ES2234112T3

ES2234112T3 - Microesferas de quitosano.

Info

Publication number: ES2234112T3
Application number: ES98916988T
Authority: ES
Inventors: Rolf Wachter; Peter Horlacher
Original assignee: Cognis Deutschland GmbH and Co KG
Current assignee: BASF Personal Care and Nutrition GmbH
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2018-03-18
Also published as: WO1998043609A2; AU7036598A; WO1998043609A3; EP0969807A2; JP2002510337A; EP0969807B1; DE19712978A1; DE59812502D1

Abstract

La invención se refiere a microesferas de quitosán obtenidas mezclando quitosán y/o derivados de quitosán con elementos oleosos y añadiendo a continuación los mismos a soluciones de tensoactivos ajustadas a pH alcalino. Las fases lipófilas son de este modo fáciles de encapsular y pueden por tanto, por ejemplo, incorporarse como depósitos de agente activo en formulaciones que contienen tensoactivos.

Description

Microesferas de quitosano.

Campo de la invención

La invención se refiere a microesferas de quitosano con un contenido en sustancias lipófilas, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso como depósitos de principios activos para la incorporación en formulaciones tensioactivas.

Estado de la técnica

Las microesferas que contienen en su interior uno o varios principios activos y que los liberan de forma retardada al entorno exterior, en general el cuerpo humano, se conocen del estado de la técnica. Normalmente es necesario para la preparación de estas microesferas disolver, o al menos suspender, un polímero en un disolvente. Con ello existe el riesgo de que durante la preparación de los productos quede adherida una cantidad, si bien pequeña, del disolvente. Por lo tanto, queda absolutamente claro que en la selección de los disolventes considerados, denominados en lo sucesivo fases portadoras o aceites portadores, deben cumplirse unas condiciones estrictas en cuanto a su tolerabilidad toxicológica. Otro problema reside en que la preparación de estas microesferas incluye por regla general también la extrusión y la trituración fina de las partículas, pudiéndose formar fácilmente partículas con una superficie irregular que son realmente desventajosas para la liberación controlada y retardada de principios activos. Además de la inocuidad toxicológica, las fases portadoras consideradas también deben asegurar la preparación de microesferas con un estado superficial regular, de manera que el principio activo que se ha de liberar se encuentre exclusivamente en el interior de las esferas y no en su superficie.

En el estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de partículas sin el uso de un disolvente y sin el uso de procedimientos de extrusión o de trituración fina. Así, por ejemplo, en el documento WO 92/21326 se describe la conversión de la mezcla compuesta por un producto farmacéutico y polímeros biocompatibles en una fase intermedia líquida por calentamiento. Después, dicha fase líquida se convierte por enfriamiento en una fase sólida, y la matriz se lixivia de la fase sólida. De este modo, ésta última está presente en una forma que presenta trazas de la estructura cristalina de la matriz temporal. Por consiguiente, las partículas presentan una superficie exterior irregular, obviamente no son esféricas y, por lo tanto, no presentan las propiedades necesarias para una liberación controlada del principio activo.

En un informe de E. Mathiowitz y R. Langer en J. Controll. Rel. 5, 13 (1987) se describe una mezcla formada por un producto farmacéutico y un polímero fundido, así como la suspensión de esta mezcla en un disolvente en el que no son miscibles entre sí el polímero seleccionado y el producto farmacéutico especial. Tras la estabilización de la emulsión así obtenida la mezcla se enfría hasta la solidificación. Según este procedimiento, en el caso del polímero se trata de una sustancia con un punto de fusión bajo o de una mezcla de sustancias que igualmente se funde a bajas temperaturas, de manera que el procedimiento se puede realizar a bajas temperaturas. De este modo, sin embargo, no se pueden preparar microesferas que contienen exclusivamente polímeros y principios activos de alto punto de fusión puesto que la realización del procedimiento a temperaturas mayores conduciría a una adhesión no deseada de los ingredientes. Finalmente, las esferas obtenidas según este procedimiento no sólo presentan una superficie extremadamente granulosa y, por tanto, desventajosa por los motivos ya mencionados, sino que el bajo punto de fusión de los polímeros también puede influir negativamente en la estabilidad de las microesferas al almacenamiento.

Por la publicación para información de solicitud de patente británica GB-A 2246514 se conoce un procedimiento en el que se preparan microesferas en un gel y que aprovecha los procedimientos conocidos de extrusión y trituración fina. Sin embargo, el procedimiento presenta en suma el inconveniente de que se pierde una gran proporción del valioso principio activo y que no es posible la preparación de microesferas con una carga de más del 15% en peso. Por los dos documentos de patente franceses FR-B1 2665360 y FR-B1 2705323 (SCRAS) se conocen procedimientos para la preparación de microesferas en los que se dispersan polímeros biocompatibles en una fase portadora de aceite de silicona y después se incorpora el principio activo. De hecho se obtienen partículas esféricas regulares que contienen el principio activo en su interior, pero en vista de las propiedades toxicológicas problemáticas de los aceites de silicona ya no se considera el uso de estas fases portadoras. Por la solicitud de patente internacional WO 92/06672 (Revlon) se conoce finalmente el encapsulado de antitranspirantes en el que se pueden usar polímeros como, por ejemplo, quitosano.

El documento WO-A-9605810 da a conocer la preparación de microesferas de quitosano en la que se mezcla un derivado de quitosano con un aceite y las esferas de quitosano se precipitan mediante la adición de una solución de NaOH.

Por consiguiente, el objetivo complejo de la invención consistía en proporcionar microesferas para la liberación retardada de principios activos, preferentemente de aceites cosméticos, que se pudieran preparar de forma sencilla, poseyeran una superficie regular y dispusieran además de una alta biocompatibilidad.

Descripción de la invención

El objeto de la invención son microesferas de quitosano que se obtienen mezclando quitosanos y/o derivados de quitosano con cuerpos oleosos e incorporando las mezclas a continuación en soluciones tensioactivas ajustadas a pH alcalino de manera que las microesferas de quitosano resultantes presenten un diámetro de 1 mm a 5 mm.

Sorprendentemente de descubrió que cuando se incorporan mezclas de quitosanos o de derivados de quitosano con cuerpos oleosos en soluciones tensioactivas acuosas alcalinas tiene lugar una precipitación y se generan microesferas en las que los quitosanos encapsulan los componentes lipófilos. Aparte de que las microesferas constituyen finas perlas con una superficie muy regular y, por lo tanto, tienen un aspecto muy estético, se pueden proporcionar de esta manera preparaciones que liberan de forma retardada cuerpos oleosos, dado el caso también principios activos lipófilos, y que se pueden incorporar sin problemas en formulaciones tensioactivas acuosas. Otra ventaja reside en la alta biocompatibilidad de los quitosanos como portadores.

Quitosanos

Los quitosanos constituyen biopolímeros y se cuentan en el grupo de los hidrocoloides. Desde el punto de vista químico se trata de quitinas parcialmente desacetiladas de diferentes pesos moleculares que contienen el siguiente elemento monomérico idealizado:

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Al contrario que la mayoría de los hidrocoloides, que en el intervalo de pH biológico están cargados negativamente, los quitosanos constituyen en estas condiciones biopolímeros catiónicos. Los quitosanos cargados positivamente pueden interactuar con superficies de carga opuesta y, por lo tanto, se usan en productos cosméticos para el cuidado personal y del cabello, así como en preparaciones farmacéuticas (véase Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5ª ed., vol. A6, Weinheim, Verlag Chemie, 1986, pág. 231-332). En B. Gesslein y col. en HAPPI 27, 57 (1990), O. Skaugrud en Drug Cosm. Ind. 148, 24 (1991) y E. Onsoyen y col. en Seifen-Öle-Fette-Wachse 117, 633 (1991), por ejemplo, también se han publicado revisiones sobre este tema. Para la preparación de los quitosanos se parte de la quitina, preferentemente de los restos de la cáscara de crustáceos, que están disponibles en grandes cantidades como materias primas baratas. En un procedimiento, descrito por primera vez por Hackmann y col., la quitina habitualmente se desproteiniza en primer lugar mediante la adición de bases, se desmineraliza mediante la adición de ácidos minerales y finalmente se desacetila mediante la adición de bases fuertes, pudiendo estar los pesos moleculares distribuidos en un amplio espectro. Los procedimientos correspondientes se conocen, por ejemplo, por Makromol. Chem. 177, 3589 (1976) o la solicitud de patente francesa FR-A 2701266. Preferentemente se usan los tipos dados a conocer en las solicitudes de patente alemanas DE-A1 4442987 y DE-A1 19537001 (Henkel) y que presentan un peso molecular medio de 800.000 a 1.200.000 dalton, una viscosidad según Brookfield (al 1% en peso en ácido glicólico) inferior a 5.000 mPas, un grado de desacetilación comprendido en el intervalo del 80 al 88% y un contenido en ceniza inferior al 0,3% en peso. Además de los quitosanos como biopolímeros catiónicos típicos también se consideran en el sentido de la invención derivados de quitosano aniónicos o no iónicos, como, por ejemplo, productos de carboxilación, succinilación o alcoxilación, como se describen, por ejemplo, en el documento de patente alemán DE-C2 3713099 (L'Oréal), así como en la solicitud de patente alemana DE-A1 19604180 (Henkel).

Cuerpos oleosos

Como cuerpos oleosos se consideran, por ejemplo, alcoholes de Guerbet basados en alcoholes grasos con 6 a 18, preferentemente 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos carboxílicos C_{6}-C_{13} ramificados con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes ramificados, en especial 2-etilhexanol, ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polivalentes (como, por ejemplo, propilenglicol, diol dimérico o triol trimérico) y/o alcoholes de Guerbet, triglicéridos basados en ácidos grasos C_{6}-C_{10}, mezclas de mono-/di-/triglicéridos líquidos basados en ácidos grasos C_{6}-C_{18}; ésteres de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, especialmente ácido benzoico, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcohol graso C_{6}-C_{22} lineales, carbonatos de Guerbet, ésteres del ácido benzoico con alcoholes C_{6}-C_{22} lineales y/o ramificados (por ejemplo, Finsolv® TN), dialquil éteres, aceites de silicona y/o hidrocarburos alifáticos o nafténicos. Las microesferas pueden contener los quitosanos y los cuerpos oleosos en una relación de peso de 1:10 a 10:1, preferentemente de 1:5 a 1:8.

Coadyuvantes y aditivos

Las cápsulas de quitosano de acuerdo con la invención pueden contener además como coadyuvantes y aditivos adicionales emulsionantes, superengrasantes, estabilizadores, ceras, agentes de consistencia, espesantes, polímeros catiónicos, compuestos de silicona, principios activos biógenos, agentes anticaspa, formadores de película, conservantes, sustancias hidrotrópicas, solubilizadores, filtros antisolares de UV, repelentes de insectos, autobronceadores, colorantes y sustancias odoríferas.

Como emulsionantes se consideran, por ejemplo, agentes tensioactivos no ionógenos de al menos uno de los siguientes grupos:

(1) Productos de adición de 2 a 30 moles de óxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de óxido de propileno a alcoholes grasos lineales con 8 a 22 átomos de C, a ácidos grasos con 12 a 22 átomos de C y a alquilfenoles con 8 a 15 átomos de C en el grupo alquilo;

(2) mono- y diésteres de ácidos grasos C_{12/18} de productos de adición de 1 a 30 moles de óxido de etileno a glicerina;

(3) mono- y diésteres de glicerina y mono- y diésteres de sorbitán de ácidos grasos saturados e insaturados con 6 a 22 átomos de carbono y sus productos de adición de óxido de etileno;

(4) alquilmono- y -oligoglucósidos con 8 a 22 átomos de carbono en el resto alquilo y sus análogos etoxilados;

(5) productos de adición de 15 a 60 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

(6) ésteres de poliol, y especialmente de poliglicerina, como, por ejemplo, polirricinoleato de poliglicerina o poli-12-hidroxiestearato de poliglicerina. Asimismo son adecuadas las mezclas de compuestos de varias de estas clases de sustancias;

(7) productos de adición de 2 a 15 moles de óxido de etileno a aceite de ricino y/o a aceite de ricino hidrogenado;

(8) ésteres parciales basados en ácidos grasos C_{6/22} lineales, ramificados, insaturados o saturados, ácido ricinoleico, así como ácido 12-hidroxiesteárico y glicerina, poliglicerina, pentaeritrita, dipentaeritrita, alcoholes de azúcar (por ejemplo, sorbita), alquilglucósidos (por ejemplo, metilglucósido, butilglucósido, laurilglucósido), así como poliglucósidos (por ejemplo, celulosa);

(9) fosfatos de trialquilo, así como alquilfosfatos de mono-, di- y/o tri-PEG;

(10) alcoholes lanolínicos;

(11) copolímeros de polisiloxano-polialquil-poliéteres o los derivados correspondientes;

(12) ésteres mixtos de pentaeritrita, ácidos grasos, ácido cítrico y alcohol graso según el documento DE-PS 1165574 y/o ésteres de mixtos de ácidos grasos con 6 a 22 átomos de carbono, metilglucosa y polioles, preferentemente glicerina, así como

(13) polialquilenglicoles.

Los productos de adición de óxido de etileno y/o de óxido de propileno a alcoholes grasos, ácidos grasos, alquilfenoles, mono- y diésteres de glicerina, así como mono- y diésteres de sorbitán de ácidos grasos, o a aceite de ricino constituyen productos conocidos que se pueden adquirir en el mercado. Se trata de mezclas de homólogos cuyo grado de alcoxilación medio equivale a la relación entre las cantidades de sustancia de óxido de etileno y/o de óxido de propileno y sustrato con las que se realiza la reacción de adición. Los mono- y diésteres de ácidos grasos C_{12/18} de los productos de adición de óxido de etileno a glicerina se conocen por el documento DE-PS 2024051 como retroengrasantes para preparaciones cosméticas.

Los alquil-C_{8/18}-mono- y -oligoglucósidos se preparan en particular por transformación de glucosa u oligosacáridos con alcoholes primarios con 8 a 18 átomos de C. Respecto al resto glucosídico son adecuados tanto los monoglucósidos en los que está unido de forma glucosídica un resto azúcar cíclico al alcohol graso como también los glucósidos oligoméricos con un grado de oligomerización de hasta preferentemente alrededor de 8. El grado de oligomerización es un valor medio estadístico basado en una distribución de homólogos habitual para tales productos técnicos.

Como emulsionantes también se pueden usar agentes tensioactivos bipolares. Con agentes tensioactivos bipolares se designan aquellos compuestos tensioactivos que llevan en la molécula al menos un grupo amonio cuaternario y al menos un grupo carboxilato y sulfonato. Los agentes tensioactivos bipolares especialmente adecuados son las denominadas betaínas, tales como los glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo el glicinato de cocoalquildimetilamonio, los glicinatos de N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo el glicinato de cocoacilaminopropildimetilamonio, y las 2-alquil-3-carboximetil-3-hidroxietilimidazolinas con 8 a 18 átomos de C en el grupo alquilo o acilo, así como el glicinato de cocoacilaminoetilhidroxietilcarboximetilo. Se prefiere especialmente el derivado amida de ácido graso conocido por el nombre CTFA de cocamidopropilbetaína. Los emulsionantes igualmente adecuados son los agentes tensioactivos anfolíticos. Por agentes tensioactivos anfolíticos se entienden aquellos compuestos tensioactivos que, además de un grupo alquilo o acilo C_{8/18}, contienen en la molécula al menos un grupo amino libre y al menos un grupo -COOH o -SO_{3}H y que son capaces de formar sales internas. Ejemplos de agentes tensioactivos anfolíticos adecuados son N-alquilglicinas, ácidos N-alquilpropiónicos, ácidos N-alquilaminobutíricos, ácidos N-alquiliminodipropiónicos, N-hidroxietil-N-alquilamidopropilglicinas, N-alquiltaurinas, N-alquilsarcosinas, ácidos 2-alquilaminopropiónicos y ácidos alquilaminoacéticos con aproximadamente 8 a 18 átomos de C en cada caso en el grupo alquilo. Los agentes tensioactivos anfolíticos especialmente preferidos son el aminopropionato de N-cocoalquilo, el aminopropionato de cocoacilaminoetilo y la acil-C_{12/18}-sarcosina. Además de los anfolíticos también se consideran emulsionantes cuaternarios, prefiriéndose especialmente aquellos del tipo de los esterquats, preferentemente las sales metil-cuaternadas de trietanolaminoéster de ácido digraso.

Como superengrasantes se pueden usar sustancias como, por ejemplo, lanolina y lecitina, así como derivados de lanolina y de lecitina polietoxilados o acilados, ésteres de poliol y ácido graso, monoglicéridos y alcanolamidas de ácido graso, sirviendo estas últimas al mismo tiempo de estabilizadores de espuma. Como agentes de consistencia se consideran en primer lugar alcoholes grasos con 12 a 22, y preferentemente 16 a 18 átomos de carbono, y además glicéridos parciales. Se prefiere una combinación de estas sustancias con alquiloligoglucósidos y/o N-metilglucamidas de ácido graso de igual longitud de cadena y/o poli-12-hidroxiestearatos de poliglicerina. Los espesantes adecuados son, por ejemplo, polisacáridos, en especial goma de xantano, guar-guar, agar-agar, alginatos y tilosas, carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa, asimismo mono- y diésteres de polietilenglicol de alto peso molecular de ácidos grasos, poliacrilatos (por ejemplo, Carbopol® de Goodrich o Synthalene® de Sigma), poliacrilamidas, poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, agentes tensioactivos como, por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos etoxilados, ésteres de ácidos grasos con polioles como, por ejemplo, pentaeritrita o trimetilolpropano, etoxilatos de alcohol graso con una distribución de homólogos estrecha o alquiloligoglucósidos, así como electrolitos, tales como cloruro sódico y cloruro de amonio.

Los polímeros catiónicos adecuados son, por ejemplo, derivados de celulosa catiónicos, como, por ejemplo, una hidroxietilcelulosa cuaternada, que se puede adquirir de Amerchol bajo la denominación de polímero JR 400®, almidón catiónico, copolímeros de sales de dialilamonio y acrilamidas, polímeros de vinilpirrolidona/vinilimidazol cuaternados, como, por ejemplo, Luviquat® (BASF), productos de condensación de poliglicoles y aminas, polipéptidos de colágeno cuaternados, como, por ejemplo, laurildimonio hidroxipropil colágeno hidrolizado (Lamequat®/Grünau), polipéptidos de trigo cuaternados, polietilenimina, polímeros de silicona catiónicos, como, por ejemplo, amidometicona, copolímeros del ácido adípico y dimetilaminohidroxipropildietilentriamina (Cartaretine®/Sandoz), copolímeros del ácido acrílico con cloruro de dimetil-dialilamonio (Merquat® 550/Chemviron), poliaminopoliamidas, como se describen, por ejemplo, en el documento FR-A 2252840, así como sus polímeros hidrosolubles reticulados, derivados de quitina catiónicos, como, por ejemplo, quitosano cuaternado, dado el caso distribuido de forma microcristalina, productos de condensación de dihaloalquileno, como, por ejemplo, dibromobutano con bisdialquilaminas, como, por ejemplo, bis-dimetilamino-1,3-propano, goma guar catiónica, como, por ejemplo, Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 de la empresa Celanese, polímeros de sales de amonio cuaternado, como, por ejemplo, Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1, Mirapol® AZ-1 de la empresa Miranol.

Los compuestos de silicona adecuados son, por ejemplo, dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, siliconas cíclicas, así como compuestos de silicona modificados con amino, ácido graso, alcohol, poliéter, epoxi, flúor y/o alquilo, que a temperatura ambiente pueden estar presentes tanto en forma líquida como resinosa. Ejemplos típicos de grasas son glicéridos, como ceras se consideran, entre otras, cera de abeja, cera de carnauba, cera de candelilla, cera montana, cera de parafina o microceras, dado el caso en combinación con ceras hidrófilas, por ejemplo alcohol cetilestearílico o glicéridos parciales. Como ceras nacarantes se pueden usar en especial ésteres de ácidos mono- y digrasos de polialquilenglicoles, glicéridos parciales o ésteres de alcoholes grasos con ácidos carboxílicos polifuncionales o ácidos hidroxicarboxílicos. Como estabilizadores se pueden usar sales metálicas de ácidos grasos, como, por ejemplo, estearato de magnesio, de aluminio y/o de cinc. Por principios activos biógenos se entienden, por ejemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, palmitato de tocoferol, ácido ascórbico, retinol, bisabolol, alantoína, fitantriol, pantenol, ácidos AHA, aminoácidos, ceramidas, pseudoceramidas, aceites esenciales, extractos vegetales y complejos vitamínicos. Como agentes anticaspa se pueden usar climbazol, octopirox y piretiona de cinc. Los formadores de película usuales son, por ejemplo, quitosano, quitosano microcristalino, quitosano cuaternado, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polímeros de la serie del ácido acrílico, derivados de celulosa cuaternados, colágeno, ácido hialurónico o sus sales y compuestos similares. Como agentes hinchantes para fases acuosas pueden servir montmorilonita, minerales arcillosos, pemulen, así como tipos de carbopol modificados con alquilo (Goodrich).

Por filtros antisolares de UV se entienden sustancias orgánicas que son capaces de absorber rayos ultravioletas y de volver a ceder la energía absorbida en forma de radiación de longitud de onda más larga, por ejemplo calor. Ejemplos típicos son el ácido 4-aminobenzoico, así como sus ésteres y derivados (por ejemplo, p-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo o éster octílico del ácido p-dimetilaminobenzoico), ácido metoxicinámico y sus derivados (por ejemplo, éster 2-etilhexílico del ácido 4-metoxicinámico), benzofenonas (por ejemplo, oxibenzona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona), dibenzoilmetanos, ésteres de salicilato, ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfónico, 1-(4-terc.-butilfenil)-3-(4'-metoxifenil)-propano-1,3-diona, 3-(4'-metil)bencilidenbornan-2-ona, metilbencilidenalcanfor y similares. Asimismo se consideran para este propósito también óxidos de metal o sales finamente dispersos, como, por ejemplo, dióxido de titanio, óxido de cinc, óxido de hierro, óxido de aluminio, óxido de cerio, óxido de circonio, silicatos (talco) y sulfato de bario. Las partículas deben presentar un diámetro medio inferior a 100 nm, preferentemente entre 5 y 50 nm y en especial entre 15 y 30 nm. Pueden presentar una forma esférica, aunque también se pueden usar aquellas partículas que poseen una forma elipsoidal o cualquier otra forma distinta de la esférica. Además de los dos grupos antes mencionados de sustancias antisolares primarias, también se pueden usar productos antisolares secundarios del tipo de los antioxidantes, que interrumpen la cadena de reacciones fotoquímicas que se produce cuando la radiación UV penetra en la piel. Ejemplos típicos de ellos son la superóxido dismutasa, los tocoferoles (vitamina E) y el ácido ascórbico (vitamina C).

Para mejorar el comportamiento de flujo se pueden usar además sustancias hidrotrópicas, como, por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico o polioles. Los polioles que se consideran en este caso poseen preferentemente 2 a 15 átomos de carbono y al menos dos grupos hidroxilo. Ejemplos típicos son

\bullet glicerina;

\bullet alquilenglicoles, como, por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, así como polietilenglicoles con un peso molecular medio de 100 a 1.000 dalton;

\bullet mezclas técnicas de oligoglicerina con un grado de autocondensación de 1,5 a 10, como, por ejemplo, mezclas técnicas de diglicerina con un contenido en glicerina del 40 al 50% en peso;

\bullet compuestos de metilol, como, en particular, trimetiloletano, trimetilolpropano, trimetilolbutano, pentaeritrita y dipentaeritrita;

\bullet alquil(inferior)glucósidos, en particular aquellos con 1 a 8 carbonos en el resto alquilo, como, por ejemplo, metil- y butilglucósido;

\bullet alcoholes de azúcar con 5 a 12 átomos de carbono, como, por ejemplo, sorbita o manita;

\bullet azúcares con 5 a 12 átomos de carbono, como, por ejemplo, glucosa o sacarosa;

\bullet aminoazúcares, como, por ejemplo, glucamina.

Como conservantes son adecuados, por ejemplo, fenoxietanol, solución de formaldehído, parabeno, pentanodiol o ácido sórbico. Como repelentes de insectos se consideran N,N-dietil-m-toluamida, 1,2-pentanodiol o Insect repellent 3535, como autobronceador es adecuada la dihidroxiacetona. Como colorantes se pueden usar las sustancias adecuadas y autorizadas para fines cosméticos, como se exponen, por ejemplo, en la publicación "Kosmetische Färbemittel" de la Farbstoffkomission der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Comisión de colorantes de la comunidad científica alemana), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, pág. 81-106. Estos colorantes se usan habitualmente en concentraciones del 0,001 al 0,1% en peso respecto a la mezcla total. La proporción total de los coadyuvantes y aditivos puede ascender a entre el 1 y el 50, preferentemente a entre el 5 y el 40% en peso, respecto a la microesferas.

Precipitación de quitosano/mezclas de cuerpos oleosos

Otro objeto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de microesferas de quitosano, en el que se mezclan quitosanos y/o derivados de quitosano con cuerpos oleosos y éstos se incorporan después en soluciones tensioactivas acuosas ajustadas a pH alcalino. Para ello se dispone una solución del quitosano o del derivado de quitosano en agua o en una mezcla de agua/ácido glicólico y se procesa bajo un fuerte cizallamiento con el cuerpo oleoso, así como, dado el caso, con otros aditivos, para dar una dispersión. En caso necesario, se puede mejorar la solubilidad de la fase lipófila en el quitosano añadiendo solubilizadores adecuados, como, por ejemplo, etanol; la cantidad usada de las sustancias hidrotrópicas puede encontrarse en el intervalo del 10 al 100, preferentemente del 20 al 50% en peso, respecto a los quitosanos. Del mismo modo se pueden encapsular también emulsiones. En el procedimiento de acuerdo con la invención, las dispersiones o emulsiones de quitosano se añaden gota a gota a las soluciones tensioactivas acuosas, generándose microesferas en forma de perlas con un diámetro de 1 a 5 mm que contienen la fase lipófila (de principio activo) en el interior.

Agentes tensioactivos

En el caso del agente de precipitación se puede tratar de soluciones acuosas de agentes tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos y/o anfóteros o bipolares que presentan un contenido en sólidos comprendido en el intervalo del 1 al 50, preferentemente del 5 al 35% en peso. Ejemplos típicos de agentes tensioactivos aniónicos son jabones, bencenosulfonatos de alquilo, alcanosulfonatos, olefinasulfonatos, alquilétersulfonatos, étersulfonatos de glicerina, \alpha-metiléstersulfonatos, ácidos sulfosebáceos, sulfatos de alquilo, étersulfatos de alcohol graso, étersulfatos de glicerina, hidroxiétersulfatos mixtos, (éter)sulfatos de monoglicérido, (éter)sulfatos de amida de ácido graso, sulfosuccinatos de mono- y dialquilo, sulfosuccinamatos de mono- y dialquilo, sulfotriglicéridos, jabones de amida, ácidos etercarboxílicos y sus sales, isetionatos de ácido graso, sarcosinatos de ácido graso, tauridas de ácido graso, N-acilaminoácidos como, por ejemplo, lactilatos de acilo, tartratos de acilo, glutamatos de acilo y aspartatos de acilo, sulfatos de alquiloligoglucósido, condensados de proteína y ácido graso (especialmente productos vegetales basados en trigo) y alquil(éter)fosfatos. Si los agentes tensioactivos aniónicos contienen cadenas de poliglicol éter, éstas pueden presentar una distribución de homólogos convencional, preferentemente, sin embargo, estrecha. Ejemplos típicos de agentes tensioactivos no iónicos son poliglicol éteres de alcohol graso, poliglicol éteres de alquilfenol, ésteres poliglicólicos de ácido graso, poliglicol éteres de amida de ácido graso, poliglicol éteres de amina grasa, triglicéridos alcoxilados, éteres mixtos o formales mixtos, alqu(en)iloligoglucósidos dado el caso parcialmente oxidados o derivados del ácido glucorónico, N-alquilglucamidas de ácido graso, hidrolizados de proteína (especialmente productos vegetales basados en trigo), ésteres de poliol y ácido graso, ésteres de azúcares, ésteres de sorbitán, polisorbatos y óxidos de amina. Si los agentes tensioactivos no iónicos contienen cadenas de poliglicol éter, éstas pueden presentar una distribución de homólogos convencional, preferentemente, sin embargo, estrecha. Ejemplos típicos de agentes tensioactivos catiónicos son compuestos de amonio cuaternario y esterquats, especialmente sales cuaternadas de trialcanolaminoéster de ácido graso. Ejemplos típicos de agentes tensioactivos anfóteros o bipolares son alquilbetaínas, alquilamidobetaínas, aminopropionatos, aminoglicinatos, betaínas de imidazolinio y sulfobetaínas. En el caso de los agentes tensioactivos mencionados se trata exclusivamente de compuestos conocidos. En cuanto a la estructura y preparación de estas sustancias se remite a los trabajos de revisión correspondientes, por ejemplo J. Falbe (ed.), "Surfactants in Consumer Products", Springer Verlag, Berlín, 1987, pág. 54-124, o J. Falbe (ed.), "Katalysatoren, Tenside und Mineralöladditive", Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, pág. 123-217. Habitualmente se usan soluciones tensioactivas que presentan un valor de pH comprendido en el intervalo de 7,5 a 10, preferentemente de 8 a 9. Por consiguiente, aunque se pueden usar agentes tensioactivos que no son estables durante un tiempo prolongado en condiciones alcalinas, como, por ejemplo, compuestos con contenido en grupos éster, su uso es menos preferido. Preferentemente se usan agentes tensioactivos suaves, como, por ejemplo, alquilétersulfatos, alquilpoliglucósidos y/o betaínas.

Aplicabilidad industrial

Las microesferas de quitosano de acuerdo con la invención no sólo presentan un aspecto estético sino que también liberan de forma retardada y muy uniforme la fase lipófila almacenada en el interior, que además puede contener también numerosos principios activos para la farmacia. Otro objeto de la invención trata, por lo tanto, del uso de las microesferas de quitosano como depósitos de principios activos para la preparación de preparaciones cosméticas y/o farmacéuticas en las que pueden estar contenidas en cantidades del 1 al 50, preferentemente del 5 al 25% en peso, respecto a los productos.

Ejemplos

En un agitador se procesaron bajo un fuerte cizallamiento soluciones acuosas de quitosano (contenido en sólidos 1% en peso) y cuerpos oleosos, así como, dado el caso, solubilizadores, para dar dispersiones. Éstas se introdujeron a continuación gota a gota en soluciones tensioactivas ajustadas a pH alcalino (contenido en sólidos 15% en peso). Las microesferas se precipitaron inmediatamente en forma de perlas con un diámetro de 1 a 5 mm y se pudieron obtener decantando la fase acuosa sobrenadante. Los detalles de los experimentos se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1 Microesferas de quitosano (datos cuantitativos en % en peso)

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Claims

1. Microesferas de quitosano que se pueden obtener mezclando quitosanos y/o derivados de quitosano con cuerpos oleosos e incorporando a continuación las mezclas en soluciones tensioactivas ajustadas a pH alcalino de manera que las microesferas de quitosano resultantes presenten un diámetro de 1 mm a 5 mm.

2. Microesferas de quitosano según la reivindicación 1, caracterizadas porque contienen quitosanos con un peso molecular medio de 800.000 a 1.200.000 dalton, una viscosidad según Brookfield (al 1% en peso en ácido glicólico) inferior al 5.000 mPas, un grado de desacetilación comprendido en el intervalo del 80 al 88% y un contenido en ceniza inferior al 0,3% en peso.

3. Microesferas de quitosano según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas porque contienen productos de carboxilación, de succinilación o de alcoxilación de quitosanos.

4. Microesferas de quitosano según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque contienen cuerpos oleosos seleccionados del grupo formado por alcoholes de Guerbet basados en alcoholes grasos con 6 a 18 átomos de carbono, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos carboxílicos C_{6}-C_{13} ramificados con alcoholes grasos C_{6}-C_{22} lineales, ésteres de ácidos grasos C_{6}-C_{22} lineales con alcoholes ramificados, ésteres de ácidos grasos lineales y/o ramificados con alcoholes polivalentes y/o alcoholes de Guerbet, triglicéridos basados en ácidos grasos C_{6}-C_{10}, mezclas de mono-/di-/triglicéridos líquidos basados en ácidos grasos C_{6}-C_{18}; ésteres de alcoholes grasos C_{6}-C_{22} y/o alcoholes de Guerbet con ácidos carboxílicos aromáticos, aceites vegetales, alcoholes primarios ramificados, ciclohexanos sustituidos, carbonatos de alcohol graso C_{6}-C_{22} lineales, carbonatos de Guerbet, ésteres del ácido benzoico con alcoholes C_{6}-C_{22} lineales y/o ramificados, dialquil éteres, aceites de silicona y/o hidrocarburos alifáticos o nafténicos.

5. Microesferas de quitosano según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque contienen los quitosanos y los cuerpos oleosos en una relación de peso de 1:10 a 10:1.

6. Microesferas de quitosano según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque como coadyuvantes y aditivos adicionales contienen emulsionantes, superengrasantes, estabilizadores, ceras, agentes de consistencia, espesantes, polímeros catiónicos, compuestos de silicona, principios activos biógenos, agentes anticaspa, formadores de película, conservantes, sustancias hidrotrópicas, solubilizadores, filtros antisolares de UV, repelentes de insectos, autobronceadores, colorantes y sustancias odoríferas.

7. Procedimiento para la preparación de microesferas de quitosano, en el que se mezclan quitosanos y/o derivados de quitosano con cuerpos oleosos y éstos se incorporan después en soluciones tensioactivas acuosas ajustadas a pH alcalino de manera que las microesferas de quitosano resultantes presenten un diámetro de 1 mm a 5 mm.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se usan soluciones de agentes tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos y/o anfóteros o bipolares.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque se usan soluciones tensioactivas que presentan un valor de pH comprendido en el intervalo de 7,5 a 10.

10. Uso de las microesferas de quitosano según la reivindicación 1 como depósitos de principios activos para la preparación de preparaciones cosméticas y/o farmacéuticas.