26 (m, 3H); EMDC 611 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,24CHCl_{3}: C, 61,90; H, 6,18; N, 3,42. Encontrado: C, 61,90; H. 5,99; N. 3,37.
Ejemplo 22 Preparación de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxilpirid-3-il cetona
87
Parte A
Ácido (\pm)-6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]-3-piridincarboxilico 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de (\pm)-6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]-3-piridincarboxilato de metilo en forma de un sólido blanquecino siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Parte C.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,00 (m, 1H) 8,73 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 3,60 (t a, 1H), 3,49 (d a, J = 11,6 Hz, 1H), 3,40 (d a, J = 11,4 Hz, 1H), 3,18 (c a, 1H), 2,73 (c a, J = 11,2 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,10-1,83 (m, 2H), 1,83-1,58 (m, 6H), 1,45-1,12 (m, 4H).
Parte B
(\pm)-6-Hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]pirid-3-il cetona
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29% a partir de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofeno (Ejemplo 1, Parte B) y ácido (\pm)-6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]-3-piridincarboxílico (Parte A) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 20, Partes D y E.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,87-2,57 (m, 9H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,60-1,20 (m, 10H); EMDC 626 (M^{+}) ; Anal. Calcd para C_{37}H_{43}N_{3}O_{4}S\cdot0,59H_{2}O: C, 69,83; H, 7,00; N, 6,60. Encontrado: C, 69,58; H, 6,73; N, 6,99.
Ejemplo 23 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-Hidroxi-3-[6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]pirid-3-il]metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\newpage
Parte A
(\pm)-6-Hidroxi-3-[6-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil)oxi]pirid-3-il]metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
90
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 39% a partir de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofen-3-il-6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]pirid-3-il cetona (Ejemplo 22, Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A y B.
pf 170-174ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,03 (d, J.= 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,14 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,59 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,69 (m, 3H), 1,43-1,25 (m, 9H); EMDC 611 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{37}H_{45}N_{3}O_{3}S: C, 72,63; H, 7,41, N, 6,87. Encontrado: C, 72,34, H, 7,64, N, 6,61.
Parte B
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[6-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]pirid-3-il]metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir de (\pm)-6-hidroxi-3-(6-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]pirid-3-il]metil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Parte A) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 20, Parte C.
pf 128-133ºC (dec); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,35 (t a, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,56 (t a, 2H), 3,33-3,00 (m, 9H), 2,12 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 4H), 1,75-1,62 (m, 6H), 1,28-1,17 (m, 6H); EMDC 612 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{37}H_{45}N_{3}O_{3}S\cdot2,36C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,79; H, 6,08; N, 5,10. Encontrado: C, 60,76; H, 6,25; N, 5,26.
Ejemplo 24 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrodinil)etoxi]fenil]-3,4-dihidronaft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
91 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
2-(4-Hidroxifenil)-3,4-dihidronaft-1-il-4-[2-(1-iperidil)etoxi]fenil cetona
92
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 95% a partir de 2-(4-metoxifenil)-3,4-dihidronaft-1-il-4-[2-(1-piperidil)-etoxi]fenil cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 21, Parte B.
pf 83-85ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,16-7,05 (m, 4H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03 (t distorsionada, 2H), 2,81 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 (s a, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,43 (m, 2H); EMDC 453 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{30}H_{31}NO_{3}\cdot0,56CH_{2}Cl_{2}: C, 73,24; H, 6,46; N, 2,79. Encontrado: C, 73,27; H, 6,50; N, 2,72.
Parte B
Dioxalato de 2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3,4-dihidronaft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
93
A una solución de 731,0 mg (1,61 mmol) 2-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidronaft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]-fenil cetona (Parte A) en 16,0 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente se le añadió Cs_{2}CO_{3} (1,575 g, 4,83 mmol), seguido de adición de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (411 mg, 2,42 mmol). La suspensión amarilla clara se calentó después a 85ºC y se agitó durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 80 ml de H_{2}O. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 60:37:3 THF-hexanos-TEA) para producir 821,5 mg (1,49 mmol, 93%) de un gel amarillo. La diamina libre se usó después para preparar el compuesto del título siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 93-97ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26-7,01 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 (t a, 2H), 4,18 (t a, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,25 On, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,99 (t a, 2H), 2,72 (s a, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 1,46 (m, 2H); EMDC 551 (M^{+}), 641 (M + 1,0 C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{36}H_{42}N_{2}O_{3}\cdot2,68C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,72; H, 6,03; N, 3,54. Encontrado: C, 62,32; H, 5,71; N, 3,64.
Ejemplo 25 Preparación de dioxalato de 1-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirroldinil)etoxi]fenil]-3,4-dihidronaftaleno
94
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 68% a partid de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)-3,4-dihidronaft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A y C.
pf 140-143ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19-7,02 (m, 6H), 6,94-6,79 (m, 5H), 4,96 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 7H), 3,15 (m, 4H), 3,05-2,90 (m, 3H), 2,80-2,55 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); EMDC 534 (M-2); Anal. Calcd para C_{36}H_{44}N_{2}O_{2}\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 67,02; H, 6,75; N, 3,91. Encontrado: C, 67,32; H, 6,69; N, 4,10.
Ejemplo 26 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-naft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi] fenil cetona
95
Parte A
2-(4-Hidroxifenil)naft-1-il-4-[2-(1-piperidil) etoxi]fenil cetona
96
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% a partir de 2-(4-metoxifenil)naft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte B.
pf 167-170ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61-7,41 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69-6,59 (m, 4H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,58 (s a, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,47 (m, 2H); EMDC 451 (M^{+}).
Parte B
Dioxalato de 2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]naft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-hidroxifenil)naft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona con un rendimiento del 94% siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte D y Ejemplo 21, Parte C.
pf 95-100ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,40 (m, 6H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 4,30 (t a, 2H), 4,21 (t a, 2H), 3,47 (t a, 2H), 3,34 (t a, 2H), 3,27 (s a, 4H), 3,18-3,04 (m, 4H), 1,88 (s a, 4H), 1,67 (m, 4H), 1,46 (m, 2H); EMDC 549 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{36}H_{40}N_{2}O_{3}\cdot2,27C_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,66; H, 5,96; N, 3,72. Encontrado: C, 64,22 H, 5,89; N, 3,56.
Ejemplo 27 Preparación de dioxalato de 1-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil] naftaleno
97
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% a partir de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)naft-1-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A y C.
pf 184-187ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (t a, 2H), 4,20 (t a, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); EMDC 535 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{36}H_{42}N_{2}O_{2}\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 67,21; H, 6,49; N, 3,92. Encontrado: C, 66,93; H, 6,45; N, 4,05.
Ejemplo 28 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
98
Parte A
2-(4-Metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxifenil cetona
99
Una solución 0,5M de tioetóxido sódico se preparó añadiendo etanotiol (1,60 ml, 21,4 mmol) a una suspensión de dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (769 mg, 19,2 mmol) en 40 ml de DMF anhidro a 0ºC. El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución 0,5 M de tioetóxido sódico se añadió gota a gota a la solución de 4,00 g (10,7 mmol) de 2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxifenil cetona en 10,0 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 3 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con 20 ml de HCl 1,0 N. A esto se le añadieron 200 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CL prep (EtOAc al 30% en hexanos) para producir 3,017 g del compuesto del título (8,37 mmol, 78%) en forma de una espuma amarilla.
pf 76-77ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,38-7,29 (m, 4H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,03 (s a, 1H), 3,75 (s, 3H); EMDC 360 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{22}H_{16}O_{3}S:C, 73,31; H, 6,20. Encontrado: C, 73,57; H, 4,60.
Parte B
2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
100
El compuesto del título se preparó usando 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxifenil cetona y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina con un rendimiento del 81% siguiendo esencialmente los mismos procedimientos detallados en el Ejemplo 24, Parte B.
pf 41-44ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 4,11 (t, J'= 5,8 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,51 (s a, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,44 (m, 2H); EMDC 471 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{29}H_{29}NO_{3}S: C, 73,86; H, 6,20, N, 2,97. Encontrado: C, 73,90; H, 6,20; N, 3,14.
Parte C
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
101
El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona con un rendimiento del 93% en forma de una espuma amarilla siguiendo esencialmente el mismo procedimiento detallado en el Ejemplo 21, Parte B.
pf 100-103ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,57 (s a, H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H); EMDC 457 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{28}H_{27}NO_{3}S: C, 73,49; H, 5,95; N, 3,06. Encontrado: C, 73,76; H, 5,97; N, 3,07.
Parte D
Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]^{-}benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona
El compuesto del título se preparó en rendimiento cuantitativo a partir de 2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona (Parte C) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 4, Parte B, excepto usando 1-(2-hidroxietil)pirrolidina y Ejemplo 21, Parte C.
pf 86-90ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,34 (t a, 2H), 4,25 (t a, 2H), 3,48 (t a, 2H), 3,37 (t a, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 1,68 (m, 4H), 1,47 (m, 2H); EMDC 555 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,11; H, 5,76; N, 3,81. Encontrado: C, 61,81; H, 5,61; N, 3,53.
Ejemplo 29 Preparación de dioxalato de 3-[4-[2-(1-piperidil)etoxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil] benzo[b]tiofeno
102
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 63% a partir de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-piperidil)etoxi]fenil cetona siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A y C.
pf 188-191ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,96 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 750 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (d, 8,5 Hz, 2H), 4,34 (t a, 2H), 4,21 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,51 (m, 2H); EMDC 541 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,32; H, 6,15; N, 3,89. Encontrado: C, 63,03; H, 6,05; N, 3,81.
Ejemplo 33 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]pirid-3-ilmetil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
103
Parte A
6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-6-cloropirid-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
104
El compuesto del título se preparó a partir de 6-metoxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 1, Parte 8) y ácido 6-clororicotínico con un rendimiento del 51% (en base 6-metoxi-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxilfenil]-benzo[b]tiofeno) siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Parte C.
Parte B
6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]pirid-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
105
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 84% a partir de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofen-3-il-6-cloropirid-3-il cetona (Parte A) y 1-(2-hidroxietil)pirrolidina siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 9, Parte B.
EMDC 572 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{33}H_{37}N_{3}O_{4}S: O 69,33; H, 6,52; N, 7,35. Encontrado: C, 69,10; H, 6,76; N, 7,08.
\newpage
Parte C
Hemihidrato de dioxalato de 6-metoxi-3-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-pirid-3-ilmetil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
106
El título se preparó con un rendimiento del 37% a partir de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-6-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]pirid-3-il cetona (Parte B) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Parte E.
EMDC 558 (M+1; 100); Anal. Calcd para C_{33}H_{39}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O: C, 59,51; H, 5,94; N, 5,63. Encontrado: C, 59,39; H, 5,76; N, 5,76.
Parte D
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]pirid-3-ilmetil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59% a partir de 6-metoxi-3-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]pirid-3-ilmetil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi] fenil]benzo[b]tiofeno (Parte C) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte D.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H) 4,30 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,53 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,50-2,44 (m, 8H), 1,96-1,73 (m, 8H); EMDC: 544 (M + 1, 100)
Ejemplo 39 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etil]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
1-Bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etil]benceno 
\vskip1.000000\baselineskip
108
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,12 ml, 27,4 mmol) a una solución agitada de alcohol de 4-bromofenetilo (5,00 g, 24,9 mmol) y piridina anhidro (2,21 ml, 27,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de completar la adición, la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 8 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con pirrolidina (10,4 ml, 124 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (120 ml), se lavó con NaHCO_{3} medio saturado (30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió en sobre sílice [gradiente 0-10% de EtOH/Et3N (2/1) en THF/hexanos (1/1)) para dar 5,37 g (85%) de la pirrolidina sustituida en forma de un aceite.
IR (CHCl_{3}) 2933, 1489 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,80 (s a, 4H), 2,56 (s a, 4H), 2,64-2,80 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H); EMDC m/e 253 (M+, ^{79}Br) y 255 (M+, ^{81}Br).
Parte B
2-Dimetilamino-6-(metoxi)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
109
Se añadió cloruro de oxalilo (2,57 ml, 29,5 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil)-benzoico (1,76 g, 5,90 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl anhidro (12 ml), seguido de la adición de 2 gotas de DMF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, después se concentró a sequedad a vacío a 50ºC.
Al cloruro de benzoílo en bruto obtenido y suspendido en clorobenceno anhidro (10 ml) se le añadió 2-dimetilamino-6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,02 g, 4,92 mmol). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (25 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió sobre sílice [gradiente EtOH al 0-10%/Et_{3}N (2/1) en THF/hexanos (1/1)] para dar 1,50 g (75%) de la cetona en forma de una espuma.
IR (CHCl_{3}) 2950, 1647, 1601 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,81 (s a, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,56 (s a, 4H), 2,89 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 9,0 y 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H); EMDC m/e 408 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{24}H_{28}N_{2}O_{2}S: C, 70,56; H, 6,91; N, 6,86. Encontrado: C, 70,75; H, 7,15; N, 6,91.
Parte C
6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
110
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte C, el benzotiofeno trisustituido se obtuvo a partir del bromuro de arilo de la Parte A anterior y el amino benzotiofeno de la Parte B anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 96%.
IR (CHCl_{3}) 2964, 1647, 1603 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,75-1,82 (m, 8H) 2,25 (s, 3H), 2,44 (s a, 4H), 2,51-2,61 (m, 6H), 2,71-2,76 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,99 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H); EMDC m/e 538 (M+); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{2}S: C, 75,80; H, 7,11; N, 5,20. Encontrado: C, 75,67; H, 7,10; N. 5,25.
Parte D
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil) metil] fenil cetona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte E, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillento con un rendimiento del 77%.
IR (KBr) 3420 (a), 2970, 2850-2300 (a), 1721, 1641, 1607 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5,1.83 (s a, 4H), 1,88 (s a, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,81-2,91 (m, 6H), 3,21 (s a, 6H), 4,07 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H); EMDC m/e 525 (M^{+}-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{36}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,05; H, 5,72; N, 3,97. Encontrado: C, 63,24; H, 6,02; N, 4,22.
Ejemplo 40 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-(3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]benzo[b]tiofeno
111
Parte A
6-Metoxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-etil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]-benzo[b] tiofeno
112
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, el compuesto de metileno se obtuvo a partir de la cetona de Ejemplo 39, Parte C, en forma de una espuma con un rendimiento del 67%.
IR (KBr) 2953, 1601 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,77 (s a, 4H), 1,83 (s a, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,51 (s a, 4H), 2,60 (s a. 4H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 3H); EMDC m/e 524 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}OS: C, 77,82; H, 7,68; N, 5,34. Encontrado: C, 78,03; H, 7,58; N, 5,54.
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]-benzo[b]tio-feno
113
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, la sal hidroxibenzotiofeno se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 73%.
IR (KBr) 3420 (a), 2976, 2830-2230 (a), 1722, 1613 cm^{-1}; ^{1}HRMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,91 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 2,95-3,11 (m, 6H), 3,19-3,35 (m, 6H), 4,15 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 8,6 y 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29-7,43 (m, 6H) ; EMDC m/e 511 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{38}N_{2}OS-2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,33; H, 6,13; N, 4,06. Encontrado: C, 64,42; H, 6,40; N, 4,11.
Ejemplo 41 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirzolidinil)-etil]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
114
Parte A
3-Metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo
115
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte A, la pirrolidina sustituida se obtuvo a partir de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite con un rendimiento del 65%.
IR (CHCl_{3}) 2954, 1716 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,95 (s a, 4H), 2,89 (s a, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (t a, J = 6,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H); EMDC m/e 249 (M+).
Parte B
Clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
116
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte B, el ácido se obtuvo a partir del éster anterior en forma de un sólido amarillento con un rendimiento bruto del 65%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 81,89-1,94 (s a, 4H), 3,01-3,05 (s a, 2H), 3,26-3,34 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H); EMDC m/e 235 (M+).
Parte C
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
117
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39, Parte B, la cetona se obtuvo a partir del ácido anterior y 6-benciloxi-2-dimetilaminobenzo[b]tiofeno en forma de una espuma con un rendimiento del 81%.
IR (CHCl_{3}) 2970, 1621, 1600 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,85 (s a, 4H), 2,70 (s a, 4H), 2,89 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,89 (dd, J = 8,9 y 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33-7,47 (m, 9H); EMDC m/e 500 (M^{+}).
Parte D
6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
118
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte C, el benzotiofeno trisustituido se obtuvo a partir del compuesto dimetilamino de la Parte C en forma de una espuma con un rendimiento del 81%.
IR (CHCl_{3}) 2965, 1648, 1601 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,77-1,82 (m, 8H), 2,52 (s a, 4H), 2,60 (s a, 4H), 2,61-2,67 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2 + 1H superpuesto), 7,25-7,50 (m, 11H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H); EMDC m/e 631 (M+1).
Parte E
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)-metil]fenil cetona
A una solución agitada de benciloxi benzotiofeno anterior (440 mg, 0,698 mmol) en THF (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron secuencialmente Pd al 10%/C (440 mg) y HCO_{2}NH_{4} acuoso al 25% (2 ml). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de globo de nitrógeno durante 7 horas. Después de la filtración, el filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaCl medio saturado (15 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió sobre sílice [gradiente EtOH al 0-20%/TEA (2/1) en THF/hexanos (1/1)] para dar 225 mg (60%) de hidroxi benzotiofeno en forma de una espuma.
Una solución de ácido oxálico (64,2 mg, 0,712 mmol) en EtOAc (6 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada del hidroxi benzotiofeno (175 mg, 0,323 mmol) en THF (4 ml). La suspensión blance resultante se filtró y el sólido blanco se secó a 60ºC al vacío para proporcionar 213 mg (91%) del dioxalato correspondiente.
IR (neto) 3450 (a), 2964, 2830-2220, 1719, 1640, 1607 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 1,83-1,88 (s a, 8H), 2,83-2,93 (m, 6H), 3,18 (s a, 6H), 3,75 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,8 y 2,2 Hz, 1H), 7,15-7,39 (m, 8H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H); EMDC m/e 541 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,66; H, 5,59; N, 3,89. Encontrado: C, 61,91; H, 5,69; N, 4,00.
Ejemplo 42 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etil]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\newpage
Parte A
6-Benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]-benzo[b]tiofeno
120
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, el compuesto de metileno se obtuvo a partir de la cetona del Ejemplo 41, Parte D en forma de una espuma con un rendimiento del 62%.
IR (CHCl_{3}) 2966, 1601 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,82 (s a, 8H), 2,60 (s a, 8H), 2,68-2,75 (m, 2H), 2,72-2,95 (m, 2H), 3,68 (s, 5H, OCH_{3} y CH_{2}), 4,22 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5 y 2,0 Hz, 1H), 7,23 (s a, 2H) 7,30-7,50 (m, 10H) ; EMDC m/e 616 (M^{+}). Anal. Calcd. para C_{40}H_{44}N_{2}O_{2}S: C, 77,88; H, 7,19; N, 4,54. Encontrado: C, 77,93; H, 7,22; N, 4,61.
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[[(pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]-benzo[b]tio-feno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, Parte E, la sal hidroxi benzotiofeno del título se obtuvo a partir del éter bencílico en forma de un sólido blanco con un rendimiento total del 65%.
IR (KBr) 3420 (a), 2980, 2830-2240 (a), 1720, 1613 cm^{-1}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,86-1,93 (m, 8H), 2,96-3,01 (m, 2H), 3,06-3,21 (m, 4H), 3,25-3,50 (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7 y 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J =6,2 Hz, 2 + 1H superpuesto), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H) 7,42-7,46 (m, 3H); EMDC m/e 527 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{38}N_{2}O_{2}S-1,7C_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,31; H, 6,14; N, 4,12. Encontrado: C, 64,25; H, 6,42; N, 4,02.
Ejemplo 44 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]pirrolidinil]metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
121
Parte A
3-Bromo-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]-pirrolidinil]metil]benzoato de metilo
122
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte A, la pirrolidina sustituida se obtuvo a partir de 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo y (S)-2-(metoximetil)pirrolidina en forma de un aceite con un rendimiento del 63%.
IR (neto) 2950, 1727 cm^{-1}; EMDC m/e 341 (M^{+}, ^{79}Br) y 343 (M^{+}, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{15}H_{2}OBrNO_{3}: C, 52,64; H, 5,89; N, 4,09. Encontrado: C, 52,91; H, 5,93; N, 3,85.
Parte B
Clorhidrato del ácido 3-Bromo-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]-pirrolidinil)metil]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
123
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte B, el ácido se obtuvo a partir del éster anterior en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,60-1,78 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,08-2,22 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,60-3,65 (m, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 4,46 (d a, J = 13,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 11,15 (s a, 1H), 13,55 (s a,1H).
Parte C
3-Bromo-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]-pirrolidinil]metil]fenil-2-dimetilamino-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
124
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39, Parte B, la cetona se obtuvo a partir del ácido anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 75%.
IR (neto) 1626, 1544 cm^{-1}; EMDC m/e 516 (M^{+}, ^{79}Br) y 518 (M^{+}, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{25}H_{29}BrN_{2}O_{3}S: C, 58,03; H, 5,65; N, 5,41. Encontrado: C, 58,15; H, 5,40; N, 5,29.
Parte D
3-Bromo-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]-pirrolidinil]metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
125
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte C, el benzotiofeno trisustituido se obtuvo a partir del benzotiofeno anterior y el correspondiente bromuro de arilo en forma de una espuma con un rendimiento del 95%.
IR (neto) 2962, 1645, 1606 cm^{-1}; EMDC m/e 662 (M^{+}, ^{79}Br) y 664 (M^{+}, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{35}H_{39}BrN_{2}O_{4}S: C, 63,34; H, 5,92; N, 4,22. Encontrado: C, 63,18; H, 5,84; N, 4,44.
\newpage
Parte E
3-[3-Bromo-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]-pirrolidinil]metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
126
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, el compuesto metileno se obtuvo a partir de la cetona anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 79%.
IR (neto) 2963, 1607 cm^{-1}; EMDC m/e 648 (M^{+}, ^{79}Br) y 650 (M^{+}, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{35}H_{41}BrN_{2}O_{3}S: C, 64,71; H, 6,36; N, 4,31. Encontrado: C, 64,93; H, 6,42; N, 4,35.
Parte F
6-metoxi-3-[3-metil-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]pirrolidinil]metil]-bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
127
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38, Parte A, el compuesto aril metilo se obtuvo a partir del bromuro de arilo anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 85%.
IR (neto) 2962, 1608 cm^{-1}; EMDC m/e 584 (M^{+}) y 585 (M+1); Anal. Calcd para C_{36}H_{44}N_{2}O_{3}S:C, 73,94; H, 7,58; N, 4,79. Encontrado: C, 73,84; H, 7,42; N. 4,50.
Parte G
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[[1-[(S)-2-metoximetil]pirrolidinil]metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, una mezcla de las bases libre de los compuestos de este ejemplo y el siguiente ejemplo se obtuvo a partir del compuesto dimetoxi anterior. Después de la transformación en dioxalato, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco en con un rendimiento en dos etapas de 19%.
IR (KBr) 3450-2500 (a), 1718, 1609 cm^{-1}; EMDC m/e 571 (M+C_{1-22}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{35}H_{42}N_{2}O_{3}
S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,39; H, 6,18; N, 3,73. Encontrado: C, 62,61; H, 6,02; N, 3,72.
Ejemplo 45 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[[1-[(S)-2-hidroximetil]pirrolidinil]metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
128
Después de la separación de la base libre en la Parte G del ejemplo anterior, el compuesto dihidroxi se transformó en el dioxalato del título que se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento en dos etapas del 33%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1721, 1609 cm^{-1}; EMDC m/e 557 (M+C_{1-22}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}O_{3}S\cdotl.6
C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,39; H. 6,18; N, 3,73. Encontrado: C, 62,61; H, 6,02; N, 3,72.
Ejemplo 46 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
129
Parte A
3-Bromo-4-[(4-morfolinil)metil]-benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
130
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte A, la morfolina sustituida se obtuvo a partir de 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo y morfolina en forma de un aceite con un rendimiento del 53%.
IR (neto) 2953, 1727 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,48-2,60 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H); EMDC m/e 313 (M^{+}, ^{79}Br) y 315 (M^{+}, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{13}H_{16}BrNO_{3}:C, 49,70; H, 5,13; N, 4,46. Encontrado: C, 49,42; H, 4,98; N, 4,55.
Parte Ácido B
Clorhidrato de 3-bromo-4-[(4-morfolinil)metil]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
131
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte B, el ácido se obtuvo a partir del éster anterior en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,25 (s a, 4H), 3,88 (s a, 4H), 4,51 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,19 (d a, J = 8,0 Hz, 1H)
\newpage
Parte C
3-Bromo-4-[(4-morfolinil)metil]fenil-2-dimetilamino-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il cetona
132
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39, Parte C, la cetona se obtuvo a partir de 2-dimetilamino-6-metoxibenzo[b]tiofeno y el ácido anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 80%.
IR (neto) 1622, 1540 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,52-2,60 (m, 4H), 2,89 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,72-3,80 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (dd, J = 8,9 y 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0 y 1,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H); EMDC m/e 488 (M^{+}, ^{79}Br) y 490 (M^{+}, ^{81}Br).
Parte D
3-Bromo-4-[(4-morfolinil)metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona
133
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte C, el benzotiofeno trisustituido se obtuvo a partir del bromuro de ario correspondiente y el benzotiofeno anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 80%.
IR (neto) 2959, 1622, 1598 cm^{-1}; EMDC m/e 635 (M+1, ^{79}Br) y 637 (M+1, ^{79}Br).
Parte E
6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
134
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte E, el compuesto aril metilo se obtuvo a partir del bromuro de arilo anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 76%.
IR (neto) 2958, 1643, 1603 cm^{-1}; EMDC m/e 570 (M^{+}).
Parte F
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte E, la sal del hidroxi benzotiofeno se obtuvo a partir del metoxi benzotiofeno anterior en forma de un sólido amarillento con un rendimiento en dos etapas del 69%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1725, 1639 cm^{-1}; EMDC m/e 557(M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{36}N_{2}O_{4}S\cdot2
C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,32; H, 5,47; N, 3,80. Encontrado: C, 60,60; H, 5,53; N, 4,01.
Ejemplo 47 Preparación de dioxalato de 3-[3-bromo-4-[(4-morfolinil)metil]-bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
135
Parte A
3-[3-Bromo-4-[(4-morfolinil)metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
136
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, el compuesto metileno se obtuvo a partir de la cetona del Ejemplo 46, Parte A en forma de una espuma con un rendimiento del 84%.
IR (neto) 2958, 1608 cm^{-1}; EMDC m/e 621 (M+1, ^{79}Br) y 623 (M+1, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{33}H_{37}BrN_{2}O_{3}S: C, 63,76; H, 6,00; N, 4,51. Encontrado: C, 63,50; H, 5,82; N, 4,38.
Parte B
Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[(4-morfolinil)metil]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte E, la sal hidroxi benzotiofeno del título se obtuvo a partir del metoxi benzotiofeno anterior en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 66%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1721, 1607 cm^{-1}; EMDC m/e 607 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}, ^{79}Br) y 609 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}, ^{81}Br); Anal. Calcd para C_{32}H_{35}BrN_{2}O_{3}S\cdot1,5C_{2}H_{2}O_{4}: C, 56,61; H, 5,16; N, 3,77. Encontrado: C, 56,70; H, 5,13; N, 3,95.
Ejemplo 48 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(4-morfolinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi] fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\newpage
Parte A
6-metoxi-3-[3-metil-4-[(4-morfolinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
138
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38, Parte A, el compuesto aril metilo se obtuvo a partir del bromuro de arilo del Ejemplo 47, Parte A en forma de una espuma con un rendimiento del 91%.
IR (neto) 2957, 1608 cm^{-1}; EMDC m/e 556 (M^{+}).
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(4-morfolinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte E, la sal hidroxi benzotiofeno del título se obtuvo a partir del metoxi benzotiofeno anterior en forma de un sólido blanco con un rendimiento de dos etapas del 79%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1722, 1610 cm^{-1}; EMDC m/e 543 (M^{+}-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{38}N_{2}O_{3}
S\cdot1,5C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,79; H, 6,10; N, 4,13. Encontrado: C, 63,92; H, 6,15; N, 4,31.
Ejemplo 49 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
3-Metoxi-4-(4-morfolinil)benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
140
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte A, la morfolina sustituida se obtuvo a partir de 4-metil-3-metoxibenzoato de metilo y morfolina en forma de un aceite con un rendimiento del 79%.
IR (neto) 2953, 1723, 1582 cm^{-1}; EMDC m/e 265 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{14}H_{19}NO_{4}: C, 63,38; H, 7,22; N, 5,28. Encontrado: C, 63,11; H, 7,20; N, 5,50.
\newpage
Parte B
Clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-(4-morfolinil)benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
141
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37, Parte B, el ácido se obtuvo a partir del éster en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 100%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,05 (s a, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,87 (s, 5H, OCH_{3} y CH_{2}), 4,29 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,65 (s a, 1H), 13,15 (s a, 1H).
Parte C
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]-tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]-fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
142
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39, Parte B, la cetona se obtuvo a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)-benzo[b]tiofeno y el ácido anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 81%.
IR (neto) 2954, 1625, 1600 cm^{-1}; EMDC m/e 516 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{30}H_{32}N_{2}O_{4}S: C, 69,74; H, 6,24; N, 5,42. Encontrado: C, 70,03; H, 6,47; N, 5,44.
Parte D
6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metillfenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
143
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte C, el benzotiofeno trisustituido se obtuvo a partir del bromuro de arilo correspondiente y el benzotiofeno anterior en forma de una espuma con un rendimiento del 88%.
IR (neto) 2961, 1651 cm^{-1}; EMDC m/e 662 (M^{+}) y 663 (M+1); Anal. Calcd para C_{40}H_{42}N_{2}O_{5}S: C, 72,48; H, 6,39; N, 4,23. Encontrado: C, 72,47; H, 6,35; N, 4,43.
Parte E
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, Parte E, la sal del hidroxi benzotiofeno se obtuvo a partir del éter bencílico anterior en forma de un sólido amarillento con un rendimiento total del 74%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1722, 1633, 1606 cm^{-1}; EMDC m/e 573 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{36}N_{2}O_{5}S\cdot2,3C_{2}H_{2}O_{4}: C, 57,91; H, 5,25; N, 3,59. Encontrado: C, 57,93; H, 5,37; N, 3,78.
Ejemplo 50 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
144
Parte A
6-Benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(4-morfolinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
145
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, el compuesto metileno se obtuvo a partir de la cetona del Ejemplo 49, Parte D en forma de una espuma con un rendimiento del 82%.
IR (neto) 2961, 1609 cm^{-1}; EMDC m/e 649 (M+1); Anal. Calcd para C_{40}H_{44}N_{2}O_{4}S: C, 74,04; H, 6,84; N, 4,32. Encontrado: C, 74,30; H, 7,18; N, 4,34.
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(4-morfolinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, Parte E, la sal del hidroxi benzotiofeno se obtuvo a partir del éter bencílcio anterior en forma de un sólido blanco con un rendimiento total del 90%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1613 cm ^{-1}; EMDC m/e 559 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{38}N_{2}O_{4}S\cdot1,4C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,79; H, 6,01; N, 4,09. Encontrado: C, 62,73; H, 5,93; N, 4,04.
Ejemplo 51 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etil]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\newpage
Parte A
6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
147
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte C, el benzotiofeno trisustituido se obtuvo a partir del bromuro de arilo del Ejemplo 39, Parte A y la cetona del Ejemplo 49, Parte C en forma de una espuma con un rendimiento del 91%.
IR (neto) 3400 (a), 2959, 1651, 1600 cm^{-1}; EMDC m/e 646 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{40}H_{42}N_{2}O_{4}S: C, 74,27; H, 6,54; N, 4,33. Encontrado: C, 74,09; H, 6,74; N, 4,38.
Parte B
6-Hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]fenil cetona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, Parte E, la sal del hidroxi benzotiofeno se obtuvo a partir del éter bencílico anterior en forma de un sólido amarillento con un rendimiento total del 83%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1718, 1645 cm^{-1}; EMDC m/e 557 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{36}N_{2}O_{4}
S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,32; H, 5,47; N, 3,80. Encontrado: C, 60,06; H, 5,43; N, 4,00.
Ejemplo 52 Preparación de dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(4-morfolinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etil]fenil]benzo[b]tiofeno
148 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
6-Benciloxi-3-[3-metoxi-4-[(4-morfolinil)-metillbencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
149
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34, Parte D, el compuesto metileno se obtuvo a partir de la cetona del Ejemplo 51, Parte A en forma de una espuma con un rendimiento del 100%.
IR (neto) 2957, 1600 cm^{-1}; EMDC m/e 632 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{40}H_{44}N_{2}O_{3}S: C, 75,92; H, 7,01; N, 4,43. Encontrado: C, 75,93; H, 7,00; N, 4,39.
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(4-morfolinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etil]fenil]-benzo[b)tiofeno
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41, Parte E, la sal del hidroxi benzotiofeno se obtuvo a partir del éter bencílico anterior en forma de un sólido blanco con un rendimiento total del 83%.
IR (KBr) 3400-2500 (a), 1719, 1612 cm^{-1}; EMDC m/e 543 (M+1-2C_{2}H_{2}O_{4}); Anal. Calcd para C_{33}H_{38}N_{2}O_{3}
S\cdot1,7C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,83; H, 6,00; N, 4,03. Encontrado: C, 62,72; H, 6,05; N, 4,16.
Ejemplo 59 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-fluorofenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
A 671,4 mg de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 1, Parte B) en 10 ml de 1,2-dicloroetano se le añadieron 1,114 g de AlCl_{3} a 0ºC, seguido de la adición gota a gota de 0,30 ml de cloruro de 4-fluorobenzoílo. La solución roja oscura se agitó a 0ºC durante 1 hora y después de 0 a 15ºC durante 19 horas. La reacción se inactivó vertiendo la mezcla de reacción en 50 ml de NaOH 2,0 N refrigerado en hielo. La mezcla se extrajo posteriormente con 3x100 ml de EtOAc que se lavó con 50 ml de H_{2}O y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron y purificaron por cromatografía ultrarrápida con 5 v/v % (NH_{4}OH conc. al 10% en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} para dar 826,4 mg (92%) de la cetona producto en forma de un aceite viscoso.
EMDC 475 (M^{+}); Anal Calcd para C_{28}H_{26}FNO_{3}S: C, 70,71; H, 5,51; N, 2,94. Encontrado: C, 70,75; H, 5,58; N, 3,15.
\newpage
Parte B
(\pm)-6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
152
A una suspensión de aproximadamente 60 mg de NaH (dispersión al aceite en 60%) en 2,0 ml de THF destilado recientemente se le añadió 330,9 mg de (\pm)trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexanol en 2,0 ml de THF a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y después a esto se le añadió 0,90 ml del fluoruro 1,086 M (Parte A). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y después la reacción se inactivó con 20 ml de H_{2}O. La mezcla se extrajo con 3x50 ml de EtOAc que se lavó con 25 ml de salmuera. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y purificaron por cromatografía ultrarrápida con 40:5:55 THF-Et_{3}N-hexanos para producir 349,9 mg (57%) del producto junto con 49,0 mg (10%) de fluoruro recuperado.
pf 39-40ºC; EMDC 624,9 (M^{+}), 500,8 (base); Anal. Calcd para C_{38}H_{44}N_{2}O_{4}S: C, 73,05; H, 7,10; N, 4,48. Encontrado: C, 73,01; H, 7,25; N, 4,21.
Parte C
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 36% en cuatro etapas a partir de la cetona (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A-C.
pf >105ºC (descomp); EMDC 597,1 (M+1); Anal. Calcd para C_{37}H_{44}N_{2}O_{3}S\cdot2,5C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,38; H, 6,01; N, 3,41. Encontrado: C, 61,63; H, 5,77; N, 3,01.
Ejemplo 60 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(hexahidro-il-azepin-1-il)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\newpage
Parte A
(\pm)-6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)ciclohexil]oxi]fenil cetona
154
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 54% a partir de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo-[b]tiofen-3-il] 4-fluorofenil cetona y (\pm)-trans-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)ciclohexanol siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 59, Parte B.
pf 43,5-51,5ºC; EMDC 653,1 (M+1); Anal. Calcd para C_{40}H_{48}N_{2}O_{4}S: C, 73,59; H, 7,41; N, 4,29. Encontrado: C, 73,61; H, 7,61; N, 4,07.
Parte B
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(hexahidro-1H-azepin-1-il)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxilfenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29% en cuatro etapas a partir de la cetona (Parte A) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A-C.
pf >114ºC (descomp); EMDC 625,1 (M+1); Anal. Calcd para C_{39}H_{48}N_{2}O_{3}S\cdot2,5C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,18; H, 6,28; N, 3,30. Encontrado: C, 62,02; H, 6,28; N, 3,12.
Ejemplo 61 Preparación de dioxalato de (+)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(imidazol-1-il)ciclohexil]oxilbencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
155
Parte A
(\pm)-trans-2-(Imidazol-1-il)ciclohexanol
156
Una mezcla de 20,18 g de imidazol, 81,95 g de K_{2}CO_{3}, y 20,0 ml de óxido de ciclohexeno en aproximadamente 200 ml de H_{2}O se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, a 100ºC (temperatura del baño) durante 7 horas y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo con 3x500 ml de EtOAc y 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánicas se lavaron con 2x300 ml de H_{2}O y 300 ml de salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El producto en bruto cristalizó en EtOAc para producir 8,57 g (26%) del sólido cristalino.
pf 127-131ºC; EMDC 167 (M+1); Anal Calcd para C_{9}H_{14}N_{2}O\cdot2,22H_{2}O: C, 63,52; H, 8,55; N, 16,46. Encontrado: C, 63,63; H, 8,30; N, 16,11.
Parte B
(\pm)-6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(imidazol-1-il)ciclohexil]oxi]fenil cetona
157
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% a partir de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo-[b]tiofen-3-il] 4-fluorofenil cetona y (\pm)-trans-2-(imidazol-1-il)ciclohexanol (Parte A) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 59, Parte B.
pf 68-78ºC; EMDC 622,4 (M+1); Anal. Calcd para C_{37}H_{39}N_{3}O_{4}S\cdot0,35NH_{4}OH: C, 70,09; H, 6,48; N, 7,40. Encontrado: C, 69,75; H, 6,14; N, 7,03.
Parte C
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[(trans-2-(imidazol-1-il)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 81% en cuatro etapas a partir de la cetona (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Partes A-C.
pf >103ºC (descomp); EMDC 594 (M+1); Anal. Calcd para C_{36}H_{39}N_{3}O_{3}S\cdot2,1C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,1C_{4}H_{8}O_{2}: C, 60,89; H, 5,96; N, 4,78. Encontrado: C, 60,49; H, 5,59; N, 4,95.
Ejemplo 62 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(4-morfolinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
158
Parte A
(\pm)-6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(4-morfolinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
159
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80% a partir de 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo-[b]tiofen-3-il]4-fluorofenil cetona y (\pm)-trans-2-(4-morfolinil)ciclohexanol siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 59, Parte B.
pf 50-57ºC; EMDC 640,6 (M+); Anal. Calcd para C_{38}H_{44}N_{2}O_{5}S\cdot0,14CH_{2}Cl_{2}: C, 70,18; H, 6,84; N, 4,29. Encontrado: C, 70,20; H, 6,82; N, 4,35.
Parte B
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(4-morfolinil)-ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 72% en cuatro etapas a partir de la cetona (Parte A) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte A-C.
pf >110ºC (descomp); EMDC 613,4 (M+1); Anal Calcd para C_{37}H_{44}N_{2}O_{4}S\cdot2,3C_{2}H_{2}O_{4},1.1C_{4}H_{8}O_{2}: C, 60,26; H, 6,31; N, 3,06. Encontrado: C, 59,88; H, 5,94; N, 3,00.
Ejemplo 63 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]3-metoxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
160
Parte A
Ácido 3-metoxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)-ciclohexil]oxi]benzoico
161
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 96% en dos etapas a partir de vanilato de metilo de forma similar a la descrita en el Ejemplo 20, Partes B y C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,35-1,25 (m, 12H).
Parte B
(\pm)-6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
162
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 43% en dos etapas a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 41, Parte C (pero usando cloruro de tionilo para formar el cloruro del ácido) y el Ejemplo 81, Parte E.
pf 50-54ºC; EMDC 731,8 (M+1); Anal. Calcd para C_{45}H_{50}N_{2}O_{5}S: C, 73,94; H, 6,90; N, 3,83. Encontrado: C, 73,73; H, 6,96; N, 4,00.
Parte C
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi)fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 12% en dos etapas a partir de (\pm)-6-benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il[3-metoxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil] cetona (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos descritos para la desbencilación y formación de sal oxalato en el Ejemplo 81, Parte I.
EMDC 641,3 (M+1); Anal. Calcd para C_{38}H_{44}N_{2}O_{5}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,45; H, 5,89; N, 3,41. Encontrado: C, 61,27; H, 5,77; N, 3,40.
Ejemplo 64 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-(3-metoxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil) etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
163
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 59% en cuatro etapas a partir de (\pm)-6-benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil)oxi]fenil cetona (Ejemplo 63, Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 85, Parte B.
EMDC 627,3 (M+1); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{4}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,52; H, 6,25; N, 3,47. Encontrado: C, 62,73; H, 6,18; N, 3,43.
Ejemplo 65 Preparación de (+)-6-hidroxi-3-[3-hidroxi-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
164
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 29% a partir de (\pm)-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]-oxi)bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)benzo[b]-tiofeno (base libre del de Ejemplo 64) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte B.
EMDC 613,3 (M+1).
Ejemplo 66 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-fluoro-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
165
Parte A
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3,4-difluorofenil cetona
166
El compuesto del título (aceite) se preparó con un rendimiento del 95% a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno y cloruro de 3,4-difluorobenzoílo siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, Parte C.
EMDC 423 (M+); Anal. Calcd para C_{24}H_{19}F_{2}NO_{2}S: C, 68,07; H, 4,52; N, 3,31. Encontrado: C, 68,36; H, 4,75; N, 3,37.
Parte B
(\pm)-6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxilfenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-fluoro-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
167
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 67% en dos etapas a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3,4-difluorofenil cetona (Parte A) de forma similar a como se describe en el Ejemplo 59, Parte B y Ejemplo 81, Parte E.
pf 47-51ºC; EMDC 719 (M+1); Anal. Calcd para C_{40}H_{47}FN_{2}O_{4}S: C, 73,51; H, 6,59; N, 3,90. Encontrado: C, 73,28; H, 6,71; N, 4,01.
Parte C
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il]3-fluoro-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
El compuesto del título se obtuvo en 81% en dos etapas a partir de la cetona (Parte B) mediante desbencilación y formación de sal oxalato como se describe en el Ejemplo 81, Parte I.
EMDC 629,3 (M+1); Anal. Calcd para C_{37}H_{41}FN_{2}O_{4}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,88; H, 5,61; N, 3,46. Encontrado: C, 60,97; H, 5,70; N, 3,59.
Ejemplo 67 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[3-fluoro-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
168
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 66% en cuatro etapas a partir de (\pm)-6-benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-fluoro-4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]fenil cetona (Ejemplo 66, Parte B) usando procedimientos similares a los del Ejemplo 85, Parte B.
pf >111ºC (descomp); EMDC 614,8 (M+); Anal. Calcd para C_{37}H_{43}FN_{2}O_{3}S\cdotC_{2}C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,95; H, 5,96; N, 3,52. Encontrado: C, 61,81; H, 6,16; N, 3,38.
Ejemplo 68 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-fluoro-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 13% en cuatro etapas a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilaminolbenzo[b]tiofen-3-il-3,4-difluorofenil cetona (Ejemplo 66, Parte A) usando procedimientos similares a los del Ejemplo 66, Partes B y C.
EMDC 643,4 (M+1); Anal. Calcd para C_{38}H_{43}FN_{2}O_{4}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,30; H, 5,76; N, 3,41. Encontrado: C, 61,57; H, 5,74; N, 3,59.
Ejemplo 69 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[3-fluoro-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 62% en tres etapas a partir de (\pm)-6-benciloxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-3-fluoro-4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]fenil cetona (un intermedio en la preparación del Ejemplo 68) usando procedimientos similares a los del Ejemplo 85; Parte B.
EMDC 629,4 (M+1); Anal. Calcd para C_{38}H_{45}FN_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,1C_{4}H_{8}0O C, 62,74; H, 6,56; N, 3,15. Encontrado: C, 63,14; H, 6,27; N, 2,92.
Ejemplo 71 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-5-metoxi-3-[4-[[trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
171
Parte A
6-Benciloxi-2-dimetilamino-5-metoxibenzo[b]tiofeno
172
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 17% en dos etapas a partir de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído y N,N-dimetiltioformamida usando procedimientos similares a los del Ejemplo 81, Partes A y B.
pf 140-142ºC; EMDC 313 (M+); Anal. Calcd para C_{18}H_{19}NO_{2}S: C, 68,98; H, 6,11; N, 4,47. Encontrado: C, 68,81; H, 6,32; N, 4,17.
Parte B
Dioxalato de (+)-6-hidroxi-5-metoxi-3-[4-[(trans-2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37% en siete etapas a partir de 6-benciloxi-2-dimetilamino-5-metoxibenzo[b]tiofeno (Parte A) usando procedimientos similar a los del Ejemplo 70, Partes A y B.
pf >100ºC (descomp); EMDC 627 (M+1); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{4}S\cdot2,4C_{2}H_{2}O_{4},0.6C_{4}H_{8}O_{2}: C, 60,49; H, 6,31; N, 3,07. Encontrado: C, 60,11; H, 6,11; N, 3,43.
Ejemplo 72 Preparación de dioxalato de (\pm)-5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
173
Parte A
5-metoxibenzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
174
5-Bromobenzo[b]tiofeno se preparó con un rendimiento cuantitativo en dos etapas a partir de 4-bromobenzenetiol y bromoacetaldehído dimetil acetal como se describe en la preparación de 4- y 6-metoxibenzo[b]tiofeno (véase Ejemplo 92, Parte A): pf 40-43,5ºC; EMDC 212,1 (M-1); Anal. Calcd para C_{8}H_{5}BrS\cdot0,10C_{7}H_{8}OS: C, 46,01; H, 2,57; S, 15,53. Encontrado: C, 46,19; H, 2,49; S, 15,79.
A una solución de 1,8 g de 5-bromobenzo[b]tiofeno en 2 ml de DMF anhidro y 1 ml de MeOH se le añadió 686 mg de NaOMe. La mezcla se calentó a 110ºC (temperatura de baño) y se añadió 121 mg de CuBr. La suspensión parda se calentó a 110ºC durante 2 horas y a 145ºC durante 30 minutos. La reacción se inactivó con aproximadamente 50 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con 100 ml de Et_{2}O (2x), EtOAc (1x) y CH_{2}Cl_{2} (1x). Las fases orgánicas se lavaron con 50 ml de salmuera, se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron por cromatografía ultrarrápida con Et_{2}O al 3%-hexanos para producir 894,5 mg (64%) del compuesto del título junto con 168,8 mg (9,4%) de 5-bromobenzo[b]-tiofeno.
pf 39-41,5ºC; EMDC 164,2 (M+); Anal. Calcd para C_{9}H_{8}OS\cdot0,11H_{2}O: C, 65,04; H, 4,98; S, 19,29. Encontrado: C, 65,07; H, 4,95; S, 18,96.
Parte B
Ácido 5-metoxibenzo[b]tiofen-2-bórico 
\vskip1.000000\baselineskip
175
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 50% siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 1, Parte A a partir de 5-metoxibenzo[b]tiofeno (Parte A).
pf 226-228ºC; EMDC 569; Anal. Calcd para C_{9}H_{9}BO_{3}S: C, 51,96; H, 4,36. Encontrado: C, 51,85; H, 4,15.
Parte C
5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
176
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 47% siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 1, Parte B, a partir de ácido 5-metoxibenzo[b]tiofen-2-bórico (Parte B) y 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina.
pf 123-126ºC; EMDC 353 (M^{+}) ; Anal. Calcd para C_{21}H_{23}NO_{2}S: C, 71,36; H, 6,56; N, 3,96. Encontrado: C, 71,07; H, 6,44; N, 4,01.
\newpage
Parte D
4-Fluorofenil-5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
177
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 1, Parte C, a partir de 5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Parte C) y cloruro de 4-fluorobenzoílo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 55:42:3 THF-hexanos-Et_{3}N) para producir 2,11 g (4,44 mmol, 71%) de un semi-sólido amarillo.
EMDC 475 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{28}H_{26}FNO_{3}S: C, 70,72; H, 5,51; N, 2,95. Encontrado: C, 70,50; H, 5,49; N, 2,83.
Parte E
(\pm)-S-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
178
A una suspensión de NaH (530 mg, 13,2 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en 28 ml de DMF anhidro se le añadió gota a gota 1,61 g (8,77 mmol) de (\pm)-trans-2-(1-piperidil)ciclohexanol (Ejemplo 20, Parte A) en 7 ml de DMF a temperatura ambiente durante un periodo de 20 minutos. Se aplicó un cañón de calor a la mezcla de reacción para facilitar la formación de alcóxido. Se observó un desprendimiento lento de gas hidrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a esto se le añadió 4-fluorofenil cetona (2,09 g, 4,39 mmol) (Parte D) en 8 ml de DMF mediante una cánula durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. La suspensión tomó inmediatamente un color naranja rojizo. La reacción se completó agitando durante una noche (18 h). La reacción se inactivó después a 0ºC con la adición lenta de 75 ml de H_{2}O. La mezcla se recogió en EtOAc y se dividió. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} después de lavar con 300 ml de salmuera y después se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CL prep (40:57:3 THF-hexanos-Et_{3}N) para producir 2,24 g (3,51 mmol, 80%) de una espuma blanca amarillenta.
pf 63-66ºC; EMDC 639 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{39}H_{46}N_{2}O_{4}S: C, 73,32; H, 7,26; N, 4,38. Encontrado: C, 73,03; H, 7,38; N, 4,20.
Parte F
Oxalato de (\pm)-5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 97% a partir de la cetona (Parte E) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 144-147ºC; EMDC 639,3 (M+); Anal. Calcd para C_{39}H_{48}N_{2}O_{3}S\cdot2,64C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,67; H, 5,90; N, 3,20. Encontrado: C, 60,66; H, 5,89; N, 3,24.
Ejemplo 73 Preparación de dioxalato de (\pm)-5-metoxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil) etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
179
La base libre de el compuesto se preparó con un rendimiento del 69% a partir de la cetona (Ejemplo 72, Parte E) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte A. El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte C.
Base libre: pf 53-56ºC; EMDC 625 (M+).
Dioxalato: pf 139-145ºC; EMDC 625 (M+); Anal. Calcd para C_{39}H_{48}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 64,16; H, 6,51; N, 3,48. Encontrado: C, 63,88; H, 6,57; N, 3,41.
Ejemplo 74 Preparación de dioxalato de (\pm)-5-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
180
Parte A
(\pm)-5-Hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
181
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 89% a partir del metoxibenzo[b]tiofeno (base libre del Ejemplo 73) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte B.
p.f. 103-106ºC; EMDC 610 (M+); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{3}S\cdot1,48H_{2}O: C, 71,59; H, 7,74; N, 4,39. Encontrado: C, 71,59; H, 7,44; N, 4,32.
Parte B
Dioxalato de (\pm)-5-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir de la base libre siguiendo esencialmente el procedimiento indicado en el Ejemplo 21, Parte C.
p.f. 172-176ºC; EMDC 611 (M+); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{3}S2C_{2}H_{4}\cdot1,5H_{2}O: C, 61,67; H, 6,53; N, 3,42. Encontrado: C, 61,41; H, 6,21; N, 3,40.
Ejemplo 76 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclopentil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
(\pm)-trans-2-(1-piperidil)ciclopentanol 
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 81% a partir de óxido de ciclopenteno y piperidina siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte A.
EMDC 169,1 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{10}H_{19}NO\cdot0,24H_{2}O:C, 69,19; H, 11,31; N, 8,07. Encontrado: C, 69,19; H, 11,40; N, 8:21.
\newpage
Parte B
(\pm)-6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[(\pm)-trans-2-(1-piperidil)ciclopentilloxi]fenil cetona
184
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 72, Parte E, a partir de 4-fluorofenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona (Ejemplo 59, Parte A) y (\pm)-trans-2-(1-piperidil)-ciclopentanol (Parte A).
pf 68-72ºC; EMDC 625 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{38}H_{44}N_{2}O_{4}S: C, 73,05; H, 7,10; N, 4,48. Encontrado: C, 73,27; H, 6,96; N, 4,30.
Parte C
(\pm)-6-Metoxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclopentil]oxi]bencil]-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
185
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57% a partir de la cetona (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte A.
pf 61-64ºC; EMDC 611 (M+); Anal Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{3}S\cdot0,39H_{2}O: C, 73,87; H, 7,63; N, 4,53. Encontrado: C. 73,85; H, 7,53; N, 4,83.
Parte D
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclopentil)oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 79% a partir de metoxibenzo(b)tiofeno (Parte C) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte B.
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 145-150ºC; EMDC 597 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{37}H_{44}N_{2}O_{3}S\cdot2,1C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,6H_{2}O: C, 60,74; H, 6,36; N, 3,44; Encontrado: C, 60,41; H, 6,46; N, 3,37.
Ejemplo 77 Preparación de dioxalato de (\pm)-3-[4-[[trans-2-(dietilamino)-ciclohexil]oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b)tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
186
Parte A
(\pm)-trans-2-(Dietilamino)ciclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
187
El compuesto del título se preparó a partir de N,N-dietilamina y óxido de ciclohexeno siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte A.
EMDC 171 (M+, base); Anal. Calcd para C_{10}H_{21}NO\cdot0,26CH_{2}Cl_{2}: C, 63,73; H, 11,22; N, 7,24. Encontrado: C, 63,80; H, 11,35; N, 7,52.
Parte B
(\pm)-4-[(trans-2-(Dietilamino)ciclohexil]-oxi]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
188
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 67% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 72, Parte E, a partir de 4-fluorofenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il cetona (Ejemplo 59, Parte A) y (\pm)-trans-2-(dietilamino)-ciclohexanol (Parte A).
EMDC 627 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{38}H_{46}N_{2}O_{4}S: C, 72,81; H, 7,40; N, 4,47. Encontrado: C, 73,06; H, 7,44; N, 4,65.
\newpage
Parte C
(\pm)-3-[4-[[trans-2-(Dietilamino)ciclohexil]-oxi]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
189
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 79% a partir de la cetona (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte A.
EMDC 613 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{38}H_{48}N_{2}O_{3}S: C, 74,47; H, 7,89; N, 4,57. Encontrado: C, 74,49; H, 8,18; N, 4,66.
Parte D
(\pm)-3-[4-[[trans-2-(Dietilamino)ciclohexil]-oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
190
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 73% a partir de metoxibenzo[b]tiofeno (Parte C) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21,
Parte B
pf 95-100ºC; EMDC 599 (M+); Anal. Calcd para C_{37}H_{46}N_{2}O_{3}S\cdot0,2CH_{2}Cl_{2}: C, 72,55; H, 7,59; N, 4,55. Encontrado C, 72,21; H, 7,59; N, 4,87.
Parte E
Dioxalato de (\pm)-3-[4-[[trans-2-(dietilamino)ciclohexil]-oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir de la base libre (Parte D) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 143-146ºC; EMDC 599 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{37}H_{46}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,8H_{2}O: C, 60,64; H, 6,66; N, 3,45. Encontrado: C, 60,63; H, 6,31; N, 3,26.
Ejemplo 78 Preparación de dioxalato de (\pm)-3-[4-[[cis-2-(dimetilamino)-ciclohexil]oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
191
Parte A
(\pm)-4-[cis-2-(Dimetilamino)ciclohexiloxi]-fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
192
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 72, Parte E, a partir de 4-fluorofenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona (Ejemplo 59, Parte A) y (\pm)-cis-2-(dimetilamino)-ciclohexanol.
pf 61-64ºC; EMDC 599 (M+); Anal. Calcd para C_{36}H_{42}N_{2}O_{4}S: C, 72,21; H, 7,07; N, 4,68. Encontrado: C, 72,15; H, 7,30; N, 4,64.
Parte B
(\pm)-3-[4-[[cis-2-(Dimetilamino)ciclohexil]-oxi]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
193
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57% a partir de la cetona (Parte A) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte A.
EMDC 585 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{36}H_{44}N_{2}O_{3}S\cdot0,27CH_{4}O: C, 73,41; H, 7,66; N, 4,72. Encontrado: C, 73,62; H, 7,74; N, 4,32.
Parte C
(\pm)-3-[4-[[cis-2-(Dimetilamino)ciclohexil]-oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
194
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 75% a partir de metoxibenzo[b]tiofeno (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte B.
pf 95-98ºC; EMDC 571 (M^{4}); Anal. Calcd para C_{35}H_{42}N_{2}O_{3}S: C, 73,65; H, 7,42; N, 4,91. Encontrado C, 73,39; H, 7,63; N, 4,78.
Parte D
Dioxalato de (\pm)-3-[4-[[cis-2-(dimetilamino)ciclohexil]-oxi]bencil]-6-hidroxi-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir de la base libre (Parte C) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 103-106ºC (desc.); EMDC 571 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{35}H_{42}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,7H_{2}O: C, 59,94; H, 6,37; N, 3,58. Encontrado: C, 59,81; H, 6,09; N, 3,44.
Ejemplo 79 Preparación de dioxalato de (\pm)-3-[4-[[trans-2-(dimetilamino)-ciclohexil]oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
195 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
(\pm)-trans-2-(Dimetilamino)ciclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
196
A una solución de óxido de ciclohexeno (3,64 ml, 36,0 mmol) en 30 ml de metanol seco se le añadió gota a gota dimetilamina 2,0 M en THF (15,0 ml, 30,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas. La solución se calentó después a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida para producir 1,11 g (26% rendimiento bruto) del producto en bruto que se usó en la siguiente reacción sin purificación.
Parte B
(\pm)-4-[[trans-2-(Dimetilamino)ciclohexil]-oxi]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
197
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 77% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 72, Parte E, a partir de 4-fluorofenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona (Ejemplo 59, Parte A) y (\pm)-trans-2-(dimetilamino)ciclohexanol (Parte A).
pf 65-70ºC; EMDC 599 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{36}H_{42}N_{2}O_{4}S: C, 72,21; H, 7,07; N, 4,68. Encontrado: C, 71,98; H, 6,96; N, 4,44.
Parte C
(\pm)-3-[4-([trans-2-(Dimetilamino)-ciclohexil]oxi]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
198
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 66% a partir de la cetona (Parte B) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte A.
pf 58-61ºC, EMDC 585 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{36}H_{44}N_{2}O_{3}S: C, 73,94; H, 7,58; N, 4,79. Encontrado: C, 74,19; H, 7,55; N, 5,07.
Parte D
(\pm)-3-[4-[[trans-2-(Dimetilamino)-ciclohexil]oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
199
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 77% a partir de metoxibenzo[b)tiofeno (Parte C) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte B.
pf 97-102ºC; EMDC 571 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{35}H_{42}N_{2}O_{3}S\cdot0,19CH_{2}Cl_{2}: C, 72,01; H, 7,28; N, 4,77. Encontrado C, 72,04; H, 7,32; N, 4,43.
Parte E
Dioxalato de (\pm)-3-[4-[[trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]oxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir de la base libre (Parte D) siguiendo esencialmente los procedimientos detallados en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 104-106ºC. (desc.); EMDC 571 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{35}H_{42}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,2H_{2}O: C, 60,44; H, 6,41; N, 3,51. Encontrado: C, 60,07; H, 6,26; N, 3,21
Ejemplo 81 Preparación de dioxalato de (\pm)-3-[4-[[trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]oxi]-3-metoxibencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
200
Parte A
4-Benciloxi-\alpha-hidroxi-N,N-(dimetil)fenil-tioacetamida
201
A una solución de diisopropilamina destilada (22,9 ml, 175 mmol) en 400 ml de THF anhidro a -78ºC se le añadió n-butillitio 1,6 M en hexanos (100 ml, 160 mmol) durante un periodo de 45 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 horas. A la solución se le añadió con una cánula durante un periodo de 1 hora una solución de 4-benciloxibenzaldehído (30,9 g, 146 mmol) y N,N-dimetiltioformamida (13,7 ml, 160 mmol) en 100 ml de THF destilado. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 16 horas. La reacción se inactivó posteriormente con 500 ml de solución de NH_{4}Cl saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 l), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo recristalizó después en EtOAc/hexanos para producir 20,0 g (66,5 mmol, 46%) de un sólido blanquecino.
pf 104-107ºC; EMDC 301 (M+); Anal. Calcd para C_{17}H_{19}NO_{2}S: C, 67,75; H, 6,35; N, 4,65. Encontrado: C, 67,61; H, 6,37; N, 4,57.
\newpage
Parte B
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]-tiofeno
202
A una solución de tioacetamida (Parte A) (500 mg, 1,66 mmol) en 65 ml de dicloroetano seco a temperatura ambiente se le añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0,54 ml, 8,3 mmol). La mezcla de reacción roja se agitó durante 1,5 horas y después se vertió en 10 ml de solución de NaHCO_{3} acuoso saturado seguido de adición de 3 ml de H_{2}O y se agitó enérgicamente. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó posteriormente por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O al 10%/hexanos) para producir 327 mg (1,15 mmol, 70%) de un sólido blanco.
pf 78-81ºC; EMDC 283 (M+); Anal. Calcd para C_{17}H_{17}NOS: C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94. Encontrado: C, 72,22; H, 6,15; N, 4,89.
Parte C
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3,4-dimetoxifenil cetona
203
A una solución de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (1,250 g, 6,231 mmol) en 18 ml de clorobenceno se le añadió 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno (Parte B) (1,059 g, 3,738 mmol). La mezcla de reacción azul oscura se calentó posteriormente a 110ºC y se agitó durante 17 horas después de lo cual la solución se volvió parda. La solución parda e inactivó posteriormente a 0ºC con 30 ml de solución de NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 ml con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 50:50 EtOAc-hexanos) para producir 1,265 g (2,826 mmol, 76%) de una espuma amarilla.
pf 69-72ºC; EMDC 447 (M+); Anal. Calcd para C_{26}H_{25}NO_{4}S: C, 69,78; H, 5,63; N, 3,13. Encontrado: C, 69,93; H, 5,77; N, 3,25.
Parte D
Bromuro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil magnesio 
\vskip1.000000\baselineskip
204
A una solución de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina en 24,1 ml de THF destilado recientemente se le añadió 293 mg de limaduras de magnesio. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas o hasta que se consumió todo el magnesio para producir 24,1 ml de solución de reactivo de Grignard 0,48 M .
Parte E
6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3,4-dimetoxifenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
205
A la dimetilaminobenzo[b]tiofenil cetona (Parte C) (1,237 g, 2,763 mmol) en 30 ml de THF destilado recientemente se le añadió gota a gota bromuro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil magnesio 0,48M en THF (Parte D) (8,63 ml, 4,14 mmol) a 0ºC. La solución roja clara resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas 15 minutos. La reacción se inactivó a 0ºC con 30 ml de solución de NH_{4}Cl acuosa saturada. La mezcla se diluyó con 15 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron a presión reducida y después se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 60:37:3 THF-hexanos-Et3N) para producir 1,507 g (2,538 mmol, 92%) de una espuma amarilla.
pf 74-77ºC; EMDC 593 (M+); Anal. Calcd para C_{36}H_{35}NO_{5}S: C, 72,83; H, 5,94; N, 2,36. Encontrado: C, 72,91; H, 5,94; N, 2,62.
Parte F
6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxi-3-metoxifenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
206
A la 3,4-dimetoxifenil cetona (Parte E) (1,496 g, 2,519 mmol) en 15 ml de DMF seco se le añadió tioetóxido sódico (848 mg, 10,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a 0ºC y se inactivó con 15 ml de solución de NH_{4}Cl acuosa saturada. Esta mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 450 ml de H_{2}O y 150 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 6% [NH_{4}0H al 10% en MeOH]/CH_{2}Cl_{2}) para producir 1,251 g (2,159 mmol, 86%) de una espuma amarilla.
EMDC 579 (M+); Anal. Calcd para C_{35}H_{33}NO_{5}S:C, 72,52; H, 5,74; N, 2,42. Encontrado: C, 72,63; H, 5,73; N, 2,64.
\newpage
Parte G
(\pm)-6-Benciloxi-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]oxi-3-metoxifenil cetona
207
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 93% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte B a partir del (Parte F) y (\pm)-trans-2-(dimetilamino)ciclohexanol (Ejemplo 79, Parte A).
pf 66-69ºC; EMDC 705 (M+); Anal. Calcd para C_{43}H_{48}N_{2}O_{5}S\cdot0,62NH_{5}O: C, 71,08; H, 7,09; N, 5,05. Encontrado: C 70,88; H, 6,76; N, 4,65.
Parte H
(1)-6-Benciloxi-\alpha-[4-[[trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]oxi]-3-metoxifenil]-2-[4-[2-(1pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-metanol
208
El compuesto del título se preparó en siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 31, Parte B a partir de la cetona (Parte G). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10%[NH_{4}OH al 10% en MeOH]/CH_{2}Cl_{2}) para producir 418 mg (0,591 mmol, 69%) de una espuma blanca.
EMDC 708 (M+1); Anal. Calcd para C_{43}H_{50}N_{2}O_{5}S\cdot0,22CH_{2}Cl_{2}: C, 71,54; H, 7,12; N, 3,86. Encontrado: C, 71,52; H, 7,31; N, 4,06.
Parte I
Dioxalato de (\pm)-3-[4-[(trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]-oxi]-3-metoxibencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título protegido con 6-benciloxi se preparó a partir del metanol disustituído (Parte H) siguiendo esencialmente procedimientos descrito en el Ejemplo 31, Parte C. Una suspensión del (\pm)-6-benciloxi-3-[4-[(trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]oxi]-3-metoxibencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno en bruto (374 mg, 0,542 mmol) y Pd/C (10%, 375 mg) en 5,4 ml de una mezcla 1:1 de THF-EtOH se agitó con una presión de hidrógeno positiva (en globo) durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierras de diatomeas y se lavó con THF. El filtrado se concentró posteriormente a presión reducida y el residuo se cromatografió por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10%[NH_{4}OH al 10% en MeOH]/CH_{2}Cl_{2}) para producir 200 mg (0,333 mmol, 61% en alcohol) de una espuma blanquecina. El compuesto del título se preparó posteriormente siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte C a partir de la base libre.
pf 167ºC (desc.); EMDC 601 (M+); Anal. Calcd para C_{36}H_{44}N_{2}O_{4}S\cdot1,83C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,22; H, 6,27; N, 3,66. Encontrado: C, 62,26; H, 6,40; N, 3,28.
Ejemplo 82 Preparación de dioxalato de (\pm)-4-[[trans-2-(dimetilamino)-ciclohexil]oxi]-3-metoxifenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
209
El compuesto del título se preparó a partir de la base libre (Ejemplo 81, Parte G) siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, Parte I y Ejemplo 21, Parte C.
pf 170ºC (desc.); EMDC 615 (M+); Anal. Calcd para C_{36}H_{42}N_{2}O_{5}S\cdot1,82C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,15; H, 5,91; N, 3,60. Encontrado: C, 61,12; H, 6,05; N, 3,66.
Ejemplo 83 Preparación de dioxalato de 3-[3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil]-benzo[b] tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
4-Bromometil-3-clorobenzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
211
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56% siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en la primera parte del Ejemplo 37, Parte A, a partir de 3-cloro-4-metilbenzoato de metilo.
EMDC 264 (M+); Anal. Calcd para C_{9}H_{9}BrClO_{2}: C, 41,02; H, 3,06. Encontrado: C, 41,10; H. 3,10.
\newpage
Parte B
3-Cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo
212
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 44% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en la segunda parte del Ejemplo 37, Parte A, a partir de 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo (Parte A).
EMDC 253 (M+); Anal. Calcd para C_{13}H_{16}ClNO_{2}:C, 61,54; H, 6,36; N, 5,52. Encontrado: C, 61,24; H, 6,11; N, 5,53.
Parte C
Ácido 3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
213
El compuesto del título se preparó con un rendimiento de rendimiento en bruto del 72% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte C, a partir de 3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo (Parte B). Este compuesto se usó sin purificación adicional.
Parte D
Dioxalato de 3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tio-fenil cetona
214
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 55% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Parte C a partir de 2-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 4, Parte A) y ácido 3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Parte C). El compuesto del título se preparó posteriormente siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte C a partir de la base libre.
pf 97-102ºC; EMDC 544 (M-1); Anal. Calcd para C_{32}H_{33}ClN_{2}O_{2}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,62; H, 5,14; N, 3,86. Encontrado: C, 59,41; H, 5,28; N, 3,90.
Parte E
Dioxalato de 3-[3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 57% siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 21, Parte A a partir de la cetona (base libre de la Parte D). El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte C a partir de 3-[3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno.
pf 126-130ºC dec.; EMDC 531 (M+); Anal. Calcd para C_{32}H_{35}ClN_{2}OS\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,80; H, 5,53; N, 3,94. Encontrado: C, 60,63; H, 5,81; N, 3,87.
Ejemplo 84 Preparación de dioxalato de 3-[3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
215
Parte A
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
216
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 93% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 41, Parte C (pero usando cloruro de tionilo para formar el cloruro del ácido) a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 81, Parte B) y ácido 3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Ejemplo 83, Parte C).
EMDC 504 (M-1); Anal Calcd. para C_{29}H_{29}ClN_{2}O_{2}S: C, 68,96; H, 5,79; N, 5,55. Encontrado: C, 69,00; H, 5,62; N, 5,55.
Parte B
6-Benciloxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
217
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 94% siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 81, Parte E, a partir de bromuro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil magnesio (Ejemplo 81, Parte D) y 6-benciloxi-2-(dimetilamino)-benzo[b]tiofen-3-il-3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil cetona (Parte A).
EMDC 651 (M+).
Parte C
Dioxalato de 3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
218
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 71% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, Parte I a partir de la cetona. El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 174-178ºC; EMDC 561 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{32}H_{33}ClN_{2}O_{3}S\cdot1,75C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,33; H, 5,12; N, 3,78. Encontrado: 59,33; H, 5,27; N, 3,90.
Parte D
Dioxalato de 3-[3-cloro-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-6-hidroxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 38% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte A, a partir de la cetona anterior (Parte C). El compuesto del título se preparó posteriormente siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte C.
EMDC 547 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{32}H_{35}ClN_{2}O_{2}S\cdot1,66C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,90; H, 5,54; N, 4,02. Encontrado: C, 60,90; H, 5,72; N 3,99.
Ejemplo 85 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\newpage
Parte A
(\pm)-6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
220
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 72% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte B, a partir de 6-benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxi-3-metoxifenil cetona (Ejemplo 81, Parte F) y (\pm)-trans-2-(1-piperidil)-ciclohexanol (Ejemplo 20, Parte A).
EMDC 746 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{46}H_{52}N_{2}O_{5}S\cdot0,19CH_{2}Cl_{2}: C, 72,89; H, 6,94; N, 3,68. Encontrado: C, 72,84; H, 6,98; N, 4,03.
Parte B
Dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)eto-xi]fenil]benzo[b]tiofeno
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 46% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte A y Ejemplo 81, Parte I a partir de la cetona (Parte A). El compuesto del título se preparó después siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte C.
pf 167-171ºC (desc.); EMDC 641 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{39}H_{48}N_{2}O_{4}S\cdot1,88C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,39; H, 6,44; N, 3,46. Encontrado: C, 63,39; H, 6,61; N, 3,27.
Ejemplo 86 Preparación de dioxalato de (\pm)-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil cetona
221
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 41% siguiendo esencialmente el procedimiento de desbencilación en el Ejemplo 81, Parte I, a partir de la cetona (Ejemplo 85, Parte A). El compuesto del título se preparó posteriormente siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 21, Parte C.
pf 151-155ºC; EMDC 655 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{39}H_{46}N_{2}O_{5}S\cdot1,76C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,79; H, 6,14; N, 3,44. Encontrado: C, 62,56; H, 6,54; N. 3,31.
Ejemplo 87 Preparación de dioxalato de (\pm)-3-[[trans-2-(dimetilamino)-ciclohexil]oxi]isoxazol-5-il-6-hidroxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
3-[[trans-2-(Dimetilamino)-ciclohexil]oxi]isoxazol-5-carboxilato de (\pm)-metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
223
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 73% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte B a partir de 3-hidroxiisoxazole-5-carboxilato de metilo y (\pm)-trans-2-(dimetilamino)ciclohexanol (Ejemplo 79, Parte A).
EMDC 268 (M+); Anal. Calcd para C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}:C, 58,19; H, 7,51; N, 10,44. Encontrado: C, 58,31; H, 7,51; N, 10,54.
Parte B
Ácido (\pm)-3-[[trans-2-(Dimetilamino)ciclohexil]-oxi]isoxazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
224
El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte C, a partir del éster (Parte A).
\newpage
Parte C
(\pm)-6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]-tiofen-3-il-3-([trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]-oxi]isoxazol-5-il cetona
225
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 92% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 84, Parte A a partir del ácido isoxazol-5-carboxílico (Parte B) y 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno (Ejemplo 81, Parte B).
EMDC 519 (M+); Anal. Calcd para C_{29}H_{33}N_{3}O_{4}S\cdot0,52H_{2}O: C, 65,84; H, 6,49; N, 7,94. Encontrado: C, 65,87; H, 6,12; N, 7,56.
Parte D
(\pm)-6-Benciloxi-2-[4-(2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-[[trans-2-(dimetilamino)ciclohexil]oxi]isoxazol-5-il cetona
226
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 77% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, Parte E a partir de la cetona (Parte C) y bromuro de 4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil magnesio (Ejemplo 81, Parte D).
EMDC 666 (M+).
Parte E
Dioxalato de (\pm)-3-[[trans-2-(Dimetilamino)ciclohexil]-oxi]isoxazol-5-il-6-hidroxi-2-(4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51% siguiendo esencialmente el procedimiento de desbencilación descrito en el Ejemplo 81, Parte I a partir de la cetona (Parte D). El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 21, Parte C.
EMDC 576 (M+).
Ejemplo 88 Preparación de dioxalato de 3-[4-[(dimetilamino)metil]-3-metoxibencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
227
Parte A
4-Aliloxi-\alpha-hidroxi-N,N-dimetilfeniltioacetamida
228
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% siguiendo esencialmente el procedimiento en el Ejemplo 81, Parte A a partir de 4-aliloxibenzaldehído.
EMDC 251 (M+).
Parte B
6-Aliloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofeno
229
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 49% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, Parte B a partir de la tioacetamida (Parte A).
EMDC 233 (M+); Anal. Calcd para C_{13}H_{15}NOS:C, 66,92; H, 6,48; N, 6,00. Encontrado: C, 66,76; H, 6,54; N, 5,82.
Parte C
4-(Dimetilamino)metil-3-metoxibenzoato de metilo
230
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 77% siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, Parte A a partir de 4-bromometil-3-metoxibenzoato de metilo (véase el Ejemplo 37, Parte A) y dimetilamina.
EMDC 223 (M+); Anal. Calcd. para C_{12}H_{17}NO_{3}:C, 64,55; H, 7,67; N, 6,27. Encontrado: C, 64,52; H, 7,68; N, 6,43.
Parte D
Ácido 4-(dimetilamino)metil-3-metoxibenzoico
231
El compuesto del título en bruto (+30% NaCl en peso) se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 20, Parte C a partir de benzoato de metilo (Parte C).
Parte E
6-Aliloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-4-(dimetilamino)metil-3-metoxifenil cetona
232
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 73% (23% de MP recuperado) siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 84, Parte A a partir de 6-aliloxi-2-(dimetilamino)benzo-[b]tiofeno (Parte B) y ácido 4-(dimetilamino)metil-3-metoxibenzoico (Parte D).
EMDC 424 (M+); Anal. Calcd para C_{24}H_{28}N_{2}O_{3}S:C, 67,90; H, 6,65; N, 6,60. Encontrado: C, 68,18; H, 6,77; N, 6,81.
Parte F
6-Aliloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-(dimetilamino)metil-3-metoxifenil cetona
233
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, Parte E a partir de la cetona (Parte E) y bromuro de 4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil magnesio bromide (Ejemplo 81, Parte D).
EMDC 570 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{4}S: C, 71,55; H, 6,71; N, 4,91. Encontrado: C, 71,30; H, 6,85; N, 4,89.
Parte G
Dioxalato de 3-[4-(dimetilamino)metil-3-metoxibencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
La desoxigenación de la cetona (Parte F) se realizó con un rendimiento en bruto del 57% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte A.
La base libre del compuesto del título se preparó agitando una suspensión del producto anterior en bruto (139 mg, 0,250 mmol), Pd al 10%/C (150 mg) y ácido p-toluenesulfónico monohidrato (105 mg, 0,551 mmol) en 3 ml de una mezcla 5:1 de solución MeOH-THF a reflujo durante 22 horas. La reacción se inactivó con 3,5 ml de solución NaHCO3 acuosa saturada, se agitó enérgicamente durante 15 minutos y después se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en 200 ml de THF y se agitó enérgicamente durante 30 minutos. La suspensión se filtró a través de una capa de tierras de diatomeas y se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 10%[NH_{4}OH al 10% en MeOH]/CH_{2}Cl_{2}) para producir 66,7 mg (0,129 mmol, 52%) de una espuma parda clara. El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte C.
EMDC 517 (M+); Anal. Calcd para C_{31}H_{36}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,7H_{2}O\cdot1,2C_{4}H_{8}O_{2} (higroscópico): C, 58,65; H, 6,31; N, 3,44. Encontrado: C, 58,27; H, 6,31; N, 3,41.
Ejemplo 89 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-3-[4-(dimetilamino)metil-3-metoxibencil]-6-hidroxi-benzo[b]tiofeno
234
Parte A
[2-(4-Clorofenoxi)etil]dimetilamina
235
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 61% (26% de MP recuperado) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 34, Parte A a partir de 2-bromoetil 4-clorofenil éter y dimetilamina.
EMDC 199 (M+); Anal. Calcd para C_{10}H_{14}ClNO:C, 60,15; H, 7,07; N, 7,01. Encontrado: C, 59,88; H, 7,03; N, 7,22.
Parte B
Preparación de cloruro de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil magnesio
236
Al clorobenceno (Parte A) en 23,6 ml de THF destilado recientemente se le añadieron 216 mg de limaduras de magnesio y un cantidad catalítica de cristales de yodo. La mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas o hasta que se consumió todo el magnesio para producir \sim23,6 ml de solución de reactivo Grignard 0,38 M en forma de suspensión blanca lechosa.
Parte C
6-Aliloxi-2-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-(dimetilamino)metil-3-metoxifenil cetona
237
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 80% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 81, Parte E a partir de la cetona (Ejemplo 88, Parte E) y el reactivo Grignard (Parte B).
EMDC 544 (M+); Anal. Calcd para C_{32}H_{36}N_{2}O_{4}S:C, 70,56; H, 6,66; N, 5,14. Encontrado: C, 70,33; H, 6,73; N, 5,10.
Parte D
Dioxalato de 2-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil]-3-[4-(dimetilamino)metil-3-metoxibencil]-6-hidroxibenzo[b]tio-feno
La desoxigenación de la cetona (Parte C) se realizó con un rendimiento del 46% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte A.
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 88, Parte G. El compuesto del título se preparó posteriormente siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, Parte C.
EMDC 491 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,06C_{4}H_{8}O_{2} (Higroscópico): C, 58,54; H, 6,13; N, 3,67. Encontrado: C, 58,62; H, 6,39; N, 3,79.
Ejemplo 90 Preparación de dioxalato de 2-[4-[2-(dietilamino)etoxi]fenil]-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il-4-(dimetilamino)-metil-3-metoxifenil cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
238
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 88, Parte G a partir de 6-aliloxi-2-[4-[2-(dimetilamino)-etoxi]fenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-(dimetilamino)metil-3-metoxifenil cetona (Ejemplo 89, Parte C). El dioxalato se preparó posteriormente usando los procedimientos del Ejemplo 21, Parte C a partir de la base libre.
EMDC 505 (M+); Anal. Calcd para C_{29}H_{32}N_{2}O_{4}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 57,89; H; 5,30; N, 4,09. Encontrado: C, 57,75; H, 5,47; N, 4,13.
Ejemplo 91 Preparación de dioxalato de 4-(dimetilamino)metil-3-metoxi-fenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
239
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 81% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 88, parte G a partir de 6-aliloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil] benzo[b]tiofen-3-il-4-(dimetilamino)metil-3-metoxifenil cetona (Ejemplo 88, Parte F). El dioxalate se preparó posteriormente usando los procedimientos del Ejemplo 21, Parte C a partir de la base libre.
EMDC 531 (M+); Anal. Calcd para C_{31}H_{34}N_{2}O_{4}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,15; H, 5,39; N, 3,94. Encontrado: C, 58,96; H, 5,73; N, 4,00.
Ejemplo 93 Preparación de dioxalato de 5-metoxi-3-[3-metoxi-4-[(1-piriolidin)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
240
Parte A
Dioxalato de 5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil cetona
241
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 37% siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 41; Parte C a partir de 5-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi] fenil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 71, Parte C) y ácido 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Ejemplo 41, Parte B). El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos descritos en el Ejemplo 21, Parte C a partir de la base libre.
EMDC 571 (M^{+}); Anal. Calcd para C_{34}H_{38}N_{2}O_{4}S\cdot2,0C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,48C_{4}H_{8}O_{2}: C, 60,46; H, 5,83; N, 3,53. Encontrado: C, 60,57; H, 6,08; N, 3,58.
Parte B
Dioxalato de 5-metoxi-3-[3-metoxi-4-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tio-feno
La base libre del compuesto del título se preparó con un rendimiento del 68% siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 21, Parte A a partir de la base libre de la cetona (Parte A). El compuesto del título se preparó siguiendo esencialmente los procedimientos del Ejemplo 21, Parte C a partir de la base libre.
Base libre: EMDC 557 (M+); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}O_{3}S: C, 73,35; H, 7,24; N, 5,03. Encontrado: C, 73,49; H, 7,12; N, 5,03. Dioxalato: EMDC 557 (M+); Anal. Calcd para C_{34}H_{40}N_{2}O_{3}S\cdot1,7C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5C_{4}H_{8}O_{2}: C, 62,77; H, 6,34; N, 3,72.
Encontrado: C, 62,63; H, 6,73; N, 3,97.
Ejemplo 94 Preparación de dioxalato de 1-[2-[2-fluoro-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil]fenoxi]etil]pirrolidina
242
Parte A
3,4-Difluorofenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona
243
Una suspensión de 3,23 g (10 mmol) de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno en 50 ml de 1,2-dicloroetano se trató con 1,76 g (10 mmol) de cloruro de 3,4-difluorobenzoílo a 0ºC. La mezcla se protegió de la luz y se añadió gota a gota 4,4 ml (40 mmol) de TiCl_{4}. La reacción se agitó a 0ºC durante 5 horas después de lo cual se inactivó vertiéndola con precaución en 400 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. A esto se le añadió EtOAc (200 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para dar un aceite en bruto que se purificó por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 2% en CHCl_{3}) para producir 1,7 g (3,7 mmol; 37%) de la cetona en forma de un aceite viscoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87-7,75 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,48-7,31 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 1H), 6,79-6,75 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7-2,5 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 4H); EMDC 463 (M+); Anal. Calcd para C_{27}H_{23}F_{2}NO_{2}S\cdot1,08CHCl_{3}: C, 56,93; H, 4,1; N, 2,36. Encontrado: C, 56,90; H, 4,05; N, 2,45.
Parte B
3-Fluoro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il cetona
244
Una dispersión del 60% del hidruro sódico en aceite mineral (0,39 g, 9,8 mmol) se aclaró con hexanos y se secó a presión reducida. A esto se le añadieron 30 ml de THF seco, seguido de 1,1 g (9,8 mmol) de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina. Una vez que terminó el desprendimiento de gas, se añadió una solución 2,27 g (4,90 mmol) de la 3,4-difluorofenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil]-benzo[b]tiofen-3-il cetona en 30 ml de THF. La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente después de lo cual se vertió en una mezcla de 100 ml de salmuera y 60 ml de EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 30 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 X 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a presión reducida dando 3,2 g de un aceite. Esto se purificó dos veces por cromatografía (SiO_{2}; THF/Hex/Et_{3}N al 50/45/5%; después CHCl_{3} al 5% en MeOH) proporcionando 1,6 g (2,9 mmol; 58%) del compuesto deseado en forma de un aceite viscoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87-7,84 (m, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 3H), 6,81-6,75 (m, 4H), 4,15 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,62-2,61 (m, 8H), 1,82-1,77 (m, 8H); EMDC 461 (M-97), 559 (M+1); Anal. Calcd. para C_{33}H_{35}FN_{2}O_{3}S\cdot1,45CHCl_{3}: C, 56,54; H, 5,02; N, 3,83. Encontrado: C, 56,45; H, 5,0; N, 3,87.
Se convirtieron 100 mg en la sal de dioxalato.
Anal. Calc. para C_{33}H_{35}FN_{2}O_{3}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}\cdot1 H_{2}O: C, 58,72; H, 5,46; N, 3,70. Encontrado: C, 58,46; H, 5,06; N, 3,32.
Parte C
Dioxalato de 1-[2-[2-fluoro-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil]fenoxi]-etil]-pirrolidina
Una solución de 1,1 g (2 mmol) de 3-fluoro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona en 25 ml de THF a 0ºC se trató con 10 ml de DIBAL-H 1 M en hexanos. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, se interrumpió mediante la adición de 5 ml de EtOAc y se concentró al vacío. El residuo resultante se sumergió en un baño de aceite y después se trató cuidadosamente con 10 ml de TFA, seguido de 186 mg (5 mmol) de NaBH_{4}. La reacción se agitó durante 2 h y después se evaporó al vacío. El residuo se recogió en 50 ml de NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío, dando 900 mg de un aceite. La purificación por cromatografía (CLPM SiO_{2}; 60/35/5 de THF/Hex/TEA) produjo 135 mg (0,25 mmol, 12%) del compuesto del título en forma de un aceite que se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95-7,85 (m, 1H), 7,75-7,7 (m, 1H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,55-7,5 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,05 (s, 1 H), 6,85-6,8 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,0-2,9 (m, 4H), 2,7-2,6 (m, 8H), 1,8-1,9 (m, 8H); Anál. calc. para C_{33}H_{37}FN_{2}O_{2}S\cdot1,65 C_{9}H_{2}O_{4}: C, 62,89; H, 5,86: N, 4,04 Encontrado: C, 62,93; H, 6,05; N, 4,00.
Ejemplo 100 Preparación de Dioxalato de 3-bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]-tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
245
Parte A
3-Bromo-4-metoxifenil-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
246
Una suspensión de 13,35 g (58 mmol) de ácido 3-bromo-4-metoxibenzoico en 120 ml de 1,2-dicloroetano y 1 ml de DMF se trató con 8,4 ml (116 mmol) de SOCl_{2} y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La solución resultante se evaporó al vacío hasta un aceite que se mezcló con 50 ml de 1,2-dicloroetano y se reconcentró a presión reducida.
Una solución del aceite anterior en 120 ml de 1,2-dicloroetano se trató con 13,86 g (58 mmol) de 2-[4-metoxi)fenil]benzo[b]tiofeno. La mezcla se enfrió a 0ºC, se protegió de la luz y se trató gota a gota con 25 ml (228 mmol) de TiCl_{4}. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 h, momento en el que se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 100 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío, dando 28 g de un sólido que se purificó por cromatografía (SiO_{2}; CHCl_{3} al 50% en Hex), produciendo 17,13 g (37,81 mmol; 65%) de la cetona en forma de un sólido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (d, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 4H), 6,81-6,7 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Parte B
3-Bromo-4-hidroxifenil-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
247 
\newpage
Una solución a 0ºC de 6,5 g (14,3 mmol) de 3-bromo-4-metoxifenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-cetona en 300 ml de diclorometano se trató con 15,3 g (115 mmol) de AlCl_{3}, seguido de 17 ml (230 mmol) de etanotiol. El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se vertió en agua fría. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron, dando 5,9 g (13,9 mmol, 97%) de un aceite que cristalizó cuando se mezcló con CH_{2}Cl_{2}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,4 (s a, 2H), 8,1-8,05 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,62-7,5 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,75 (d, 2H); EMDC 425,8 (M+1).
Parte C
Dioxalato de 3-bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona
Una solución de 1 g (2,4 mmol) del bis-hidroxi-benzotiofeno anterior en 25 ml de DMF se trató con 1,6 g (9,6 mmol) de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina seguido de 4,7 g (14,4 mmol) de Cs_{2}CO_{3}, La mezcla se calentó a 85ºC durante 16 h, momento en el que se enfrió, se vertió en 100 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron, dando 1,1 g de un aceite que se purificó por cromatografía radial (SiO_{2}; 60:35:5 de hexanos-THF-TEA), produciendo 0,68 g (1,1 mmol; 46%) de un aceite. El aceite se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (Base Libre-CDCl_{3}) \delta 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,8-6,77 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,67-2,57 (m, 8H), 1,81-1,76 (m, 8H); EMDC 619 (M^{+}).
Ejemplo 101 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-bromo-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
248
A una solución de 53 mg (2,20 mmol) de LAH en 20 ml de THF seco se le añadió gota a gota una solución de 0,68 g (1,1 mmol) de 3-bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona en 15 ml de THF seco a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se interrumpió con 5 ml de EtOAc y se vertió en 100 ml de salmuera. La mezcla se extrajo con 150 ml de MeOH al 20% en EtOAc. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta 537 mg de un aceite.
El aceite resultante se mezcló con 10 ml de TFA, se enfrió a 0ºC y se trató con 65 mg (1,73 mmol) de NaBH_{4}, El baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante 16 h. Se evaporó al vacío y se repartió entre NaHCO_{3} saturado acuoso (25 ml) y EtOAc (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron al vacío, dando 450 mg de un aceite. La purificación por cromatografía (SiO_{2}: MeOH al 1%/NH_{4}OH al 0,5% en CHCl_{3}) produjo 122 mg (0,2 mmol, 23%) del compuesto del título en forma de un aceite que se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Parte C. EMDC 605 (M^{+}).
Ejemplo 102 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-metoxi-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
249 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
250
La pirrolidina sustituida se preparó con un rendimiento del 94% a partir de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo y K_{2}CO_{3}siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 100, Parte C.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 6 9 (d, 1H); 4,2 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,64-2,61 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 4H); EMDC 279 (M^{+}).
Parte B
Clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
251
El clorhidrato de ácido benzoico se preparó con un rendimiento del 63% a partir de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoato de metilo siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 96, Parte B.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,27 (s a, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,5 (s a, 4H), 3,1 (s a, 2H); 1,98 (s a, 2H), 1,89 (s a, 2H); Anál. calc. para C_{14}H_{19}NO_{4}\cdotHCl: C, 55,72; H, 6,68; N, 4,64. Encontrado: C, 56,01; H, 6,88; N, 4,70.
\newpage
Parte C
3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-Pirrolidinil)etoxifenilbenzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
252
La cetona se preparó con un rendimiento del 33% a partir de clorhidrato del ácido 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]benzoico siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 96 Parte C.
^{1}H RMN (Base Libre-CDCl_{3}) \delta 7,86-7,83 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,49 (d, 1H) 7,38-7,26 (m, 5H), 6,8-6,76 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,83 (t, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,62-2 56 (m, 8H), 1,31-1,76 (m, 8H); EMDC 570 (M^{+}).
Parte D
Dioxalato de 1-[2-[2-metoxi-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil]fenoxi]-etil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 10% a partir de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 101.
^{1}H RMN (Base Libre-CDCl_{3}) \delta 7,98-7,95 (m, 1H), 7,64-761 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,2 (s a, 4H), 4,34 (t, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 2, 86 (t, 2H), 2,67-2,57 (m, 8H), 2,0-1,9 (m, 8H), EMDC 557 (M+1); Anál. calc. para C_{34}H_{40}N_{2}C_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C 61,94; H, 6,02; N 3,80. Encontrado: C, 62,23; H, 6,09; N, 3,89.
Ejemplo 105 Preparación de Dioxalato de 3-propil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\newpage
Parte A
2-(4-Metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxi-3-propilfenil-cetona
254
Una mezcla de 3-bromo-4-metoxifenil-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-cetona (1 g, 2,2 mmol), tetrapropilestaño (1,6 g, 5,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (150 mg, 0,13 mmol) y tolueno (20 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 130ºC durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se mezcló con 30 ml de éter dietílico y se agitó vigorosamente con 30 ml de KF saturado acuoso durante 2 h. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía (SiO_{2}; ClCH_{2}CH_{2}Cl al 45% en Hex) produjo 0,88 g (2,1 mmol, 96%) del compuesto propilo en forma de un sólido.
EMDC 416 (M^{+}); Anál. calc. para C_{26}H_{24}O_{3}S\cdotH_{2}O: C, 71,86; H, 6,03. Encontrado: C, 71,46; H, 5,82.
Parte B
2-(4-Hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-hidroxi-3-propilfenil-cetona
255
El compuesto nombrado se preparó con un rendimiento cuantitativo a partir de 2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-4-metoxi-3-propilfenil-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 100, Parte B.
EMDC 388 (M^{+}); Anál. calc. para C_{24}H_{20}O_{3}S\cdot0,72CHCl_{3}: C, 62,69; H, 4,44. Encontrado: C, 62,58; H, 4,4.
Parte C
Dioxalato de 3-propil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 69% a partir de 3-propil-4-hidroxifenil-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 100, Parte C.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,86-7,83 (m, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 4H), 6,79-6,76 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2 85 (t, 2H), 2,62-2,59 (m, 8H), 2,51-2,46 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 8H), 1,52-1,44 (m, 2H), 0,84 (t, 3H); EMDC 583 (M+1). Anál. calc. para C_{36}H_{42}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,15CCl_{4}: C, 71,66; H, 6,99; N, 4,62. Encontrado: C, 71,85; N, 7,23; N, 4,23.
Ejemplo 106 Preparación de Dioxalato de 3-etil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona
256
Parte A
3-Etil-4-metoxifenil-2-(4-Metoxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-cetona
257
El compuesto etilo se preparó con un rendimiento del 45% a partir de 3-bromo-4-metoxifenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-cetona y tetraetilestaño siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 105, Parte A. Anál. calc. para C_{25}H_{22}O_{3}S: C, 74,6; H, 5,51. Encontrado: C_{:} 74,9; N, 5,65.
Parte B
3-Etil-4-hidroxifenil-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il-cetona
258
El compuesto nombrado se preparó con un rendimiento del 96% a partir de 3-etil-4-metoxifenil-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 100, Parte B. EMDC 374 (M^{+}); Anál. calc. para C_{23}H_{18}O_{3}S\cdot0,1CHCl_{3}: C, 71,81; H, 4,72. Encontrado: C, 71,92; N, 4,81.
Parte C
Dioxalato de 3-etil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 42% a partir de 3-etil-4-hidroxifenil-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 100, Parte C.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,91-7,88 (m, 1H), 7,73-7,62 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,67-2,55 (m, 10H), 1,9-1,84 (m, 8H), 1,13 (t, 3H); EMDC 569 (M+1); Anál. calc. para C_{35}H_{40}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,55; H, 5,92: N, 3,74. Encontrado: C, 62,33; H, 5,85; N, 3,74.
Ejemplo 108 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-Propil-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina
259
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56% a partir de 3-propil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 101.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,84-7,81 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 3H), 5 95-6,93 (m, 2H), 6,87-6,84 (m, 1 H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,05 (t_{:} 2H), 2,94-2,87 (m, 4H), 2,63-2,58 (m, 8H), 2,53 (1, 2H), 1,84-1,77 (m, 8H), 1,59-1,51 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 3H); EMDC 569 (M+1): Anál. calc. para C_{36}H_{44}N_{2}O_{2}S\cdot1,75C_{2}H_{2}O_{4}: C, 65,7; H, 6,74; N, 3,78. Encontrado: C, 65,99: N, 6,54; N 3,71.
Ejemplo 109 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-etil-4-[[2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina
260
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 56% a partir de 3-etil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxifenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 101.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,84-7,81 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 3H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 2,94-2,87 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 10H), 1,84-1,79 (m, 8H), 1,14 (s, 3H); Masa Exacta calc. para C_{35}H_{42}N_{2}O_{2}S: 555,3045 Encontrado: 555,3057.
Ejemplo 115 Preparación de Dioxalato de 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-benzo[b]tiofeno
261 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
Triisopropilsilil-éter de 4-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)fenilo
262
Una solución de 6-metoxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]-tiofeno (16 g, 62,4 mmol) en 160 ml de DMF seca se trató con Et_{3}N (12,6 g. 124,8 mmol) a 0ºC. A esto se le añadieron gota a gota 28,7 g (93,6 mmol) de trifluorometanosulfonato de triisopropilo. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de verterse en 200 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso y 300 ml de salmuera. Esto se extrajo con EtOAc al 10% en hexanos (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2 x 300 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida, dando 32 g de un aceite que se purificó por cromatografía (SiO_{2}: EtOAc al 5% en Hexanos), produciendo 12,3 g (29,8 mmol, 48%) del éter de sililo en forma de un sólido blanco. EMDC 412 (M^{+}); Anál. calc. para C_{24}H_{32}O_{2}SSi\cdot0,65EtOAc: C, 68,50; H, 8,18. Encontrado: C, 68,55; H, 8,16.
Parte B
6-Metoxi-2-[4-[(triisopropilsilil)oxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
263
La cetona se preparó con un rendimiento del 83% a partir del benzotiofeno anterior, TiCl_{4}, y clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 96, Parte C.
EMDC 613 (M^{+}); Anál. calc. para C_{37}H_{47}NO_{3}SSi\cdot0,23CHCl_{3}: C, 69,5; H, 7,40; N, 2,18. Encontrado: C, 69,43; H, 7,48; N, 2,34.
Parte C
2-(4-Hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
264
Una solución del éter de sililo anterior (5,23 g, 8,5 mmol) en THF (50 ml) se trató con una solución en THF 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (8,5 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 h, se concentró al vacío, se mezcló con CHCl_{3} y se purificó por cromatografía (SiO_{2}: MeOH al 2,5% en CHCl_{3}), produciendo 3,8 g (8,3 mmol, 98%) del producto fenoxi en forma de un aceite.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 5,75 (s a, H), 3,89 (s, 3H) 3,59 (s, 2H), 2,6-2,5 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,78 (m, 4H).
Parte D
2-(4-Hidroxifenil)-6-metoxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[d]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
265
Una solución de la cetona anterior (4 g, 8,7 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a 0ºC en una atmósfera de N_{2} y se trató con una solución 1 M de LAH en THF (17,4 ml). El baño se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se interrumpió mediante la adición gota a gota de 500 ml de H_{2}O a 0ºC, seguido de 200 ml de EtOAc y 50 g de tierras de diatomeas. La mezcla se filtró, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando 4 g del alcohol bencílico.
La espuma se disolvió en 100 ml de ClCH_{2}CH_{2}Cl y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. La solución incolora se trató con 5,1 g (43,5 mmol) de Et_{3}SiH y 10 g (87,4 mmol) de TFA. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después se interrumpió con 50 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía (SiO_{2}; 65/30/5% de Hex/THF/Et_{3}N) produjo 3,5 g (7,9 mmol 91%) del compuesto metileno en forma de una espuma.
^{1}H RMN (Base libre-DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,1 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 5H), 4,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,3 (s a, 1H), 2,43-2,30 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,65-1,60 (m, 4H); EMDC 443 (M^{+}).
\newpage
Parte E
6-Metoxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(ftalimido)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
266
El compuesto nombrado se preparó con un rendimiento del 29% a partir de 2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]benzo[b]tiofeno e hidroxietilftalimida siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 20, Parte B.
EMDC 616 (M^{+}); Anál. calc. para C_{38}H_{36}N_{2}O_{4}S\cdot1,2H_{2}O: C, 71,49; H, 6,06; N, 4,39. Encontrado: C, 71,58 H, 6,10; N, 4,36.
Parte F
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(ftalamidil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
267
Este compuesto se preparó con un rendimiento del 52% a partir del 6-metoxibenzo[b]tiofeno anterior siguiendo esencialmente el procedimiento detallado para la preparación del Ejemplo 1, Parte D.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 7,88-7,84 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,19-7,15 (m; 2H), 7,1 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 6,41-6,37 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,14-4,10 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,69-2,61 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,80-1,79 (m, 4H); EMDC 603 (M+1).
Parte G
Dioxalato de 2-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-benzo[b]tiofeno
Una mezcla de la ftalimida anterior (0,4 g, 0,66 mmol) y 1 ml de hidrazina hidrato en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo durante 1 h y después se concentró a sequedad y a presión reducida. El residuo se mezcló con 50 ml de NaOH acuoso 1 N y 50 ml de MeOH al 10% en EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 25 ml de MeOH al 10% en EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía (SiO_{2}; MeOH al 5%, NH_{4}OH al 1% en CHCl_{3}), produciendo 230 mg (0,49 mmol, 74%) del producto del título en forma de un sólido que se convirtió en su sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Parte C.
^{1}H RMN (Base libre-CDCl_{3}) \delta 8,3 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37-7,2 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,32-6,7 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,34 (s a, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,39-2,35 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,65-1,6 (m, 4H); EMDC 472 (M^{+}).
Ejemplo 117 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[4-[[5-fluoro-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
268 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
N,N-Dimetil-3-fluoro-4-metoxi-\alpha-hidroxifeniltioacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
269
Una solución a -78ºC de 18,7 ml (142,7 mmol) de diisopropilamina en 100 ml de THF se trató con 89,0 ml (1,6 M en hexanos; 142,2 mmol) de n-BuLi. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y a 0ºC durante 0,5 h. Después de enfriar de nuevo a -78ºC, se añadió lentamente una solución de 20,0 g (129,7 mmol) de 3-fluoro-4-anisaldehído y 12,2 ml (143,6 mmol) de N,N-dimetiltioformamida en 100 ml de THF. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y se interrumpió con una solución de 15 ml de HOAc en 100 ml de MeOH. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre 250 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso y 250 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 22,4 g de un sólido oleoso. La trituración con Et_{2}O produjo 16,21 g (66,6 mmol; 51%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. Anál. calc. para C_{11}H_{14}FNO_{2}S: C, 54,30; H, 5,80; N, 5,76. Encontrado: C, 54,00; H, 5,86; N, 5,77.
Parte B
2-Dimetilamino-5-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
270
Una solución de 16,6 g (68,2 mmol) de N,N-dimetil-3-fluoro-4-metoxi-2-hidroxifeniltioacetamida (Parte A) en 400 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató gota a gota con 22,0 ml (339,0 mmol) de MeSO_{3}H. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se enfrió a 0ºC y se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 500 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso y 500 ml de H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. La evaporación del disolvente al vacío produjo 21,4 g de un aceite que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente de EtOAc al 10% y después al 20% en hexanos), dando 2,87 g (12,7 mmol; 19%) del compuesto del título en forma de un sólido rosa claro.
EMDC 225 (M^{+}): Anál. calc. para C_{11}H_{12}FNOS: C, 58,65; H, 5,37; N, 6,22. Encontrado: C, 58,37; H, 5,42; N, 6,17.
\newpage
Parte C
2-Dimetilamino-5-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofeno-3-il-4-nitrofenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
271
Una solución de 1,08 g (4,82 mmol) de 2-dimetilamino-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno (Parte B) en 15 ml de clorobenceno se trató con 0,99 g (5,31 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoílo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y se diluyó con 100 ml de EtOAc. La solución se lavó secuencialmente con NaOH acuoso 2 N (2 x 50 ml), H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente al vacío produjo 2,1 g de un sólido oscuro que se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, gradiente de EtOAc al 10% y después 20% y después 40% en hexanos), dando 0,27 g del material de partida y 1,25 g (3,34 mmol; 93% basado en el material de partida consumido) del compuesto del título.
EMDC 374 (M^{+}); Anál. calc. para C_{18}H_{15}FN_{2}O_{4}S: C, 57,75; H, 4,04: N, 7,48. Encontrado: C, 58,04; H, 3,98; N, 7,50.
Parte D
2-Dimetilamino-5-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
272
Una mezcla de 2,0 g (5,34 mmol) de 2-dimetilamino-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-il-4-nitrofenil-cetona (Parte C) y 1,4 g (dispersión al 60% en aceite mineral; 35,0 mmol; lavado con hexanos) de NaH en 60 ml de DMF se trató con una solución de 3,75 ml (32,1 mmol) de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina en 10 ml de DMF a una velocidad tal como para controlar la efervescencia. Después de que se completara la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se interrumpió mediante la adición cuidadosa de 5 ml de MeOH. La mezcla se diluyó con 200 ml de EtOAc y se vertió en 200 ml de H_{2}O. Las dos fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró al vacío, dando 5,21 g de un aceite ámbar. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 2% y después al 5% en CH_{2}Cl_{2}), produciendo 2,10 g (4,74 mmol; 89%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo brillante.
EMDC 442 (M^{+}); Anál. calc. para C_{24}H_{27}FN_{2}O_{3}S: C, 65,14; H, 6,15: N, 6,33. Encontrado: C, 65,08; H, 6,43; N, 6,29.
Parte E
Dioxalato de 5-fluoro-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
273
Se pusieron limaduras de magnesio (69 g, 2,84 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con una barra agitadora, entrada de nitrógeno, embudo de goteo y condensador de reflujo y secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno. Al recipiente de reacción se le añadió THF (5 ml) seguido de una solución de 732 mg (2,71 mg) de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina y un pequeño cristal de I_{2}. Los contenidos del recipiente se calentaron a suave reflujo durante 7 h momento en el que se consumió todo el Mg. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió mediante una cánula a una solución a 0ºC de 1,00 g (2,26 mmol) de 2-dimetilamino-5-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofeno-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-cetona (Parte D) en 10 ml de THF. La mezcla se agitó a 0ºC durante 16 h, se interrumpió con 10 ml de H_{2}O y se acidificó a pH 7-8 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 1,53 g de un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; 4:11:84 de TEA/THF/hexanos) produjo 1,18 g (2,12 mmol; 78%) del compuesto del título en forma de un aceite. Una muestra se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 589 (M+1); Anál. calc. para C_{34}H_{37}FN_{2}O_{4}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 57,22; H, 5,18; N, 3,51. Encontrado: C, 57,48, H, 5,42; N, 3,54.
Parte F
Dioxalato de 5-fluoro-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
274 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo esencialmente los procedimientos indicados en el Ejemplo 1, Parte D, se preparó el compuesto del título con un rendimiento del 61% partiendo de 5-fluoro-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-cetona (Parte E). Una muestra se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 575 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{35}FN_{2}O_{4}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,49; H, 5,44; N, 3,88. Encontrado: C, 61,30; H, 5,67: N, 4,09.
Parte G
Dioxalato de 1-[2-[4-[[5-fluoro-6-Hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil]fenoxi]etil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 64% a partir de 5-fluoro-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-cetona (Parte F) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte E. Una muestra se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 561 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{37}FN_{2}O_{3}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,99; H, 5,58; N, 3,78. Encontrado: C, 59,76; H, 5,67: N, 3,68.
Ejemplo 118 Preparación de Dioxalato de (\pm)-5-fluoro-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
275
Parte A
2-Dimetilamino-5-fluoro-6-metoxi-benzo[b]tiofeno-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]fenil-cetona
276
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 51% a partir de 2-dimetilamino-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-il-4-nitrofenil-cetona (Ejemplo 117, Parte C) y (+)-trans-2-(1-piperidil)ciclohexanol siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en Ejemplo 117, Parte D.
EMDC 510 (M^{+}); Anál. calc. para C_{29}H_{35}FN_{2}O_{3}S: C, 68,21; H, 6,91; N, 5,49. Encontrado: C, 68,32; H, 7,18; N, 5,39.
Parte B
Dioxalato de (\pm)-5-fluoro-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil-cetona
277
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 72% (basado en el material de partida consumido) a partir de 2-dimetilamino-5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofeno-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]fenil-cetona (Parte A) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en Ejemplo 117, Parte E. Una muestra se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 657 (M+1); Anál. calc. para C_{39}H_{45}FN_{2}O_{4}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61 71; H, 5,90; N, 3,35. Encontrado: C, 61,45; H, 6,07; N, 3,63.
Parte C
Dioxalato de (\pm)-5-fluoro-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
278 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de (\pm)-5-fluoro-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]-oxi]fenil-cetona (Parte B) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en Ejemplo 1, Parte D. Una muestra se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 643 (M+1); Anál. calc. para C_{38}H_{43}FN_{2}O_{4}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,30; H, 5,76; N, 3,40. Encontrado: C, 61,04; H, 5,84; N, 3,45.
Parte D
Dioxalato de (\pm)-5-fluoro-6-hidroxi-3-[4-[[trans-2-(1-piperidil)ciclohexil]oxi]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 70% a partir de (\pm)-5-fluoro-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[trans-2-(1-piperidil)-ciclohexil]oxi]fenil-cetona (Parte C) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 3, Parte E. Una muestra se convirtió en la sal dioxalato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 629 (M+1); Anál. calc. para C_{38}H_{45}FN_{2}O_{3}S\cdot2 C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,36; H, 6,11; N, 3,46 Encontrado: C, 62,60: H, 6,11; N, 3,50.
Ejemplo 123 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[[5-[6-hidroxi-3-[[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]pirid-2-il]oxi]etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\newpage
Parte A
6-Benciloxi-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-pirid-3-il]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
280
Una solución a -78ºC de 2-(1-pirrolidinil)etil-éter de 5-bromopirid-2-ilo (3,25 g, 12,0 mmol) en 40 ml de THF anhidro se trató con n-BuLi (8,1 ml, 13,0 mmol, 1,6 M en hexanos). Después de 1 h, se añadió una suspensión de MgBr_{2} [preparado recientemente a partir de Mg (365 mg, 15,0 mmol) y 1,3 ml de 1,2-dibromoetano] en 20 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min más y después el baño de refrigeración se retiró. Después de 45 min, se añadió gota a gota el reactivo de Grignard mediante una cánula a una solución de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (5 g, 10,0 mmol) en 50 ml de THF a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 5 h, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml NH_{4}Cl saturado acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por CL prep. (SiO_{2}: gradiente de 85:10:5 de hexanos-THF-TEA a 75:20:5 de hexanos-THF-TEA) produjo 2,9 g (4,48 mmol; 45%) del producto del título en forma de un aceite naranja viscoso. EMAR de BAR: m/e, calc. para C_{39}H_{42}N_{3}O_{4}S: 648,2896; Encontrado: 648,2889 (M+1).
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-pirid-3-il]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
281
La cetona (2,9 g, 4,48 mmol) de la Parte A en 40 ml de THF a temperatura ambiente se trató con 20 ml de formiato amónico (acuoso al 25%) y Pd al 10%/C (2,9 g). Se añadieron tres alícuotas más de 20 ml de formiato amónico al 25% durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierras de diatomeas, aclarando bien con CHCl_{3}. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, dando 2,08 g del producto bruto en forma de una espuma amarilla. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de 75:20:5 de hexanos-THF-TEA a 60:35:5 de hexanos-THF-TEA) produjo 1,23 g (2,21 mmol; 48%) de una espuma amarilla pálida. Una muestra de la base libre se convirtió en la sal dioxalato del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte C.
EMDC 558 (M+1); Anál. calc. para C_{32}H_{35}N_{3}O_{4}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 56 51; H, 5,32: N, 5,70. Encontrado: C, 58,76; H, 5,36; N, 5,80.
Parte C
Dioxalato de 1-[2-[[5-[6-hidroxi-3-[[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]pirid-2-il]oxi]etil]pirrolidina
Se añadió gota a gota DIBAL-H (4,6 ml, 4,6 mmol, solución 1,0 M en tolueno) mediante una jeringa a una solución a 0ºC de la cetona (Parte B; 1,02 g, 1,83 mmol) en 20 ml de THF anhidro. Después de 45 min, el exceso de DIBAL-H se interrumpió con exceso de MeOH (aproximadamente 1 ml). Se añadió una solución de 30 ml de tartrato de Na^{+}K^{+} saturado y 30 ml de EtOAc y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron hasta una espuma blanquecina. El alcohol bencílico bruto (1,1 g) se recogió en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Se añadió Et_{3}SiH (2 ml, 12,8 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0ºC. Después de 5 min, la solución se trató con TFA (1,4 ml, 18,3 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado gomoso, así que la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con el fin de re-disolver la goma. Después de 3 h, la mezcla de reacción se vertió en 100 ml de una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. Después de la adición de 50 ml de EtOAc, el producto se desgomó; se añadieron 15 ml de MeOH y 50 ml de CHCl_{3} para solubilizar el producto. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre K_{2}CO_{3}, se filtraron y se concentraron al vacío.
La purificación por cromatografía radial dio 673 mg (1,24 mmol; 68%) de una espuma blanca. La base libre en 10 ml de THF se convirtió en la sal dioxalato del título por tratamiento con ácido oxálico (230 mg, 2,55 mmol) en 5 ml de EtOAc. El sólido blanco se filtró y se secó al vacío, dando el compuesto del título.
EMDC 544 (M + 1); Anál. calc. para C_{32}H_{37}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,74: H, 5,71; N, 5,81. Encontrado: C, 59,46; H, 5,70; N, 5,72.
Ejemplo 124 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[[5-[6-hidroxi-3-[[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]pirid-2-iloxi]etil]pirrolidina
282
Parte A
3-Metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo
283
Una solución de 3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo (16 g, 53,7 mmol) en 110 ml de tolueno se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (3,1 g, 2,68 mmol) y tetrametilestaño (22,3 ml, 161,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 135-140ºC durante 36 h en un tubo cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas y se concentró al vacío. El residuo pardo bruto se purificó por CL prep. (SiO_{2}: 97:2:1 de hexanos-THF-TEA), produciendo 11,4 g (48,9 mmol; 91%) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
EMDC 233 (M^{+}); Anál. calc. para C_{14}H_{19}NO_{2}: C, 72,08; H, 8,21; N, 6,00. Encontrado: C, 72,29; H, 8,17: N, 5,91
Parte H
Clorhidrato del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico
284
Una solución de 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil)benzoato de metilo (16 g, 68,6 mmol) en 250 ml de HCl 1 N se calentó a reflujo durante una noche (13 h). Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml). La fase acuosa se concentró por evaporación rotatoria, dando 16,8 g (65,7 mmol; 96%) del ácido del título en forma de un sólido blanco.
EMDC 219 (M^{+}); Anál. calc. para C_{13}H_{17}NO_{2}\cdotHCl: C, 61,06; H, 6,70; N, 5,48. Encontrado: C, 61,22; H, 6,93; N, 5,37.
Parte C
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-(1-pirrolidinilmetil)fenil-cetona
285
El compuesto del título se preparó a partir de HCl del ácido 3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoico (Parte B) con un rendimiento del 80% en forma de un sólido naranja brillante siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 39, Parte B.
EMDC 484 (M^{+}); Anál. calc. para C_{30}H_{32}N_{2}O_{2}S\cdotHCl: C, 69,15; H, 6,38; N, 5,38. Encontrado: C, 69,36; H, 6,39; N, 5,42.
Parte D
6-Benciloxi-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-pirid-3-il]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
286
El compuesto del título se preparó a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (Parte C) con un rendimiento del 32% siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en Ejemplo 123, Parte A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,64 (m, 9H), 7,25 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,37 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54-2,59 (m a, 4H), 2,46-2,52 (m a, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,76-1,82 (m a, 8H); EMAR de BAR: m/e, calc. para C_{39}H_{42}N_{3}O_{2}S: 632,2947; Encontrado: 632,2955 (M+1).
Parte E
1-[2-[[5-[6-Benciloxi-3-[[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]pirid-2-il]oxi]etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
287
El compuesto del título se preparó a partir de la cetona anterior (Parte D) con un rendimiento del 47% siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 123, Parte C.
EMDC 618 (M+1); Anál. calc. para C_{39}H_{43}N_{3}O_{2}S: C, 75,82; H, 7,02; N, 6,80. Encontrado: C, 75,64; H, 6,79; N, 6,77.
Parte F
Dioxalato de 1-[2-[[5-[6-hidroxi-3-[[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]-pirid-2-il]oxi]etil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto benciloxi anterior (Parte B) con un rendimiento del 54% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 123, Parte B.
EMDC 528 (M + 1); Anál. calc. para C_{32}H_{37}N_{3}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,09; H, 5,84; N, 5,94. Encontrado: C, 61,04; H, 5,98; N, 5,85.
Ejemplo 125 Preparación de Dioxalato de 6-hidroxi-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]pirid-3-il]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
288
Una solución de 6-benciloxi-2-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]pirid-3-il]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (265 mg, 0,419 mmol) del Ejemplo 124, Parte D en 4 ml de 1:1 de THF/EtOH se trató con Pd al 10%/C (265 mg) durante 11 h a temperatura ambiente en una atmósfera de H_{2}. El catalizador se retiró por filtración y se reemplazó con una porción preparada recientemente de Pd al 10%/C (265 mg). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 12 h más en una atmósfera de H_{2} y después se filtró a través de una capa de tierras de diatomeas. El filtrado se concentró al vacío, dando 170 mg del producto bruto en forma de una espuma amarilla. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH del 2,5% al 7,5%/CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) produjo 75,6 mg (0,140 mmol; 33%) de una espuma amarilla pálida que se convirtió en la sal dioxalato del título de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Parte C.
EMDC 542 (M+1); Anál. calc. para C_{32}H_{35}N_{3}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 59,91; H, 5,45: N, 5,82. Encontrado: C 63 16; H, 5,53: N, 5,73.
Ejemplo 126 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-metil-4-[6-hidroxi-3-[[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]-benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
289 
\newpage
Parte A
4-Bromo-2-metilfenil-2-(1-pirrolidinil)-etil-éter 
\vskip1.000000\baselineskip
290
Se calentaron 4-Bromo-2-metilfenol (10 g, 55,5 mmol) y HCl de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (11 g, 64,7 mmol) a 80ºC en 500 ml de DMF en presencia de K_{2}CO_{3} (22 g, 159,2 mmol) durante 16 h. Después de enfriar, el producto bruto se filtró y se concentró al vacío. El residuo pardo oleoso se purificó por CL prep. (SiO_{2}; gradiente de 90:8:2 a 85:10:5 de hexanos-THF-TEA), produciendo 11,25 g 39,6 mmol; 74%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.
EMDC 283 (M-1), 285 (M^{+}); Anál. calc. para C_{13}H_{18}BrNO: C, 54,94; H, 6,38; N, 4,93. Encontrado: C, 55,11; H; 6,1 6; N, 5,03.
Parte B
6-Benciloxi-2-[3-metil-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
291
El compuesto del título se preparó a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (Ejemplo 124, Parte C) y 4-bromo-2-metilfenil-2-(1-pirrolidinil)etil-éter (Parte A) con un rendimiento del 59% después de la CL prep. (SiO_{2}: gradiente de 85:10:5 a 75:20:5 de hexanos-THF-TEA) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 123, Parte A.
EMDC: 644 (M^{+}); Anál. calc. para C_{41}H_{44}N_{2}O_{3}S: C, 76,36; H, 6,88; N, 4,34. Encontrado: C, 76,48; H, 7,13; N, 4,16.
Parte C
Dioxalato de 6-hidroxi-2-[3-metil-4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
292
El compuesto del título se preparó a partir de la cetona (Parte B) con un rendimiento del 66% después de la cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH al 1% al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en Ejemplo 123, Parte B.
EMDC 555 (M+1); Anál. calc. para C_{34}H_{38}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,11: H 5,76; N, 3,62. Encontrado: C, 61,91; H, 5,92; N, 3,62.
Parte D
Dioxalato de 1-[2-[2-metil-4-[6-hidroxi-3-[[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de la cetona (Parte C) con un rendimiento del 62% después de la cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH del 1% al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 123, Parte C.
EMDC 541 (M+1); Anál. calc. para C_{34}H_{40}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,32; H, 5,15: N, 3 39. Encontrado: C, 63,26; H, 6,39; N, 3,96.
Ejemplo 127 Preparación de Dioxalato de 1-[[4-[6-hidroxi-2-[3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil-2-metilfenil]metil]pirrolidina
293
Parte A
4-Bromo-2-metoxifenil-2-(1-pirrolidinil)-etil-éter
294
El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromoguaiacol (4-bromo-2-metoxifenol) con un rendimiento del 67% siguiendo esencialmente el procedimiento indicado en el Ejemplo 126, Parte A.
EMDC 299 (M-1), 301 (M+1); Anál. calc. para C_{13}H_{18}BrNO_{2}: C, 52,01; H, 6,04; N, 4,67. Encontrado: C, 52,24; H, 5,97; N, 4,62.
Parte B
6-Benciloxi-2-[3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
295
El compuesto del título se preparó a partir de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (Ejemplo 124, Parte C) y 4-bromo-2-metoxifenil-2-(1-pirrolidinil)etil-éter (Parte A) con un rendimiento del 30% después de la CL prep. (SiO_{2}; gradiente de 80:15:5 a 70:25:5 de hexanos-THF-TEA) siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en el Ejemplo 123, Parte A.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,3, 1H), 7,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,93 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,62-2,66 (m a, 4H), 2,48-2,54 (m a, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,80-1,84 (m a, 8H); EMAR de BAR: m/e, calc. para C_{41}H_{45}N_{2}O_{4}S: 661,3100; Encontrado: 661,3107 (M+1).
Parte C
6-Hidroxi-2-[3-metoxi-4-(2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
296
El compuesto del título se preparó a partir de la cetona (Parte B) con un rendimiento del 56% después de la cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH del 1% al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) siguiendo esencialmente el procedimiento indicado en el Ejemplo 123, Parte B.
EMDC 571 (M+1); Anál. calc. para C_{34}H_{38}N_{2}O_{4}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,79; H, 5,64; N, 3,73. Encontrado: C, 60,60; H, 5,48; N, 3,63.
Parte D
Dioxalato de 1-[[4-[6-hidroxi-2-[3-metoxi-6-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]-metil-2-metilfenil]metil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de la cetona (Parte C) con un rendimiento del 77% después de la cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH del 1% al 2% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 123, Parte C.
EMDC 557 (M+1); Anál. calc. para C_{34}H_{40}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,94; H, 6,02; N, 3,80. Encontrado: C, 61,65; H, 5,93; N, 3,84.
Ejemplo 128 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[2-hidroxi-4-[6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]pirrolidina
297
Una solución de 1-[[4-[6-hidroxi-2-[3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il]metil-2-metilfenil]metil]pirrolidina (Ejemplo 127, Parte D; 182 mg, 0,327 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano se enfrió a 0ºC y se trató con EtSH (195 \mul, 2,62 mmol) seguido de AlCl_{3} (262 mg, 1,96 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en 10 ml de una solución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo con MeOH al 5%/CHCl_{2} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía radial (SiO_{2}; gradiente de MeOH del 1% al 4% en CHCl_{3}, saturado con NH_{4}OH) dio 96 mg (0,177 mmol; 54%) de una espuma blanca. La Posteriormente, la formación de la sal dioxalato como se ha descrito en el Ejemplo 1, Parte C produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EMDC 543 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{38}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,48; H, 5,86; N, 3,88. Encontrado: C, 61,36; H, 5,77; N, 3,85.
Ejemplo 133 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(dimetilamino)-etoxi]bencil]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]-pirrolidina
298
Parte A
Dioxalato de 4-[2-(Dimetilamino)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona
299
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluorofenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Ejemplo 132, Parte A) y 2-(dimetilamino)etanol con un rendimiento del 55% después de la cromatografía radial (SiO_{2}: gradiente de 98:1,5:0,5 a 95:4:1 de CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 132, Parte B.
EMDC 515 (M+1): Anál. calc. para C_{31}H_{34}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 60,51; H, 5,51: N, 4,03. Encontrado: C, 60,32; H, 5,48; N, 4,01.
Parte B
Dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(dimetilamino)etoxi]-bencil]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Parte A) con un rendimiento del 67% después de la cromatografía radial (SiO_{2}; 98:1,5:0,5 de CHCl_{3}-MeOH-NH_{4}OH) siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 132, Parte C.
EMDC 501 (M+1): Anál. calc. para C_{31}H_{36}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 61,75; H, 5,92; N, 4,12. Encontrado: C, 61,88; H, 5,93; N, 4,11.
Ejemplo 134 Preparación de Dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(diisopropilamino)-etoxi]-bencil]benzo[d]tiofen-2-il]fenoxi]etil]-pirrolidina 
\vskip1.000000\baselineskip
300
Parte A
Dioxalato de 4-[2-(diisopropilamino)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona
301
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 62% a partir de 4-fiuorofenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Ejemplo 132, Parte A) y 2-(diisopropilamino)etanol siguiendo esencialmente el procedimiento detallado en Ejemplo 132, Parte B.
EMDC 571 (M+1); Anál. calc. para C_{35}H_{42}N_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,39; H, 6,18; N, 3,73. Encontrado: C, 62,10; H, 5,99; N, 3,82.
Parte B
Dioxalato de 1-[2-[4-[3-[4-[2-(diisopropilamino)etoxi]-bencil]benzo[b]tiofen-2-il]fenoxi]etil]pirrolidina
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[2-(diisopropilamino)etoxi]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[d]tiofen-3-il-cetona (Parte A) con un rendimiento del 74% siguiendo esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 132, Parte C.
EMDC 557 (M+1); Anál. calc. para C_{35}H_{44}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}; C, 63,57; H, 6,57; N, 3,80. Encontrado: C, 63,30; H, 6,40; N, 3,81.
Ejemplo 137 Preparación de Dioxalato de 3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
302 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
3-Bromo-4-(bromometil)benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
303
Se combinaron 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (23,3 g, 97 mmol) y 20,8 g (117 mmol) de NBS en 210 ml de CCl_{4} y se calentaron a reflujo. Se añadió AlBN (0,8 g, 5,9 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró. El producto (13,4 g, rendimiento del 43%) se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-5%/hexanos en forma de un sólido cristalino blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,24 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); EMDC 307 (M^{+}); Anál. calc. para C_{9}H_{8}Br_{2}O_{2}: C, 35,10; H, 2,62. Encontrado: C, 34,99; H, 2,64.
Parte B
3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
304
Se disolvió 3-bromo-4-bromometilbenzoato de metilo (0,61 g, 2,0 mmol) (Parte A) en THF (10 ml) y se le añadió pirrolidina (0,66 ml; 7,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se vertió en 80 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso. La extracción se realizó con EtOAc (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron pasándose a través de sulfato sódico. El producto se aisló en forma de un aceite incoloro (0,46 g, rendimiento del 80%) por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,59 (m, 4H), 1,81 (m, 4H).
Parte C
3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
305
Una mezcla de 3-bromo-4-(1-pirrolidinilmetil)-benzoato de metilo (0,59 g, 1,99 mmol) (Parte B) en 5 ml de una solución de THF/metanol/H_{2}O (3:1:1 en volumen) y LiOH (0,10 g, 2,38 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en 5 ml de THF y se acidificó con HCl conc. Se obtuvo el ácido carboxílico por concentración a presión reducida, se secó al vacío y se convirtió en el cloruro de ácido sin purificación. El cloruro de ácido se formó agitando juntos el ácido carboxílico y 15 ml de SOCl_{2} con 6 gotas de DMF a temperatura ambiente durante una noche. El exceso de SOCl_{2} se retiró por destilación y su rastro se retiró azeotrópicamente con 10 ml de benceno a presión reducida. El cloruro de ácido se puso a alto vacío durante 0,5 h, se disolvió en dicloroetano (20 ml), se trató con 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[d]tiofeno (Ejemplo 1, Parte B) (0,47 g, 1,33 mmol) y AlCl_{3} (1,1 g, 8,0 mmol) a 0ºC durante 2 h y después se vertió en 80 ml de NaHCO_{3} saturado acuoso. Después de agitar durante 1 h, la extracción se realizó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron pasándose a través de NaSO_{4}, El producto se aisló en forma de un aceite amarillo (0,45 g, rendimiento del 55%) por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc (95)/Et_{3}N (5).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,3_{:} 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 1,80 (m, 8H); EMDC 620 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{35}BrN_{2}O_{3}S: C, 63,97; H, 5,69; N, 4,52. Encontrado: C, 63,89; H, 5,69, N, 4,38.
\newpage
Parte D
3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
306
Se disolvió 4-[3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (34 mg, 0,055 mmol) (Parte D) en dicloroetano (5 ml) en un matraz relleno con argón y secado a la llama y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió etanodiol (0,16 ml, 2,2 mmol), seguido de 0,15 g (1,1 mmol) de cloruro de aluminio. La suspensión resultante se agitó en el frío durante 2 h. Se añadió bicarbonato sódico saturado acuoso (20 ml) y la agitación se continuó durante 2 h. La extracción se realizó con EtOAc (4 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron pasándose a través de sulfato sódico. El producto se aisló en forma de un aceite amarillo (19 mg, rendimiento del 57%) por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,90 (s a, 4H), 2,58 (s a, 4H), 1,94 (s a, 4H) 1,81 (s a, 4H); EMDC 605 (M^{+}).
Parte E
Dioxalato de 3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona
Se disolvió 4-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Parte E) (19 mg; 31 mmol), en 3 ml de acetato de etilo. Se añadió ácido oxálico (7 mg; 79 mmol) en 1 ml de EtOAc. La suspensión resultante se sometió a centrifugación y el sobrenadante se desechó. Se añadió EtOAc (4 ml) preparado recientemente y el proceso se repitió dos veces más. El producto sólido se secó al vacío durante una noche.
Ejemplo 138 reparación de Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
307 
\newpage
Parte A
3-[3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
308
A 4-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Ejemplo 137; parte C) (0,2 g, 0,32 mmol) en 3,0 ml de THF se le añadieron 18,4 mg (0,48 mmol) de LAH a 0ºC. El baño se retiró y la mezcla se agitó durante 1 h. La hidrólisis se realizó mediante la adición de 1 gota de agua, 1 gota de NaOH 5 N y 3 gotas de agua, seguido de agitación durante 1 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y el carbinol intermedio se secó al vacío durante 25 min. El carbinol se disolvió en cloruro de metileno (3,0 ml) en una atmósfera de argón y se enfrió en un baño de hielo-agua. Se añadió trietilsilano (0,36 ml; 2,26 mmol), seguido de la adición gota a gota de 0,25 ml (3,23 mmol) de TFA. Después de que se completara la adición de TFA, el baño se retiró y la agitación se continuó durante 2 h. Se añadió bicarbonato sódico saturado acuoso (25 ml) y la extracción se realizó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron pasándose a través de sulfato sódico. El compuesto del título (0,14 g, rendimiento del 72%) se aisló en forma de un aceite incoloro por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-95%)/Et_{3}N (0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 6H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6 0 Hz, 2H), 2,65 (s a, 4H), 2,60 (s a, 4H), 1,82 (m, 8H); EMDC 605 (M^{+}).
Parte B
3-[3-Bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
309
Se disolvió 3-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (0,32 g, 0,53 mmol) (Parte A) en 9,0 ml de dicloroetano en una atmósfera de argón y se enfrió en un baño de hielo-agua. A esto se le añadieron etanotiol (0,78 ml; 10,56 mmol) y 0,70 g (5,28 mmol) de cloruro de aluminio y la mezcla se agitó en el baño de refrigeración durante 1 h. A la mezcla se le añadió salmuera (80 ml) y la agitación se continuó mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 1 h. La extracción se realizó con diclorometano (4 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron pasándose a través de sulfato sódico. El compuesto del título (0,23 g, rendimiento del 74%) se aisló en forma de un sólido cristalino blanco por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-85%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-10%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz 1H), 4,12 (t a, J = 6,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (s a, 4H), 2,63 (s a, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,79 (m, 4H); EMDC 591 (M^{+}); Anál. calc. para C_{32}H_{35}BrN_{2}O_{2}S: C, 64,97; H, 5,96; N, 4,74. Encontrado: C, 64,69; H, 5,96; N, 4,64.
\newpage
Parte C
Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno Hidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[3-bromo-4-{(1-pirrolidinil)metil]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Parte B) usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 137, Parte E. p.f. 190-192ºC; Anál. calc. para C_{32}H_{35}BrN_{2}O_{2}S\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 54,75; H, 5,23; N, 3,55. Encontrado: C, 54,89; H, 5,02; N, 3,66.
Ejemplo 139 Preparación de Dioxalato de 3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno hidrato
310
Parte A
4-Bromometil-3-metoxibenzoato de metilo
311
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 137, Parte A, se preparó el compuesto del título a partir de 3-metoxi-4-metilbenzoato de metilo con un rendimiento del 82% en forma de un sólido cristalino blanco. El producto se purificó por cristalización en EtOAc/hexanos en lugar de por cromatografía.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); EMDC 528 (M^{+}).
Parte B
3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-benzoato de metilo
312
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 137, Parte B, se preparó el compuesto del título a partir de 4-bromometil-3-metoxibenzoato de metilo (Parte A) con un rendimiento del 85% en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,79 (m, 4H).
Parte C
4-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona
313
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 137, Parte C, se preparó el compuesto del título a partir de 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]benzoato de metilo (Parte B) y 1-[2-[4-(benzo[b]tiofen-2-il)fenoxi]etil]pirrolidina (Ejemplo 4, Parte A) con un rendimiento del 51% en forma de una espuma amarilla. La cromatografía ultrarrápida se realizó eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,86 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,76 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s a, 4H), 2,57 (s a, 4H), 1,78 (m, 8H); EMDC 541 (M+1).
Parte D
3-[3-Metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
314
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 138, Parte A, se preparó el compuesto del título a partir de 4-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Parte C) con un rendimiento del 53% en forma de una espuma amarilla. La cromatografía ultrarrápida se realizó eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,81 (m, 1H),7,52 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s a, 4H), 2,55 (s a, 4H), 1,79 (m, 8H); EMDC 526 (M^{+}).
Parte E
Dioxalato de 3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno hidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno (Parte D) usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 137, Parte E.
EMDC 527 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{38}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 61,31; H, 6,12; N, 3,86. Encontrado: C, 61,01; H, 5,66; N 3,66.
Ejemplo 141 Preparación de Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3-[4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno
315
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 138, Parte A, se preparó el compuesto del título a partir de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (preparada como en el Ejemplo 6, Parte C) con un rendimiento del 60%. La cromatografía ultrarrápida se realizó eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%). La conversión en el dioxalato se realizó como en el Ejemplo 137, Parte E.
EMDC 497 (M^{+}); Anál. calc. para C_{32}H_{36}N_{2}OS\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 63,89; H, 5,96; N, 4,14. Encontrado: C; 63,65; H, 6,09: N, 4,39.
Ejemplo 142 Preparación de Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[(dimetilamino)metil]-bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno dihidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
316 
\vskip1.000000\baselineskip
Parte A
3-Bromo-4-[(dimetilamino)metil]-benzoato de metilo
317
Siguiendo esencialmente el procedimiento del Ejemplo 137, Parte B, se preparó el compuesto del título a partir de 3-bromo-4-bromometilbenzoato de metilo (Ejemplo 137, Parte A) y dimetilanilina (40%) con un rendimiento del 70%. La cromatografía ultrarrápida se realizó eluyendo con un gradiente de hexanos(100-80%)/EtOAc (0-20%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,29 (s, 6H); EMDC 271 (M^{+}).
Parte B
3-Bromo-4-[(dimetilamino)metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona
318
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 137, Parte C, se preparó el compuesto del título a partir de 3-bromo-4-[(dimetilamino)metil]benzoato de metilo (Parte A) y 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 1, Parte B) con un rendimiento del 66%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,58 (s a, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,79 (m, 4H).
Parte C
3-[3-Bromo-4-[{dimetilamino)metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
319
El compuesto del título se preparó a partir de 3-bromo-4-[(dimetilamino)metil]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Parte B) esencialmente mediante el procedimiento usado para el Ejemplo 136 Parte A con un rendimiento del 73%. La cromatografía ultrarrápida se realizó por elución con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH(0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,16 (s + d, J = 6,0, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s a, 4H), 2,29 (s, 6H), 1,83 (m, 4H).
Parte D
Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[(dimetilamino)metil]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[3-bromo-4-[(dimetilamino)metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Parte C) esencialmente mediante el procedimiento de Ejemplo 138, Parte B con un rendimiento del 84%. La conversión en el dioxalato se realizó esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 137, Parte E. EMDC 565 (M^{+}); Anál. calc. para C_{30}H_{33}BrN_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot2H_{2}O: C, 52,24; H, 5,29; N, 3,58. Encontrado: C, 51,85; H, 4,84; N, 3,46.
Ejemplo 143 Preparación de Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
320
Parte A
3-Bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
321
Ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico (0,66 g: 3,0 mmol) y 1,57 ml (18,0 mmol) de cloruro de oxalilo en 10 ml de diclorometano en un matraz protegido de la humedad mediante un tubo de secado relleno con cloruro de calcio se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un cloruro de ácido sólido blanco. El cloruro de ácido bruto se disolvió en 50 ml de dicloroetano en una atmósfera de argón. A esto se le añadieron a 0ºC 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 1, Parte B) (0,72 g, 2,0 mmol) y 1,6 g (12,0 mmol) de cloruro de aluminio. La mezcla se agitó en el frío durante 4 h, después se vertió en 200 ml de bicarbonato sódico saturado acuoso y se agitó durante 1 h. La extracción se realizó con EtOAc (4 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron pasándose a través de sulfato sódico. La mezcla se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%), produciendo 3-bromo-4-fluorofenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona contaminada con el benzotiofeno de partida. Esta mezcla se usó sin purificación adicional.
Se suspendió hidruro sódico (95 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral; 2,4 mmol) en 2 ml de DMF en un matraz relleno de argón y secado a la llama y se agitó durante aproximadamente 5 min. Se añadió 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,23 ml, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Después, se añadió 3-bromo-4-fluorofenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona en 3 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El compuesto del título (135 mg; rendimiento del 10%) se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H)), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (d, 4H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (s a, 4H), 2,70 (s a, 4H), 1,84 (m, 8H), EMDC 650 (M+1).
Parte B
3-[3-Bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
322
Siguiendo esencialmente el procedimiento usado para preparar el Ejemplo 138, Parte A. se preparó el compuesto del título a partir de 3-bramo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Parte A) con un rendimiento del 51%. La cromatografía ultrarrápida se realizó eluyendo con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%). La conversión en el dioxalato se realizó como en el Ejemplo 137, Parte E.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (m, 5H), 6,95 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,17 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (s a, 4H), 2,70 (s a, 4H), 1,84 (m, 8H).
Parte C
Dioxalato de 3-[3-bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]]-bencil]-6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofeno hidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[3-bromo-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Parte B) esencialmente mediante el procedimiento de Ejemplo 138, Parte B con un rendimiento del 15%. La conversión en el dioxalato se realizó esencialmente mediante el procedimiento del Ejemplo 137, Parte E.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,23 (m, 5H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,16 (m, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,19 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,04 (m, 8H), 2,94 (s a, 4H), 1,94 (m, 8H); EMDC 622 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{37}BrN_{2}O_{3}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot2,5H_{2}O: C, 52,48; H, 5,48; N, 3,31. Encontrado: C, 52,27; H, 5,20; N, 3,34.
Ejemplo 149 Preparación de Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[2-(1-pirrolidinil)-etil]tio]fenil-cetona hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
323 
\newpage
Parte A
2-(1-Pirrolidinil)etanotiol 
\vskip1.000000\baselineskip
324
Se calentaron pirrolidina (6,85 g, 96 mmol) y 8,1 g (135 mmol) de sulfuro d etileno en 40 ml de dioxano a temperatura de reflujo durante 6 h y después se destilaron a presión reducida, dando el compuesto del título (7,0 g, rendimiento del 55%) en forma de un líquido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,72 (m, 4H); EMDC 130 (M+1).
Parte B
Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofen-3-il-4-[[2-(1-pirrolidinil)etil]tio]fenil-cetona hidrato
El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluorofenil-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-cetona (Ejemplo 145, Parte A) y 2-(1-pirrolidinil]-etanotiol (Parte A) esencialmente mediante la aplicación del procedimiento usado para el Ejemplo 145, Parte C con un rendimiento del 73%. La cromatografía ultrarrápida se realizó por elución con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%). La conversión en el dioxalato se realizó como en el Ejemplo 137, Parte E.
EMDC 557 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{36}N_{2}O_{2}S_{2}\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot2,5H_{2}O: C, 56,84; H, 5,80; N, 3,58. Encontrado: C, 56,63; H, 5,47: N, 3,84
Ejemplo 150 Preparación de Dioxalato de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3-[4-[[2-(1-pirrolidinil)etil]tio]]bencil]benzo[b]-tiofeno hidrato 
\vskip1.000000\baselineskip
325
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-4-[[2-(1-pirrolidinil)etil]tiofenil-cetona (Ejemplo 149, Parte B) esencialmente mediante la aplicación del procedimiento usado para el Ejemplo 138, Parte A con un rendimiento del 77%. La cromatografía ultrarrápida se realizó mediante la elución con un gradiente de EtOAc (100-90%)/Et_{3}N (0-5%)/MeOH (0-5%). La conversión en el dioxalato se realizó como en el Ejemplo 362485, Parte E.
EMDC 543 (M+1); Anál. calc. para C_{33}H_{38}N_{2}OS_{2}\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}\cdot2,5H_{2}O: C, 59,25; H, 5,72; N, 3,45. Encontrado: C, 58,88; H, 5,67: N, 3,32.
Ejemplo 158 Preparación de Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
326
Parte A
6-Metoxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
327
Se trató 3-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (Ejemplo 138, Parte A) (93 mg, 0,15 mmol) en tolueno (2 ml) en un tubo a presión con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17 mg) y tetrametilestaño (0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se lavó abundantemente con argón y se dejó en agitación en la oscuridad en el tubo cerrado herméticamente a 130ºC durante 25 h. La mezcla de reacción enfriada se fraccionó directamente por cromatografía ultrarrápida con trietilamina al 5% en acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (61 mg, 73%) después de la retirada del disolvente.
^{1}H RMN(CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (m, 3H), 4,18 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (m, 4H), 1,77 (m, 4H).
Parte B
Dioxalato de 6-hidroxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno
Se trató secuencialmente 6-metoxi-3-[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno (61 mg, 0,11 mmol) en dicloroetano (2 ml) a temperatura ambiente con etanotiol (0,2 ml) y cloruro de aluminio (190 mg) a 0ºC en una atmósfera de argón durante 2 h antes de inactivarse con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (10 ml). La agitación se dejó continuar durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90), produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (55 mg, 92%). La sal dioxalato se formó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137, Parte E.
^{1}H RMN (base libre, CDCl_{3}): \delta 7,30 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,13 (s y t, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,89 (m, 4H), 1,80 (m, 4H); EMDC: m/e 527,0 (M+H^{+}); Anál. calc. para C_{33}H_{38}N_{2}O_{2}S\cdot2C_{2}H_{2}O_{4}: C, 62,87; H, 5,99; N, 3,96. Encontrado: C, 62,68: H 5,25; N, 3,91.
En general, los siguientes Ejemplos 159-177 se prepararon y caracterizaron en forma de la base libre como se describe a continuación; después, los compuestos se convirtieron en sus respectivas sales dioxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 137, Parte E antes de la evaluación farmacológica.
Ejemplo 159 6-Hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo-[b]tiofen-3-il-3-metil-4-[(1-pirrolidinil)metil]-fenil-cetona
328
A una solución de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-bromo-4-[(pirrolidinil)metil]fenil-cetona (Ejemplo 137, Parte D) (81 mg, 0,13 mmol) en DMF (2 ml) en un tubo a presión se le añadieron secuencialmente tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (18 mg) y tetrametilestaño (0,3 ml), seguido de aclarado con argón. La mezcla se dejó en agitación en el tubo a presión cerrado herméticamente a 135ºC durante 23 h en la oscuridad. La mezcla de reacción enfriada se fraccionó directamente por cromatografía ultrarrápida con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85), produciendo el compuesto del título (32 mg, 44%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, 1 H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 1,75 (m, 4H); EMDC m/e 541,3 (M+H-).
Ejemplo 160 Preparación de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]-3-[4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-benzo[b]tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
329
Parte A
6-Metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]-3-[4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]-tiofeno 
\vskip1.000000\baselineskip
330
A una solución de 3-[3-bromo-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-benzo[b]tiofeno (100 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml) a -60ºC en una atmósfera de argón se le añadió una solución de n-butillitio en hexanos (1,6 M, 0,2 ml) y la mezcla se agitó a -60ºC durante 20 min. La reacción se interrumpió con 0,5 ml de MeOH y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentró a presión reducida y se fraccionó por cromatografía ultrarrápida con Et_{3}N:MeOH:EtOAc; (3:3:94), produciendo el producto (35 mg, 40%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,22 (s, 2H),4,15 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,67 (m, 4H), 2 55 (m, 4H), 1,86 (m, 8H); EMDC m/e: 526,3 (M^{+}).
Parte B
6-Hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]-3-[4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]-tiofeno
Se trató 6-metoxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-3-[4-[(pirrolidinil)metil]bencil]benzo[b]tiofeno (35 mg, 0,066 mmol) en dicloroetano (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón con etanotiol (0,1 ml) y cloruro de aluminio (98 mg) durante 3 h antes de inactivarse con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (5 ml). La agitación se dejó continuar durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (25 mg, 73%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,30 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 1,89 (m, 4H); EMDC m/e: 513 (M+H^{+}).
Ejemplo 163 Preparación de 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
331
Parte A
6-Benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona 
\vskip1.000000\baselineskip
332
Una solución de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]-tiofeno (2,5 g, 8,8 mmol) y cloruro de 3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil)benzoílo (3,0 g, 1,3 equiv.) en clorobenceno (30 ml) se calentó a 135ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con salmuera (100 ml), se neutralizó con una solución de NaOH (5,0 M) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:EtOAc (5:95) produjo el producto en forma de un aceite pardo (3,7 g, 84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5-6,9 (m, 11H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,60 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), EMDC m/e: 500,0 (M^{+}).
Parte B
6-Benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
333
Se pusieron limaduras de magnesio (0,3 g) en un matraz de fondo redondo de dos bocas y de 100 ml equipado con un condensador de reflujo y una barra agitadora magnética. Todo el aparato se secó a la llama y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, se introdujeron THF seco (22 ml) y un pequeño cristal de yodo, seguido de la lenta adición de 1-[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina (2,75 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó calentar a suave reflujo durante 2 h o hasta que las limaduras de magnesio se consumieron completamente, dando una solución 0,5 M del reactivo de Grignard. Esta solución de Grignard preparada recientemente (7 ml) se añadió lentamente a una solución en agitación de 6-benciloxi-2-(dimetilamino)benzo[b]-tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (1,1 g, 2,2 mmol) en THF (5,0 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h antes de inactivarse con una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl (50 ml) y de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el producto en forma de un aceite incoloro (1,33 g, 93%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H), 7,47-7,00 (m, 12H), 6,75 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 1,80 (m, 8H).
Parte C
6-Hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-fenil]benzo[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona
Se trató secuencialmente 6-benciloxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo-[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (105 mg, 0,16 mmol) en THF (5,0 ml) con una solución de formiato amónico (al 25% en H_{2}O, 3 ml) y paladio al 10% sobre carbono (50 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 9 h antes de la filtración a través de tierras de diatomeas seguido del aclarado con diclorometano y metanol. El filtrado se extrajo con diclorometano (30 ml x 3) y los extractos se lavaron con agua (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto en forma de un sólido amarillo (80 mg, 88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (d ,1H), 6,60 (d, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 1,87 (m, 8H); EMDC m/e: 557,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 164 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
334
Se trató 6-hidroxi-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo-[b]tiofen-3-il-3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]fenil-cetona (368006, 1,17 g, 2,10 mmol) en THF seco (40 ml) a 0ºC en una atmósfera de argón con hidruro de litio y aluminio (1,64 mg) durante 1 h y después se inactivó con agua (1 ml) e hidróxido sódico (1,0 M, 3 ml). La agitación se continuó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron al vacío, dando un material blanco de tipo espuma. Este material se disolvió en diclorometano (30 ml), se trató con trietilsilano (3,0 ml), se enfrió a 0ºC en una atmósfera de argón y después de la lenta adición de ácido trifluoroacético (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (50 ml x 3) y los extractos se lavaron con bicarbonato sódico saturado acuoso (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:10:85) produjo el producto en forma de un sólido blanco (0,87 g, 76%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 1,86 (m, 8H); EMDC m/e: 543,1 (M+H^{+}).
Ejemplo 165 Preparación de 6-hidroxi-3-[3-hidroxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno
335
Se trató 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)metil]-bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]benzo[b]-tiofeno (65 mg, 0,12 mmol) en dicloroetano (3 ml) con etanotiol (0,2 ml) y cloruro de aluminio (160 mg) a 0ºC durante 2 h antes de inactivarse con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (5 ml). La agitación se continuó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía con Et_{3}N:MeOH:EtOAc (5:5:90) produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (60 mg, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 1,83 (m, 4H); EMDC m/e: 528 (M^{+}).

Claims (14)

1. El uso de un compuesto inhibidor de trombina de fórmula Ia (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico
336
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
D es CH, CR^{j} o N en el que dicho R^{j} es metilo, hidroxi o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N en el que R^{e} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2a} es metileno u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino;
X^{3a} es metileno, imino, O o S; y cada R^{3} es hidrógeno o los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente
-(CH_{2})_{s}- en el cual s es 3 ó 4; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino o 1-imidazolilo.
2. Un compuesto de fórmula Ia (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo):
337
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
D es CH, CR^{j} o N en el que dicho R^{j} es metilo, hidroxi o metoxi;
E es CH, CR^{e} o N en el que R^{e} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2a} es metileno u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino;
X^{3a} es metileno, imino, O o S; y cada R^{3} es hidrógeno o los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente
-(CH_{2})_{s}- donde s es 3 ó 4; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino o 1-imidazolilo;
con la condición de que el compuesto no sea uno en el que A es S; D es CH; E es CH; R^{5} es hidrógeno, R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi; X^{1} es carbonilo; X^{2a} es O; R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo (C_{2-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino; X^{3a} es O; cada uno de R^{3} es hidrógeno; y R^{c} y R^{d} son independientemente aquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino o hexametilenimino.
3. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de la reivindicación 2 en el que A es S, D es CH; E es CR^{e} en el que R^{e} es metoxi; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; X^{1} es metileno; X^{2a} es 0; y el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino; X^{3a} es 0; y los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente -(CH_{2})_{s}- en el que s es 4 y forma un grupo trans-1,2-ciclohexanodilo; y cada uno de R^{c} y R^{d} es metilo o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino.
4. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que A es S, D es CH o N; E es CH o N; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; el grupo -X^{2a}-(CH_{2})_{2}-NR^{a}R^{b} es 2-(1-pirrolidinil)etoxi, y el grupo -X^{3a}-CHR^{3}-CHR^{3}-NR^{c}R^{d} es 3-(1-pirrolidinil)propilo, 2-(1-pirrolidinil)etoxi, trans-2-(1-pirrolidinil)-ciclohexiloxi o trans-2-(1-piperidil)ciclohexiloxi.
5. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de fórmula Ib
338
en la que
A es S, -CH=CH- o -CH_{2}-CH_{2}-;
G es CH, CR^{k} o N en el que R^{k} es metilo, hidroxi o metoxi;
M es CH, CR^{m} o N en el que R^{m} es alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2}) o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O, S, metileno, carbonilo o eten-1,1-diilo;
X^{2b} es un enlace directo u O; y R^{a} y R^{b} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino o piperidino; y
R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 2-(metoximetil)-1-pirrolidinilo, pirrolidino, piperidino o morfolino.
6. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de la reivindicación 5 en el que A es S; G es CH o N; M es CH, CR^{m} o N en el que R^{m} es metilo, metoxi, cloro o bromo; R^{5} es hidrógeno; R^{6} es hidroxi; X^{1} es metileno; X^{2b} es un enlace directo u O; el grupo NR^{a}R^{b} es pirrolidino; y cada uno de R^{c} y R^{d} es metilo o el grupo NR^{c}R^{d} es 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 2-(metoximetil)-1-pirrolidinilo; pirrolidino o morfolino.
7. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2-6 en el que X^{1} es metileno.
8. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2-7 en el que A es S.
9. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de acuerdo con las reivindicaciones anteriores 2-8 en el que R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxi.
10. Un compuesto (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de una cualquiera de las reivindicaciones 2-9 en el que dicho compuesto es
(a) 1-[2-[[5-[6-hidroxi-3-[[3-metoxi-4-[(1-pirrolidinil)-metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]pirid-2-il]oxi]-etil]pirrolidina,
(b) 1-[2-[[5-[6-hidroxi-3-[[3-metil-4-[(1-pirrolidinil)-metil]fenil]metil]benzo[b]tiofen-2-il]pirid-2-il]oxi]-etil]pirrolidina, o
(c) 6-hidroxi-3-[3-metoxi-4[(1-pirrolidinil)-metil]bencil]-2-[4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]fenil]benzo[b]tiofeno.
11. Una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-10 hecha con un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica que comprende conjuntamente con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 2-11.
13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
14. Un compuesto de fórmula Ia':
339
en la que:
D es CH o N;
E es CH, CR^{e} o N en el que R^{e} es alquilo (C_{1-3}) o halo;
R^{5} es hidrógeno, halo, metilo, hidroxi o metoxi;
R^{6} es hidrógeno, hidroxi o metoxi;
X^{1} es O o S;
X^{3a} es metileno, imino o S; y cada R^{3} es hidrógeno o los dos grupos R^{3} forman juntos un radical divalente
-(CH_{2})_{s}- en el que s es 3 ó 4; y R^{c} y R^{d} son independientemente alquilo (C_{1-3}) o el grupo NR^{c}R^{d} es pirrolidino, piperidino, morfolino, hexametilenimino o 1-imidazolilo; y
R^{4} es metilo o Si(t-Bu)(Me)_{2}.
ES96940354T 1995-10-31 1996-10-30 Diaminas antitromboticas. Expired - Lifetime ES2233982T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US712095P 1995-10-31 1995-10-31
US7120P 1995-10-31
US2825296P 1996-10-09 1996-10-09
US28252P 1996-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2233982T3 true ES2233982T3 (es) 2005-06-16

Family

ID=26676549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96940354T Expired - Lifetime ES2233982T3 (es) 1995-10-31 1996-10-30 Diaminas antitromboticas.

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6025382A (es)
EP (1) EP0863755B1 (es)
JP (1) JP2002500618A (es)
AT (1) ATE284690T1 (es)
AU (1) AU7725596A (es)
CA (1) CA2236007A1 (es)
DE (1) DE69634045T2 (es)
ES (1) ES2233982T3 (es)
WO (1) WO1997025033A1 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10130258A (ja) * 1996-10-10 1998-05-19 Eli Lilly & Co ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法
EP0980367A4 (en) 1997-04-30 2003-03-19 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
EP1011666A4 (en) 1997-04-30 2004-03-31 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
CA2288224A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
EP0973517A4 (en) 1997-04-30 2002-07-24 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
EP0980366B1 (en) * 1997-04-30 2004-06-09 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ES2210747T3 (es) 1997-05-01 2004-07-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
EP0988289A2 (en) 1997-06-05 2000-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds, their production and use
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
PT997460E (pt) * 1998-10-28 2003-03-31 Lilly Co Eli Compostos benzotiofenos como agentes antitromboticos e seus intermediarios
EP0997465B1 (en) 1998-10-30 2004-02-04 Eli Lilly And Company Azaindole derivatives and their use as antithrombotic agents
DE60008430T2 (de) * 1999-11-19 2004-12-23 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verbindungen mit antithrombotischer wirkung
JP2004531559A (ja) 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン欠乏または内因性エストロゲンに対する異常な生理反応に関連する疾患を抑制するためのテトラヒドロキノリン誘導体
EP1395563B1 (en) 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EA008024B1 (ru) * 2002-07-22 2007-02-27 Эли Лилли Энд Компани Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу
US7296361B2 (en) * 2003-07-31 2007-11-20 University Of Pittsburgh Measuring device and method of measuring
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
AU2006212726C1 (en) 2005-02-14 2013-05-16 Bionomics Limited Novel tubulin polymerisation inhibitors
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
HUE031375T2 (en) 2009-10-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
SG10201506114UA (en) 2010-05-11 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising 1 - (beta-d-glucopyranosyl) - 2 -thienylmethylbenzene derivatives as inhibitors of sglt
EP2697218B1 (en) 2011-04-13 2016-05-25 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CN104159900B (zh) 2011-12-15 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其在癌症治疗中的用途
JP6082033B2 (ja) 2012-02-23 2017-02-15 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ベンゾチエニル−ピロロトリアジンおよびその使用
US10308871B2 (en) 2015-02-19 2019-06-04 Jnc Corporation Liquid crystal compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display device
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
MX388576B (es) 2016-06-07 2025-03-20 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterociclicos novedosos utiles como inhibidores de shp2.
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3293263A (en) * 1963-12-09 1966-12-20 Upjohn Co Diphenylbenzocycloalkenes
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
AU8868991A (en) 1990-11-15 1992-06-11 Pentapharm Ag Meta-substituted phenyl alanine derivatives
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5371091A (en) * 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
JPH10204082A (ja) 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
US5929090A (en) 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
CA2236007A1 (en) 1997-07-17
US6265575B1 (en) 2001-07-24
US6251921B1 (en) 2001-06-26
DE69634045D1 (de) 2005-01-20
WO1997025033A1 (en) 1997-07-17
US6025382A (en) 2000-02-15
JP2002500618A (ja) 2002-01-08
AU7725596A (en) 1997-08-01
ATE284690T1 (de) 2005-01-15
DE69634045T2 (de) 2005-05-19
EP0863755B1 (en) 2004-12-15
EP0863755A1 (en) 1998-09-16
EP0863755A4 (en) 1999-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2233982T3 (es) Diaminas antitromboticas.
US6583173B2 (en) Antithrombotic agents
ES2232946T3 (es) Agentes antitromboticos.
US6172100B1 (en) Antithrombotic agents
US6350774B1 (en) Antithrombotic agents
US6284756B1 (en) Antithrombotic agents
US6620837B1 (en) Antithrombotic agents
ES2223129T3 (es) Agentes antitromboticos.
US6288105B1 (en) Antithrombotic agents
EP0997460B1 (en) Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
EP0993300A1 (en) Antithrombotic agents