ES2234183T3 - Separacion por absorcion de citoquinas de un paciente afectado por el fallo agudo de un organo. - Google Patents
Separacion por absorcion de citoquinas de un paciente afectado por el fallo agudo de un organo.Info
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Abstract
LA ELIMINACION EFECTIVA DE CITOQUINAS EN PACIENTES AGUDOS SE REALIZA EXPONIENDO PRIMERO A LA SANGRE A PURIFICAR A UN ULTRAFILTRADO O PLASMAFILTRADO; SUMINISTRANDO SUBSECUENTEMENTE LA SANGRE ULTRAFILTRADA O PLASMAFILTRADA A TRAVES DE UNA COLUMNA DE ABSORCION EN DONDE EL MATERIAL ABSORBENTE ES CARBONO ACTIVADO NO REVESTIDO Y/O RESINAS DE POLIESTIRENO HIDROFOBICO O DE INTERCAMBIO DE IONES, TAL COMO AMBERLITE, AMBERCHROM, AMBERSORB; COMUNMENTE UTILIZADAS EN LA INDUSTRIA ALIMENTICIAS, AÑADIENDO ENTONCES LA SANGRE PURIFICADA ULTRAFILTRADA O PURIFICADA O PLASMAFILTRADA EN EL UATO RECUPERADO ANTERIORMENTE DEL ULTRAFILTRADOR O DEL PLASMAFILTRADOR; PREFERIBLEMENTE, LA SANGRE ULTRAFILTRADA O PLASMAFILTRADA SE EXPONE A UN PASO DOBLE DE ABSORCION, PRIMERO A TRAVES DE UNA COLUMNA DE CARBONO ACTIVADO Y POSTERIORMENTE A TRAVES DE UNA COLUMNA EMPAQUETADA CON RESINA HIDROFOBICA O DE INTERCAMBIO DE IONES.
Description
Separación por adsorción de citoquinas de un
paciente afectado por el fallo agudo de un órgano.
La presente invención se refiere a un método
altamente efectivo para purificar sangre en pacientes afectados con
fallo agudo de un órgano, y que se puede utilizar sin dificultad en
combinación con otros métodos de purificación de la sangre
conocidos. Aunque se aplica de una manera preferida al tratamiento
de un fallo agudo de un órgano, posiblemente en combinación o
causado por choque séptico, el método de acuerdo con la presente
invención se puede utilizar también para conseguir ventajas con la
mejora de la efectividad de los métodos conocidos de tratamiento de
pacientes afectados con fallo orgánico crónico.
En los pacientes que sufren de fallo de un
órgano, la sangre retiene gradualmente cantidades indefinidas de
varias substancias referidas comúnmente como "toxinas" y que,
en sujetos sanos, los órganos respectivos son capaces normalmente de
eliminarlas de la circulación de la sangre. La acumulación de tales
toxinas, si no se trata, da como resultado una amplia gama de
funciones orgánicas deficientes y eventualmente la muerte; y los
síntomas agudos se caracterizan por un alto porcentaje de citoquinas
entre las toxinas a eliminar.
Los sistemas más comúnmente utilizados para la
purificación de la sangre de toxinas son absorbiéndolas sobre medios
sólidos (hemoperfusión y plasmaperfusión) o por ultrafiltración de
la sangre o plasma a través de membranas semipermeables apropiadas,
ya sea por convención con la ayuda de un gradiente de presión (TMP)
a través de la membrana (hemofiltración o plasmafiltración), o por
difusión poniendo la sangre o plasma a purificar en contacto con un
lado de la membrana, y poniendo una solución de lavar adecuadamente
formulada en contacto con el lado opuesto (hemodiálisis).
Sin embargo, todos los sistemas anteriores
presentan inconvenientes. La hemoperfusión consiste en la
precolación de la sangre directamente a través de un filtro de
material adsorbente, que debe ser, por lo tanto, altamente
biocompatible. Esto se consigue usualmente cubriendo las partículas
adsorbentes con material adecuado, que, sin embargo, perjudica
seriamente la capacidad de retención de toxinas de las partículas.
En el caso de la plasmaperfusión, la sangre es filtrada en primer
lugar para separar el plasma, que es percolado a continuación a
través del material adsorbente. Aunque esto resuelve el problema de
la biocompatibilidad hasta una cierta extensión durante la
perfusión, el incremento de la viscosidad de la sangre durante la
filtración puede dar lugar a la formación extensiva de coágulos a
través de la membrana, de manera que en cualquier caso la sangre
debe tratarse con anticoagulantes (heparina).
Por otra parte, la hemofiltración y la
plasmafiltración solamente proporcionan la eliminación de toxinas de
alto peso molecular, y producen una pérdida de peso considerable,
que debe ser compensada alimentando una solución de infusión en la
sangre del paciente. De acuerdo con el documento
EP-A-0 451 429, el problema anterior
puede ser solucionado en parte regenerando el ultrafiltrado,
absorbiendo las toxinas de peso molecular medio alto contenidas en
el mismo por medio de su precolación a través de cartuchos de
hemoperfusión a base de carbón activado no revestido, tal como
DETOXIL 2™ producido por SORIN BIOMÉDICA de Saluggia, Italia, de
manera que el ultrafiltrado regenerado se puede utilizar, como tal o
con adiciones, como una solución de infusión.
La hemodiálisis, en particular si se combina con
uno o más de los métodos anteriores, es la más efectiva, pero es
relativamente larga en términos de tiempo de purificación y, por lo
tanto, no proporciona una eliminación suficiente de toxinas en las
crisis agudas. En particular, la eliminación de citoquinas es muy
pobre, de manera que actualmente las funciones deficientes orgánicas
causadas por fallo agudo de un órgano solamente se pueden retrasar,
pero no se pueden prevenir totalmente.
Un objeto de la presente invención es solucionar
los inconvenientes mencionados anteriormente permitiendo que la
sangre sea purificada de una manera rápida y efectiva de cualquiera
y de todas las toxinas, incluyendo las citoquinas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un uso de carbón activado no revestido, una resina de
poliestireno hidrófoba o de intercambio de iones, o mezclas de las
mismas, según la reivindicación 1.
A continuación se describen un número de formas
de realización no limitativas de la presente invención a modo de
ejemplo con referencia a los dibujos que se acompañan, en los
que:
La figura 1 muestra de forma esquemática, un
circuito de prueba que implementa un dispositivo de acuerdo con la
presente invención, y utilizado para verificar el método de acuerdo
con la invención.
Las figuras 2 a 7 muestran grafos de ensayo que
ilustran la eliminación de las citoquinas principales en el
ultrafiltrado utilizando el circuito de la figura 1.
En términos generales, la presente invención se
basa en la observación de que el carbón activado no revestido -que,
de acuerdo con dicho documento
EP-A-0 451 429, ha demostrado que es
una ayuda valiosa en la purificación de un ultrafiltrado, por
adsorción, de substancias tóxicas en general (y de
\beta2microglobulina, en particular) de un peso molecular que
oscila, en particular, entre 300 y 1.500 Daltons (teóricamente, el
espectro de adsorción de carbón activo puede oscilar entre 100 y
20.000 Daltons) y presente en cantidades anormales en pacientes
afectados con uremia crónica- se puede utilizar también de una
manera sorprendente -en particular en combinación con resinas
hidrófobos y/o de intercambio de iones- para el tratamiento de
pacientes agudos, para permitir, además, la eliminación rápida,
prácticamente total, de la clase de toxinas conocida como
citoquinas, y que actualmente no se pueden eliminar de una manera
efectiva por ninguno de los métodos o dispositivos conocidos.
A la vista de la naturaleza notoriamente
adsorbente del carbón activado dentro del intervalo anterior de
pesos moleculares, se puede considerar evidente que al menos parte
de las citoquinas serían retenidas por un filtro de carbón activado,
oscilando el peso molecular de las citoquinas principales conocidas
entre 9.000 y 17.000 Daltons (solamente IL-6 tiene
un peso molecular de 26.000 Daltons, es decir, muy fuera del
intervalo de adsorción conocido del carbón activado). No obstante,
para conseguir los objetos de la presente invención, en oposición a
la simple captura al menos en parte de las citoquinas presentes en
la circulación de la sangre de pacientes agudos, es de vital
importancia eliminarlas lo más rápidamente posible.
Hasta ahora, no se había dado ninguna indicación
en la literatura existente de que el carbón activado -especialmente
si se usa, como se verá, en combinación con resinas- es capaz
también de asegurar una eliminación suficientemente rápida de las
citoquinas para permitir el tratamiento efectivo de pacientes
agudos. Sin embargo, gracias a intuición de los investigadores de la
Firma Solicitante, se ha revelado ahora esta capacidad, y ha sido
optimizada tratando la circulación de la sangre de pacientes agudos
de acuerdo con una secuencia específica. Para comenzar, si realiza
la ultrafiltración o plasmafiltración, por medio de las cuales se
pone la circulación de la sangre a purificar en contacto con un
primer lado de una membrana semipermeable conocida, por ejemplo una
membrana de polisulfona (PSF, SPAN), a través de la cual se mantiene
un gradiente de presión (MP) para recoger por convección, sobre un
segundo lado de la membrana opuesto al primero, una corriente de
ultrafiltrado o plasmafiltrado, que se deriva hacia un circuito
secundario, mientras que se elimina el resto de la circulación de la
sangre (eluato).
La etapa anterior se realiza utilizando una
membrana de características físico-químicas y de
permeabilidad tales (porosidad, hidrofobia, etc.) que se permite el
paso de la mayor parte (substancialmente todas) las citoquinas
presentes en la circulación de la sangre entrante a través de la
membrana hasta el interior de la corriente de
ultrafiltrado/plasmafiltrado. La corriente de
ultrafiltrado/plasmafiltrado, que contiene las citoquinas a
eliminar, es alimentada entonces por dicho circuito secundario a
través de medios de filtración que forman aparte del circuito
secundario y que están localizados de tal forma que la corriente que
contiene las citoquinas a eliminar se pone en contacto con gránulos
de carbón activado no revestido, por ejemplo dentro de un primer
cartucho de filtro (columna de adsorción) así como con gránulos de
una resina hidrófoba o de intercambio de iones mezclada con los
gránulos de carbón o, con preferencia, dentro de un segundo cartucho
de filtro (columna de adsorción) hidráulicamente en serie con la
primera.
Esto proporciona no sólo una eliminación rápida
de las citoquinas, que son retenidas en los dos cartuchos,
consiguiendo de esta manera el objeto de la presente invención, sino
también, como se describe en el documento
EP-A-9451429, la regeneración del
ultrafiltrado/plasmafiltrado (el carbón activado es capaz también de
retener cualquier otra toxina de peso molecular medio, tales como
ácido hipúrico, ácido úrico, \beta2microglobulina, etc.), que se
puede utilizar, por lo tanto, como una solución de reinfusión y se
puede añadir al eluato que procede desde el ultrafiltro/plasmafiltro
para formar una corriente de sangre purificada, que es retornada a
continuación de una manera conocida al cuerpo del paciente.
De acuerdo con la invención, las citoquinas son
eliminadas más rápida y efectivamente (y, sobre todo, se prolonga la
vida de los cartuchos de filtro del circuito secundario)si se
utiliza también el carbón activado en combinación con una resina
hidrófoba, por ejemplo resinas con una base de polímero aromático
reticulado, resinas macro-reticuladas y/o
macroporosas, tales como las conocidas en el comercio como
AMBERLITE™ (resina de estireno-metacrilato) y
AMBERCHROM™ (copolímero de resina de
divinilbenceno-poliestireno) y/o una resina
carbonosa sintética, tal como AMBERSORB™. Todas estas resinas, que
son producidas y comercializadas por ROHM&HAAS y que son
utilizadas normalmente en la fabricación de zumos de frutas y otros
productos alimenticios, cumplen y están clasificadas como no tóxicas
por las Normas Americanas FDA Nº 21 CFR 173.65 y, por lo tanto, se
pueden emplear para fines médicos. A pesar de todo, no se había
descubierto todavía que tales resinas (que se utilizan normalmente
como substancias de relleno para columnas de cromatografía o como
soportes de inmovilización para substancias activas) fuesen también
efectivas -y, además, como tales. Para la retención de citoquinas y,
lo que es más importante, en una proporción tal que permite su
empleo en el tratamiento de síndromes de fallo agudo de órganos.
Las resinas utilizadas en la presente invención
tienen un tamaño del gránulo de 20 a 100 (250-350
para AMBERLITE™) micras (milésimas de milímetro), y una porosidad de
100 a 300 Ansgtrom para AMBERCHROM™, de 30 a 480 Angstrom para
AMBERSORB™, y de 130 1 50 Angstrom para AMBERLITE™.
Con referencia a la figura 1, el método indicado
anteriormente ha sido ensayado en el circuito mostrado y puede ser
implementado en el dispositivo descrito en el documento
EP-A-0451429 simplemente
substituyendo el cartucho individual de carbón activado no revestido
(DETOXIL-2™ por SORIN Biomédica de Saluggia) por dos
cartuchos de hemoperfusión separados hidráulicamente en serie entre
sí y, empaquetados, respectivamente, con carbón activado y con una
(o una mezcla de las resinas anteriores). Los componentes
principales de un dispositivo de este tipo se muestran ya en el
circuito de la figura 1, que comprende un circuito hidráulico
principal 1 que presenta una bomba de circulación 2 y medios para
suministrar una corriente de sangre a purificar y que, en el ejemplo
mostrado, se definen por un tubo de derivación 3 inmerso en el
interior de un depósito 4 relleno con una cantidad predeterminada de
sangre para tratamiento. El circuito 1 está conectado
hidráulicamente en serie con un filtro (ultrafiltro o plasmafiltro)
5 que presenta un medio de filtración definido por una membrana
semipermeable y que proporciona la filtración de la corriente de
sangre por convección para formar una corriente de
ultrafiltrado/plasmafiltrado dentro de un circuito secundario 8 que
se deriva hidráulicamente desde el circuito 1. El
ultrafiltrado/plasmafiltrado fluye a lo largo del circuito 8 y se
combina con una corriente de eluato, que procede desde el filtro 5 a
lo largo de un tubo de descarga 9, para formar una corriente de
sangre purificada, que puede ser retornada de nuevo utilizando
medios conocidos al cuerpo del paciente. Para fines de prueba, en el
ejemplo mostrado, el circuito 8 y el tubo 9 descargan ambos en el
depósito 4, de manera que la sangre contenida en el depósito es
tratada de forma discontinua y cíclica durante un periodo de tiempo
predeterminado. El circuito secundario 8 presenta dos filtros
hidráulicamente en serie entre sí, un primer filtro definido por un
cartucho de hemoperfusión 11 empaquetado con carbón activado no
revestido, y un segundo circuito definido por un cartucho 12 similar
empaquetado con un (o más) de las resinas mencionadas anteriormente.
Están previstos puntos de muestreo 15 aguas arriba y aguas debajo de
los filtros 11, 12 para supervisar la purificación de la sangre en
el depósito 4.
Como se muestra en los grafos de las figuras 2 a
7, y como se describe con más detalle más adelante, la presente
invención proporciona una reducción rápida, constante de las
citoquinas presentes en la sangre contenida en el depósito 4. A
continuación se describirá un número de formas de realización
prácticas de la presente invención a modo de ejemplo.
Se empaquetaron carbón activado no revestido y
las resinas indicadas en la Tabla 1, se prelavaron, por gravedad en
columnas pequeñas (2,5 cm de largo por 1,2 cm de diámetro interior)
formadas a partir de tubos de poliestireno, hasta un peso total de
1,3 g. Las resinas se lavaron extensivamente y se almacenaron en una
solución al 50% de metanol y agua. Inmediatamente después de la
perfusión, los cartuchos formados de esta manera fueron lavados con
20 veces el volumen del cartucho (20 volúmenes) de solución salina
fisiológica estéril y luego se acondicionaron con plasma humano (10
ml). Entonces se preparó plasma humano normal con un contenido de
2-2,5 \muCi (microcurie) de citoquinas etiquetadas
^{125}I, tales como TNF-\alpha
(NEN-Du Pont, actividad específica 59,2 \muCi/mg),
UL-1\beta (Amersham, actividad específica 3000
Ci/mmol), IL-6 (Amersham, actividad específica 1100
Ci/mmol), e IL-8 (Amersham, actividad específica
2000 Ci/mmol). Se añadieron citoquinas no etiquetadas a 100 ml de
plasma agitado hasta la concentración indicada y específicamente 500
pg/ml para TNF-\alpha, 20 ng/ml para
IL-1\beta, 50 ng/ml para IL-6, y
20 ng/ml para IL-8. Después de la agitación
extensiva, se contabilizaron 0,2 ml de plasma que contenía
citoquinas en un contador de escintilación \gamma. Cada citoquina
fue estudiada por separado en un circuito de paso individual estéril
del tipo mostrado en la figura 1, en el que está ausente la
derivación 8 y el filtro 5 comprende el cartucho(resina o
carbón) preparado como de ha descrito anteriormente. El volumen
primario del circuito utilizado fue 5 ml y el caudal de flujo de
sangre a través del cartucho de prueba se mantuvo en 30 ml/h. Se
tomaron partes alícuotas aguas abajo del cartucho de prueba cada 30
minutos. La cantidad de yodo libre en las muestras de plasma se
determino utilizando el método de ácido perclórico y recuento de la
radioactividad en el sobrenadante. La perfusión se detuvo cuando la
radiactividad c.p.m. en las muestras tomadas aguas abajo del
cartucho era igual a la existente en las muestras basales, indicando
de esta manera una saturación del cartucho. Los cartuchos fueron
desconectados entonces desde el circuito, fueron lavados en 20
volúmenes de solución salina isotónica y fueron abiertos. Partes
alícuotas de cada producto adsorbente sometido a ensayo fueron
secadas sobre papel de filtro, pesadas y colocadas en tubos para
recuento. Los resultados se expresan en ng de citoquinas ligadas a 1
g de cada producto adsorbente, de acuerdo con la fórmula
siguiente:
(1)[(cpm
ligado/cpm basal)/mg de muestra pesada] x
100
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Se añadieron cuatrocientos (400) ml de sangre
humana nueva tomada en ACD a 5 mg de LPS y se incubaron en el
transcurso de 4 horas a 37ºC. La sangre fue recalcificada entonces,
añadida a 5 U/ml de heparina (Liquemin, La Roche, Basilea, Suiza) y
circulada en un modelo de circuito cerrado como en la figura 1. Se
conectó un ultrafiltro (BELLCO S.p.A. HFT04 membrana de polisulfona
de 0,5 m^{2}) al compartimiento del lado de la sangre del depósito
4 que contenía la sangre sometida a ensayo LPS. El ultrafiltrado fue
alimentado a lo largo de la derivación 8 equipada con un cartucho
individual adsorbente 11 ó 12 de 130 g de carbón activado o resina.
Después del paso a través del cartucho de adsorbente, el
ultrafiltrado fue recirculado al depósito 4. El caudal de flujo de
la sangre en el circuito principal se mantuvo en 200 ml/minuto y el
caudal de ultrafiltrado en 30 ml/minuto controlando la presión de la
transmembrana (TMP), y la duración de la recirculación para cada
ensayo fue 120 minutos. Se tomaron muestras para determinar
IL-1\beta, TNF-\alpha,
IL-8 y el antagonista del receptor de
IL-1 (IL-1ra) aguas arriba del
ultrafiltro (como "niveles de sangre") en diferentes
intervalos de tiempo, es decir, después de 0, 5, 15, 30, 60, 90 y
120 minutos); y se tomaron otras muestras aguas arriba y aguas abajo
del cartucho adsorbente (puntos 15) a intervalos de tiempo d e0, 15,
30, 60, 90 y 120 minutos. Las muestras de sangre se centrifugaron
inmediatamente a 1000 rpm durante 20 minutos a 4ºC, y el plasma
recuperado fue almacenado a -80ºC hasta que fue sometido a ensayo
para determinar IL-1\beta,
TNF-\alpha, IL-8 y el antagonista
del receptor de IL-1 (IL-Ira)
utilizando kits ELISA comerciales. Los resultados se muestran en las
figuras 2 a 7. Como se puede ver, las resinas no sólo proporcionan,
en general, una mayor adsorción de citoquinas, en comparación con el
carbón activado (Tabla 1), sino también una eliminación más rápida
de los niveles de citoquinas altos desde la sangre, como se muestra
por los porcentajes altos de eliminación y por los buenos niveles de
limpieza. No obstante, como se muestra e las figuras 2 y 3, el
carbón activado por sí solo proporciona una eliminación excelente de
citoquinas a partir del ultrafiltrado, que solamente está limitada
hacia TNF-\alpha que, sin embargo, es retenida en
gran medida (figura 5) por las resinas (90% de nivel de eliminación
y limpieza de 24). Por lo tanto, la aplicación ideal de la presente
invención consiste en la doble adsorción del ultrafiltrado, en
primer lugar sobre carbono y luego sobre resina, posiblemente
seleccionado una resina específica (o combinación de resinas
diferentes) dependiendo de los niveles de las varias citoquinas a
absorber, para asegurar la vida de trabajo adecuada de los cartuchos
11 y 12.
Claims (5)
1. Utilización de carbón activado no revestido,
una resina de poliestireno hidrófoba o de intercambio de iones,
mezclas de las mismas para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un paciente afectado con fallo agudo de un órgano por
medio de la eliminación por adsorción de al menos una citoquina
seleccionada del grupo que consta de: IL-1.
IL-6, L-8, TNF y mezclas de las
mismas contenidas en un ultrafiltrado o plasmafiltrado derivado de
sangre de dicho paciente.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dichas resinas hidrófobas son
seleccionadas del grupo de resinas de metacrilato de estireno y de
copolímeros de divinilbenceno-poliestireno.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque dichas resinas de intercambio de iones
son seleccionadas a partir del grupo de resinas carbonosas
sintéticas.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
anteriores 1 a 3, caracterizada porque las resinas sintéticas
hidrófobas son del tipo de AMBERLITE™, AMBERCHROM™ y AMBERSORB™.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
anteriores 1 a 4, caracterizada porque dichas resinas
presentan un tamaño del gránulo de 20 a 350 micras, con preferencia
de 10 a 100 o de 250 a 350 micras, y una porosidad de 100 a 300
Angstrom.
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