ES2234265T3 - Sales de nitrato de mecinas anti-hipertensivas. - Google Patents

Sales de nitrato de mecinas anti-hipertensivas.

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ES2234265T3 ES99927990T ES99927990T ES2234265T3 ES 2234265 T3 ES2234265 T3 ES 2234265T3 ES 99927990 T ES99927990 T ES 99927990T ES 99927990 T ES99927990 T ES 99927990T ES 2234265 T3 ES2234265 T3 ES 2234265T3
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dimethyl
acid
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Piero Del Soldato
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Nicox SA
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Abstract

Sales nitrato de los compuestos seleccionados entre las siguientes clases: Clase (A1b) **(Fórmulas)** XA1 = -COOH, RA1 = -CH2OH, R I A1 = H, Cl; R II A1 = -(CH2)3-CH3, -O-CH3-CH3; R III A1 = H, valencia libre; R IV A1 = valencia libre; o RA1 = -O y R III A1 = valencia libre, forman con el átomo de carbono en posición 5 un grupo ceto, o R IV A1, R III A1, R I A1, RA1, y los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico en la fórmula (A1b), forman el anillo aromático que contiene un grupo -COOH (IXc), o R I A1, R IV A1, y el átomo de carbono en posición 4 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b) forman el siguiente anillo saturado que tiene cinco átomos de carbono.

Description

Sales de nitrato de medicinas anti-hipertensivas.
La presente invención se refiere a compuesto y a sus composiciones para usarlos en la terapia y profilaxis de la hipertensión. Más específicamente, se refiere al uso de dichos hipertensivos para uso sistémico y local, en particular para el área cardiovascular. Más específicamente la presente invención se refiere a nuevos compuestos anti-hipertensivos que tienen un rendimiento mejorado.
Los compuestos conocidos de la técnica anterior (véase por ejemplo Rote Liste 1998, Editio Cantos Verlag, Aulenosorf) se usan en el tratamiento de la hipertensión generalmente tienen una eficacia limitada. El tratamiento de la hipertensión normalmente se realiza administrando al paciente los antihipertensivos junto con otras medicinas activas al sistema vascular, tal como por ejemplo antagonistas de calcio, diuréticos, bloqueadores beta, inhibidores ACE. Por ejemplo, los antagonistas anti-hipertensivos de la angiotensina (por ej. Losartan), los antagonistas de calcio (por ejemplo dihidropiridinas), diuréticos (por ejemplo derivados tiazídicos), vasodilatadores directos o indirectos (por ej. Minoxidil, Zaprinast) cuando se usan en solitario no pueden asegurar el éxito de la terapia.
Es necesario además indicar que algunos antihipertensivos provocan efectos secundarios para el aparato respiratorio, tal como broncoconstricción, dispnea. Por ejemplo el antihipertensivo usado en la angina de pecho y el tratamiento de arritmias cardiacas, Timolol y Propanolol, da lugar a efectos secundarios.
Otros antihipertensivos inducen la vasodilatación mediante la inhibición de fosfodiesterasa y muestran efectos secundarios para diversos aparatos (gastrointestinal, cardiovascular, ocular, etc.). Véase por ejemplo Sildenafil y Zaprinast.
El documento GB-A-1 381 482 describe derivados de ureidofenoxi-alcanolamina y sales de adición de ácidos de los mismos que tienen acción bloqueadora adrenérgica. También se describen las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Dentro de los nuevos derivados reivindicados pueden mencionarse también nitrato de Talinolol.
En Acta Chemica Scandinavica, 23 (1969), Nº 4, 1215-1218, se describe un método conveniente para preparar sales de aminas que emplean la técnica de extracción de pares iónicos. El nitrato de Alprenolol se preparó por extracción con cloroformo.
Se siente la necesidad de tener composiciones disponibles activas en el tratamiento de la patología de hipertensión para uso sistémico y local, en particular, del área cardiovascular con perfil terapéutico mejorado. En particular se siente la necesidad además de tener medicinas antihipertensivas disponibles que tengan acción bloqueadora beta o antifosfodiesterásica con menores efectos secundarios.
Se han descubierto, inesperada y sorprendentemente, compuestos y composiciones farmacéuticas que pueden usarse en el tratamiento de patologías de hipertensión para uso sistémico y local, particularmente de la zona cardiovascular, con perfil terapéutico mejorado y sin los efectos secundarios de las medicinas hipertensivas conocidas.
Un objeto de la presente invención son sales de nitrato de compuestos que tienen actividad antihipertensiva, o composiciones farmacéuticas de los mismos, para uso sistémico y local, particularmente para usarlos en la zona cardiovascular, caracterizándose dichos compuestos porque contienen al menos un grupo reactivo capaz de salificarse, seleccionándose dichos compuestos entre las siguientes clases:
Clase (A1b)
1
X_{A1} = -COOH, 2
R_{A1} = -CH_{2}OH, 3
R^{I}_{A1} = H, Cl;
R^{II}_{A1} = -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -O-CH_{3}-CH_{3};
R^{III}_{A1} = H, valencia libre;
R^{IV}_{A1} = valencia libre;
o R_{A1} = -O y R^{III}_{A1} = valencia libre, forman con el átomo de carbono en posición 5 un grupo ceto,
o R^{IV}_{A1}, R^{III}_{A1}, R^{I}_{A1}, R_{A1}, y los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico en la fórmula (A1b), forman el anillo aromático que contiene un grupo -COOH (IXc),
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
o R^{I}_{A1}, R^{IV}_{A1}, y el átomo de carbono en posición 4 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b) forman el siguiente anillo saturado que tiene cinco átomos de carbono:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R^{III}_{A1} = valencia libre, y R^{IV}_{A1} = valencia libre hay un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5 en el anillo heterocíclico de la fórmula (A1b),
\newpage
Clase (A1c)
6
El precursor de la clase (A1c) se conoce como Valsartan;
Clase (A2)
1(2H)-ftalazinona hidrazona (Hidralazina); 3-óxido de 6-(1-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (Minoxidil); [4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonill-4-metil-piperazina de 1-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol (Sildenafil), 2-(2-propiloxifenil)-8-azapurin-6-ona (Zaprinast);
Clase (A3)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{VI}_{B1} = H;
R^{VII}_{B1} = H;
R^{I}_{B1} y R^{II}_{B1}, iguales o diferentes entre sí, son H, CH_{3};
R^{III}_{B1} = H, CH_{3}, 8 
\vskip1.000000\baselineskip
9
100
En la formula (XId) t = 0, 1;
En la formula (XIe) Y_{B1} tiene los siguientes significados:
H, 10
en la fórmula (XIf) Z = H, -OCH_{3};
en la fórmula (A3):
X_{B1} = -O-, -S-;
n y m, iguales o diferentes entre sí, son 0, 1;
R^{V}_{B1} = H, 11
R^{IV}_{B1} = 12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
(XIr),- \ CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NH-CH(CH_{3})_{2}
14
en la fórmula (XIp):
S_{1} = H, CN, OCH_{3}, CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -O-CH_{2}-CONH-CH_{3}, -COCH_{3}, -CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, ciclopentilo, o
15
S_{2} = H, CH_{3}, Cl, -SOCH_{3}, -CONH_{2};
S_{3} = H, F, Cl, OH, NO_{2}, -CH_{2}-CO-NH_{2}, -(CH_{2})_{2}-OCH_{3}, -NH-COCH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-COOCH_{3}, -NH-CO-N(C_{2}H_{5})_{2}, -NH-CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -NH-SO_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-[ciclopropilo];
S_{4} = H, Cl, -CH_{2}-CH_{2}-;
o S_{1}, S_{2} y los átomos de carbono en la posición 2 y 3 del anillo aromático C_{6} del radical (XIp) forman el siguiente anillo:
16
donde
[^{(\text{*})} átomo adyacente al anillo aromático de la fórmula XIp^{VII}]
B = -CH_{2}-, -NH-, -CH=CH-, ^{(\text{*})}-CO-CH_{2}-;
A = -O-, ^{(\text{*})}-CH_{2}-CH(OH)-, ^{(\text{*})}-O-CH_{2}-, ^{(\text{*})}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-;
W1 = H, valencia libre;
W2 = valencia libre, H, OH, -CH_{3}, -ONO_{2}, -O;
o A es un átomo de carbono terciario y W1 = valencia libre para formar un doble enlace -CH=CH- entre A y el átomo de carbono en posición 1';
o W1, W2, el átomo de carbono en posición 1' y A forman un anillo aromático que tiene 6 átomos de carbono como el de la siguiente fórmula
17
cuando W2 = -O y W1 = valencia libre en el átomo de carbono en posición 1' del radical (XIp^{VII}) se forma un grupo cetónico;
o cuando en la fórmula (XIp) S_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-, y en la fórmula (A3) X_{B1} es oxígeno; m = n = 1 y R^{VII}_{B1} es una valencia libre, se forma el siguiente anillo con los átomos de carbono en posición 1 y 6 del anillo aromático del radical (XIp):
18
o cuando en la fórmula (A3) n = m = 1, ambos R^{VII}_{B1} es y R^{VI}_{B1} son valencias libres, S_{4} y los átomos de carbono en posición 1 y 6 del anillo aromático del radical (XIp), siendo S_{1} -CH_{2}-CH_{3}, junto con el átomo de carbono -|C|_{n}- y X_{B1} = oxígeno de la fórmula (A3) forman el siguiente anillo:
19
y además de los siguientes compuestos: 2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida (Labetalol), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil)carbonil]piperazina (Terazosin), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanil-carbonil)piperazina (Prazosin);
excluyendo en la fórmula (A3) los compuestos obtenidos cuando los sustituyentes de dicha fórmula tienen los siguientes significados:
R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = CH_{3}; n = 1; R^{III}_{B1} = R^{V}_{B1} = R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H;
X_{B1} = O; R^{IV}_{B1} = es el anillo aromático (XIp) con S_{2} = S_{3} = S_{4} = H;
S_{1} = CH_{2}-CH=CH_{2} (Alprenolol).
Clase (A4)
(A4a)
\beta-[(2-metilpropoxi)metil]-N-fenil-N-(fenilmetil)-1-pirrolidinatanamina (Bepridil), (2S-cis)-3-(acetiloxi)-8-cloro-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Clentiazem), (2S-cis)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Diltiazem), \gamma-fenil-N-(1-feniletil)benceno-propanamina (Fendilina), \alpha-[3-[[2(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-3,4,5-trimetoxi-\alpha-(1-metiletil)-bencenoacetonitrilo (Galopamil), 2-[2[[3-(1H-bencimidazol-2-il)propil]metilamino]etil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1-metiletil)-2-naftalenil éster del ácido (1S-cis)metoxiacético (Mibefradil), N-(1-metil-2-feniletil)-\gamma-fenilbencenopropanamina (Prenilamina), (R)-2-[2-[3-[[2-(1,3-bezodioxol-5-iloxi)etil]metilamino]propoxi]-5-metoxifenil]-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (Semotiadil), N-(1,1-dimetiletil)-\alpha-metil-\gamma-fenilbencenopropanamina (Terodilina), \alpha-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-3,4-dimetoxi-\alpha-(1-metiletil)-bencenoacetonitrilo (Verapamil);
(A4b)
3-etil-5-metil éster del ácido 2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxílico (Amlodipina), metil-2-oxopropil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Aranidipina), metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil éster del ácido [S-(R*,R*)]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Barnidipina), metil-1-(fenilmetil)-3-piperidinil éster del ácido (R*,R*)-\pm-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Benidipina), 2-metoxietil-3-fenil-2-propenil éster del ácido (E)-\pm-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Cilnidipina), P-óxido del 2-[fenil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano-2-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3-piridin-carboxílico (Efonidipina), 2-[[(4-fluorofenil)metil]metilamino]etil-1-metiletil éster del ácido \pm-4-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Elgodipina), etil metil éster del ácido 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Felodipina), 5-metil-3-(1-metil)etil éster del ácido 4-(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Isradipina), éster dietílico del ácido (E)-4-[2-[3-(1,1-dimetiletoxi)-3-oxo-1-propenil]fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Lacidipina), 2-[(3,3-difenil-propil)metilamino]-1,1-dimetiletil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinacarboxílico (Lercanidipina), 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinacarboxílico (Manidipina), metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nicardipina), éster dimetílico del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nifedipina), 3-metil-5-(1-metiletil) éster del ácido 2-ciano-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nilvadipina), 2-metoxietil-1-metiletil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nimodipina), metil-2-metil-propil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nisoldipina), etil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nitrendipina);
(A4c)
1-(difenilmetil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazina (Cinnarizina), (E)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil)piperazina (Flunarizina), 4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina-acetamida (Lidoflazina), 1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]piperazina (Lomerizina);
(A4d)
N,N-dimetil-3-[[1-(fenilmetil)-cicloheptil]oxi]-1-propanamina (Benciclan), 1-[2-[2-(dietilamino)etoxi]-fenil]-3-fenil-1-propanona (Etafenona), 3,4-dimetoxi-metil-N-[3-[4-[[2-(1-metiletil)-1-indolizinil]-sulfonil]fenoxi]propil]bencenoetanamina (Fantofarona);
Clase (A7)
(A7a)
1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-[(2-propeniltio)metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Altiazida), 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-3-(fenilmetil)-6-(trifluorometil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Bendroflumetiazida), 1,1-dióxido de (6-cloro-3-[[(fenilmetil)tio]metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Benztiazida), 1,1-dióxido 6-cloro-3,4-dihidro-3-(fenilmetil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Bencilhidroclorotiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-(2-metilpropil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Butiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Clorotiazida), 2-cloro-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il)bencenosulfonamida (Clortalidona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(ciclopentilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Ciclopentiazida), 1,1-dióxido de 3-biciclo [2.2.1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Ciclotiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-[[(2,2,2-trifluoroetil)tio]metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Epitiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-etil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Etiazida), 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-2-fenil-6-quinazolinsulfonamida (Fenquizona), 3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-il)benzamida (Indapamida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Hidroclorotiazida), 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Hidroflumetiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(clorometil)-3,4-dihidro-2-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Meticlotiazida), 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-6-metil-2H-1-benzotiopiran-7-sulfonamida (Meticran), 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Metolazona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-[(4-fluorofenil)-metil]-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotia-diazina-7-sulfonamida (Paraflutizida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2-metil-3-[[(2,2,2-trifluoroetil)tio]metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Politiazida), 7-cloro-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Quinatazona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-triclorometil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Teclotiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(diclorometil)-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Triclormetiazida);
(A7b)
3,7-dihidro-1,3-dimetil-7-(4-morfolinilmetil)-1H-purina-2,6-diona (7-Morfolinometilteofilina), 3,7-dihidro-1-(2-hidroxipropil)-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona (Proteobromina), 3,7-dihidro-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona (Teobromina);
(A7c)
6-amino-3-etil-1-(2-propenil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (Aminometradina), 6-amino-3-metil-1-(2-metil-2-propenil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (Amisometradina);
(A7d)
N-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (Amanozina), 3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6-cloropirazinacarboxamida (Amilorida), N-(4-clorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (Clorazanil), éster etílico del ácido [3-metil-4-oxo-5-(1-piperidinil)-2-tiazolidinilidano]acético (Etozolin), 6-hidrazino-3-piridazinacarboxamida (Hidracarbazina), 5-amino-2[1-(3,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (Muzolimina), 2-(2,2-diciclohexiletil)piperidina (Perhexilina), ácido 3-(aminosulfonil)-5-(butilamino)-4-fenoxibenzoico (Bumetanida), ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico (Furosemida), N-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-4-[(3-metilfenil)amino]-3-piridinasulfonamida (Torasemida).
Los compuestos preferidos de la clase (A1b) son los siguientes:
cuando X_{A1} = (IXa), R_{A1} = CH_{2}OH, R^{I}_{A1} = Cl, R^{III}_{A1} = R^{IV}_{A1} = valencias libres que forman un doble enlace -CH=CH- con los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b), R^{II}_{A1} = -(CH_{2})3-CH_{3}, resto de Losartan;
como en Losartan pero con R_{A1} = -O y R^{III}_{A1} valencia libre, de manera que se forma en combinación con el átomo de carbono en la posición 5 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b) un grupo cetónico, R^{I}_{A1} con R^{IV}_{A1} y con el átomo de carbono en la posición 4 del anillo heterocíclico son tales que forman el anillo saturado que tiene 5 átomos de carbono (IXd), resto de Irbesartan;
como en Losartan pero con R^{II}_{A1} = -O-CH_{2}-CH_{3}, R_{A1} junto con R^{I}_{A1} y los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico con R^{IV}_{A1} y R^{III}_{A1} valencias libres, son tales que forman el radical aromático que contiene un grupo -COOH (IXc), de Candesartan resto;
como en Losartan pero con X_{A1} = -COOH, R_{A1} = (IXb), R^{I}_{A1} = H, R^{IV}_{A1} y R^{III}_{A1} valencias libres forman un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5 en el anillo heterocíclico de la fórmula (A1b), resto de Eprosartan.
Los compuestos preferidos de la clase (A3) son los siguientes:
cuando R^{I}_{B1} = H, R^{II}_{B1} y R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{V}_{B1} =H, R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H, m = n = 1, X_{B1} = -O-, R^{IV}_{B1} = (XIp) donde S_{1} = S_{2} = S_{4} = H, S_{3} = -CH_{2}-CO-NH_{2}, resto de Atenolol;
como en Atenolol, pero con R^{IV}_{B1} =(XIs), resto de Befunolol;
como en Atenolol, pero con S_{1} = COCH_{3}, S_{3} = -NH-CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, S_{2} = S_{4} = H, resto de Acebutolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-(ciclopropilo), resto de Betaxolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH(CH_{3})_{2}, resto de Bisoprolol;
como en Alprenolol, pero con S_{1} = (XIp^{II}), S_{3} = H y R^{I}_{B1} = CH_{3}, resto de Bufetolol;
como en Atenolol, pero con R^{IV}_{B1} = (XIp^{VIII}), donde B = -NH-, resto de Carazolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -CH_{2}-CH_{2}-COOCH_{3}, resto de Esmolol;
como en Atenolol, pero con R^{IV}_{B1} = (Xiu) resto de Indenolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -(CH_{2})_{2}-OCH_{3}, resto de Metoprolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = NO_{2}, resto de Nifenalol;
como en Atenolol, pero con S_{1} = -O-CH_{2}-CH=CH_{2} y S_{3} = H, resto de Oxprenolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -NH-COCH_{3}, resto de Practolol;
como en Atenolol, pero con R^{III}_{B1} = (XIe) con Y_{B1} = H, n = m = 0, R^{IV}_{B1} = (XIi) resto de Butidrina;
como en Bufetolol, pero con S_{1} = -CN, resto de Bunitrolol;
como en Bufetolol, pero con S_{1} = H, S_{4} = Cl, S_{2} = CH_{3}, resto de Bupranolol;
como en Bufetolol pero con S_{1} = -CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, S_{3} = F, resto de Butofilolol;
como en Bufetolol, pero con R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) donde A = -CH_{2}-CH_{2}-, B = -NH-, W2 = -O que con W1 = Valencia libre y el átomo de carbono en la posición 1' forma un grupo cetónico, resto de Carteolol;
como en Bufetolol pero con S_{3} = -NH-CO-N(CH_{2}H_{5})_{2}, S_{1} = -CO-CH_{3} resto de Celiprolol;
como en Bufetolol pero con S_{1} = -O-CH_{2}-CONH-CH_{3}, resto de Cetamolol;
como en Bufetolol, pero con S_{1} = ciclopentilo, resto de Penbutolol;
como en Bufetolol pero con R^{IV}_{B1} = (XIo), resto de Timolol;
como en Bufetolol pero con S_{1} = S_{2} = CH_{3}, resto de Xibenolol;
como en Bufetolol pero con R^{IV}_{B1} = (XIt), resto de Bucumolol;
como en Bupranolol, pero con S_{2} = Cl resto de Cloranolol;
como en Butidrina, pero con R^{III}_{B1} = (XIe) con Y_{B1} = (XIf) con Z = H, R^{IV}_{B1} = (XIp) donde S_{3} = OH y S_{2} = CONH_{2}, S_{1} = S_{4} = H, resto de Dilevalol;
como en Butidrina pero con R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{IV}_{B1} = (XIm), donde el resto naftalénico se une al átomo de carbono en la posición 2 al átomo de carbono que une el sustituyente -OR^{IV}_{B1}, resto de Pronetalol;
como en Carazolol pero con R^{II}_{B1} = H y R^{III}_{B1}= (XIb), resto de Carvedilol;
como en Carteolol, pero en R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) A = -CH_{2}-, B = -COCH_{2}-, W1 = W2 = H, resto de Levobunolol;
como en Carteolol pero con R^{I}_{B1} = H y en R^{IV}_{B1} =(XIp^{VII}) A es un átomo de carbono terciario y W1 es una valencia libre, de manera que forman un doble enlace -CH=CH- entre A y el átomo de carbono en la posición 1' de (XIp^{VII}), W2 = CH_{3}, resto de Mepindolol;
como en Carteolol pero en R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) A = -CH_{2}-CH(OH)-, B = -CH_{2}-, W2 = OH, W1 = H, resto de Nadolol;
como en Dilevalol pero con S_{2} = -SOCH_{3}, y el posición para con respecto al otro anillo aromático (fórm. XIf) Z = -OCH_{3}, resto de Sulfinalol;
como en Mepindolol pero en R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) A = -O-CH_{2}-, B = -CH_{2}-, W2 = -ONO_{2}, W1 = H, resto de Nipradilol;
como en Mepindolol pero con W2 = H, resto de Pindolol;
como en Nipradilol pero con R^{I}_{B1} = CH_{3}, A = -S-CH_{2}- y W2 = H, resto de Tertatolol;
como en Pronetalol, pero con m = 1 y X_{B1} = -O-, y R^{IV}_{B1} es el resto naftalénico (XIm) unidos por el átomo de carbono en la posición 1 a X_{B1}, resto de Propranolol;
como en Pronetalol, pero con R^{IV}_{B1} = (XIp) con S_{1} = S_{2} = S_{4} = H y S_{3} = -NH-SO_{2}-CH_{3}, resto de Sotalol;
como en Tertatolol pero con R^{IV}_{B1} = (XIn), resto de Tilisolol;
como en Xibenolol pero con R^{I}_{B1} = S_{1} = H, resto de Toliprolol;
como en Toliprolol, pero con R^{II}_{B1} = H y R^{III}_{B1} = (XIa), resto de Bevantolol;
como en Bevantolol pero con S_{2} = H, S_{1} = CN, R^{III}_{B1} = (XIc), resto de Epanolol;
cuando en la formula (A3) R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{V}_{B1} = (XIh), n = m = 1, R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H, X_{B1} = -O-, R^{IV}_{B1} = (XIg), resto de Bopindolol;
cuando en la fórmula (A3) m = n = 0 y R^{IV}_{B1} =(XIz) R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{V}_{B1} =H, resto de Bufuralol;
cuando en la fórmula (A3) R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = H, R^{III}_{B1} = (XId) con t = 1, R^{V}_{B1} = H, n = m = 0, R^{IV}_{B1} = (XId) con t = 0, resto de Nebivolol;
2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida (Labetalol), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil) carbonil]piperazina (Terazosin), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanilcarbonil)piperazina (Prazosin).
En la clase (A4) los compuestos preferidos son los siguientes:
(A4a)
(2S-cis)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Diltiazem), \alpha-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-metilamino]propil]-3,4-dimetoxi-\alpha-(1-metiletil)-bencenoacetonitrilo (Verapamil);
(A4b)
3-etil-5-metil éster del ácido 2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-di-hidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxílico (Amlodipina), etil metil éster del ácido 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Felodipina), 5-metil-3-(1-metil)etil éster del ácido 4-(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Isradipina), Lercanidipina, metil 2[metil(fenilmetil)amino] etil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nicardipina), éster dimetílico del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nifedipina), 2-metoxietil-1-metiletil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nimodipina), metil-2-metil-propil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nisoldipina), etil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nitrendipina);
(A4c)
(E)-1-[bis(4-fluorofenil) metil]4-(3-fenil-2-propenil)-piperazina (Flunarizina).
En la clase (A7) los compuestos preferidos son los siguientes:
(A7a)
1,1-dióxido de 6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Clorotiazida), 2-cloro-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il)bencebesulfonamida (Clortalidona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Hidroclorotiazida), 3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-il) benzamida (Indapamida), 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Metolazona), 7-cloro-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Quinatazona);
(A7d)
3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6-cloropirazinacarboxamida (Amilorida), ácido 3-(aminosulfonil)-5-(butil-
amino)-4-fenoxi-benzoico (Bumetanida), ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico (Furosemida), N-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-4-[(3-metilfenil)amino]-3-piridinasulfonamida (Torasemida).
Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la presente invención son los siguientes:
Clase A1b): Losartan;
Clase A2): Sildenafil, Zaprinast;
Clase A3): Atenolol, Labetalol, Timolol, Prazosin, Terazosin, Propranolol;
Clase A4): Nicardipina, Nifedipina, Nimodipina;
Clase A7): Clorotiazida, Amilorida, Furosemida.
Los precursores de las sales que pertenecen a las clases mencionadas anteriormente se preparan de acuerdo con los métodos descritos en "The Merck Index 12^{a} Ed." (1996), que se incorpora a este documento como referencia. El método de preparación de Zaprinast se describe en la Patente de DE 2.162.096. El método de preparación de Bucindolol se describe en la Patente G.B. 2.001.633.
En las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden usar también los isómeros de los compuestos que pertenecen a las clases descritas anteriormente. Son ejemplos de isómeros cis-, trans-, isómeros ópticos D y L o los racémicos, y enantiómeros. En general una forma isomérica tiene mayor actividad con respecto a la otra, por ejemplo la forma D con respecto a la forma L o viceversa.
Las sales de los compuestos que pertenecen a estas clases contienen al menos un mol de ión nitrato/mol de compuesto. Preferiblemente la proporción entre los moles de ión nitrato y los de precursor es unitaria. Las sales que tienen mayor proporción molar se obtienen cuando en la molécula están presentes otros grupos amínicos suficientemente básicos para salificarse.
Las sales de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el campo, junto con los excipientes habituales; véase por ejemplo "Remington's Pharmaceutical Sciences 15ª Ed." volumen.
Las dosis de las sales de la invención son iguales en sus composiciones farmacéuticas y, generalmente menores, que aquellas de sus precursores de las clases mencionadas.
Las sales de la presente invención pueden obtenerse de acuerdo con uno de los siguientes métodos:
Cuando la sustancia a salificar está disponible como base libre o como una sal correspondiente soluble en un disolvente orgánico, que preferiblemente no contiene grupos hidroxilo, por ejemplo acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano etc., la sal se prepara disolviendo la sustancia en el disolvente a una concentración preferiblemente igual o mayor del 10% p/v, añadiendo la cantidad de ácido nítrico concentrado correspondiente a los moles de grupos amínicos salificables presentes en el compuesto. El ácido nítrico preferiblemente se diluye en el mismo disolvente. Preferiblemente durante y después de la adición la mezcla se enfría a temperaturas en el intervalo 20ºC-0ºC. El producto generalmente se recupera por filtración y se lava con el disolvente.
Por el contrario, cuando la sustancia no es muy soluble, o está disponible como sal que no es muy soluble en los disolventes mencionados anteriormente, pueden usarse mezclas correspondientes con disolventes hidroxilados. Los ejemplos de dichos disolventes son alcohol metílico, alcohol etílico y agua. La precipitación puede acelerarse diluyendo la mezcla obtenida de esta manera, después de la adición de ácido nítrico, con un disolvente a polar.
Cuando el producto de partida se salifica con ácido clorhídrico, es posible preparar la sal con ácido nítrico directamente añadiendo nitrato de plata a la solución del compuesto. Después de la filtración del cloruro de plata, la solución se concentra y se enfría para recuperar la sal de nitrato.
Cuando el producto de partida es una sal, también es posible liberar la base correspondiente por tratamiento con una solución saturada de bicarbonato o carbonato sódico o potásico, o con una solución diluida de hidróxido sódico o potásico. La base se extrae después con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo disolventes halogenados, ésteres, éteres), que después se seca. La solución orgánica se evapora y después se procede de acuerdo con los métodos de preparación anteriores, disolviendo la base en acetonitrilo o en los otros disolventes mencionados.
Las sales nitrato pueden obtenerse también usando precursores de las clases descritas que contienen la molécula un grupo -ONO_{2} unido mediante un puente de unión preparado como se describe en la Patente Europea 759.899 en nombre del solicitante que se incorpora a este documento como referencia.
Los siguientes ejemplos se dan solo con propósitos ilustrativos y no pretenden limitar la misma.
Ejemplo 1 Preparación de sal nitrato de Timolol
A una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) se le añade la sal maleato de Timolol (7 g). La mezcla se extrae con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se seca con sulfato sódico y después se evapora el vacío obteniendo la correspondiente base de Timolol (4,9 g) que se disuelve en acetonitrilo (25 ml). La solución se enfría con hielo se trata con solución de ácido nítrico al 65% (1,08 ml) en acetonitrilo (5 ml) y después de 30 minutos de agitación en frío se trata con éter etílico (100 ml) para dar un sólido que se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío. Se obtienen 4,6 g de sal nitrato de Timolol. p.f. 115º-116ºC.
^{1}H-RMN (D_{2}O) ppm: 4,34 (1H, m), 3,76 (4H, t), 3,39 (4H, t), 3,23 (2H, m), 3,04 (2H, m), 1,29 (9H, s).
Análisis elemental (C_{13}H_{25}N_{5}O_{6}S):
Calculado (%) C 41,15 H 6,64 N 18,46 S 8,45
Encontrado (%) C 41,24 H 6,61 N 18,38 S 8,31
Ejemplo 2 Preparación de sal nitrato de Propranolol
A una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (70 ml) se le añade la sal clorhidrato de Propranolol (5 g). La mezcla se extrae con acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se seca con sulfato sódico y después se evapora al vacío, obteniendo la correspondiente base de Propranolol (4,2 g) que se disuelve en acetonitrilo/tetrahidrofurano 5/2 (70 ml). La solución se enfría con hielo y se trata son solución de ácido nítrico al 65% (1,13 ml) en acetonitrilo (10 ml) y después de 30 minutos con agitación en frío se trata con éter etílico (50 ml) para dar un sólido que se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío. Se obtienen 5,1 g de sal nitrato de Propranolol. p.f. 127-130ºC.
^{1}H-RMN (D_{2}O) ppm: 8,15 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,48-7,32 (4H, m), 6,86 (1H, d), 4,32 (1H, m) 4,13 (2H, d) 3,36 (1H, m), 3,32 (2H, d), 1,24 (6H, d).
Análisis elemental (C_{16}H_{22}N_{2}O_{5}):
Calculado (%) C 59,62 H 6,88 N 8,69
Encontrado (%) C 59,99 H 6,97 N 8,65
Ejemplo 3 Preparación de sal nitrato de Sildenafil
Una solución de Sildenafil (7,7 g, 17,3 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (100 ml) y tetrahidrofurano (40 ml) se trata con ácido nítrico al 65% (1,13 ml) se disuelve en acetonitrilo (10 ml). Después de 30 minutos a +4ºC se concentra a un pequeño volumen por evaporación a presión reducida y se añade lentamente éter etílico (100 ml). El precipitado formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío. Se obtiene un sólido blanco amorfo (6,5 g).
Análisis elemental (C_{22}H_{31}N_{7}O_{7}S):
Calculado (%) C 49,15 H 5,81 N 18,24 S 5,96
Encontrado (%) C 49,34 H 5,75 N 18,38 S 6,00
Ejemplo 4 Preparación de sal nitrato de Valsartan
Se prepara una solución de Valsartan (3,48 g, 8 mmol) disolviendo en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y tetrahidrofurano (10 ml). Se añade ácido nítrico diluido en acetonitrilo en frío (2 ml tomados de una solución obtenida añadiendo a 2,7 ml de ácido nítrico al 65% en acetonitrilo y llevándolo a un volumen final de 10 ml). Después de 30 minutos se añade lentamente éter etílico (100 ml) a la misma temperatura (+4ºC). Se forma un precipitado que se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío. Se obtiene un sólido blanco amorfo (3,1 g).
Análisis elemental (C_{24}H_{30}N_{6}O_{6}):
Calculado (%) C 57,82 H 6,07 N 16,86
Encontrado (%) C 58,02 H 6,02 N 16,77
Ejemplo 5 Preparación de sal de nitrato de Hidralazina
Se añade clorhidrato de Hidralazina (3 g) a una solución acuosa de carbonato potásico (50 ml). Se extrae con acetato de etilo (80 ml). La fase orgánica se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo (1 g, 6,25 mmol) se disuelve en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y metanol (20 ml). Se enfría a +4ºC y se añade una solución de ácido nítrico al 65% (0,6 g, 6,24 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se forma un precipitado blanco, que se filtra y se seca al vacío (1 g, p.f. 237º-243ºC).
Análisis elemental (C_{8}H_{9}N_{5}O_{3}):
Calculado (%) C 43,05 H 4,06 N 31,38
Encontrado (%) C 43,32 H 4,03 N 31,22
Ejemplo 6 Preparación de sal nitrato de Nicardipina
Una solución de clorhidrato de Nicardipina (0,1 g, 0,194 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se trata en la oscuridad con nitrato de plata (0,33 g, 0,194 mmol). Manteniéndolo en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se forma el precipitado en forma de sólido blanco. Se filtra, se concentra hasta la mitad de volumen a presión reducida, se enfría a +4ºC y se trata con alcohol etílico. El precipitado se filtra. Se seca. Se obtiene un sólido amarillo (0,5 g, p.f. 193-198ºC).
Análisis elemental (C_{26}H_{30}N_{4}O_{9}):
Calculado (%) C 57,56 H 5,57 N 10,33
Encontrado (%) C 57,44 H 5,63 N 10,44
Ejemplo 7 Preparación de sal nitrato de Verapamil
Una solución de clorhidrato de Verapamil (3,44 g, 7 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se trata en la oscuridad con nitrato de plata (1,19 g, 7 mmol). La solución se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado se forma lentamente y se filtra al final. La solución se concentra hasta la mitad del volumen se enfría a +4ºC y el precipitado formado se filtra. Después del secado, se obtiene un sólido blanco amorfo (2,8 g).
Análisis elemental (C_{27}H_{39}N_{3}O_{7}):
Calculado (%) C 62,65 H 7,59 N 8,12
Encontrado (%) C 62,48 H 7,68 N 8,11
Ejemplo 8 Preparación de sal nitrato de Amilorida
Una solución de clorhidrato de Amilorida (2 g, 7,5 mmol) en metanol (100 ml) se trata con nitrato de plata en la oscuridad (1,28 g, 7,5 mmol). Se forma rápidamente un precipitado. Se deja en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Finalmente el sólido se filtra y la solución se concentra a presión reducida hasta la mitad del volumen inicial. Se trata con éter etílico (50 ml) y, después se enfriará a +4ºC, el sólido obtenido se filtra. Después de sacar se separa un sólido (0,8 g, p.f. > 280ºC).
Análisis elemental: C_{6}H_{9}ClN_{8}O_{4})
Calculado (%) C 24,63 H 3,10 N 38,29 Cl 12,11
Encontrado (%) C 24,75 H 3,03 N 38,19 Cl 12,24
Ejemplo 9 Estudio de los efectos de Propranolol, nitrato de Propranolol, Timolol y nitrato de Timolol en la broncoconstriccion experimental en cobayas
Los compuestos se administraron a una dosis de 10 mg/kg y el vehículo correspondiente a cobayas (grupos de 6 animales cada uno) por vía intraperitoneal durante 3 días consecutivos.
Los animales se prepararon de acuerdo con el método de Del Soldato et al. J. Pharmacol. Methods 5 279 1981. 45 minutos después se inyectaron 0,1 ml de solución salina de Capsaicina (1 \mug/kg) a los animales por vía intravenosa. Se midió la variación de aire tidal antes y después de la administración de Capsaicina mediante un aparato Konzett, modificado como se describe en la referencia mencionada anteriormente, conectado al sistema poligráfico.
En la Tabla 1 se presentan los efectos de los compuestos y de sus sales nitrato correspondientes sobre la broncoconstriccion experimental inducida en cobayas por inyección de Capsaicina.
TABLA I
20
Ejemplo 10 Actividad farmacológica de nitrato de Sildenafil en comparación con Sildenafil
Los compuestos se han administrado en solución fisiológica. El grupo de control se ha tratado únicamente con el vehículo (solución fisiológica).
Se determinó la actividad vasorelajante de nitrato de Sildenafil usando el modelo experimental de constricción de vasos prostáticos deferentes, inducido por estimulación eléctrica submáxima (D.A. Taylor et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 224, 40-45 1983), en ratas tratadas con N^{W}-nitro-L-arginina-metil éster (L-NAME) como se describe en Ribeiro et al., Hypertension, 20, 298, 1992. Ratas macho adulto Wistar (235-284 g) durante un periodo de 6 semanas recibieron L-NAME en al agua potable a 60-70 mg/100 ml de concentración equivalente a una dosis diaria de aproximadamente 60 mg/kg. Los animales recibieron durante 5 días por vía subcutánea una dosis diaria de 10 mg/kg de nitrato de Sildenafil, de Sildenafil o del vehículo, respectivamente. Una horas después del último tratamiento, los animales se sacrificaron y se retiró la parte prostática del vaso deferente, se sumergió en una solución fisiológica a 37ºC y se contrajo por estimulación transmural (95% de la estimulación máxima, 0,2 Hz).
La reducción de la respuesta contractiva neurogénica resultante a los 5 minutos de la adición de la sustancia ensayada a una concentración de 10^{-6}M, se toma como una medida de la actividad vasorelajante.
TABLA II
21
Como resulta evidente a partir de la tabla, la actividad miorelajante de la sal nitrato es mayor que la del compuesto precursor de referencia.
También se estudió el efecto relajante de la arteria cavernosa y del cuerpo cavernoso humano (efecto vasodilatador a un nivel periférico). Se usó la técnica descrita por R. G. Hempelmann et al., Eurpean Journal of Pharmacology 276, 277-280 (1995), empleando tejidos eréctiles procedentes de pacientes sometidos a operación quirúrgica. Las arterias cavernosas se han aislado y limpiado del tejido conectivo que las rodea. Se obtuvieron segmentos de aproximadamente 2 mm de longitud y se montaron en un equipo miográfico.
Después de haber dibujado un curva experimental diámetro/tensión, las muestras se han ajustado a un diámetro correspondiente al 90% del alcanzado en presencia de una presión transluminal de 100 mm Hg; después de un periodo de estabilización de aproximadamente 60 minutos, se efectuó la contracción mediante adrenalina 3\cdot10^{-6} M. Después de 15 minutos se añadió una dosis correspondiente a 10^{-6} M de cada uno de los compuestos ensayados y se registró el porcentaje de relajación. Los resultados se presentan el la Tabla III.
Se ha realizado una segunda serie de experimentos de acuerdo con el mismo protocolo, sobre las bandas aisladas 3 X 3 X 5 mm de tejido cavernoso, suspendidas isométricamente en baños para órganos aislados, a una tensión de 5-10 mN. Los resultados se presentan en la Tabla IV.
TABLA III
22
TABLA IV
23
En ambos modelos experimentales anteriores resultó evidente un efecto de relajación de la contracción inducido por adrenalina después del tratamiento con Sildenafil y con óxido nítrico donante SIN-1. El derivado de acuerdo con la presente invención ha mostrado un mayor efecto farmacológico que el precursor Sildenafil y SIN-1
Ejemplo 11 Estudio de la actividad antihipertensiva y anti-angiotensínica de nitrato de Losartan comparado con Losartan
Los compuestos se han administrado en solución fisiológica. El grupo de control se ha tratado únicamente con el vehículo (solución fisiológica).
Se ha ensayado el efecto de inhibición de nitrato de Losartan sobre la hipertensión arterial usando dos modelos experimentales: La hipertensión arterial inducida por L-NAME (véase el ejemplo anterior) y la contracción muscular producida por angiotensina II. En el primer experimento, ratas macho adulto Wistar (235-284 g) recibieron durante 6 semanas agua potable que contenía L-NAME a 60-70 mg/100 ml de concentración, y equivalente a una dosis diaria de aproximadamente 60 mg/kg. Los animales recibieron durante 5 días por vía subcutánea una dosis diaria de 10 mg/kg de nitrato de Losartan, Losartan, o el vehículo, respectivamente. Una hora después del último tratamiento, la presión arterial sistémica se determinó por vía caudal, como se describe en Zatz, Lab. Anim. Sci., 42, 198, 1990.
En el segundo experimento (contracción producida por angiotensina II), se ha seguido el método descrito en P.C. Wong et al., Hyper-tension, 13, 489-497, 1989. Los segmentos de íleo aislado tomadas de cobayas (300-350 g) se sumergieron en solución fisiológica que contenía angiotensina II (10 mg/ml), angiotensina II + nitrato de Losartan 10^{-6} M, y angiotensina II + Losartan 10^{-6} M, respectivamente. Los resultados se presentan en la Tabla V.
TABLA V
24
A partir de la Tabla se observa que el efecto inhibidor de la sal nitrato sobre la hipertensión producida por L-NAME es mayor que el del compuesto precursor de referencia. Los dos productos son eficaces sobre la actividad miorelajante ya que inhiben la contracción inducida por angiotensina, aunque el compuesto de acuerdo con la invención muestra una mayor eficacia.
Ejemplo 12 Estudio de la actividad antihipertensiva y vaso-relajante de nitrato de Minoxidil comparado con Minoxidil
Los compuestos se han administrado en una solución fisiológica. El grupo de control se trató únicamente con el vehículo (solución fisiológica).
El efecto inhibidor de nitrato de Minoxidil sobre la hipertensión arterial se ha determinado usando dos modelos experimentales: La hipertensión arterial inducida por L-NAME (véase el ejemplo 10) y la contracción vascular inducida por estimulación eléctrica. En el primer experimento farmacológico las ratas se han tratado como se describe en el experimento farmacológico con L-NAME del ejemplo 11. En el segundo experimento se ha seguido el método descrito por Taylor (véase ejemplo 10) como se ha descrito anteriormente. La parte prostática del conducto deferente aislado de ratas (200-220 g) se aisló y se sumergió en una solución fisiológica a 37ºC y después se contrajo por estimulación transmural (95% de la estimulación máxima, 0,2 Hz).
La actividad vasorelajante se expresa como la reducción de la respuesta neurogénica contractiva, determinada a los 5 minutos desde la adición del compuesto de ensayo a una concentración de 10^{-6} M.
TABLA IV
25
Como resulta evidente a partir de la Tabla VI, el efecto de la sal nitrato de Minoxidil sobre la hipertensión producida por L-NAME es mayor que el del compuesto de referencia. Con respecto a la actividad vaso-relajante, los dos productos son eficaces en la inhibición de la vasoconstricción inducida por la estimulación eléctrica.
Ejemplo 13 Estudio de la actividad antihipertensiva y beta-adrenolítica de nitrato de Timolol comparado con Timolol
Se usaron dos modelos experimentales: La hipertensión arterial producida por L-NAME y el efecto inotrópico-positivo causado por Isoprenalina.
En el primer experimento se ha estudiado la actividad antihipertensiva de acuerdo con el modelo experimental descrito en el ejemplo 11.
En el último experimento se siguió el método descrito por Grodzinski et al., Arch. Int Phramacodyn., 191, 133-141, 1971. Las muestras de aurícula izquierda tomadas de cobayas (300-350 g) se mantuvieron a 32ºC en una solución fisiológica donde la concentración de ión calcio era 1/3 menor y se estimularon con Isoprenalina (10 mcg/ml). La actividad beta-adrenolítica se expresa como la reducción del efecto ionotrópico-positivo (aumento de la contracción de músculo cardiaco) después de la adición del compuesto que se está examinando a una concentración de 10^{-6} M.
TABLA VII
26
Como resulta evidente a partir de la Tabla VII, el efecto de inhibición de la sal nitrato de Timolol sobre la hipertensión producida por L-NAME es mayor que la de Timolol. Con respecto a la actividad adrenolítica, los dos productos son eficaces para inhibir el efecto inotrópico positivo causado por Isoprenalina, aunque el que está de acuerdo con la invención muestra una mayor eficacia.
Ejemplo 14 Estudio de la actividad antihipertensiva y antagonista de calcio de la sal nitrato de Nicardipina comparado con Nicardipina
Se usaron dos modelos experimentales; la hipertensión arterial inducida por L-NAME y la contracción muscular inducida por cloruro de calcio.
En el primer experimento la actividad antihipertensiva se estudió de acuerdo con el modelo experimental descrito en el ejemplo 11.
En el último, el modelo experimental adaptado fue el de la contracción ileal causada por cloruro de calcio, de acuerdo con el método descrito en M.J. Spedding, J. Pharmacology 83, 211-220, 1984. Los segmentos de íleo tomados de cobayas (300-350 g) se mantuvieron a 37ºC en una solución fisiológica que no contenía iones calcio y después estimularon mediante la adición de cloruro de calcio (concentración final 20 mcg/ml). La actividad antagonista de calcio se determinó como la reducción de la contracción ileal después de la adición de cada uno de los compuestos de ensayo a una concentración de 10^{-6} M.
TABLA VIII
27
Como resulta evidente a partir de la tabla, el efecto de inhibidor de la sal nitrato sobre la hipertensión inducida por L-NAME es mayor que la del precursor Nicardipina. Con respecto a la actividad antagonista de calcio los dos compuestos resultaron eficaces para inhibir el efecto de contracción dependiente de calcio, incluso en una extensión diferente.
Ejemplo 15 Estudio de la actividad antihipertensiva y diurética en ratas de la sal nitrato de Amilorida comparado con Amilorida
El perfil farmacológico de Amilorida se ha determinado usando los siguientes modelos experimentales: hipertensión arterial producida por L-NAME y efecto diurético.
En el primer experimento la actividad antihipertensiva se ha estudiado de acuerdo con el modelo experimental descrito en el ejemplo 11.
En el último experimento el efecto diurético se estudió de acuerdo con el método descrito en W. L. Lipschiwitz et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 79, 97-110, 1943. Tres grupos de 6 ratas (200-220 g) cada uno, instaladas en jaulas metabólicas recibieron agua potable destilada (25 ml/kg p.o.). A cada grupo se le inyectó por vía subcutánea nitrato de Amilorida (10 mg/kg), Amilorida (10 mg/kg) o vehículo, respectivamente. Se recogió el volumen de orina durante un periodo de 6 horas después de la administración del fármaco, medido en ml. El efecto diurético se expresa como porcentaje del volumen de orina recogido calculado sobre el del grupo tratado con el vehículo.
TABLA IX
28 
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Como resulta evidente a partir de la Tabla IX el efecto inhibidor de la sal nitrato de Amilorida sobre la hipertensión inducida por L-NAME es notablemente superior que el de Amilorida. Con respecto a la actividad vasorelajante, los dos compuestos muestran actividad diurética similar.
Ejemplo 16 Estudios sobre toxicidad aguda de sales de Sildenafil y Zaprinast con ácido nítrico
Los dos productos se han administrado en una suspensión de carboximetilcelulosa al 2%.
La toxicidad aguada de las sales mencionadas anteriormente se ha evaluado por administración oral de dosis en aumento de los compuestos a grupos de 10 ratas cada uno. A cada grupo se le administró una dosis.
Los animales se mantuvieron en observación durante 14 días. Se evaluó la incidencia de letalidad y cualquier sintomatología tóxica.
Incluso después de administrar una dosis de 50 mg/kg no se observó ningún signo aparente de toxicidad. Todos los animales sobrevivieron.
Ejemplo 17 Estudios sobre toxicidad gástrica de sales de Sildenafil y Zaprinast con ácido nítrico en contraste con la de sus precursores
5 grupos de ratas macho Sprague-Dawley (n=10), se dejaron en ayunas durante 24 horas. 4 grupos se trataron después respectivamente por vía i.p. con Sildenafil, Zaprinast y las sales nitrato pertinentes de dichos fármacos. Un grupo no se trató y fue el grupo de control. 30 minutos después se dio 1 ml de etanol al 50% en agua por os a los animales.
Una hora después los animales se sacrificaron. Se retiró el estómago y el tejido gástrico se examinó macroscópicamente. Este examen lo realizó un investigador que desconocía los tratamientos a los que se habían sometido las ratas antes del sacrificio. La presencia de lesiones se examinó como se describe en Gretzer et al., (Br. J. Pharmacol. 123, 927, 1998).
Los resultados se presentan en la Tabla X. En la Tabla se da la toxicidad gástrica como % de incidencia y es el número de ratas que muestran lesiones gástricas.
TABLA X
29
Como se observa a partir de la tabla, en los grupos de ratas tratados con Sildenafil o Zaprinast, la patología gástrica empeoró con respecto a los controles. La toxicidad gástrica de las sales de nitrato correspondientes de dichos fármacos fue menor que la del grupo de control.
Ejemplo 18 Preparación de nitrato de Perhexilina
Se añade ácido nítrico al 65% (0,75 ml) a una solución de Perhexilina (3,03 g, 10,9 mmol) en acetonitrilo y metanol (10 ml), enfriado a 0ºC.
La solución obtenida se mantiene con agitación magnética a 0ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 30 minutos más. El disolvente se evapora a presión reducida y el producto bruto se suspende en éter etílico y después se filtra.
El producto (3,09 g) se obtiene en forma de un sólido blanco que tiene un punto de fusión = 151-155ºC.
Análisis elemental:
C H N
Calculado 67,00% 6 10,65% 8,26%
Encontrado 67,05% 10,79% 8,40%
Ejemplo 19 Preparación de la sal nitrato de Apomorfina
Se añadió nitrato de plata (2,72 g, 16 mmol) a una solución de clorhidrato de Apomorfina (5 g, 16 mmol) en acetonitrilo (30 mm) y la mezcla se agitó en la oscuridad y en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. El cloruro de plata se filtró y la solución se diluyó con éter dietílico. Se formó un precipitado que se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío. Se recuperaron 4,3 g.
Análisis de C, H, N
Calculado (%) C 61,81 H 5,49 N 8,48
Encontrado (%) C 61,84 H 5,45 N 8,51
Ejemplo 20 Preparación de la sal nitrato de Zaprinast
0,5 ml de una solución de ácido nítrico al 65%/acetonitrilo (2,7 ml/7,3 ml) se añadió a 0ºC a una solución de Zaprinast (0,5 g, 1,84 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla obtenida se agitó en la oscuridad y en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. La solución se diluyó después con éter dietílico y el precipitado formado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío (0,4 g).
Análisis de C, H, N
Calculado (%) C 46,71 H 4,22 N 25,14
Encontrado (%) C 46,68 H 4,26 N 25,11

Claims (14)

1. Sales nitrato de los compuestos seleccionados entre las siguientes clases:
Clase (A1b)
30
X_{A1} = -COOH, 31
R_{A1} = -CH_{2}OH, 32
R^{I}_{A1} = H, Cl;
R^{II}_{A1} = -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -O-CH_{3}-CH_{3};
R^{III}_{A1} = H, valencia libre;
R^{IV}_{A1} = valencia libre;
o R_{A1} = -O y R^{III}_{A1} = valencia libre, forman con el átomo de carbono en posición 5 un grupo ceto,
o R^{IV}_{A1}, R^{III}_{A1}, R^{I}_{A1}, R_{A1}, y los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico en la fórmula (A1b), forman el anillo aromático que contiene un grupo -COOH (IXc),
33
o R^{I}_{A1}, R^{IV}_{A1}, y el átomo de carbono en posición 4 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b) forman el siguiente anillo saturado que tiene cinco átomos de carbono:
34
cuando R^{III}_{A1} = valencia libre, y R^{IV}_{A1} = valencia libre hay un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5 en el anillo heterocíclico de la fórmula (A1b),
Clase (A1c)
35
El precursor de la clase (A1c) se conoce como Valsartan;
Clase A2)
1(2H)-ftalazinona hidrazona (Hidralazina); 3-óxido de 6-(1-piperidinil)-2,4-pirimidindiamina (Minoxidil); [4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonill-4-metil-piperazina de 1-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazol (Sildenafil), 2-(2-propiloxifenil)-8-azapurin-6-ona (Zaprinast);
Clase (A3)
36
R^{VI}_{B1} = H;
R^{VII}_{B1} = H;
R^{I}_{B1} y R^{II}_{B1}, iguales o diferentes entre sí, son H, CH_{3};
R^{III}_{B1} = H, CH_{3}, 37
38
101
En la formula (XId) t = 0, 1;
En la formula (XIe) Y_{B1} tiene los siguientes significados:
H, 39
en la fórmula (XIf) Z = H,-OCH_{3};
en la fórmula (A3):
X_{B1} = -O-, -S-;
n y m, iguales o diferentes entre sí, son 0, 1;
R^{V}_{B1} = H, 40
R^{IV}_{B1} = 41
42
(XIr),-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NH-CH(CH_{3})_{2}
43
44
en la fórmula (XIp):
S_{1} = H, CN, OCH_{3}, CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -O-CH_{2}-CONH-CH_{3}, -COCH_{3}, -CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -O-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, ciclopentilo, o
45
S_{2} = H, CH_{3}, Cl, -SOCH_{3}, -CONH_{2};
S_{3} = H, F, Cl, OH, NO_{2}, -CH_{2}-CO-NH_{2}, -(CH_{2})_{2}-OCH_{3}, -NH-COCH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-COOCH_{3}, -NH-CO-N(C_{2}H_{5})_{2}, -NH-CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -NH-SO_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-[ciclopropilo];
S_{4} = H, Cl, -CH_{2}-CH_{2}-;
o S_{1}, S_{2} y los átomos de carbono en la posición 2 y 3 del anillo aromático C_{6} del radical (XIp) forman el siguiente anillo:
46
donde
[^{(\text{*})} átomo adyacente al anillo aromático de la fórmula XIp^{VII}]
B = -CH_{2}-, -NH-, -CH=CH-, ^{(\text{*})}-CO-CH_{2}-;
A = -O-, ^{(\text{*})}-CH_{2}-CH(OH)-, ^{(\text{*})}-O-CH_{2}-, ^{(\text{*})}-S-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-;
W1 = H, valencia libre;
W2 = valencia libre, H, OH, -CH_{3}, -ONO_{2}, -O;
o A es un átomo de carbono terciario y W1 = valencia libre para formar un doble enlace -CH=CH- entre A y el átomo de carbono en posición 1';
o W1, W2, el átomo de carbono en posición 1' y A forman un anillo aromático que tiene 6 átomos de carbono como el de la siguiente fórmula
47
cuando W2 = -O y W1 = valencia libre en el átomo de carbono en posición 1' del radical (XIp^{VII}) se forma un grupo cetónico;
o cuando en la fórmula (XIp) S_{4} = -CH_{2}-CH_{2}-, y en la fórmula (A3) X_{B1} es oxígeno; m = n = 1 y R^{VII}_{B1} es una valencia libre, se forma el siguiente anillo con los átomos de carbono en posición 1 y 6 del anillo aromático del radical (XIp):
48
o cuando en la fórmula (A3) n = m = 1, ambos R^{VII}_{B1} es y R^{VI}_{B1} son valencias libres, S_{4} y los átomos de carbono en posición 1 y 6 del anillo aromático del radical (XIp), siendo S_{1} -CH_{2}-CH_{3}, junto con el átomo de carbono -|C|_{n}- y X_{B1} = oxígeno de la fórmula (A3) forman el siguiente anillo:
49
y además de los siguientes compuestos: 2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida (Labetalol), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil)carbonil]piperazina (Terazosin), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanil-carbonil)piperazina (Prazosin);
excluyendo en la fórmula (A3) los compuestos obtenidos cuando los sustituyentes de dicha fórmula tienen los siguientes significados:
R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = CH_{3}; n = 1; R^{III}_{B1} = R^{V}_{B1} = R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H;
X_{B1} = O; R^{IV}_{B1} = es el anillo aromático (XIp) con S_{2} = S_{3} = S_{4} = H;
S_{1} = CH_{2}-CH=CH_{2} (Alprenolol).
Clase (A4)
(A4a)
\beta-[(2-metilpropoxi)metil]-N-fenil-N-(fenilmetil)-1-pirrolidinatanamina (Bepridil), (2S-cis)-3-(acetiloxi)-8-cloro-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Clentiazem), (2S-cis)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Diltiazem), \gamma-fenil-N-(1-feniletil)benceno-propanamina (Fendilina), \alpha-[3-[[2(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-3,4,5-trimetoxi-\alpha-(1-metiletil)-bencenoacetonitrilo (Gallopamil), 2-[2[[3-(1H-bencimidazol-2-il)propil]metilamino]etil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1-metiletil)-2-naftalenil éster del ácido (1S-cis)metoxiacético (Mibefradil), N-(1-metil-2-feniletil)-\gamma-fenilbencenopropanamina (Prenilamina), (R)-2-[2-[3-[[2-(1,3-bezodioxol-5-iloxi)etil]metilamino]propoxi]-5-metoxifenil]-4-metil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona (Semotiadil), N-(1,1-dimetiletil)-\alpha-metil-\gamma-fenilbencenopropanamina (Terodilina), \alpha-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]propil]-3,4-dimetoxi-\alpha-(1-metiletil)-bencenoacetonitrilo (Verapamil);
(A4b)
3-etil-5-metil éster del ácido 2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxílico (Amlodipina), metil-2-oxopropil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Aranidipina), metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil éster del ácido [S-(R*,R*)]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Barnidipina), metil-1-(fenilmetil)-3-piperidinil éster del ácido (R*,R*)-\pm-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Benidipina), 2-metoxietil-3-fenil-2-propenil éster del ácido (E)-\pm-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Cilnidipina), P-óxido del 2-[fenil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano-2-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3-piridin-carboxílico (Efonidipina), 2-[[(4-fluorofenil)metil]metilamino]etil-1-metiletil éster del ácido \pm-4-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Elgodipina), etil metil éster del ácido 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Felodipina), 5-metil-3-(1-metil)etil éster del ácido 4-(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Isradipina), éster dietílico del ácido (E)-4-[2-[3-(1,1-dimetiletoxi)-3-oxo-1-propenil]fenil]-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Lacidipina), 2-[(3,3-difenil-propil)metilamino]-1,1-dimetiletil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinacarboxílico (Lercanidipina), 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinacarboxílico (Manidipina), metil-2-[metil(fenilmetil)amino]etil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nicardipina), éster dimetílico del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nifedipina), 3-metil-5-(1-metiletil) éster del ácido 2-ciano-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nilvadipina), 2-metoxietil-1-metiletil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nimodipina), metil-2-metil-propil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nisoldipina), etil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nitrendipina);
(A4c)
1-(difenilmetil)-4-(3-fenil-2-propenil)piperazina (Cinnarizina), (E)-1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil)piperazina (Flunarizina), 4-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazina-acetamida (Lidoflazina), 1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]piperazina (Lomerizina);
(A4d)
N,N-dimetil-3-[[1-(fenilmetil)-cicloheptil]oxi]-1-propanamina (Benciclane), 1-[2-[2-(dietilamino)etoxi]-fenil]-3-fenil-1-propanona (Etafenona), 3,4-dimetoxi-metil-N-[3-[4-[[2-(1-metiletil)-1-indolizinil]-sulfonil]fenoxi]propil]bencenoetanamina (Fantofarona);
Clase (A7)
(A7a)
1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-[(2-propeniltio)metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Altiazida), 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-3-(fenilmetil)-6-(trifluorometil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Bendroflumetiazida), 1,1-dióxido de (6-cloro-3-[[(fenilmetil)tio]metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Benztiazida), 1,1-dióxido 6-cloro-3,4-dihidro-3-(fenilmetil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Bencilhidroclorotiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-(2-metilpropil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Butiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Clorotiazida), 2-cloro-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il)bencenosulfonamida (Clortalidona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(ciclopentilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Ciclopentiazida), 1,1-dióxido de 3-biciclo [2.2.1]hept-5-en-2-il-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Ciclotiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-[[(2,2,2-trifluoroetil)tio]metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Epitiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-etil-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Etiazida), 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-2-fenil-6-quinazolinsulfonamida (Fenquizona), 3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-il)benzamida (Indapamida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Hidroclorotiazida), 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-6-(trifluorometil)-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Hidroflumetiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(clorometil)-3,4-dihidro-2-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Meticlotiazida), 1,1-dióxido de 3,4-dihidro-6-metil-2H-1-benzotiopiran-7-sulfonamida (Meticran), 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Metolazona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-[(4-fluorofenil)-metil]-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotia-diazina-7-sulfonamida (Paraflutizida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2-metil-3-[[(2,2,2-trifluoroetil)tio]metil]-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Politiazida), 7-cloro-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Quinatazona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-3-triclorometil-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Teclotiazida), 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(diclorometil)-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Triclormetiazida);
(A7b)
3,7-dihidro-1,3-dimetil-7-(4-morfolinilmetil)-1H-purina-2,6-diona (7-Morfolinometilteofilina), 3,7-dihidro-1-(2-hidroxipropil)-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona (Proteobromina), 3,7-dihidro-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona (Teobromina);
(A7c)
6-amino-3-etil-1-(2-propenil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (Aminometradina), 6-amino-3-metil-1-(2-metil-2-propenil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (Amisometradina);
(A7d)
N-fenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (Amanozina), 3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6-cloropirazinacarboxamida (Amilorida), N-(4-clorofenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (Clorazanil), éster etílico del ácido [3-metil-4-oxo-5-(1-piperidinil)-2-tiazolidinilidano]acético (Etozolin), 6-hidrazino-3-piridazinacarboxamida (Hidracarbazina), 5-amino-2[1-(3,4-diclorofenil)-etil]-2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ona (Muzolimina), 2-(2,2-diciclohexiletil)piperidina (Perhexilina), ácido 3-(aminosulfonil)-5-(butilamino)-4-fenoxibenzoico (Bumetanida), ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico (Furosemida), N-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-4-[(3-metilfenil)amino]-3-piridinasulfonamida (Torasemida).
2. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 1 de los siguientes compuestos de la clase (A1b):
cuando X_{A1} = (IXa), R_{A1} = CH_{2}OH, R^{I}_{A1} = Cl, R^{III}_{A1} = R^{IV}_{A1} = valencias libres que forman un doble enlace -CH=CH- con los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b), R^{II}_{A1} = -(CH_{2})3-CH_{3}, resto de Losartan;
como en Losartan pero con R_{A1} = -O y R^{III}_{A1} valencia libre, de manera que se forma en combinación con el átomo de carbono en la posición 5 del anillo heterocíclico de la fórmula (A1b) un grupo cetónico, R^{I}_{A1} con R^{IV}_{A1} y con el átomo de carbono en la posición 4 del anillo heterocíclico son tales que forman el anillo saturado que tiene 5 átomos de carbono (IXd), resto de Irbesartan;
como en Losartan pero con R^{II}_{A1} = -O-CH_{2}-CH_{3}, R_{A1} junto con R^{I}_{A1} y los átomos de carbono en la posición 4 y 5 del anillo heterocíclico con R^{IV}_{A1} y R^{III}_{A1} valencias libres, son tales que forman el radical aromático que contiene un grupo -COOH (IXc), de Candesartan resto;
como en Losartan pero con X_{A1} = -COOH, R_{A1} = (IXb), R^{I}_{A1} = H, R^{IV}_{A1} y R^{III}_{A1} valencias libres forman un doble enlace entre los átomos de carbono en la posición 4 y 5 en el anillo heterocíclico de la fórmula (A1b), resto de Eprosartan.
3. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 1 de los siguientes compuestos de clase (A3):
cuando R^{I}_{B1} = H, R^{II}_{B1} y R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{V}_{B1} =H, R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H, m = n = 1, X_{B1} = -O-, R^{IV}_{B1} = (XIp) donde S_{1} = S_{2} = S_{4} = H, S_{3} = -CH_{2}-CO-NH_{2}, resto de Atenolol;
como en Atenolol, pero con R^{IV}_{B1} =(XIs), resto de Befunolol;
como en Atenolol, pero con S_{1} = COCH_{3}, S_{3} = -NH-CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, S_{2} = S_{4} = H, resto de Acebutolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-(ciclopropilo), resto de Betaxolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH(CH_{3})_{2}, resto de Bisoprolol;
como en Alprenolol, pero con S_{1} = (XIp^{II}), S_{3} = H y R^{I}_{B1} = CH_{3}, resto de Bufetolol;
como en Atenolol, pero con R^{IV}_{B1} = (XIp^{VIII}), donde B = -NH-, resto de Carazolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -CH_{2}-CH_{2}-COOCH_{3}, resto de Esmolol;
como en Atenolol, pero con R^{IV}_{B1} = (Xiu) resto de Indenolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -(CH_{2})_{2}-OCH_{3}, resto de Metoprolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = NO_{2}, resto de Nifenalol;
como en Atenolol, pero con S_{1} = -O-CH_{2}-CH=CH_{2} y S_{3} = H, resto de Oxprenolol;
como en Atenolol, pero con S_{3} = -NH-COCH_{3}, resto de Practolol;
como en Atenolol, pero con R^{III}_{B1} = (XIe) con Y_{B1} = H, n = m = 0, R^{IV}_{B1} = (XIi) resto de Butidrina;
como en Bufetolol, pero con S_{1} = -CN, resto de Bunitrolol;
como en Bufetolol, pero con S_{1} = H, S_{4} = Cl, S_{2} = CH_{3}, resto de Bupranolol;
como en Bufetolol pero con S_{1} = -CO-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, S_{3} = F, resto de Butofilolol;
como en Bufetolol, pero con R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) donde A = -CH_{2}-CH_{2}-, B = -NH-, W2 = -O que con W1 = Valencia libre y el átomo de carbono en la posición 1' forma un grupo cetónico, resto de Carteolol;
como en Bufetolol pero con S_{3} = -NH-CO-N(CH_{2}H_{5})_{2}, S_{1} = -CO-CH_{3} resto de Celiprolol;
como en Bufetolol pero con S_{1} = -O-CH_{2}-CONH-CH_{3}, resto de Cetamolol;
como en Bufetolol, pero con S_{1} = ciclopentilo, resto de Penbutolol;
como en Bufetolol pero con R^{IV}_{B1} = (XIo), resto de Timolol;
como en Bufetolol pero con S_{1} = S_{2} = CH_{3}, resto de Xibenolol;
como en Bufetolol pero con R^{IV}_{B1} = (XIt), resto de Bucumolol;
como en Bupranolol, pero con S_{2} = Cl resto de Cloranolol;
como en Butidrina, pero con R^{III}_{B1} = (XIe) con Y_{B1} = (XIf) con Z = H, R^{IV}_{B1} = (XIp) donde S_{3} = OH y S_{2} = CONH_{2}, S_{1} = S_{4} = H, resto de Dilevalol;
como en Butidrina pero con R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{IV}_{B1} = (XIm), donde el resto naftalénico se une al átomo de carbono en la posición 2 al átomo de carbono que une el sustituyente -OR^{IV}_{B1}, resto de Pronetalol;
como en Carazolol pero con R^{II}_{B1} = H y R^{III}_{B1} = (XIb), resto de Carvedilol;
como en Carteolol, pero en R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) A = -CH_{2}-, B = -COCH_{2}-, W1 = W2 = H, resto de Levobunolol;
como en Carteolol pero con R^{I}_{B1} = H y en R^{IV}_{B1} =(XIp^{VII}) A es un átomo de carbono terciario y W1 es una valencia libre, de manera que forman un doble enlace -CH=CH- entre A y el átomo de carbono en la posición 1' de (XIp^{VII}), W2 = CH_{3}, resto de Mepindolol;
como en Carteolol pero en R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) A = -CH_{2}-CH(OH)-, B = -CH_{2}-, W2 = OH, W1 = H, resto de Nadolol;
como en Dilevalol pero con S_{2} = -SOCH_{3}, y el posición para con respecto al otro anillo aromático (fórm. XIf) Z = -OCH_{3}, resto de Sulfinalol;
como en Mepindolol pero en R^{IV}_{B1} = (XIp^{VII}) A = -O-CH_{2}-, B = -CH_{2}-, W2 = -ONO_{2}, W1 = H, resto de Nipradilol;
como en Mepindolol pero con W2 = H, resto de Pindolol;
como en Nipradilol pero con R^{I}_{B1} = CH_{3}, A = -S-CH_{2}- y W2 = H, resto de Tertatolol;
como en Pronetalol, pero con m = 1 y X_{B1} = -O-, y R^{IV}_{B1} es el resto naftalénico (XIm) unidos por el átomo de carbono en la posición 1 a X_{B1}, resto de Propranolol;
como en Pronetalol, pero con R^{IV}_{B1} = (XIp) con S_{1} = S_{2} = S_{4} = H y S_{3} = -NH-SO_{2}-CH_{3}, resto de Sotalol;
como en Tertatolol pero con R^{IV}_{B1} = (XIn), resto de Tilisolol;
como en Xibenolol pero con R^{I}_{B1} = S_{1} = H, resto de Toliprolol;
como en Toliprolol, pero con R^{II}_{B1} = H y R^{III}_{B1} = (XIa), resto de Bevantolol;
como en Bevantolol pero con S_{2} = H, S_{1} = CN, R^{III}_{B1} = (XIc), resto de Epanolol;
cuando en la formula (A3) R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{V}_{B1} = (XIh), n = m = 1, R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H, X_{B1} = -O-, R^{IV}_{B1} = (XIg), resto de Bopindolol;
cuando en la fórmula (A3) m = n = 0 y R^{IV}_{B1} =(XIz) R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = R^{III}_{B1} = CH_{3}, R^{V}_{B1} =H, resto de Bufuralol;
cuando en la fórmula (A3) R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = H, R^{III}_{B1} = (XId) con t = 1, R^{V}_{B1} = H, n = m = 0, R^{IV}_{B1} = (XId) con t = 0, resto de Nebivolol;
2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida (Labetalol), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(tetrahidro-2-furanil) carbonil]piperazina (Terazosin), 1-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-(2-furanilcarbonil)piperazina (Prazosin).
4. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente clase de compuestos (A4):
(A4a)
(2S-cis)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-di-hidro-2-(4-metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Diltiazem), \alpha-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-metilamino]propil]-3,4-dimetoxi-\alpha-(1-metiletil)-bencenoacetonitrilo (Verapamil);
(A4b)
3-etil-5-metil éster del ácido 2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-di-hidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxílico (Amlodipina), etil metil éster del ácido 4-(2,3-diclorofenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Felodipina), 5-metil-3-(1-metil)etil éster del ácido 4-(4-benzofurazanil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxílico (Isradipina), Lercanidipina, metil 2[metil(fenilmetil)amino] etil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nicardipina), éster dimetílico del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nifedipina), 2-metoxietil-1-metiletil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nimodipina), metil-2-metil-propil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nisoldipina), etil metil éster del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridinadicarboxílico (Nitrendipina);
(A4c)
(E)-1-[bis(4-fluorofenil) metil]4-(3-fenil-2-propenil)-piperazina (Flunarizina).
5. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente clase de compuestos (A7):
(A7a)
1,1-dióxido de 6-cloro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Clorotiazida), 2-cloro-5-(2,3-dihidro-1-hidroxi-3-oxo-1H-isoindol-1-il)bencebesulfonamida (Clortalidona), 1,1-dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (Hidroclorotiazida), 3-(aminosulfonil)-4-cloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indol-1-il) benzamida (Indapamida), 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Metolazona), 7-cloro-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-6-quinazolinsulfonamida (Quinatazona);
(A7d)
3,5-diamino-N-(aminoiminometil)-6-cloropirazinacarboxamida (Amilorida), ácido 3-(aminosulfonil)-5-(butilamino)-4-fenoxi-benzoico (Bumetanida), ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico (Furosemida), N-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-4-[(3-metilfenil)amino]-3-piridinasulfonamida (Torasemida).
6. Sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 de los siguientes compuestos:
Clase A1b): Losartan;
Clase A2): Sildenafil, Zaprinast;
Clase A3): Atenolol, Labetalol, Timolol, Prazosin, Terazosin, Propranolol;
Clase A4): Nicardipina, Nifedipina, Nimodipina;
Clase A7): Clorotiazida, Amilorida, Furosemida.
7. Sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 que contienen uno o más isómeros de dichos compuestos.
8. Sales de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, donde las sales de dichos compuestos contienen al menos un mol de ión nitrato/mol de compuesto.
9. Composiciones farmacéuticas de las sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-8.
10. Sales nitrato y composiciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 para usar como medicamento.
11. Uso de las sales y composiciones de acuerdo con la reivindicación 10, incluyendo las sales y composiciones de los siguientes compuestos:
- en la fórmula (A3) el compuesto obtenido cuando los sustituyentes de dicha fórmula tienen los siguientes significados: R^{I}_{B1} = R^{II}_{B1} = CH_{3}; R^{III}_{B1} = R^{V}_{B1} = R^{VI}_{B1} = R^{VII}_{B1} = H; X_{B1} = O; R^{IV}_{B1} es el anillo aromático (XIp) con S_{2} = S_{3} = S_{4} = H, S_{1} = -CH_{2}-CH=CH_{2}, (Alprenolol);
- 6-fenil-2,4,7-pteridintriamina (Triamtereno);
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la hipertensión.
12. Uso de las sales y composiciones de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de medicamentos como medicinas cardiovasculares.
13. Uso de las sales y composiciones de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de medicamentos para la relajación de la arteria cavernosa y del cuerpo cavernoso humano.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 donde el compuesto es nitrato de Sildenafil.
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