ES2234234T3 - Procedimiento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica. - Google Patents
Procedimiento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de Fórmula (I) en la que: R1 es -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, - (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, ó - (CR4R5)rR6 en el que las fracciones alquilo pueden estar sustituidas de manera opcional con uno o más halógenos; m es 0 a 2; n es 1 a 4; r es 0 a 6; R4 y R5 se seleccionan de forma independiente entre hidrógeno o un alquilo C1-2; R6 es hidrógeno, metiIo, hidroxilo, arilo, arilo halo sustituido, ariloxi aIquiIo C1-3, ariloxi halo alquilo C1-3 sustituido, indanilo, indenilo, policicloalquilo C7-11, tetrahidrofuraniIo, furaniIo, tetrahidropiraniIo, piranilo, tetrahidrotieniIo, tieniIo, tetrahidrotiopiraniIo, tiopiranilo, cicloalquiIo C3-6, o un cicloalquiIo C4-6 que contiene uno o dos enlaces insaturados, en la que las fracciones de cicloalquilo y heterociclo pueden estar sustituidas de manera opcional por OH, 1 a 3 grupos metiIo o un grupo etiIo; con la condición de que: a) cuando R6 es hidroxilo, entonces m es 2; ó b) cuando R6 es hidroxilo, entonces r es 2 a 6; ó e) cuando R6 es 2-tetrahidropiranilo, 2- tetrahidrotiopianiIo, 2- tetrahidrofuraniIo, ó 2- tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; ó d) cuando R6 es 2-tetrahidropiranilo, 2- tetrahidrotiopiraniIo, 2- tetrahidrofuraniIo, ó 2- tetrahidrotieniIo, entonces r es 1 a 6; e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R6 es diferente de H en-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X es YR2, halógeno, nitro, NR4R5, o formil amina; y es O ó S(O)m¿; m'' es 0, 1, ó 2; X2 es O ó NR8; X3 es hidrógeno o X; X4 es X5 es H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C{O)NR8R8, ó NR8R8; R2 se selecciona de forma independiente entre el grupo constituido por -CH3 y CH2CH3 sustituido de manera opcional por 1 o más halógenos; s es 0 a 4; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, CH2NHC(O)C(O)NH2, haIo aIquilo C1-4 sustituido -CH=CR8¿R8¿, ciclopropilo sustituido de manera opcional por R8¿, CN, OR8, CH2OR8, NR8R10, CH2NR8R10, C(Z¿)H, C(O)OR8, C(O)NR8R10, ó C=CR8;
Description
Procedimiento para el tratamiento de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La presente invención se refiere al uso de
ciertos compuestos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD).
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
es un término paraguas usado para describir dos estados de
enfermedad de las vías respiratorias fijas, la bronquitis crónica y
el enfisema. La bronquitis crónica y el enfisema están causadas de
manera más común por el hábito de fumar; aproximadamente el 90% de
pacientes con COPD son o fueron fumadores. Aunque aproximadamente un
50% de fumadores desarrollan bronquitis crónica, sólo un 15% de
fumadores desarrolla obstrucción del flujo de aire incapacitante.
Igualmente, ciertos animales, de forma particular los caballos,
sufren de COPD.
La obstrucción del flujo de aire asociada con
COPD es progresiva, puede estar acompañada por hiperreactividad de
las vías respiratorias, y puede ser parcialmente reversible. La
hiperrespuesta no específica de las vías respiratorias puede jugar
también un papel en el desarrollo de la COPD y puede ser predictiva
de una velocidad acelerada de declive en la función del pulmón en
fumadores.
La COPD es una causa significativa de muerte y
discapacidad. Es actualmente la cuarta causa principal de
fallecimientos en Estados Unidos y Europa. Las directrices de
tratamiento abogan por una detección temprana y la implementación de
los programas de abandono del hábito de fumar para ayudar a reducir
la morbilidad y mortalidad debida a la enfermedad. Sin embargo, la
detección temprana y la diagnosis han sido difíciles por numerosas
razones.
Lleva años desarrollar la COPD y a menudo, los
fumadores rechazan cualquier efecto malo procedente del hábito de
fumar, atribuyendo los signos de aviso temprano de incremento en el
jadeo como un signo de la edad. De forma similar, los episodios
agudos de bronquitis no se reconocen a menudo por el médico de
cabecera como signos tempranos de COPD. Muchos pacientes presentan
características de más de una enfermedad (por ejemplo, bronquitis
crónica o bronquitis asmática) haciendo preciso un cambio de
diagnosis, de manera particular en la enfermedad temprana. También,
muchos pacientes no buscan ayuda médica hasta que experimentan
síntomas más severos asociados con la función reducida del pulmón,
tales como diseña, tos persistente, y producción de esputo. Como
consecuencia, la mayor parte de pacientes no se diagnostican o
tratan hasta que están en un estado más avanzado de la
enfermedad.
Existe necesidad de una nueva hipótesis para
tratar la COPD. Esta invención proporciona una de tales
hipótesis.
Esta invención comprende un procedimiento para la
profilaxis o tratamiento de la COPD en un mamífero administrando a
un mamífero que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de
Fórmula (I) junto o en combinación con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, en el que la Fórmula (I) comprende:
en la
que:
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
ó -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} en el que las fracciones
alquilo pueden estar sustituidas de manera opcional con uno o más
halógenos;
m es 0 a 2;
n es 1 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan de forma
independiente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
arilo halo sustituido, ariloxi alquilo C_{1-3},
ariloxi halo alquilo sustituido C_{1-3}, indanilo,
indenilo, policicloalquilo C_{7-11},
tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo,
cicloalquilo C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} que contiene uno o dos enlaces
insaturados, en la que las fracciones de cicloalquilo y heterociclo
pueden estar sustituidas de manera opcional por OH, 1 a 3 grupos
metilo o un grupo etilo;
con la condición de que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
ó
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es 2 a
6; ó
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; ó
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6;
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
diferente de H en
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5},
o formil amina;
y es O ó S(O)_{m};
m' es 0, 1, ó 2;
X_{2} es O ó NR_{8};
X_{3} es hidrógeno ó X;
X_{4} es
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}, C(O)OR_{8},
C{O)NR_{8}R_{8}, ó NR_{8}R_{8};
R_{2} se selecciona de forma independiente
entre el grupo constituido por -CH_{3} y CH_{2}CH_{3}
sustituido de manera opcional por 1 o más halógenos;
s es 0 a 4;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, halo
alquilo C_{1-4} sustituido, -CH=CR_{8'}R_{8'},
ciclopropilo sustituido de manera opcional por R_{8'}, CN,
OR_{8}, CH_{2}OR_{8}, NR_{8}R_{10},
CH_{2}NR_{8}R_{10}, C(Z')H,
C(O)OR_{8}, C(O)NR_{8}R_{10}, ó
C\equivCR_{8};
Z' es O, NR_{9}, NOR_{8}, NCN,
C(-CN)_{2}, CR_{8}CN, CR_{8}NO_{2}.
CR_{8}C(O)OR_{8}.
CR_{8}C(O)NR_{8}R_{8}, C(-CN)NO_{2},
C(-CN)C(O)OR_{9}, ó
C(-CN)C(O)NR_{8}R_{8};
Z es C(Y')R_{14},
C(O)OR_{14}, C(Y')NR_{10}R_{14}.
C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN,
C(NOR_{8})R_{14}.
C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8},
C(O)NR_{8}N
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo [1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo [1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (2-tiadiazolilo [1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14};
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo [1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo [1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (2-tiadiazolilo [1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14};
La línea punteada en la fórmula (a) representa un
enlace simple o doble;
Y' es O ó S;
R_{7} es
-(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo
C_{1-6} en la que el R_{12} o el grupo alquilo
C_{1-6} se sustituyen de manera opcional una o más
veces por alquilo C_{1-2} sustituido de manera
opcional por uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
-NO_{2},
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9},
-NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9},
-NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
q es 0, 1, ó 2;
R_{12} es cicloalquilo
C_{3-7}, (2-, 3- ó 4-piridilo),
pirimidilo. pirazolilo, (1- ó 2-imidazolilo),
tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, (2- ó 3-tienilo), (4- ó
5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo;
R_{8} se selecciona de forma independiente
entre hidrógeno o R_{9};
R_{8'} es R_{8} o flúor;
R_{9} es alquilo C_{1-4}
sustituido de manera opcional por uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} ó R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} sustituido de manera opcional por uno a
tres átomos de flúor; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros conteniendo de manera opcional al menos un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, ó S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, triazolilo tetrazolilo, ímidazolilo, imidazolidinilo,
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada
uno de estos anillos heterocíclicos se conecta a través de un átomo
de carbono y cada uno puede ser no sustituido o sustituido por uno
o dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando
R_{10} y R_{14} son como NR_{10}R_{14} pueden formar junto
con el nitrógeno un anillo de 5 a 7 conteniendo de manera opcional
uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O. N, o
S;
Con la condición de que:
f) cuando R_{12} es
N-pirazolilo, N-imidazolilo,
N-triazolilo, N-pirrolilo,
N-piperazinilo. N-piperidinilo, o
N-morfolinilo, entonces q no es 1; o
g) cuando X_{2}R_{1} es OCF_{2}H u
OCF_{3}, X es OCF_{2}H u OCF_{3}, X_{3} es H, s es cero,
X_{5} es H, Z es C(O)O, y, es alquilo
C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3} es
diferente de H;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En un segundo aspecto, esta invención se refiere
al uso de un compuesto de Formula (II) para el tratamiento de la
COPD en un mamífero, de manera particular en un ser humano, en el
que la Fórmula (II) se define como sigue:
en la
que
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
ó -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} en el que las fracciones
alquilo pueden estar no sustituidas o sustituidas con uno o más
halógenos;
m es 0 a 2;
n es 0 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan de forma
independiente entre hidrógeno o alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
arilo halo sustituido, ariloxi alquilo C_{1-3},
ariloxi alquilo C_{1-3}. halo sustituido,
indanilo, indenilo, policicloalquilo C_{7-11},
tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo,
cicloalquilo C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} conteniendo uno o dos enlaces insaturados,
en el que el cicloalquilo o fracción heterocíclica es no sustituido
o sustituido por 1 a 3 grupos metilo, un grupo etilo, o un grupo
hidroxilo;
con la condición de que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
ó
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es 2 a
6; ó
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrothiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; ó
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo.
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo. entonces r es 1 a 6; .
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
diferente de H en
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2}, flúor, NR_{4}R_{5}, o formil
amina;
y es O ó S(O)_{m};
m' es 0, 1,ó 2;
X_{2} es O ó NR_{8};
X_{3} es hidrógeno o X;
X_{4} es H, R_{9}, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}. C(O)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{8}, ó NR_{8}R_{8};
R_{2} se selecciona de forma independiente
entre -CH_{3} ó -CH_{2}CH_{3} sustituido de manera opcional
por 1 o más halógenos;
s es 0 a 4;
W es alquilo de 2 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a
6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R_{3} es COOR_{14},
C(O)NR_{4}R_{14} ó R_{7};
Z es OR_{14}, OR_{15}, SR_{14},
S(O_{)m'}R_{7},
S(O)_{2}NR_{10}R_{14}, NR_{10}R_{14},
NR_{14}C(O)R_{9}, NR_{10}C(Y')R_{14},
NR_{10}C(O)OR_{7},
NR_{10}C(Y')NR_{10}R_{14},
NR_{10}S(O)_{2}NR_{10}R_{14},
NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{14},
NR_{10}S(O)_{2}R_{7},
NR_{10}C(CR_{4}NO_{2})NR_{10}R_{14},
NR_{10}C(NCN)SR_{9},
NR_{10}C(CR_{4}NO_{2})SR_{9},
NR_{10}C(NR_{10})NR_{10}R_{14},
NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{14}, ó
NR_{10}C(O)C(O)OR_{14};
Y' es O ó S;
R_{7} es -(C_{4}R_{5})_{q}R_{12}
ó alquilo C_{1-6} en la que el R_{12} o el
grupo alquilo C_{1-6} es no sustituido o
sustituido una o más veces por metilo o etilo no sustituido o
sustituido por 1-3 átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
-NO_{2}, -NR_{1}0R_{11}, -C(O)R_{8},
-C0_{2}R_{8},
-O(CH_{2})_{2-4}OR_{8},
-O(CH_{2})_{q}R_{8}, -CN,
-C(O)NR_{10}R_{11},
-O(CH_{2})_{q}C(O)NR_{10}R_{11},
O(CH_{2})_{q}C(O)R_{9},
-NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)R_{11},
-NR_{10}C(O)OR_{9},
-NR_{10}C(O)R_{13},
-C(NR_{10})NR_{10}R_{11},
-C(NCN)NR_{10}R_{11},
-C(NCN)SR_{9},
-NR_{10}C(NCN)SR_{9},
-NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}S(O)_{2}R_{9},
-S(O)_{m'}R_{9},
-NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, ó
R_{13};
q es 0, 1, ó 2;
R_{12} es R_{13}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, o un grupo arilo o heteroarilo no
sustituido o sustituido seleccionado entre el grupo constituido por
(2-,3- ó 4-piridilo), pirimidinilo, pirazolilo, (1-
ó 2-imidazolilo), pirrolilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo, furanilo, (2- ó
3-tienilo), quinolinilo, naftilo, y fenilo;
R_{8} se selecciona de forma independiente
entre hidrógeno o R_{9};
R_{9} es alquilo C_{1-4}
sustituido de manera opcional por uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido por uno a tres
átomos de flúor; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros comprendido de carbono o carbono y uno o más
heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, ó S;
R_{13} es un grupo heteroarilo sustituido o no
sustituido seleccionado entre el grupo constituido por
oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo
isoxazolilo, oxadiazolilo, y tiadiazolilo, y cuando R_{13} está
sustituido en R_{12} o R_{13} los anillos se conectan a través
de un átomo de carbono y cada segundo anillo R_{13} puede estar no
sustituido o sustituido por uno o dos grupos alquilo
C_{1-2} no sustituidos o sustituidos en el metilo
con 1 a 3 átomos de floro;
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando R_{8}
y R_{14} son como NR_{8}R_{14} pueden formar junto con el
nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros comprendidos de carbono o
carbono y uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O,
N, ó S;
R_{15} es C(O)R_{14},
C(O)NR_{8}R_{14},
S(O)_{q}NR_{8}R_{14} ó
S(O)_{q}R_{7} cuando q es O, 1 ó 2;
con la condición de que:
(f) R_{7} no es alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido por uno a tres
átomos de flúor;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere a una composición farmacéuticamente aceptable para el
tratamiento de la COPD comprendiendo un excipiente farmacéuticamente
aceptable y entre aproximadamente 1 a 60 mg de un compuesto de
Fórmula (I) o (II) al menos una vez al día.
Esta invención se refiere al uso de compuestos de
Fórmulas (I) o (II) y a las composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de Fórmulas (I) o (II) y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de la
COPD en un mamífero, de manera particular un ser humano, que
padezca COPD. El fármaco puede tener uso en la profilaxis de los
fenómenos asociados con la COPD antes de la manifestación clínica
de la enfermedad en un mamífero, de manera particular un ser
humano.
La COPD se caracteriza por un proceso
inflamatorio crónico en el pulmón marcado por un aumento en la
activación y/o número de macrófagos alveolares, células CD8^{+} T
y neutrófilos. Lo más notable con respecto a la terapia de la COPD
es la capacidad para alterar el tráfico y la activación de los
neutrófilos. Se cree que el neutrófilo juega un papel central en la
patofisiología de la COPD. La activación del neutrófilo da como
resultado la liberación de numerosos mediadores inflamatorios y
proteinasas, la más importante es la elastasa neutrófila que
contribuye a la fibrosis progresiva, estenosis de las vías
respiratorias y destrucción del parénquima del pulmón, causando un
declive acelerado en la función de las vías respiratorias. La
elastasa neutrófila es también un potente secretagogo de moco y de
esta manera puede contribuir en la característica hipersecreción
del moco que caracteriza la COPD. Los compuestos de esta invención
tienen marcados efectos sobre la actividad neutrófila, inhibiendo
in vitro la quimiotaxis neutrófila y la degranulación. En
modelos animales, los presentes compuestos reducen la extravasación
neutrófila procedente de la circulación, la secuestración pulmonar
y las respuestas edematosas en numerosos ataques inflamatorios in
vivo.
Las actividades adicionales que pueden contribuir
a la actividad terapéutica de los inhibidores de la PDE4 en la COPD
incluyen la broncodilatación y modulación de la actividad neuronal
pulmonar. Aunque el grado de reversibilidad del flujo reducido de
las vías respiratorias es bajo en la COPD, un pequeño aumento puede
tener un efecto positivo agudo, así como una reducción gradual en
el alcance del declive que puede dar como resultado un efecto
profundo en la calidad de vida de los pacientes con COPD. La
capacidad de inhalar antagonistas muscarínicos para producir mejoras
cínicamente significativas en la función pulmonar en la COPD, al
menos agudamente, sugieren que un componente importante de la
obstrucción reversible de las vías respiratorias en esta enfermedad
está asociado con una desregulación de los nervios pulmonares.
Aunque no se ha estudiado en detalle todavía, los inhibidores de
PDE4 pueden modular también la actividad de las células epiteliales
de las vías respiratorias, una fuente rica de mediadores
proinflamatorios que se liberan por ataque ambiental (por ejemplo,
humo) e inhiben la hiperplasia vascular del músculo liso, un cambio
estructural en el estado final de la COPD que se asocia con fallo
de la parte derecha del corazón.
Los compuestos preferidos para uso en esta
invención se definen como sigue:
Cuando R_{1} para los compuestos de Fórmula (I)
es un alquilo sustituido por 1 o más halógenos, los halógenos son
de manera preferible flúor y cloro, de manera más preferible un
alquilo C_{1-4} sustituido por uno o más átomos de
flúor. La longitud de la cadena del halo alquilo sustituido
preferido es de uno o dos carbonos, y de manera más preferida son
las fracciones -CF_{3}, -CH_{2}F, -CF_{2}CH_{2},
-CH_{2}CF_{3}, y -CH_{2}CHF_{2}. Los sustituyentes R_{1}
preferidos para los compuestos de fórmula (I) son
CH_{2}-ciclopropilo, cicloalquilo
CH_{2}-C_{5-6}, cicloalquilo
C_{4-6}, policicloalquilo
C_{7-11},
(3- ó 4-ciclopentenilo), fenilo, tetrahidrofurano-3-il, bencilo o alquilo C_{1-2} sustituido de manera opcional por 1 o más átomos de flúor, -(CH_{2})_{1-3}C(O)O(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, -(CH)_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, y -(CH_{2})_{2-4}OH.
(3- ó 4-ciclopentenilo), fenilo, tetrahidrofurano-3-il, bencilo o alquilo C_{1-2} sustituido de manera opcional por 1 o más átomos de flúor, -(CH_{2})_{1-3}C(O)O(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, -(CH)_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, y -(CH_{2})_{2-4}OH.
Cuando el término R_{1} contiene la fracción
(CR_{4}R_{5}), los términos R_{4} y R_{5} son de manera
independiente hidrógeno o alquilo. Esto permite la ramificación de
las unidades individuales de metileno como
(CR_{4}R_{5})_{n} ó (CR_{4}R_{5})_{m},
cada unidad de metileno repetitiva es independiente una de otra, por
ejemplo, (CR_{4}R_{5})_{n} en la que n es 2 puede ser,
por ejemplo, -CH_{2}CH(-CH_{3})-. Los átomos individuales de
hidrógeno de la unidad repetitiva de metileno o del hidrocarburo
ramificado se pueden sustituir de manera opcional por flúor de
manera independiente uno de otro para dar como resultado, por
ejemplo, las sustituciones R_{1} preferidas como se ha señalado
anteriormente.
Cuando R_{1} es un policicloalquilo
C_{7-11}, los ejemplos son biciclo
[2.2.1]-heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo
[3.2.] octilo, triciclo [5.2.1.0^{2,6}] decilo, etc, ejemplos
adicionales a los que se han descrito en Saccamano y col.,
Documento WO 87/06576, publicado el 5 de Noviembre de 1987, cuya
descripción se incorpora en el presente documento como referencia
en su totalidad.
Z es de manera preferible
C(O)R_{8}, C(O)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{8},
C(NR_{8})NR_{8}R_{8}, CN,
C(NOR_{8})R_{8},
C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8}
C(NR_{8})NR_{8}R_{8}.
C(NCN)NR_{8}R_{8}, C(NCN)SR_{9},
(1-,4- ó 5-{R_{8}}-2-imidazolilo), (1-,4- ó
5-(R_{8}}-3-pirazolilo), (1-,2- ó
5-{R_{8}}-4-triazolilo [1,2,3]), (1-,2-,4- ó
5-{R_{8}}-3-triazolilo [1,2,4]), (1- ó
2-{R_{8}}-5-tetrazolilo), (4- ó
5-{R_{8}}-2-oxazolilo), (3- ó
4-{R_{8}}-5-isoxazolilo),
(3-{R_{8}}-5-oxadiazolilo [1,2,4]),
(5-{R_{8}}-3-oxadiazolilo [1,2,4]),
(5-{R_{8}}-2-oxadiazolilo [13,4]),
(5-{R_{8}}-2-tiadiazolilo [1,3,4]), (4- ó
5-{R_{8}}-2-tiazolilo), (4- ó
5-{R_{8}}-2-oxazolidinilo), (4- ó
5-{R_{8}}-2-tiazolidinilo), (1-,4- ó
5-{R_{8}}-2-imidazolidinilol); más preferidos son
aquellos compuestos en los que el grupo R_{8} de Z es
R_{4}.
X_{5} es de manera preferible hidrógeno,
alquilo C_{1-2} sustituido de manera opcional
poruno a tres átomos de flúor, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}, C(O)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{8}, o NR_{8}R_{8}.
Los grupos X preferidos para la Fórmula (I) son
aquellos en los que X es YR_{2} e Y es oxígeno. El grupo X_{2}
preferido para la Fórmula (I) es en el que X_{2} es oxígeno. El
grupo X_{3} preferido para la Fórmula (I) es en el que X_{3} es
hidrógeno, Los grupos R_{2} preferidos, cuando sea aplicable, son
los alquilo C_{1-2} sustituidos de manera
opcional por 1 o más halógenos. Los átomos de halógeno son de manera
preferible flúor y cloro, de manera más preferible flúor. Los
grupos R_{2} más preferidos son aquellos en los que R_{2} es
metilo, o alquilos fluoro sustituidos, de forma específica un
alquilo C_{1-2}, tal como una fracción -CF_{3},
-CHF_{2}, ó -CH_{2}CHF_{2}. Las fracciones más preferidas son
-CHF_{2} y -CH_{3}.
Las fracciones R_{3} preferidas son
C(O)NH_{2}, C\equivCR_{8}, CN, C(Z')H,
CH_{2}OH, CH_{2}F, CF_{2}H y CF_{3}. Más preferidos son
–C\equivCH y CN. Z' es de manera preferible O o NOR_{8}.
Las fracciones R_{7} preferidas
incluyen-(CH_{2})_{1-2} (ciclopropilo),
-(CH_{2})_{0-2} (ciclobutilo),
-(CH_{2})_{0-2} (ciclopentilo),
-(CH)_{0-2} (ciclohexilo), -(CH_{2})_{0-2} (2-, 3- ó 4-piridilo), -(CH_{2})_{1-2} (2-imidazolilo), -(CH_{2})_{2} (4-morfolinilo), -(CH_{2})_{2}
(4-piperazinilo), -(CH_{2})_{1-2} (2-tienilo), -(CH_{2})_{1-2} (4-tiazolilo), y -(CH_{2})_{0-2} fenilo sustituidos de manera opcional;
-(CH)_{0-2} (ciclohexilo), -(CH_{2})_{0-2} (2-, 3- ó 4-piridilo), -(CH_{2})_{1-2} (2-imidazolilo), -(CH_{2})_{2} (4-morfolinilo), -(CH_{2})_{2}
(4-piperazinilo), -(CH_{2})_{1-2} (2-tienilo), -(CH_{2})_{1-2} (4-tiazolilo), y -(CH_{2})_{0-2} fenilo sustituidos de manera opcional;
Los anillos preferidos cuando R_{10} y R_{11}
están en la fracción -NR_{10}R_{11} junto con el nitrógeno al
que están ligados forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de
manera opcional al menos un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, N ó S e incluyen, pero no se limitan
1-imidazolilo,
2-(R_{8})-1-imidazolilo,
1-pirazolilo,
3-(R_{8})-1-pirazolilo,
1-triazolilo, 2-triazolilo,
5-R(_{8})-1-triazolilo,
5-(R_{8})-2-triazolilo,
5-(R_{8})-1-tetrazolilo,
5-(R_{8})-2-tetrazolilo,
1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo,
morfolinilo, piperazinilo,
4-(R_{8})-1-piperazinilo, o un
anillo de pirrolilo.
Los anillos preferidos cuando R_{10} y R_{14}
están en la fracción -NR_{10}R_{14} junto con el nitrógeno al
que están ligados pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que
contiene de manera opcional al menos un heteroátomo adicional
seleccionado entre O, N, ó S e incluyen, pero no se limitan a
1-imidazolilo, 1-pirazolilo,
1-triazolilo, 2-triazolilo,
1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolilo. Los anillos respectivos se pueden sustituir de manera opcional, cuando sea aplicable, sobre un nitrógeno o carbono disponible de la fracción R_{7} e incluyen, pero no se limitan a 2-(R_{7})-1-imidazolilo, 4-(R_{7})-1-imidazolilo, 5-(R_{7})-1-imidazolilo,3-(R_{7})-1-pirazolilo, 4-(R_{7})-1-pirazolilo,
5-(R_{7})-1-pirazolilo, 4-(R_{7})-2-triazolilo, 5-(R_{7})-2-triazolilo, 4-(R_{7})-1-triazolilo, 5-(R_{7})-1-triazolilo, 5-(R_{7})-1-tetrazolilo, y 5-(R_{7})-2-tetrazolilo, 2-(R_{7})-1-tetrazolilo, 4-(R_{7})-1-piperazinilo Cuando sea aplicable, el anillo se puede sustituir una o más veces por R_{7}.
1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolilo. Los anillos respectivos se pueden sustituir de manera opcional, cuando sea aplicable, sobre un nitrógeno o carbono disponible de la fracción R_{7} e incluyen, pero no se limitan a 2-(R_{7})-1-imidazolilo, 4-(R_{7})-1-imidazolilo, 5-(R_{7})-1-imidazolilo,3-(R_{7})-1-pirazolilo, 4-(R_{7})-1-pirazolilo,
5-(R_{7})-1-pirazolilo, 4-(R_{7})-2-triazolilo, 5-(R_{7})-2-triazolilo, 4-(R_{7})-1-triazolilo, 5-(R_{7})-1-triazolilo, 5-(R_{7})-1-tetrazolilo, y 5-(R_{7})-2-tetrazolilo, 2-(R_{7})-1-tetrazolilo, 4-(R_{7})-1-piperazinilo Cuando sea aplicable, el anillo se puede sustituir una o más veces por R_{7}.
Los grupos preferidos para NR_{10}R_{14} son
los que contienen un anillo heterocíclico con
5-(R_{14})-1-tetrazolilo,
2-(R_{14})-1-imidazolilo,
5-(R_{14})-2-tetrazolilo, ó
4-(R_{14})-1-piperazinilo.
Los anillos preferidos para R_{13} incluyen
(2-, 4-ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó
5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo
[1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]),
(5-tetrazolilo), (2-, 4- ó
5-oxazolilo), (3-, 4- ó
5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo
[1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (tiadiazolilo
[1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó
5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó
5-tiazolidinilo), o (2-, 4-, ó
5.imidazolidinilo).
Cuando el grupo R_{7} se sustituye de manera
opcional por un anillo heterocíclico tal como imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o triazolilo, el propio anillo
heterocíclico se puede sustituir de manera opcional por R_{8} bien
sobre un nitrógeno disponible o el átomo de carbono, tal como
1-(R_{8})-2-imidazolilo,
1-(R_{8})-4-imidazolilo,
1-(R_{8})-5-imidazolilo,
1-(R_{8})-3-pirazolilo,
1-(R_{8})-4-pirazolilo,
1-(R_{8})-5 pirazolilo,
1-(R_{8})-4-triazolilo, o
1-(R_{8})-5-triazolilo. Cuando
sea aplicable, el anillo se puede sustituir una o más veces por
R_{8}.
Son preferidos aquellos compuestos de fórmula (I)
en los que R_{1} es ciclopropilo-CH_{2},
cicloalquilo -CH_{2}-C_{5-6},
cicloalquilo-C_{4-6},
tetrahidrofuran-3-il, (3- ó
4-ciclopentilo), bencilo o alquilo
C_{1-2} sustituido de manera opcional por 1 o más
átomos de flúor, y -(CH_{2})_{2-4}OH;
R_{2} es metilo o alquilo fluoro sustituido, R_{3} es CN o
C\equivCR_{8}; y X es YR_{2}.
Más preferidos son aquellos compuestos en los que
R_{1} es ciclopropilo-CH_{2}, ciclopentilo,
metilo o CF_{2}H; R_{3} es CN; X es YR_{2}; Y es oxígeno;
X_{2} es oxígeno; X_{3} eshidrógeno; y R_{2} es CF_{2}H o
metilo.
Un subgénero preferido de compuestos de Fórmula
(I) es el de los compuestos de Fórmula (Ia)
en la
que:
R_{1} es ciclopropilo-CH_{2},
cicloalquilo CH_{2}-C_{5-6}
sustituido de manera opcional por OH, cicloalquilo
C_{4-6}, policicloalquilo
C_{7-11}, (3- ó 4-ciclopentenilo),
fenilo, tetrahidrofuran-3-il,
bencilo o alquilo C_{1-2} sustituido de manera
opcional por 1 o más átomos de flúor,
-(CH_{2})_{1-3}C(O)O(CH_{2})_{0-2}CH3,
-(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3},
y -(CH_{2})_{2-4}OH;
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5},
o formil amina;
X_{4} es
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}, C(Q)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{8}, ó, NR_{8}R_{8};
y es O ó S(O)_{m'};
m' es 0, 1, ó 2;
R_{2} es -CH_{3} ó -CH_{2}CH_{3}
sustituido de manera opcional por 1 o más halógenos;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, halo
alquilo C_{1-4} sustituido, CN, CH_{2}OR_{8},
C(Z')H, C(O)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{10}, ó C\equivCR_{8};
Z' es O ó NOR_{8};
Z es C(O)R_{14}.
C(O)OR_{14}, C(O)NR_{10}R_{14},
C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN,
C(NOR_{8})R_{14},
C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8},
C(O)NR_{8}NR_{10}
R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolilo), (1-,4- ó 5-{R_{14}}-3-pirazolilo), (1-, 2- ó 5-{R_{14}}-4-triazolilo [1,2,3]), (1-, 2-, 4- ó 5-{R_{14}}-3-triazolilo [1,2,4]), (1- ó 2-(R_{14})-5-tetrazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolilo), (3- ó 4-{R_{14}}-5-isoxazolilo), (3-{R_{14}}-5-oxadiazolilo [1,2,4]), (5-{R_{14}}-3-oxadiazolilo [1,2,4]), (5-{R_{14}}-2-oxadiazolilo [1,3,4]), (5-{R_{14}}-2-tiadiazolilo [1,3,4]), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolidinilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolidinilo),(1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolidinilo);
R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolilo), (1-,4- ó 5-{R_{14}}-3-pirazolilo), (1-, 2- ó 5-{R_{14}}-4-triazolilo [1,2,3]), (1-, 2-, 4- ó 5-{R_{14}}-3-triazolilo [1,2,4]), (1- ó 2-(R_{14})-5-tetrazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolilo), (3- ó 4-{R_{14}}-5-isoxazolilo), (3-{R_{14}}-5-oxadiazolilo [1,2,4]), (5-{R_{14}}-3-oxadiazolilo [1,2,4]), (5-{R_{14}}-2-oxadiazolilo [1,3,4]), (5-{R_{14}}-2-tiadiazolilo [1,3,4]), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolidinilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolidinilo),(1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolidinilo);
R_{7} es -(CR_{4}RS)_{q}R_{12} ó
alquilo C_{1-6} en el que R_{12} o el grupo
alquilo C_{1-6} se sustituyen de manera opcional
una o más veces por alquilo C_{1-2} sustituido de
manera opcional por uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
-NO_{2}, -NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8},
-C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN.
-C(O)NR_{10}R_{11}.
-OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8},
-NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11},
-NR_{10}C(O)R_{11},
-NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13} -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}. -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}. -NR_{10}OC(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, ó tetrazolilo;
-NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13} -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}. -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}. -NR_{10}OC(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, ó tetrazolilo;
q es 0, 1, ó 2;
R_{12} es cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, (2-, 3- ó
4-piridilo), (1- ó 2-imidazolilo),
piperazinilo. morfolinilo, (2- ó 3-tienilo) (4- ó
5-tiazolilo), o fenilo;
la fórmula (a) de la línea punteada representa un
enlace simple o doble;
R_{8} se selecciona de manera independiente
entre hidrógeno o R_{9};
R_{9} es alquilo C_{1-4}
sustituido de manera opcional por uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} ó R_{11};
R_{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} sustituido de manera opcional por uno a
tres átomos de flúor; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros que contiene de manera opcional al menos un
heteroátomo adicional seleccionado entre, N, o S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, ó tiadiazolilo, y cada
uno de estos anillos heterocíclicos se conecta mediante un átomo de
carbono y cada uno puede estar no sustituido o sustituido por uno o
dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R7; o cuando R_{10} y
R_{14} son como NR_{10}R_{14}pueden formar junto con el
nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de manera
opcional uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre O,
N, o S;
con la condición de que:
a) cuando R_{12} es
N-imidazolilo, N-triazolilo,
N-pirrolilo, N-piperazinilo, ó
N-morfolinilo, entonces q no es 1; ó
b) cuando R_{1} es CF_{2}H o CF_{3}, X es
F, OCF_{2}H, u OCF_{3}, X_{5} es H, Z es
C(O)OR_{14} y R_{14} es alquilo
C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3} es
diferente de H;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos más preferidos de Fórmula (I)
son:
metil
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohex-1-eno-1-carboxilato;
ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohex-1-eno-1-carboxílico;
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato], sal
tris de (hidroximetil) amonio metano;
ácido
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi
fenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato);
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida);
cis-[4-ciano-4-(3.4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carbohidrazida);
cis-[
4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-
(2-acetilcarbohidrazida)]; cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil [1,2,4] oxadiazol-5-il) ciclohexano}; cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil [1,3,4] oxadiazol-5-il) ciclohexano}; cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil [1,3,4] tiadiazol-5-il) ciclohexano}; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1-tris (metiltio) metilciclohexano]; metil cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano-1-carboxilato];
(2-acetilcarbohidrazida)]; cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil [1,2,4] oxadiazol-5-il) ciclohexano}; cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil [1,3,4] oxadiazol-5-il) ciclohexano}; cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil [1,3,4] tiadiazol-5-il) ciclohexano}; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1-tris (metiltio) metilciclohexano]; metil cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxamida];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxi-ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano-
1-carboxialdehído];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxilato];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-methoxifenil)-1-
hidroxiciclohexano-1-carboxílico];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxilato];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-
metoxiciclohexano-1-carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-
carboxamida];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxámico];
ácido
N-metil-cis-[4-ciano-4-(
3-ciclopentiloxi-4-methoxifenil)
ciclohexano-1-carboxámico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-methoxifenil)
ciclohexano-1-N-(2-cianoetil)
carboxamida];
cis-[1-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexil} tetrazol]; y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(tetrazol-5-il)
ciclohexano].
Con respecto a los compuestos de Fórmula (II),
los compuestos preferidos son como sigue:
Cuando R_{1} es un alquil sustituido por 1 o
más halógenos, los halógenos son de manera preferible flúor y
cloro, de manera más preferible un alquilo C_{1-4}
sustituido por 1 o más átomos de flúor. La longitud de la cadena de
halo alquilo sustituido preferida es de uno o dos carbonos, y de
manera más preferida son las fracciones -CF_{3}, -CH_{2}F,
-CHF_{2}, -CF_{2}CHF_{2}, -CH_{2}CF_{3}, y
-CH_{2}CHF_{2}. Los sustituyentes R_{1} preferidos para los
compuestos de Fórmula (I) son ciclopropilo CH_{2}-, cicloalquilo
CH_{2}-C_{5-6}, cicloalquilo
C_{4-6} no sustituidos o sustituidos con
policicloalquilo OHC_{7-11}, (3- ó
4-ciclopentenilo), fenilo,
tetrahidrofuran-3-il, bencilo ó
alquilo C_{1-2} no sustituidos o sustituidos por
1 o más átomos de flúor,
-(CH_{2})_{1-3}C(O)O(CH_{2})_{0-2}CH_{3},
-(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3},
y -(CH_{2})_{2-4}OH.
Cuando el término R_{1} contiene la fracción
(CR_{4}R_{5}), los términos R_{4} y R_{5} son de forma
independiente hidrógeno o alquilo. Esto permite la ramificación de
las unidades individuales de metileno como
(CR_{4}R_{5})_{n} ó (CR_{4}R_{5})_{m};
cada unidad repetitiva de metileno es independiente de la otra, por
ejemplo, (CR_{4}R_{5})_{n} en la que n es 2 puede ser
-CH_{2}CH(-CH_{3})-, por ejemplo. Los átomos individuales de
hidrógeno de la unidad repetitiva de metileno o el hidrocarburo
ramificado se pueden no sustituir o sustituir por flúor de manera
independiente uno de otro para dar como resultado, por ejemplo, las
sustituciones R_{1} preferidas, como se ha señalado
anteriormente.
Cuando R_{1} es un policicloalquilo
C_{7-11}, los ejemplos son biciclo
[2.2.1]-heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo
[3.2.1] octilo, triciclo [5.2.1.0^{2,6}] decilo, etc., ejemplos
adicionales de los cuales se describen en Saccamano y col.,
Documento WO 87/06576, publicado el 5 de Noviembre de 1987.
W es de manera preferible alquilo, alquenilo o
alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, y cuando este es alquenilo o
alquinilo, se presenta con uno o dos dobles o triples enlaces. Más
preferido que W es etinilo o 1,3-butadinilo.
Z es de manera preferible OR_{14}, OR_{15},
SR_{14}, S(O)_{m'}R_{7},
S(O)_{2}NR_{10}R_{14}, NR_{10}R_{14},
NR_{14}C(O)R_{9},
NR_{10}C(O)R_{14},
NR_{10}C(O)OR_{7},
NR_{10}C(O)NR_{10}R_{14},
NR_{10}S(O)_{2}NR_{10}R_{14},
NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{14},
NR_{10}S(O)_{2}R_{7},
NR_{10}C(CR_{4}NO_{2})NR_{10}
R_{14}, NR_{10}C(NCN)SR_{9}, NR_{10}C(CR_{4}NO_{2})SR_{9}, NR_{10}C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{14}, ó NR_{10}C(O)C(O)OR_{14}.
R_{14}, NR_{10}C(NCN)SR_{9}, NR_{10}C(CR_{4}NO_{2})SR_{9}, NR_{10}C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{14}, ó NR_{10}C(O)C(O)OR_{14}.
Los grupos X preferidos para la Fórmula (I) son
aquellos en los que X es YR_{2} e Y es oxígeno. El grupo X_{2}
preferido para la Fórmula (Ia) es en el que X_{2} es oxígeno. El
grupo X_{3} preferido para la Fórmula (I) es aquel en el que
X_{3} es hidrógeno. Los grupos R_{2} preferidos, cuando sea
aplicable, son un alquilo C_{1-2} no sustituido o
sustituido por 1 o más halógenos. Los átomos de halógeno son de
manera preferible flúor y cloro, de manera más preferible flúor. Los
grupos R_{2} más preferidos son aquellos en los que R_{2} es
metilo, o los alquilo fluoro sustituidos, de manera específica un
alquilo C_{1-2}, tal como una fracción -CF_{3},
-CHF_{2}, ó -CH_{2}CHF_{2}. Más preferidas son las fracciones
-CHF_{2} y -CH_{3}.
Las fracciones R_{7} preferidas incluyen
-(CH_{2})_{0-2} (2-,3- ó
4-piridilo),
(CH_{2})_{1-2}
(2-imidazolilo), (CH_{2})_{2}
(4-morfolinilo), (CH_{2})_{2}
(4-piperazinilo),
(CH_{2})_{1-2}
(2-tienilo),
(CH_{2})_{1-2}
(4-tiazolilo) no sustituidos o sustituidos,
pirimidinilo no sustituido o sustituido y fenilo
(CH_{2})_{0-2} sustituido o no
sustituido.
Los anillos preferidos cuando R_{10} y R_{11}
están en la fracción -NR_{10}R_{11} junto con el nitrógeno al
cual están ligados forman un anillo de 5 a 7 miembros comprendido
por carbono o carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre
O, N, ó S que incluye, pero no se limita a
1-imidazolilo,
2-(R_{8})-1-imidazolilo,
1-pirazolilo,
3-(R_{8})-1-pirazolilo,
1-triazolilo, 2-triazolilo,
5-(R_{8})-1-triazolilo,
5-(R_{8})-2-triazolilo,
5-(R_{8})-1-tetrazolilo,
5-(R_{8})-2-tetrazolilo,
morfolinilo, piperazinilo,
4-(R_{8})-1-piperazinilo, ó anillo
de pirrolilo.
Los anillos preferidos cuando R_{10} y R_{14}
están en la fracción -NR_{10}R_{14} junto con el nitrógeno al
que están ligados pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que
comprende carbono o carbono y al menos un heteroátomo seleccionado
entre O, N, ó S que incluye, pero no se limita a
1-imidazolilo, 1-pirazolilo,
1-triazolilo, 2-triazolilo,
1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo,
morfolinilo, piperazinilo, y pirrolilo. Los anillos respectivos se
pueden sustituir de manera adicional, cuando sea aplicable, sobre un
nitrógeno o carbono disponible por la fracción R_{7} como se ha
descrito en el presente documento para la Fórmula (I). Las
ilustraciones de tales sustituciones de carbono incluyen, pero no se
limitan a,
2-(R_{7})-1-imidazolilo,
4-(R_{7})-1-imidazolilo,
5-(R_{7})-1-imidazolilo,
3-(R_{7})-1-pirazolilo,
4-(R_{7})-1-pirazolilo,
5-(R_{7})-1-pirazolilo,
4-(R_{7})-2-triazolilo,
5-(R_{7})-2-triazolilo,
4-(R_{7})-1-triazolilo,
5-(R_{7})-1-triazolilo,
5-(R_{7})-1-tetrazolilo, y
5-(R_{7})-2-tetrazolilo. La
sustitución aplicable del nitrógeno por R_{7} incluye, pero no se
limita a, 1-(R_{7})-2-tetrazolilo,
2-(R_{7})-1-tetrazolilo,
4-(R_{7})-1-pirazinilo. Cuando sea
aplicable, el anillo se puede sustituir una o más veces por
R_{7}.
Los grupos preferidos para NR_{10}R_{14} que
contienen un anillo heterocíclico son
5-(R_{14})-1-tetrazolilo,
2-(R_{14})-1-imidazolilo,
5-(R_{14})-2-tetrazolilo,
4-(R_{14})-1-piperazinilo, ó
4-(R_{15})-1-piperazinilo.
Los anillos preferidos para R_{13} incluyen
(2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó
5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolil
[1,2,3]), (3- ó 5-triazolil [1,2,4]),
(5-tetrazolilo), (2-, 4- ó
5-oxazolilo), (3-, 4- ó
5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolil
[1,2,4]), (2-oxadiazolil [1,3,4]),
(2-tiadiazolil [1,3,4]), (2-, 4-, ó
5-tiazolilo), (2-, 4- ó
5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó
5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó
5.imidazolidinilo).
Cuando el grupo R_{7} está no sustituido o
sustituido por un anillo heterocíclico tal como imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ó tiazolilo, el propio anillo
heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido por R_{8}
sobre un nitrógeno o carbono disponible, tal como
1-(R_{8})-2-imidazolilo,
1-(R_{8})-4-imidazolilo,
1-(R_{8})-5-imidazolilo,
1-(R_{8})-3-pirazolilo,
1-(R_{8})-4-pirazolilo,
1-(R_{8})-5-pirazolilo,
1-(R_{8})-4-triazolilo, ó
1-(R_{8})-5-triazolilo. Cuando
sea aplicable, el anillo se puede sustituir una o más veces por
R_{8}.
Son preferidos aquellos compuestos de Fórmula
(II) en los que R_{1} es ciclopropilo-CH_{2}-,
cicloalquilo-CH_{2}-C_{5-6},
cicloalquilo-C_{4-6} no
sustituido o sustituido por OH,
tetrahidrofuran-3-il, (3- ó
4-ciclopentenilo), bencilo o alquilo
C_{1-2} no sustituido o sustituido por 1 o más
átomos de flúor, y -(CH_{2})_{2-4} OH;
R_{2} es metilo o alquilo fluoro sustituido, W es etinilo o
1,3-butadinilo; R_{3} es R_{7} cuando R_{7}
es un anillo de arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido, X es
YR_{2}, y Z es OR_{14}, OR_{15}, NR_{10}R_{14}, ó
NR_{14}C(O)R_{9}.
Más preferidos son aquellos compuestos de Fórmula
(II) en los que R1 es ciclopropilo-CH_{2},
ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, metilo o
CF_{2}H; X es YR_{2}; Y es oxígeno; X_{2} es oxígeno; X_{3}
es hidrógeno; y R_{2} es CF_{2}H o metilo, W es etinilo ó
1,3-butadinilo, y R_{3} es un anillo de
pirimidinilo sustituido o no sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula (II)
son:
cis-[4-(2-aminopirimidin-5-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(2-aminopirimidin-4-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-
ciclohexan-1-ol],
trans-(4-(2-acetamidopirimidin-5-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexan-1-ol],
trans-[4-(2-aminopirimidin-5-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-
ciclohexan-1-ol,
cis-[4-(2-metilaminopirimidin-5-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexan-1-ol],
cis
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(pirid-4-iletinil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(pirid-2-iletinil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-{4-cianotien-2-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(tiazol-2-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-[4-(5-metil
[1,2,4] oxadiazol-2-il)
tien-2-iletinil]
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(2-[3-(3-metil
[1,2,4] oxadiazol-5-il)
fenil]etinil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(2-[3-(5-metil
[1,3,4]oxadiazol- 2-il) fenil]etinil)
ciclohexan-1-ol],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(2-[3-(5-metil
[1,2,4] oxadiazol-3-il)
fenil]etinil)
ciclohexan-1-ol],
cis-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifeni])-4-[3-(5-trifluorometil
[1,2,4]oxadiazo]-3-il)
feniletinil) ciclohexan-1-ol
cis-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-[3-(5-metil-[1,3,4]
tiadiazol-2-il)
feniletinil]ciclohexan-1-ol,
trans.[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(pirid-2-iletinil)
ciclohexil-1-amina],
trans-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(pirid-2-iletinil)
ciclohexil-1-formamida],
trans-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-[
5-( 5-metil-[1,2,4]
oxadiazol-2-il)
tien-2-etinil]
ciclohexil-1-amina], sal de
ciclohexilsulfamato
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(pirid-2-iletinil)
ciclohexil-1-amina],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(pirid-2-iletinil)
ciclohexil-1-formamida],
cis-[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-[5-(5-metil-[1,2,4]
oxadiazol-2-il)
tien-2-iletinil]
ciclohexil-1-amina], sal de
ciclohexilsulfamato,
trans-[4-(2-aminopirimidin-5-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexil-1-amina], sal de
ciclohexilsulfamato, ó
cis-[4-(2-aminopirimidin-5-iletinil)-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexil-1-amina], sal de
ciclohexilsulfamato.
Algunos compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II)
pueden existir en las formas racémica y ópticamente activa; alguno
puede existir también en distintas formas diasterómeras teniendo
distintas propiedades físicas y biológicas. Se considera que todos
estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención es la
administración ya sea de un racemato, una forma enantiómera simple,
una forma diasterómera simple, o mezclas de las anteriores. Los
términos cis y trans denotan la estereoquímica en la posición
C-1 del anillo de ciclohexano relativa al grupo
R_{3} en la posición C-4.
Los términos "alquilo
C_{1-3}", "alquilo
C_{1-4}", "alquilo
C_{1-6}" o "alquilo" incluyen radicales
de 1 a 10 en cadenas lineales o ramificadas, a no ser que la
longitud de la cadena se limite a eso, incluyendo pero no
limitándose a vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 2-propinilo, ó
3-metil-2-propenilo.
"Cicloalquilo" o "cicloalquil alquilo" incluyen grupos de
3-7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo,
ciclopropilmetilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. "Aril" o
"aralquilo", a no ser que se especifique otra cosa, significa
un anillo aromático o sistema de anillo de 6-10
átomos de carbono, tal como fenilo, bencilo, fenetilo, o naftilo.
De manera preferible el arilo es monocíclico, es decir, fenilo. La
cadena de alquilo incluye radicales de cadena lineal o ramificada de
1-4 átomos de carbono. "Heteroarilo" tal como
se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo
aromático que contiene uno o más heteroátomos, tales como
imidazolilo, triazolilo, osazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirazolilo, pirrolilo, furanilo, o tienilo. "Halo" tal como se
usa en el presente documento significa todos los halógenos, es
decir, cloro, fluoro, bromo, o yodo.
La preparación de los compuestos de fórmula (I)
se muestra completamente en la Patente de Estados Unidos 5.552.438
publicada el 3 de Septiembre de 1990 y en el Documento
WO-A-9319720. Los compuestos de
Fórmula (II) son compuestos conocidos y se pueden preparar mediante
los procedimientos descritos en la Solicitud PCT publicada
PCT/US95/16711 publicada como Documento WO 96/38150 el 05 de
Diciembre de 1996.
Con el fin de usar un compuesto de Formula (I) y
(II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el
tratamiento de la COPD, este se formulará como una composición
farmacéutica de acuerdo con una práctica farmacéutica normalizada.
Los compuestos de Fórmula (I) y (II) o una sal farmacéuticamente
aceptable, polimorfa, hidrato, etc., de los mismos, se pueden usar
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
profiláctico o terapéutico de la COPD.
La composición farmacéutica de la presente
invención comprenderá una cantidad efectiva, no tóxica de un
compuesto de Fórmula (I) o (II) y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula (I) y (II) se
administran en formas de dosificación convencionales combinando un
compuesto de Fórmula (I) y (II) en una cantidad suficiente para
reducir los síntomas de la COPD y/o su progresión, con vehículos
farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos
convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclado,
granulado, y compresión o disolución de los ingredientes según sea
apropiado para la preparación desea-
da.
da.
De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la
preparación se puede comprimir, colocada en una cápsula de gelatina
dura en forma de polvo o pella, o en forma de molde o pastilla. La
cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero de manera
preferible estará entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1
gramo. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en
forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido
inyectable estéril tal como una ampolla o suspensión líquida no
acuosa. Cuando la composición está en forma de cápsula, es adecuada
cualquier encapsulación rutinaria, usando por ejemplo los vehículos
mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición
está en forma de cápsula de gelatina blanda se puede considerar
cualquier vehículo farmacéutico rutinario usado para preparar
dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas,
silicatos, o aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina
blanda. Una formulación para jarabe estará constituida por lo
general por una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido, por ejemplo, etanol, glicerina, o agua con un
agente aromatizante o colorante.
El régimen de dosificación diario para la
administración oral es adecuado entre aproximadamente 0,001 mg/kg y
100 mg/kg, de manera preferible 0,01 mg/kg y 40 mg/kg de un
compuesto de Fórmula (I) y (II) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo calculada como base libre. El ingrediente activo
se puede administrar entre 1 y 6 veces un día, suficiente para
presentar actividad.
Mientras es posible para un ingrediente activo
ser administrado en forma pura, es preferible presentarlo como
composición farmacéutica. El ingrediente activo para la
administración tópica puede comprender, entre 0,001% a 10% en peso,
por ejemplo entre 1% a 2% en peso de la formulación, aunque esta
puede comprender como mucho un 10% en peso, pero de manera
preferible no en exceso de 5% en peso y de manera más preferible
entre un 0,1% a un 1% en peso de la Formulación.
Se reconocerá por alguien experto en la técnica
que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable está dictada por la cantidad de ingrediente activo con el
que se va a combinar, la vía de administración, y otras variables
bien conocidas.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo junto con uno o más
vehículo(s) aceptables del anterior y de manera opcional
cualquier otro ingrediente(s) terapéuticos. El vehículo debe
ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el resto
de ingredientes de la Formulación y no perjudicial para el receptor
de los mismos.
La formulación farmacéutica preferida es una
formulación oral y una que contiene entre aproximadamente 1 mg a 60
mg de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) al menos una vez
al día en un paciente que sufre de COPD o que tiene riesgo de
desarrollar COPD. De manera preferible, la formulación será un
comprimido o forma de dosificación sólida similar tal como un
comprimido de liberación inmediata. La formulación más preferida es
un comprimido que contiene la Fórmula (I) o Fórmula (II) en una
cantidad de 5 mg, 10 mg, 15 mg, ó 20 mg. De manera más preferible la
formulación será un comprimido de liberación inmediata que contenga
aproximadamente 15 mg de un compuesto; de manera preferible el
compuesto será ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico]; o una
sal farmacéuticamente aceptable, polimorfa, profármaco, o hidrato de
la anterior.
La invención se refiere a un procedimiento para
el tratamiento de la COPD en un ser humano que padezca COPD, o para
la prevención o reducción de la intensidad del inicio de la COPD en
un ser humano, administrando al menos una vez al día una
composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) o
Fórmula (II) en una cantidad entre 1 mg y 20 mg mezclado con un
excipiente farmacéuticamente aceptable. De manera más preferible los
procedimientos comprenden la administración de una composición que
contiene 5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg al menos dos veces al día. De
manera más preferible el compuesto contendrá aproximadamente 15 mg
de ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico]; o una
sal farmacéuticamente aceptable, polimorfa, o hidrato del anterior y
se administrará dos veces al día. Y de manera preferible la
composición se administrará como un comprimido y se administrará de
forma oral.
Se preparó un comprimido como se describe
adicionalmente en el presente documento usando el ingrediente activo
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico] y los
excipientes relacionados en la Tabla 1
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) |
| Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexano-1- | 15,0 |
| carboxílico]; | |
| Lactosa monohidrato | 103,0 |
| Celulosa microcristalina | 70,0 |
| Almidón de glicolato de sodio | 10,0 |
| Estearato de magnesio | 2,0 |
| Amarillo de Opadry OY-S-22907 | 5,0 |
| \begin{minipage}[t]{110mm} Agua purificada que se elimina por secado durante la aplicación de la suspensión recubierta \end{minipage} | q.s. |
| Peso del comprimido AFC | 205 |
| Forma del comprimido | octagonal |
Los ingredientes se pesan de forma separada y se
tamizan. El ingrediente activo se mezcla con lactosa monohidrato,
celulosa microcristalina y almidón de glicolato de sodio Se añade
estearato de magnesio a la mezcla. La combinación se comprime y los
núcleos de comprimido se recubren con un recubrimiento de película
acuosa.
Paso inicial: se pesa el ácido, la
lactosa, la celulosa microcristalina, el almidón de glicolato de
sodio, y el estearato de magnesio para desagregar usando un
separador vibrador / agitador o equivalente, ajustado con un tamiz
adecuado.
Paso 2: se carga una tolva mezcladora o
equivalente con la celulosa microcristalina, el almidón de
glicolato de sodio, SB-207499 y la lactosa. Se
mezcla hasta que se consigue una combinación homogénea
(aproximadamente 20 minutos).
Paso 3: Se añade el estearato de magnesio
al mezclador. Se mezcla durante aproximadamente 3 minutos
Paso 1: Se comprime los comprimidos usando
una empastilladora rotatoria o equivalente.
Paso 2: Se prepara una suspensión de
recubrimiento de Opadry al 12% en peso, usando 7,33 gramos de agua
purificada / gramos de Opadry.
Paso 3: Usando un sistema de recubrimiento
en cesta perforada o equivalente, se rocía la suspensión del
recubrimiento sobre los núcleos del comprimido hasta que se obtiene
la ganancia de peso deseada.
Paso 4: Se secan los comprimidos.
No se esperan efectos tóxicos cuando estos
compuestos se administran de acuerdo con la presente invención.
Claims (20)
1. El uso de un compuesto de Fórmula (I)
en la
que:
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
ó -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} en el que las fracciones
alquilo pueden estar sustituidas de manera opcional con uno o más
halógenos;
m es 0 a 2;
n es 1 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan de forma
independiente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
arilo halo sustituido, ariloxi alquilo C_{1-3},
ariloxi halo alquilo C_{1-3} sustituido, indanilo,
indenilo, policicloalquilo C_{7-11},
tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo,
cicloalquilo C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} que contiene uno o dos enlaces
insaturados, en la que las fracciones de cicloalquilo y heterociclo
pueden estar sustituidas de manera opcional por OH, 1 a 3 grupos
metilo o un grupo etilo;
con la condición de que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
ó
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es 2 a
6; ó
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopianilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; ó
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6;
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
diferente de H en
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5},
o formil amina;
y es O ó S(O)m';
m' es 0, 1, ó 2;
X_{2} es O ó NR_{8};
X_{3} es hidrógeno o X;
X_{4} es
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}, C(O)OR_{8},
C{O)NR_{8}R_{8}, ó NR_{8}R_{8};
R_{2} se selecciona de forma independiente
entre el grupo constituido por -CH_{3} y CH_{2}CH_{3}
sustituido de manera opcional por 1 o más halógenos;
s es 0 a 4;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, halo
alquilo C_{1-4} sustituido -CH=CR_{8'}R_{8'},
ciclopropilo sustituido de manera opcional por R_{8'}, CN,
OR_{8}, CH_{2}OR_{8}, NR_{8}R_{10},
CH_{2}NR_{8}R_{10}, C(Z')H,
C(O)OR_{8}, C(O)NR_{8}R_{10}, ó
C\equivCR_{8};
Z' es O, NR_{9}, NOR_{8}, NCN,
C(-CN)_{2}, CR_{8}CN, CR_{8}N0_{2}.
CR_{8}C(O)OR_{8}.
CR_{8}C(O)NR_{8}R_{8}, C(-CN)NO_{2},
C(-CN)C(O)OR_{9}, ó
C(-CN)C(O)NR_{8}R_{8};
Z es C(Y')R_{14},
C(O)OR_{14}, C(Y')NR_{10}R_{14}.
C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN,
C(NOR_{8})R_{14}.
C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8},
C(O)NR_{8}N
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo [1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo[1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (2-tiadiazolilo [1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14}; La línea punteada en la fórmula (a) representa un enlace simple o doble;
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo [1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo[1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (2-tiadiazolilo [1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14}; La línea punteada en la fórmula (a) representa un enlace simple o doble;
Y' es O ó S;
R_{7} es
-(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo
C_{1-6} en la que el R_{12} o el grupo alquilo
C_{1-6} se sustituyen de manera opcional una o más
veces por alquilo C_{1-2} sustituido de manera
opcional por uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
-NO_{2},
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9},
-NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9},
-NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
q es 0, 1, ó 2;
R_{12} es cicloalquilo
C_{3-7}, (2-, 3- ó 4-piridilo),
pirimidilo. pirazolilo, (1- ó 2-imidazolilo),
tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, (2- ó 3-tienilo), (4- ó
5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo;
R_{8} se selecciona de forma independiente
entre hidrógeno o R_{9};
R_{8'} es R_{8} o flúor;
R_{9} es alquilo C_{1-4}
sustituido de manera opcional por uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} ó R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} sustituido de manera opcional por uno a
tres átomos de flúor; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros conteniendo de manera opcional al menos un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, ó S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, triazolilo tetrazolilo, ímidazolilo, imídazolidinilo.
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada uno
de estos anillos heterocíclicos se conecta a través de un átomo de
carbono y cada uno puede estar no sustituido o sustituido por uno o
dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando
R_{10} y R_{14} son como NR_{10}R_{14} pueden formar junto
con el nitrógeno un anillo de 5 a 7 conteniendo de manera opcional
uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O. N, ó
S;
con la condición de que:
f) cuando R_{12} es
N-pirazolilo, N-imidazolilo,
N-triazolilo, N-pirrolilo,
N-piperazinilo. N-piperidinilo, o
N-morfolinilo, entonces q no es 1; o
g) cuando X_{2}R_{1} es OCF_{2}H ó
OCF_{3}, X es OCF_{2}H ó OCF_{3}, X_{3} es H, s es cero,
X_{5} es H, Z es C(O)OR_{14}, y R_{14} es
alquilo C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3}
es diferente de H;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la COPD.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el compuesto es uno en el que R_{1} es
ciclopropilo-CH_{2}, ciclopentilo, metilo ó
CF_{2}H; R_{3} es CN; X es YR_{2}; Y es oxígeno; X_{2} es
oxígeno; X_{3} es hidrógeno; y R_{2} es C_{2}H o metilo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en
el que el compuesto es:
metil
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohex-1-eno-1-carboxilato;
ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohex-1-eno-1-carboxílico;
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil trans-[
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato],
sal tris (hidroximetil) de amonio metano;
ácido
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi
fenil) ciclohexano-1- carboxílico];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato);
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexano-1-carboxilato];
ácido cis-[
4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3.4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carbohidrazida);
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-(2-acetilcarbohidrazida)];
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,2,4]
oxadiazol-5-il) ciclohexano};
cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]
oxadiazol-5-il) ciclohexano};
cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil
[1,3,4] tiadiazol-5-il)
ciclohexano};
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1-tris
(metiltio) metilciclohexano];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxamida];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxi-ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-
carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano-
1-carboxialdehído];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-
hidroxiciclohexano-1-carboxilato];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxílico];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxilato];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-
carboxamida];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-
carboxámico];
ácido
N-metil-cis-[4-ciano-4-(
3-ciclopentiloxi-4-methoxifenil)
ciclohexano-1-carboxámico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-N-(2-cianoetil)
carboxamida];
cis-[1-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexil}tetrazol]; o
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(tetrazol-5-il)
ciclohexano].
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que el compuesto es ácido
cis-[4-ciano-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico] o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en
el que el compuesto se administra al menos dos veces al día.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que el compuesto se administra dos veces al día y cada vez se
administra en una cantidad entre 1 mg y 20 mg.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en
el que la cantidad de compuesto administrada en cada vez es 15 mg,
en forma de comprimido, y se administra de forma oral.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) en el
que la Fórmula (I) comprende:
en la
que:
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
ó -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} en el que las fracciones
alquilo pueden estar sustituidas de manera opcional con uno o más
halógenos;
m es 0 a 2;
n es 1 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan de forma
independiente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
halo arilo sustituido, ariloxi alquilo C_{1-3},
ariloxi halo alquilo sustituido C_{1-3}, indanilo,
indenilo, policicloalquilo C_{7-11},
tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo,
cicloalquilo C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} que contiene uno o dos enlaces
insaturados, en la que las fracciones de cicloalquilo y heterociclo
pueden estar sustituidas de manera opcional por OH, 1 a 3 grupos
metilo o un grupo etilo;
Con la condición de que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
ó
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es 2 a
6; ó
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; ó
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6;
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
diferente de H en
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5},
o formil amina;
y es O ó S(O)m;
m' es 0, 1, ó 2;
X_{2} es O ó NR_{8};
X_{3} es hidrógeno ó X;
X_{4} es
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}, C(O)OR_{8},
C{O)NR_{8}R_{8}, ó NR_{8}R_{8};
R_{2} se selecciona de forma independiente
entre el grupo constituido por -CH_{3} y CH_{2}CH_{3}
sustituido de manera opcional por 1 o más halógenos;
s es 0 a 4;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, halo
alquilo sustituido C_{1-4} -CH=CR_{8'}R_{8'},
ciclopropilo sustituido de manera opcional por R_{8'}, CN,
OR_{8}, CH_{2}OR_{8}, NR_{8}R_{10},
CH_{2}NR_{8}R_{10}, C(Z')H,
C(O)OR_{8}, C(O)NR_{8}R_{10}, ó
C\equivCR_{8'};
Z' es O, NR_{9}, NOR_{8}, NCN,
C(-CN)_{2}, CR_{8}CN, CR_{8}NO_{2}.
CR_{8}C(O)OR_{8}.
CR_{8}C(O)NR_{8}R_{8}, C(-CN)NO_{2},
C(-CN)C(O)OR_{9}, ó
C(-CN)C(O)NR_{8}R_{8};
Z es C(Y')R_{14},
C(O)OR_{14}, C(Y')NR_{10}R_{14}.
C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN,
C(NOR_{8})R_{14}.
C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8},
C(O)NR_{8}N
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo [1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo [1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (2-tiadiazolilo[1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14};
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo [1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo [1,2,4]), (2-oxadiazolilo [1,3,4]), (2-tiadiazolilo[1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14};
La línea punteada en la fórmula (a) representa un
enlace simple o doble;
Y' es O ó S;
R_{7} es
-(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} ó alquilo
C_{1-6} en la que el R_{12} o el grupo alquilo
C_{1-6} se sustituyen de manera opcional una o más
veces por alquilo C_{1-2} sustituido de manera
opcional por uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
-NO_{2},
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}
C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
-NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}
C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
q es 0, 1, ó 2;
R_{12} es cicloalquilo
C_{3-7}, (2-, 3- ó 4-piridilo),
pirimidilo. pirazolilo, (1- ó 2-imidazolilo),
tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, (2- ó 3-tienilo), (4- ó
5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo;
R_{8} se selecciona de forma independiente
entre hidrógeno o R_{9};
R_{8'} es R_{8} o flúor;
R_{9} es alquilo C_{1-4}
sustituido de manera opcional por uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} sustituido de manera opcional por uno a
tres átomos de floro; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros conteniendo de manera opcional al menos un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, ó S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, triazolilo tetrazolilo, ímidazolilo, imidazolidinilo.
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada
uno de estos anillos heterocíclicos se conecta a través de un átomo
de carbono y cada uno puede ser no sustituido o sustituido por uno o
dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando
R_{10} y R_{14} son como NR_{10}R_{14} pueden formar junto
con el nitrógeno un anillo de 5 a 7 conteniendo de manera opcional
uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O. N, o
S;
con la condición de que:
f) cuando R_{12} es
N-pirazolilo, N-imidazolilo,
N-triazolilo, N-pirrolilo,
N-piperazinilo. N-piperidinilo, o
N-morfolinilo, entonces q no es 1; o
g) cuando X_{2}R_{1} es OCF_{2}H ó
OCF_{3}, X es OCF_{2}H ó OCF_{3}, X_{3} es H, s es cero,
X_{5} es H, Z es C(O)OR_{14} y R_{14} es alquilo
C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3} es
diferente de H;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos para el tratamiento profiláctico de un mamífero con riesgo de
desarrollar COPD, comprendiendo el mencionado tratamiento la
administración de una composición que comprende un compuesto de
fórmula (I) en una cantidad entre 1 y 60 mg mezclado con un
excipiente farmacéuticamente aceptable al menos una vez al día.
9. El uso de la reivindicación 8 en el que el
compuesto es uno en el que R_{1} es
ciclopropilo-CH_{2}, ciclopentilo, metilo ó
CF_{2}H; R_{3} es CN; X es YR_{2}; Y es oxígeno; X_{2} es
oxígeno; X_{3} es hidrógeno, y R_{2} es CF_{2}H o metilo.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en
el que el compuesto es
metil
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohex-1-eno-1-carboxilato;
ácido
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohex-1-eno-1-carboxílico;
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil trans-[
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato],
sal tris (hidroximetil) de amonio metano;
ácido
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi
fenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato);
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxilato];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-
ciclohexano-1-carboxilato];
ácido cis-[
4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3.4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-carbohidrazida);
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)
ciclohexano-1-(2-acetilcarbohidrazida)];
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,2,4]
oxadiazol-5-il) ciclohexano};
cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]
oxadiazol-5-il) ciclohexano};
cis-(4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil
[1,3,4] tiadiazol-5-il)
ciclohexano};
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1-tris
(metiltio) metilciclohexano];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-
ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-
carboxamida];
metil
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxi-ciclohexano-1-carboxilato];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-
carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano-
1-carboxialdehído];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifeni)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxilato];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxílico];
metil
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxilato];
ácido
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1-
carboxamida];
ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxámico];
ácido
N-metil-cis-[4-ciano-4-(
3-ciclopentiloxi-4-methoxifenil)
ciclohexano-1-carboxámico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-N-(2-cianoetil)
carboxamida];
cis-[1-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexil} tetrazol]; o
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(tetrazol-5-il)
ciclohexano].
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en
el que el compuesto es ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico] o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en
el que el compuesto se administra al menos dos veces al día.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en
el que el compuesto se administra dos veces al día y en cada vez se
administra una cantidad entre 1 mg y 20 mg.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en
el que la cantidad administrada de compuesto en cada vez es 15 mg,
en forma de comprimido, y se administra de forma oral.
15. El uso de un compuesto de Fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento da la COPD en el
que la Fórmula (I) es
en la
que:
R_{1} es
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}C(O)NR_{4}(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6},
ó -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} en el que las fracciones
alquilo pueden estar sustituidas de manera opcional con uno o más
halógenos;
m es 0 a 2;
n es 1 a 4;
r es 0 a 6;
R_{4} y R_{5} se seleccionan de forma
independiente entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-2};
R_{6} es hidrógeno, metilo, hidroxilo, arilo,
arilo halo sustituido, ariloxi alquilo C_{1-3},
ariloxi halo alquilo sustituido C_{1-3}, indanilo,
indenilo, policicloalquilo C_{7-11},
tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrotienilo, tienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo,
cicloalquilo C_{3-6}, o un cicloalquilo
C_{4-6} que contiene uno o dos enlaces
insaturados, en la que las fracciones de cicloalquilo y heterociclo
pueden estar sustituidas de manera opcional por OH, 1 a 3 grupos
metilo o un grupo etilo;
con la condición que:
a) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces m es 2;
ó
b) cuando R_{6} es hidroxilo, entonces r es 2 a
6; ó
c) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces m es 1 ó 2; ó
d) cuando R_{6} es
2-tetrahidropiranilo,
2-tetrahidrotiopiranilo,
2-tetrahidrofuranilo, ó
2-tetrahidrotienilo, entonces r es 1 a 6;
e) cuando n es 1 y m es 0, entonces R_{6} es
diferente de H
en-(CR_{4}R_{5})_{n}O(CR_{4}R_{5})_{m}R_{6};
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5},
o formil amina;
y es O ó S(O)m';
m' es 0, 1, ó 2;
X_{2} es O ó NR_{8};
X_{3} es hidrógeno ó X;
X_{4} es
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN,
C(O)R_{8}, C(O)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{8}, ó NR_{8}R_{8};
R_{2} se selecciona de forma independiente
entre el grupo constituido por -CH_{3} y CH_{2}CH_{3}
sustituido de manera opcional por 1 o más halógenos;
s es 0 a 4;
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-4},
CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2}, halo
alquilo sustituido C_{1-4} -CH=CR_{8'}R_{8'},
ciclopropilo sustituido de manera opcional por R_{8'}, CN,
OR_{8}, CH_{2}OR_{8}, NR_{8}R_{10},
CH_{2}NR_{8}R_{10}, C(Z')H, C(O)OR_{8},
C(O)NR_{8}R_{10}, ó C=CR_{8};
Z' es O, NR_{9}, NOR_{8}, NCN,
C(-CN)_{2}, CR_{8}CN, CR_{8}N0_{2}.
CR_{8}C(O)OR_{8}.
CR_{8}C(O)NR_{8}R_{8}, C(-CN)NO_{2},
C(-CN)C(O)OR_{9}, ó
C(-CN)C(O)NR_{8}R_{8};
Z es C(Y')R_{14},
C(O)OR_{14}, C(Y')NR_{10}R_{14}.
C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN,
C(NOR_{8})R_{14}.
C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8},
C(O)NR_{8}N
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolil [1,2,3]), (3- ó 5-triazolil [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolil [1,2,4]), (2-oxadiazolil [1,3,4]), (2-tiadiazolilo [1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14};
R_{10}R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (2-, 4- ó 5-imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolil [1,2,3]), (3- ó 5-triazolil [1,2,4]), (5-tetrazolilo), (2- 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolil [1,2,4]), (2-oxadiazolil [1,3,4]), (2-tiadiazolilo [1,3,4]), (2-,4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo); en la que todos los sistemas de anillos heterocíclicos se pueden sustituir de manera opcional una o más veces por R_{14};
La línea punteada en la fórmula (a) representa un
enlace simple o doble;
Y' es O ó S;
R_{7} es
-(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo
C_{1-6} en la que el R_{12} o el grupo alquilo
C_{1-6} se sustituyen de manera opcional una o más
veces por alquilo C_{1-2} sustituido de manera
opcional por uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl,
-NO_{2}, -NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
-NO_{2}, -NR_{10}R_{11}, -C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, -S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
q es 0, 1, ó 2;
R_{12} es cicloalquilo
C_{3-7}, (2-, 3- ó 4-piridilo),
pirimidilo. pirazolilo, (1- ó 2-imidazolilo),
tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, (2- ó 3-tienilo), (4- ó
5-tiazolilo), quinolinilo, naftilo, o fenilo;
R_{8} se selecciona de forma independiente
entre hidrógeno o R_{9};
R_{8'} es R_{8} o flúor;
R_{9} es alquilo C_{1-4}
sustituido de manera opcional por uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno, o alquilo
C_{1-4} sustituido de manera opcional por uno a
tres átomos de floro; o cuando R_{10} y R_{11} son como
NR_{10}R_{11} pueden formar junto con el nitrógeno un anillo de
5 a 7 miembros conteniendo de manera opcional al menos un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, N, ó S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, triazolilo tetrazolilo, ímidazolilo, imídazolidinilo.
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada
uno de estos anillos heterocíclicos se conecta a través de un átomo
de carbono y cada uno puede ser no sustituido o sustituido por uno
o dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando
R_{10} y R_{14} son como NR_{10}R_{14} pueden formar junto
con el nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros conteniendo de manera
opcional uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre O.
N, o S;
Con la condición que:
f) cuando R_{12} es
N-pirazolilo, N-imidazolilo,
N-triazolilo, N-pirrolilo,
N-piperazinilo, N-piperidinilo, o
N-morfolinilo, entonces q no es 1; o
g) cuando X_{2}R1 es OCF_{2}H ó OCF_{3}, X
es OCF_{2}H ó OCF_{3}, X_{3} es H, s es cero, X_{5} es H, Z
es C(O)OR_{14}, y R_{14} es alquilo
C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3} es
diferente de H;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 en
el que el compuesto usado es uno en el que R_{1} es
ciclopropilo-CH_{2}, ciclopentilo, metilo ó
CF_{2}H; R_{3} es CN; X es YR_{2}; Y es oxígeno; X_{2} es
oxígeno, X_{3} es hidrógeno, y R_{2} es CF_{2}H o metilo.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que el compuesto usa ácido
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)
ciclohexano-1-carboxílico] o una
sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17 en el que el medicamento se administra al
menos dos veces al día.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17 en el que el medicamento se administra dos
veces al día y en cada vez se administra en una cantidad entre 1 mg
y 20 mg.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17 en el que el medicamento que se administra
cada vez es 15 mg, en forma de comprimido, y se administra de forma
oral.
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