ES2234599T3 - Analogos de gaba sustituidos con 3-heteroarilaquilo. - Google Patents

Analogos de gaba sustituidos con 3-heteroarilaquilo.

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ES2234599T3 ES00928498T ES00928498T ES2234599T3 ES 2234599 T3 ES2234599 T3 ES 2234599T3 ES 00928498 T ES00928498 T ES 00928498T ES 00928498 T ES00928498 T ES 00928498T ES 2234599 T3 ES2234599 T3 ES 2234599T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es O, S ó NR en el que R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; A es N; X, Y, Z y W son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi, fenilo, bencilo o halógeno; y n es un entero de 1 a 4.

Description

Análogos de GABA sustituidos con 3-heteroarilalquilo.
Los compuestos de fórmula
1
en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6, se conocen por la Patente de los Estados Unidos Nº 4.024.175 y su Patente de los Estados Unidos divisional Nº 4.087.544. Los usos descritos son: efecto protector frente al calambre inducido por tiosemicarbazida; efecto protector frente al calambre por cardiazol; las enfermedades cerebrales epilepsia, ataques con desfallecimiento, hipoquinesia, y traumas craneales; y una mejora en las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Las patentes se incorporan a la presente por su referencia.
Compendio de la invención
La presente invención es un compuesto de Fórmula I y II
2
en la que A, X, Y, Z, W y n son como se describe más abajo.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y los profármacos de los compuestos, son útiles en el tratamiento de epilepsia, ataques con desfallecimiento, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del colon irritable (IBS), e inflamación, especialmente artritis.
La invención es también una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I ó II.
La invención incluye también compuestos intermedios novedosos útiles en la preparación de los productos finales.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención son los de Fórmula I y II
3
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:
en la Fórmula I, A es O, S ó NR en el que R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo;
en la Fórmula II, A es N;
X, Y, Z y W son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono;
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi, fenilo, bencilo o halógeno; y n es un entero de 1 a 4.
Los compuestos preferidos son los de Fórmula I y II en los que la Fórmula I y II son
4
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula I en la que A es oxígeno.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula I en la que A es azufre.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula I en la que A es NR.
Cuando A es N, los compuestos preferidos pueden ser también los de Fórmula II.
Los compuestos más preferidos se seleccionan entre:
Ácido 3-aminometil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Ácido 3-aminometil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Ácido 3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
Ácido 3-aminometil-4-furan-3-ilbutírico;
Ácido 3-aminometil-4-pirrol-2-ilbutírico;
Ácido 3-aminometil-4-pirrol-3-ilbutírico; y
Ácido 3-aminometil-4-pirrol-1-ilbutírico.
El término alquilo inferior es un grupo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, excepto cuando se indique otra cosa.
Los grupos bencilo y fenilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, carboalcoxi, halógeno, CF_{3}, nitro, alquilo y alcoxi. Se prefiere alquilo.
El cicloalquilo es un grupo carbonado cíclico de 3 a 8 átomos.
El alcoxi es un grupo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos unidos al resto de la molécula por un oxígeno.
El halógeno es cloro, flúor, bromo o yodo.
Los profármacos de los compuestos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ésteres, amidas y carbamatos.
Puesto que los aminoácidos son anfóteros, se forman sales farmacológicamente compatibles de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico, metanosulfónico y ascórbico. A partir de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio o calcio. Pueden prepararse también sales con iones amonio cuaternarios con, por ejemplo, el ion tetrametilamonio. El grupo carboxilo de los aminoácidos puede esterificarse por medios conocidos.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R(D) ó S(L). La presente invención incluye todas las formas enantiómeras y epímeras, así como las mezclas apropiadas de las mismas.
Métodos y materiales Animales
Las ratas macho de Sprague-Dawley (180-250 g) se obtuvieron de Bantin y Kingman (Hull, UK). Los animales se mantuvieron en grupos de 6 a 10 bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (encendido de las luces a las 7 horas, 0 minutos), con comida y agua a demanda.
Hiperalgesia Térmica Inducida por Carrageenina en Ratas
La hiperalgesia térmica se ensayó usando el test de la planta de la rata (Ugo Basile, Italia), siguiendo un método modificado de Hargreaves, et al., 1988. Las ratas se acostumbraron al aparato que consistía en tres cajas de Plexiglas® individuales sobre una mesa de vidrio elevada. Una fuente móvil de radiación de calor situada debajo de la mesa se enfocaba hacia la pata deseada, y se registraban las latencias en la retirada de la pata (PWL, del inglés "paw withdrawal latencies"). Las PWL se tomaron 3 veces para ambas patas traseras de cada animal, la media de las cuales representaba las líneas base para las patas traseras derecha e izquierda. Se dejaron al menos 5 minutos entre cada PWL para un animal. El aparato se calibró para dar una PWL de aproximadamente 10 segundos. Había un punto límite automático de 20 segundos para evitar el daño del tejido. Después de determinar las PWL de la línea base, los animales recibieron una inyección en la planta de carrageenina (100 \mul de 20 mg/ml), en la pata trasera derecha. Las PWL se volvieron a ensayar siguiendo el mismo protocolo de antes 2 horas después de la carrageenina (este punto representaba el comienzo del pico de hiperalgesia), para establecer que la hiperalgesia se había desarrollado. Los compuestos a ensayar se administraron por vía oral (en un volumen de 1 ml/kg) 2,5 horas después de la carrageenina. Las PWL se volvieron a ensayar en varios momentos tras la administración del fármaco.
Un Modelo de la Eficacia Anticonvulsiva y un Protocolo para el Test DBA2: Prevención de Ataques Audiogénicos en Ratones DBA/2 Métodos
Todos los procedimientos se llevaron a cabo en conformidad con la "NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", conforme a un protocolo aprobado por el Comité de Uso de Animales de Parke-Davis. Se obtuvieron ratones macho DBA/2, de 3 a 4 semanas de edad, de Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME. Inmediatamente antes del ensayo anticonvulsivo, los ratones se colocaron sobre una tela metálica, de 10 por 10 cm (4 por 4 pulgadas), suspendida de una varilla de acero. El cuadrado se invirtió lentamente 180º, y los ratones se observaron durante 30 segundos. Cualquier ratón que se cayera de la tela metálica fue marcado como atáxico.
Los ratones se colocaron en una cámara cerrada de plástico acrílico (21 cm de alto, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa de arriba. Se usó un generador de señales de audio (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal continuo que recorría linealmente las frecuencias entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 milisegundos. El nivel medio de presión sonora (SPL) durante la estimulación era de aproximadamente 100 dB en el suelo de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y se dejó que se aclimataran durante 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo tratado con el vehículo respondieron al estímulo sonoro (aplicado hasta que tenía lugar la extensión tónica, o durante un máximo de 60 segundos), con una secuencia de ataques característica que consistía en correr alocadamente, a lo que seguían ataques clónicos y más tarde extensión tónica, y finalmente depresión respiratoria y muerte en el 80% o más de los ratones. En los ratones tratados con vehículo, la secuencia completa de ataques hasta la depresión respiratoria dura aproximadamente de 15 a 20 segundos.
Se registró la incidencia de todas las fases de los ataques en los ratones tratados con fármaco y tratados con vehículo, y la ocurrencia de ataques tónicos se usó para calcular los valores de ED_{50} anticonvulsiva mediante análisis por probitas. Los ratones se usaron sólo una vez para el ensayo en cada punto de dosis. Los grupos de ratones DBA/2 (n = 5-10 por dosis) se ensayaron con respecto a las respuestas de ataques inducidos por sonido, 2 horas (el tiempo previamente determinado de efecto máximo) después de darles el fármaco por vía oral. Todos los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada y se dieron por gavage oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que sean insolubles se resuspenderán en carboximetilcelulosa al 1%. Las dosis se expresan como el peso del resto activo del fármaco.
Resultados
Se ensayó la supresión dependiente de dosis de ataques tónicos inducidos por sonido en ratones DBA/2, y los valores de ED_{50} correspondientes se muestran en la Tabla 1.
Los presentes resultados muestran que los compuestos de la invención dados por vía oral causan efectos anticonvulsivos relacionados con la dosis en una cepa susceptible al sonido (DBA/2) de ratones, confirmando datos previos que muestran la actividad anticonvulsiva en otros modelos de epilepsia experimental. Las dosificaciones eficaces de los fármacos en este modelo son inferiores que las del test de electroshock máximo, confirmando que los ratones DBA/2 son un modelo sensible para detectar acciones anticonvulsivas.
TABLA 1
5
Se usó el ensayo de unión a radioligando usando [^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta derivada de tejido cerebral porcino ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", Gee, N., et al., J. Biological Chemistry, en prensa).
Los compuestos de la invención muestran una buena afinidad de unión hacia la subunidad \alpha_{2}\delta. La gabapentina (Neurontin®) está aproximadamente 0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Puesto que los compuestos de la presente invención se unen también a la subunidad, se espera que muestren propiedades farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como agentes para convulsiones, ansiedad y dolor.
Los compuestos de la invención están relacionados con Neurontin®, un fármaco comercial eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Neurontin® es el ácido 1-(aminometil)ciclohexanoacético, de fórmula estructural
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6 
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Se espera también que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la epilepsia.
La presente invención se refiere también al uso terapéutico de los compuestos del mimético como agentes para trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica.
La presente invención cubre también el tratamiento de trastornos neurodegenerativos calificados de lesión cerebral aguda. Éstos incluyen, pero sin limitarse a ellos: apoplejía, trauma en la cabeza y asfixia.
La apoplejía se refiere a una enfermedad vascular cerebral y puede denominarse también incidente vascular cerebral (CVA), e incluye la apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye tanto la isquemia focal como la global. También se incluyen los ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral, tales como los de un paciente al que le estén haciendo una endarterectomía carotídea específicamente, u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares diagnósticos, incluyendo la angiografía cerebral y similares.
Otros incidentes son trauma en la cabeza, trauma en la médula espinal, o lesión por anoxia, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión generales, así como lesiones similares observadas en procedimientos derivados de embolia, hiperperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en una variedad de incidentes, por ejemplo, durante la cirugía para realizar un "bypass" cardiaco, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en depresión cardiaca, y en "status epilepticus".
Un médico experto será capaz de determinar la situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles o tienen riesgo, por ejemplo, de apoplejía, así como los que sufren apoplejía, para la administración mediante los métodos de la presente invención.
Se espera también que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede se el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria al estrés asociado con una pérdida personal, o de origen idiopático. Existe una fuerte tendencia a la incidencia familiar de algunas formas de depresión, lo que sugiere una causa mecanística para, al menos, algunas formas de depresión. La diagnosis de la depresión se hace en un primer momento mediante la cuantificación de alteraciones en el ánimo del paciente. Estas evaluaciones del ánimo se llevan a cabo generalmente por parte de un médico, o son cuantificadas por un neuropsicólogo usando escalas de estimación validadas, tales como la Escala de Estimación de la Depresión de Hamilton o la Breve Escala de Estimación Psiquiátrica. Se han desarrollado muchas otras escalas para cuantificar y medir el grado de las alteraciones del ánimo en pacientes con depresión, tales como insomio, dificultad para concentrarse, falta de energía, sentimientos de falta de valor, o culpabilidad. Los estándares para la diagnosis de la depresión, así como todas las diagnosis psiquiátricas se recogen en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Cuarta Edición), denominado el manual DSM-IV-R, publicado por la American Psychiatric Association, 1994.
GABA es un neurotransmisor inhibitorio con el sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece que los miméticos de GABA disminuirán o inhibirán la función cerebral y retardarán, por tanto, la función y disminuirán el ánimo, conduciendo a la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivo a través del aumento de GABA recién generado en la unión sináptica. Si la gabapentina aumenta en efecto los niveles de GABA o la eficacia de GABA en la unión sináptica, entonces podría clasificarse como un mimético de GABA, y podría disminuir o inhibir la función cerebral y podría, por tanto, retardar la función y disminuir el ánimo, conduciendo a la depresión.
El hecho de que un agonista de GABA o un mimético de GABA podría actuar justo al contrario, aumentando el ánimo y, por tanto, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la opinión imperante hasta ahora sobre la actividad de GABA.
Se espera también que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del pánico, demostrado por medio de procedimientos farmacológicos estándares.
Hiperalgesia Inducida por Carrageenina, otro método
Se midieron los umbrales de presión nociceptivos en el ensayo de presión sobre la pata de la rata usando un analgesímetro (Randall-Sellitto Method: Randall, L.O., Sellitto, J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4:409-19). Se entrenaron ratas macho de Sprague-Dawley (70-90 g) en este aparato antes del día del ensayo. La presión se aplicó gradualmente en la pata trasera de cada rata, y se determinaron los umbrales nociceptivos como la presión (g) requerida para provocar la retirada de la pata. Se usó un punto límite de 250 g para evitar cualquier daño en el tejido de la pata. El día del ensayo, se tomaron de dos a tres medidas como línea base antes de administrar a los animales 100 \mul de carrageenina al 2% por inyección en la planta de la pata trasera derecha. Los umbrales nociceptivos se tomaron otra vez 3 horas después de la carrageenina para establecer que los animales mostraban hiperalgesia. Se administraron a los animales dosis bien de gabapentina (3-300 mg/kg, s.c.), de morfina (3 mg/kg, s.c.) o de solución salina, 3,5 horas después de la carrageenina, y se examinaron los umbrales nociceptivos a las 4, 4,5 y 5 horas después de la carrageenina.
Ataques Tónicos Inducidos por Semicarbazida
Los ataques tónicos en ratones se inducen por administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se observa la latencia hasta la extensión tónica de las patas delanteras. Cualesquier ratones que no convulsionen en las 2 horas posteriores a la semicarbazida se consideran protegidos, y se les da un resultado de latencia máxima de 120 minutos.
Animales
Las ratas macho de Hooded Lister (200-250 g) se obtienen de Interfauna (Huntingdon, UK) y los ratones macho TO (20-25 g) se obtienen de Bantin and Kingman (Hull, UK). Ambas especies de roedores se mantienen en grupos de seis. Diez monos Tití Comunes (Callithrix Jacchus), que pesan entre 280 y 360 g), criados en al Manchester University Medical School (Manchester, UK), se mantienen en parejas. Todos los animales se mantienen bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (encendido de las luces a las 07:00 horas) y con comida y agua a demanda.
Administración de los Fármacos
Los fármacos se administran bien por vía intraperitoneal (IP), o por vía subcutánea (SC) 40 minutos antes del test, en un volumen de 1 ml/kg para las ratas y titíes y de 10 ml/kg para los ratones.
Caja de Luz/Oscuridad para Ratones
El aparato es una caja abierta por arriba, de 45 cm de largo, 27 cm de ancho y 27 cm de alto, dividida en un área pequeña (2/5) y una grande (3/5) por una partición que se extiende 20 cm por encima de las paredes (Costall, B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32:777-85).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm en el centro de la partición a nivel del suelo. El compartimento pequeño está pintado de negro y el compartimento grande de blanco. El compartimento blanco se ilumina con una bombilla de volframio de 60 W. El laboratorio está iluminado por una luz roja. Cada ratón se ensaya colocándolo en el centro del área blanca y dejándolo explorar el nuevo entorno durante 5 minutos. Se mide el tiempo empleado en el lado iluminado (Kilfoil, T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 1989; 28:901-5).
Laberinto en Cruz Elevado para Ratas
Un laberinto en cruz elevado estándar (Handley, S.L., et al., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327:1-5) se automatizó tal como se ha descrito con anterioridad (Field, et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 1991; 102(Suppl):304P). Los animales se colocan en el centro del laberinto en cruz enfrente de uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos, se miden las entradas y el tiempo empleado en las medias secciones del final de los brazos abiertos, durante el periodo de ensayo de 5 minutos (Costall, et al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat., Br. J. Pharmacol., 1989; 96(Suppl):312P).
Test de Intimidación de Titíes por Humanos
El número total de posturas corporales exhibidas por el animal hacia el estímulo intimidatorio (un humano situado a aproximadamente 0,5 m de la jaula del tití y mirando fijamente a los ojos del tití), se registra durante el periodo de ensayo de 2 minutos. Las posturas corporales anotadas son miradas rasgadas, posturas de la cola, marcaje olfativo de la jaula/perchas, piloerección, retiradas y arqueamiento de la espalda. Cada animal se expone al estímulo intimidatorio dos veces el día del test, antes y después del tratamiento con el fármaco. La diferencia entre los dos resultados se analiza usando un análisis de varianza de una vía, seguido de un test t de Dunnett. Todos los tratamientos con fármacos se llevan a cabo SC al menos 2 horas después de la primera (control) intimidación. El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es de 40 minutos.
Test de Conflicto en Ratas
Las ratas se entrenan para presionar palancas para obtener comida como recompensa en cámaras operantes. El programa consiste en alternancias de cuatro periodos no castigados de 4 minutos en un intervalo variable de 30 segundos, señalados por el encendido de las luces de la cámara, y tres periodos de castigo de 3 minutos en una relación fija de 5 (mediante choque eléctrico concomitante al suministro de comida), señalados por el apagado de las luces de la cámara. El grado del choque eléctrico se ajusta para cada rata para obtener una supresión de aproximadamente el 80% al 90% de la respuesta, en comparación con la respuesta cuando no existe castigo. Las ratas reciben el vehículo de solución salina en los días de entrenamiento.
Se espera también que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995; 5:7-9).
Se espera también que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas maníacos, agudos o crónicos, "single upside", o recurrentes. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención del trastorno bipolar (Patente de los Estados Unidos Número 5.510.381).
Modelos del Síndrome del Colon Irritable Alodinia Visceral Crónica Inducida por TNBS en Ratas
Se ha descubierto que las inyecciones de trinitrobencenosulfónico (TNBS) en el colon inducen colitis crónica. En el humano, los trastornos digestivos se encuentran a menudo asociados con dolor visceral. En estas patologías, el umbral de dolor visceral disminuye, indicando una hipersensibilidad visceral. Por consiguiente, este estudio se diseñó para evaluar el efecto de la inyección de TNBS en el colon sobre el umbral de dolor visceral, en un modelo experimental de distensión colónica.
Materiales y métodos Animales y Cirugía
Se usan ratas macho de Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest-St-Ilse, Francia), que pesan de 340 a 400 g. Se mantienen 3 animales por jaula en un ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con luz de 8:00 a.m. a 8:00 p.m.). La inyección de TNBS (50 mg/kg) o solución salina (1,5 ml/kg) se realiza con anestesia (80 mg/kg de ketamina i.p.; 12 mg/kg de acepromazina i.p.) en el colon proximal. Después de la cirugía, los animales se mantienen individualmente en jaulas de polipropileno y en un ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con luz de 8:00 a.m. a 8:00 p.m.) durante 7 días.
Procedimiento Experimental
En el día 7 después de la administración de TNBS, se inserta un balón (5-6 cm de largo) por al ano y se mantiene en posición (extremo del balón a 5 cm del ano) sujetando el catéter a la base de la cola. El balón se infla progresivamente con 5 mm de Hg en cada paso, de 0 a 75 mm de Hg, durando cada paso de inflamiento 30 segundos. Cada ciclo de distensión colónica se controla mediante un barostato estándar (ABS, St-Dié, Francia). El umbral corresponde a la presión que produjo la primera contracción abdominal, y el ciclo de distensiones se suspende a continuación. El umbral colónico (presión expresada en mm de Hg) se determina tras la realización de cuatro ciclos de distensión en el mismo animal.
Determinación de la actividad del compuesto
Los datos se analizan comparando el grupo tratado con el compuesto a ensayar con el grupo tratado con TNBS y el grupo control. Se calculan la media y el error estándar de la media para cada grupo. La actividad antialodínica del compuesto se calcula como sigue:
Actividad (%) = (grupo C - grupo T) / (grupo A - grupo T)
Grupo C: media del umbral colónico en el grupo control
Grupo T: media del umbral colónico en el grupo tratado con TNBS
Grupo A: media del umbral colónico en el grupo tratado con el compuesto a ensayar
Análisis estadístico
La relevancia estadística entre cada grupo se determinó usando un análisis de varianza de una vía, seguido de un test t de Student desparejado. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando p<0,05.
Compuestos
El TNBS se disuelve en EtOH al 30% y se inyecta en un volumen de 0,5 ml/rata. El TNBS se adquiere en Fluka.
La administración oral del compuesto a ensayar o su vehículo se realiza 1 hora antes del ciclo de distensión colónica.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como agente activo, bien un compuesto de Fórmula I ó II, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de Fórmula I ó II.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes de sabor, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el excipiente que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta con la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de un cinco o un diez a aproximadamente un setenta por ciento de compuesto activo. Los excipientes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como excipiente, que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros excipientes, está rodeado por un excipiente, que está, por tanto, en asociación con él. De manera similar, se incluyen las obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas pueden usarse como formas de dosificación sólidas, adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte seguidamente en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, de esta forma, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución, en una solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, agentes de sabor, estabilizantes y agentes de espesamiento adecuados como se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Se incluyen también preparaciones en forma sólida que están pensadas para convertirse, un poco antes de usarlas, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, agentes de sabor, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización, y similares.
La preparación farmacéutica es preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 1 g, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. En uso medicinal, el fármaco puede administrarse tres veces al día como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosificación inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando, y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está comprendida en el conocimiento de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de ese momento, la dosificación se aumenta mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación total diaria puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Rutas Sintéticas Generales Síntesis del Éster I, Material de Partida para la Estructura Genérica I 
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El éster 1 puede prepararse por calentamiento a reflujo del ácido correspondiente en un disolvente tal como etanol y similares, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Puede prepararse también a partir del ácido con un cloroformiato apropiado en presencia de DMAP y una base, tal como trietilamina. Alternativamente, el éster puede prepararse también a partir del aldehído correspondiente a través de una reacción "tipo Wittig", seguida de la hidrogenación del doble enlace por hidrogenación catalítica, conforme a métodos descritos en la bibliografía.
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Síntesis de Compuestos de Estructura Genérica I por el Método A 
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El diéster de estructura 2 puede prepararse a partir del éster 1 por alquilación con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF. El diéster 2 puede convertirse selectivamente en el monoéster 3 por saponificación con una base acuosa, preferiblemente hidróxido de litio. El ácido 3 puede reducirse al alcohol 4 conforme a procedimientos publicados en la bibliografía. El alcohol 4 puede convertirse en la azida 5 a través de un procedimiento en dos pasos, que implica primero la conversión del alcohol en su tosilato o mesilato, y a continuación por tratamiento con azida sódica en exceso. La azida 5 puede convertirse en el análogo de GABA por otra secuencia de reacciones de dos pasos. La reducción del grupo azida a una amina, y seguidamente la desprotección del éster t-butílico para dar el ácido 8, produjo el análogo de GABA deseado. Alternativamente, el éster t-butílico puede desprotegerse primero, antes de la reducción de la azida. La secuencia de la reacción dio también los aminoácidos requeridos.
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Síntesis Enantioselectiva de Compuestos de Estructura Genérica I, Método B 
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Los análogos de GABA de la presente invención pueden prepararse de manera enantioselectiva sustituyendo el ácido racémico 3 por el ácido quiral correspondiente. El ácido quiral 3 se preparó como se muestra en el Método B, donde el ácido 9 se acopla con cualquiera de las oxazolidinonas quirales de Evans, para dar el compuesto 10. El compuesto 10 se sometió a alquilación con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF, para dar el éster quiral 11. El éster 11 se saponificó al ácido quiral 3 por tratamiento con hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno. El ácido quiral 3 se convirtió en los análogos de GABA quirales usando la misma secuencia de reacciones que se muestra en el Método A.
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(Esquema pasa a página siguiente)
Síntesis de Compuestos de Estructura Genérica II por el Método C 
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El Método C puede usarse para preparar algunos de los análogos de GABA de estructura genérica II en la presente invención. El compuesto intermedio clave 15 puede prepararse a partir del compuesto 12 a través de una secuencia de tres pasos de adición de Michael, desprotección del grupo Boc y reducción. La aminolactama 15 puede hacerse reaccionar con un carbonilo sustituido apropiadamente en presencia de un ácido, preferiblemente ácido acético, para dar el derivado pirrólico 16. La reprotección de la lactama 16 como su análogo con Boc, seguida de la saponificación con hidróxido de litio dará el ácido 18. El grupo protector Boc puede eliminarse por tratamiento con un ácido para dar el análogo de GABA deseado 19.
Síntesis de Compuestos de Estructura Genérica II por el Método D 
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El ácido 22 puede prepararse tratando el aminoácido 20 con un compuesto carbonílico sustituido apropiadamente 21 en presencia de un ácido, preferiblemente ácido acético. El éster 23 puede prepararse por calentamiento a reflujo del ácido correspondiente en un disolvente tal como etanol y similares, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Puede prepararse también a partir del ácido con un cloroformiato apropiado en presencia de DMAP y una base, tal como trietilamina, conforme a métodos descritos en la bibliografía. El diéster de estructura 24 puede prepararse a partir del éster 23 por alquilación con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF. El diéster 24 puede convertirse selectivamente en el monoéster 25 por saponificación con una base acuosa, preferiblemente hidróxido de litio. El ácido 25 puede reducirse al alcohol 26 conforme a procedimientos publicados en la bibliografía. El alcohol 26 puede convertirse en la azida 27 a través de un procedimiento en dos pasos, que implica primero la conversión del alcohol en su tosilato o mesilato, y a continuación por tratamiento con azida sódica en exceso. La azida 27 puede convertirse en el análogo de GABA por otra secuencia de reacciones de dos pasos. La reducción del grupo azida a una amina, y seguidamente la desprotección del éster t-butílico para dar e ácido 29, produjo el análogo de GABA
deseado.
Síntesis Enantioselectiva de Compuestos de Estructura Genérica II por el Método E
12
Los análogos de GABA de estructura genérica II en la presente invención puede prepararse de manera enantioselectiva sustituyendo el ácido racémico 25 por el ácido quiral correspondiente. El ácido quiral 3 se preparó como se muestra en el Método E, donde el ácido 22 se acopla con cualquiera de las oxazolidinonas quirales de Evans, para dar el compuesto 30. El compuesto 30 se sometió a alquilación con bromoacetato de t-butilo en presencia de una base, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF, para dar el éster quiral 31. El éster 31 se saponificó al ácido quiral 25 por tratamiento con hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno. El ácido quiral 25 se convirtió en los análogos de GABA quirales usando la misma secuencia de reacciones que se muestra en el Método D.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de métodos de preparación para los productos finales y compuestos intermedios de la invención; no se pretende que limiten su alcance.
Ejemplo 1
13
Ácido 3-tiofen-2-ilpropiónico
Se combinó ácido 3-(2-tienil)acrílico (5,00 g, 32,43 mmol) con Pd/C al 20% (0,20 g) y metanol (150 ml), y se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 5 horas. Se añadió catalizador de nueva aportación (0,10 g), y la reacción se agitó otras 6,5 horas en atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc (3 x 40 ml). El filtrado se concentró para dar el compuesto del título 1 como un aceite marrón que cristalizó tras reposo (5,27 g, 100%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,89 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,57 Hz).
MS (APCI) m/z 155 (M^{-}-1).
Ejemplo 2
14
Éster metílico del ácido 3-tiofen-2-ilpropiónico
El compuesto 1 (5,00 g, 32,01 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo mientras se agitaba bajo N_{2}. Se añadió trietilamina (4,95 ml, 35,53 mmol), y la reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió cloroformiato de metilo (248 ml, 32,05 mmol), la reacción se agitó durante 5 minutos, y se añadió DMAP (0,38 g, 3,11 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y seguidamente se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Los productos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado (100 ml), HCl 0,1 M (100 ml), salmuera (100 ml), y se secaron sobre MgSO_{4}. El material bruto se sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 7% en hexano para dar el compuesto del título 2 (3,976 g, 73%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, 1H, J = 4,64, 0,98 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 4,27 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 2,20, 0,98 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,57 Hz).
MS (APCI) m/z 171 (M^{+}+1).
Ejemplo 3
15
Éster dimetílico del ácido 2-tiofen-2-ilmetilsuccínico
Se disolvió diisopropilamina (2,1 ml, 15,0 mmol) en THF anhidro (35 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió n-BuLi (8,81 ml, 1,6 M, 14,1 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. El compuesto 2 (2,00 g, 11,75 mmol) se diluyó en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a la solución de LDA. Tras la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se disolvió bromoacetato de t-butilo (2,60 ml, 17,6 mmol) en THF (25 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de LDA se añadió a través de una cánula a la solución de bromoacetato de t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante 90 minutos. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 7% en hexano para dar el compuesto del título 3 (1,811 g, 54%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H, J = 16,60, 8,55 Hz), 2,37 (dd, 1H, J = 16,60, 4,64 Hz), 1,39 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 211 (M^{+}-73, OtBu).
Ejemplo 4
16
Éster 4-terc-butílico del ácido 2-tiofen-2-ilmetilsuccínico
El compuesto 3 (1,80 g, 6,33 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (9,49 ml, 1 N, 9,49 mmol), seguido de iPrOH (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó en un rotavapor, y el residuo se diluyó con agua (50 ml). El agua se sometió a extracción con éter (2 x 20 ml), se acidificó con NaH_{2}PO_{4} saturado, y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 4 (1,611 g, 94%) como un aceite que cristalizó tras reposo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, 1H, J = 4,88 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 4,88, 3,42 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H, J = 16,60, 8,55 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 16,60, 4,64 Hz), 1,39 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 269 (M^{-}-1).
Análisis calculado para C_{13}H_{18}O_{4}S:
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C, 57,76; H, 6,78; S, 11,74.
Encontrado: C, 57,85; H, 6,78; S, 11,74.
Ejemplo 5
17
Éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-4-tiofen-2-ilbutírico
El compuesto 4 (1,576 g, 5,83 mmol) se disolvió en THF anhidro (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el complejo sulfuro de dimetilo-borano (2,91 ml, 29,1 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y seguidamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (25 ml), añadido gota a gota. El disolvente se concentró seguidamente, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexano para dar el compuesto del título 5 (1,05 g, 70%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 5,0, 3,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,90 (t, 1H, J = 5,61 Hz), 1,42 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 183 (M^{+}-73, -OtBu).
Ejemplo 6
18
Éster terc-butílico del ácido 4-tiofen-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico
El compuesto 5 (1,032 g, 4,03 mmol) se disolvió en piridina anhidra (8 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de tosilo (1,075 g, 5,64 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se colocó seguidamente en un congelador durante una noche. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (75 ml). Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). El filtrado se lavó seguidamente con agua (30 ml), HCl 1 N (30 ml) y a continuación con salmuera (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 15% en hexano para dar el compuesto del título 6 (1,486 g, 90%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 5,0, 3,41 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 3,98 (dd, 1H, J = 9,64, 4,74 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 9,52, 4,64 Hz), 2,83 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 337 (M^{+}-73, -OtBu).
Ejemplo 7
19
Éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-tiofen-2-ilbutírico
El compuesto 6 (1,486 g, 3,62 mmol), NaN_{3} (0,54 g, 8,32 mmol) y DMSO (18 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC durante 17 horas. Se añadió agua (50 ml) a la reacción y se sometió a extracción con hexano (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 7 (0,965 g, 95%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (dd, 1H, J = 5,13, 1,22 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 5,00, 3,54 Hz), 6,78 (m, 1H), 3,34 (dd, 1H, J = 12,2, 5,1 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 12,3, 5,2 Hz), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,29-2,23 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 8
20
Ácido 3-azidometil-4-tiofen-2-ilbutírico
El compuesto 7 (0,950 g, 3,38 mmol) se disolvió en ácido fórmico (8 ml, 88%) y se calentó a 30ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió y el ácido fórmico se eliminó. El residuo se diluyó con agua y se sometió a extracción con hexano/éter, seguido de éter (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 8 (0,738 g, 97%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13 (dd, 1H, J = 5,1, 0,98 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 5,0, 3,54 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 12,3, 5,0 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 12,2, 5,4 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 14,8, 6,9 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 14,8, 6,2 Hz), 2,47-2,33 (m, 3H).
MS (APCI) m/z 224 (M^{-}-1).
Ejemplo 9 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-aminometil-4-tiofen-2-ilbutírico
Una solución del compuesto 8 (0,70 g, 3,11 mmol) en THF (50 ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa) durante 17 horas. El catalizador se filtró y se lavó con THF hirviendo (60 ml), seguido de THF/agua hirviendo (40 ml/30 ml). El filtrado se concentró y el agua saturada con NaCl se sometió a extracción con EtOAc. La fase acuosa se eliminó en un rotavapor y los sólidos se lavaron con MeOH. El MeOH se evaporó para dar un sólido que se purificó en una resina de intercambio iónico (resina fuertemente ácida Dowex 50WX8-100), eluyendo primero con agua, seguidamente con NH_{4}OH al 5%. El compuesto del título 9 (0,360 g, 58%) se aisló como un sólido.
PF = 168-170ºC. MS (APCI) m/z 200 (M^{+}+1), 198 (M^{-}-1).
Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{2}S:
\hskip1.7cm
C, 54,25; H, 6,58; N, 7,03; S, 16,09.
Encontrado: C, 53,88; H, 6,64; N, 6,86; S, 16,24.
Ejemplo 10
22
Éster metílico del ácido 3-tiofen-3-ilacrílico
A una suspensión de hidruro de sodio (3,65 g, 91,22 mmol) en THF anhidro (250 ml), se añadió acetato de trimetilfosfonio (10,16 ml, 62,77 mmol) en THF (50 ml) gota a gota. La densa mezcla de reacción se agitó seguidamente durante 1 hora. Se disolvió 3-tiofencarboxaldehído (5,00 ml, 57,01 mmol) en THF (50 ml) y se añadió gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con NH_{4}Cl semisaturado (120 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con hexano, seguidamente con EtOAc al 15% en "heavens" para dar el compuesto del título 10 como un aceite que cristaliza tras reposo (9,05 g, 94%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J =1,47 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 5,13, 2,69 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,76 (s, 3H). MS (APCI) m/z 169 (M^{+}+1).
Análisis calculado para C_{8}H_{8}O_{2}S:
\hskip1.7cm
C, 57,12; H, 4,79; S, 19,06.
Encontrado: C, 57,20; H, 4,77; S, 19,10.
Ejemplo 11
23
Éster metílico del ácido 3-tiofen-3-ilpropiónico
El compuesto 10 (5,00 g, 29,72 mmol) se combinó con Pd/C al 20% (0,20 g) y MeOH (150 ml) y se agitó bajo una bombona de H_{2} durante 5 horas. Se añadió catalizador de nueva aportación (0,15 g), y la reacción se agitó durante 4 horas bajo una bombona de H_{2}. El catalizador se filtró, se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 11 (4,50 g, 89%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,7 Hz).
MS (APCI) m/z 139 (M^{+}-31, -OMe).
Ejemplo 12
24
Éster 4-terc-butil-1-metílico del ácido 2-tiofen-3-ilmetilsuccínico
Se disolvió diisopropilamina (2,11 ml, 15,0 mmol) en THF anhidro (30 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió nBuLi (8,81 ml, 1,6 M, 14,1 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se diluyó el compuesto 11 (2,00 g, 11,75 mmol) en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a la solución de LDA. Tras la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se disolvió bromoacetato de t-butilo (2,60 ml, 17,6 mmol) en THF (30 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de LDA se añadió a través de una cánula a la solución de bromoacetato de t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante 90 minutos. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado y se calentó a la temperatura ambiente. Las fases se separaron, y la fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 7% en hexano para dar el compuesto del título 12 (1,846 g, 44%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H, J = 16,4, 8,8 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 16,5, 5,0 Hz), 1,38 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 252 (M^{+}-32, -MeOH), 211 (M^{+}-73, -OtBu).
Ejemplo 13
25
Éster 4-terc-butílico del ácido 2-tiofen-3-ilmetilsuccínico
El compuesto 12 (1,45 g, 5,10 mmol) se disolvió en THF (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (7,65 ml, 1 N, 7,65 mmol), seguido de iPrOH (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió LiOH adicional (2,5 ml, 1 N), y la reacción se agitó durante 72 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua (25 ml). El agua se sometió a extracción con éter (2 x 25 ml), se acidificó con NaH_{2}PO_{4} saturado, y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 13 (1,142 g, 83%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (dd, 1H, J = 5,2, 2,3 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 4,89, 1,22 Hz), 3,14-3,02 (m, 3H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 16,7, 8,7 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16,70, 4,8 Hz), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 14
26
Éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-4-tiofen-3-ilbutírico
El compuesto 13 (1,125 g, 4,16 mmol) se disolvió en THF anhidro (40 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el complejo sulfuro de dimetilo-borano (2,08 ml, 20,8 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y seguidamente a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (25 ml), añadido gota a gota. El disolvente se eliminó seguidamente en un rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexano para dar el compuesto del título 14 (0,867 g, 81%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 4,89, 1,22 Hz), 3,59 (dd, 1H, J = 10,99, 4,40 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 10,99, 5,86 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 14,3, 6,7 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 14,1 6,4 Hz), 2,29-2,24 (m, 3H), 1,85 (br, 1H), 1,42 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 183 (M^{+}-73, -OtBu).
Ejemplo 15
27
Éster terc-butílico del ácido 4-tiofen-3-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico
El compuesto 14 (0,859 g, 3,35 mmol) se disolvió en piridina anhidra (6,5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de tosilo (0,894 g, 4,69 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se colocó seguidamente en un congelador durante una noche. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (100 ml). Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). El filtrado se lavó seguidamente con agua (40 ml), HCl 1 N (30 ml) y a continuación con salmuera (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 15% en hexano para dar el compuesto del título 15 (1,227 g, 89%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,21 (m, 1H), 6,83 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = 9,52, 4,76 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 9,52, 4,58 Hz), 2,69 (d, 2H, J = 6,96 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 337 (M^{+}-73, -OtBu).
Ejemplo 16
28
Éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-tiofen-3-ilbutírico
El compuesto 15 (1,206 g, 2,94 mmol), NaN_{3} (0,43 g, 6,76 mmol) y DMSO (14 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC durante 17 horas. Se añadió agua (75 ml) a la reacción y se sometió a extracción con hexano (4 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar un aceite. El aceite se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 16 (0,730 g, 88%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23 (dd, 1H, J = 4,83, 2,93 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 4,83, 1,22 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 12,1, 5,3 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 12,1, 5,5 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,34-2,83 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 254 (M^{+}-28, -N_{2}).
Ejemplo 17
29
Ácido 3-azidometil-4-tiofen-3-ilbutírico
El compuesto 16 (0,730 g, 2,59 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA (2,00 ml, 25,9 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró en un rotavapor, se añadió agua (50 ml) y NaCl, y la fase acuosa se sometió a extracción con hexano (4 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 17 (0,432 g, 79%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (dd, 1H, J = 4,88, 2,93 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 4,88, 1,22 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 12,2, 4,88 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 12,2, 5,37 Hz), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,40-2,27 (m, 3H).
Ejemplo 18
30
Ácido 3-aminometil-4-tiofen-3-ilbutírico
El compuesto 17 (0,42 g, 1,86 mmol), Pd/C al 10% (0,50 g) y THF (30 ml) se combinaron y purgaron con H_{2}. La reacción se agitó bajo una bombona de H_{2} durante 5 horas. El catalizador se filtró, y se lavó con MeOH hirviendo (150 ml). El filtrado se concentró en un rotavapor para dar un sólido color hueso. El sólido se disolvió en EtOH, y se pasó a través de celite. El filtrado se concentró en un rotavapor para dar el compuesto del título 18 (0,271 g, 73%) como un sólido habano. PF = 158-159ºC.
Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{2}S\cdot0,52 H_{2}O:
\hskip1.7cm
C, 51,81; H, 6,78; N, 6,71; S, 15,37.
Encontrado: C, 51,45; H, 6,77; N, 6,47; S, 14,99.
Ejemplo 20
31
Éster 4-metílico del ácido 2-furan-2-ilmetilsuccínico
El compuesto 19 (1,216 g, 4,53 mmol) se disolvió en THF (18 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (9,06 ml, 1 N, 9,06 mmol), seguido de iPrOH (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó en un rotavapor, y el residuo se diluyó con agua (25 ml). El agua se sometió a extracción con éter (2 x 25 ml), se acidificó con HCl 1 N, y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 20 (1,076 g, 94%) como un aceite que cristalizó tras reposo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 1H), 6,24 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 3,17 Hz), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 14,89, 8,06 Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 16,85, 8,80 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 16,85, 4,88 Hz), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 21
32
Éster metílico del ácido 4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico
El compuesto 20 (0,836 g, 3,29 mmol) se disolvió en THF anhidro (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el complejo sulfuro de dimetilo-borano (1,64 ml, 16,4 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (20 ml), añadido gota a gota. El disolvente se eliminó seguidamente en un rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexano para dar el compuesto del título 21 (0,424 g, 55%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (dd, 1H, J = 1,71, 0,73 Hz), 6,25 (dd, 1H, J = 3,17, 1,95 Hz), 6,01 (dd, 1H, J = 3,17, 0,73 Hz), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J = 15,14, 6,84 Hz), 2,64 (dd, 1H, J = 15,02, 6,47 Hz), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 2H), 1,95 (t, 1H, J = 6,10 Hz), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 22
33
Éster terc-butílico del ácido 4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico
El compuesto 21 (0,371 g, 1,54 mmol) se disolvió en piridina anhidra (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de tosilo (0,587 g, 3,08 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 18 horas. La reacción se diluyó seguidamente con EtOAc (75 ml). Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). El filtrado se lavó seguidamente con HCl 1 N (50 ml), agua (2 x 50 ml) y a continuación con salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 22 (0,41 g, 67%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,20 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 2,66-2,64 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Ejemplo 23
34
Éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 22 (0,85 g, 2,13 mmol), NaN_{3} (0,375 g, 5,77 mmol) y DMSO (12 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y hexano a la reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se sometió a extracción con hexano (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 23 (0,482 g, 85%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (br, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,69 (d, 2H, J = 6,59 Hz) 2,39 (quinteto, 1H, J = 6,35 Hz), 2,23 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 24
35
Éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 23 (0,482 g, 1,82 mmol) en EtOAc (50 ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa) durante 4 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y el material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con MeOH para dar el compuesto del título 24 (0,335 g, 77%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27 (dd, 1H, J = 1,71, 0,73 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 3,17, 1,95 Hz), 6,00 (dd, 1H, J = 3,17, 0,73 Hz), 2,71-2,56 (m, 4H), 2,25-2,14 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (br, 2H).
Ejemplo 25
36
Ácido 3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 24 (0,318 g, 1,329 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA (0,51 ml, 6,645 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se concentró en un rotavapor, se añadió agua (50 ml) y NaCl, y la fase acuosa se sometió a extracción con hexano (4 x 50 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor. El material bruto se pasó a través de una resina de intercambio iónico (resina fuertemente ácida Dowex 50WX8-100), eluyendo primero con agua, y seguidamente con NH_{4}OH al 5% para dar el compuesto del título 25 como un aceite. El material se uso como en el siguiente paso.
Ejemplo 26
37
Sal del ácido oxálico y el ácido 3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 25 (0,299 g, 1,632 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml). Se disolvió ácido oxálico (0,206 g, 1,632 mmol) en EtOH (1 ml) y se añadió al compuesto 25. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró en un rotavapor, y el residuo se disolvió en un mínimo de agua y se añadió gota a gota sobre acetona (150 ml). Los sólidos se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró para dar un sólido. Los sólidos se filtraron y lavaron con algo de acetona para dar el compuesto del título 26 (0,248 g, 56%) como la sal de oxalato.
PF = 128-133ºC.
Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}\cdot1,3 C_{2}H_{2}O_{4}:
\hskip1.7cm
C, 46,40; H, 5,24; N, 4,67.
Encontrado: C, 46,30; H, 5,19; N, 4,35.
Ejemplo 27
38
Éster etílico del ácido 3-furan-2-ilacrílico
A una suspensión de hidruro de sodio (9,96 g, 249,1 mmol) en THF anhidro (500 ml) a 0ºC, se añadió acetato de trietilfosfonio (45,3 ml, 228,4 mmol) en THF (80 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó seguidamente durante 30 minutos. Se disolvió 2-furaldehído (17,2 ml, 207,6 mmol) en THF (33 ml) y se añadió gota a gota a la reacción a 0ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y seguidamente se sofocó con NH_{4}Cl saturado (160 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 27 como un aceite (30,4 g, 90%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,57 (d, 1H, J =3,42 Hz), 6,43 (m, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (APCI) m/z 167 (M^{+}+1).
Ejemplo 28
39
Éster etílico del ácido 3-furan-2-ilpropiónico
Una solución del compuesto 27 (30,60 g, 184,15 mmol) y catalizador de Wilkinson (0,5 g) en THF (250 ml), se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa) durante 18 horas a 45ºC. El disolvente se concentró y el material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 28 como un aceite (30,00 g, 97%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (dd, 1H, J = 1,83, 0,73 Hz), 6,27 (dd, 1H, J = 1,83, 3,1 Hz), 6,01 (dd, 1H, J = 3,11, 0,92 Hz), 4,14 (q, 2H, J = 7,14 Hz), 2,97 (dd, 2H, J = 7,32, 7,87 Hz), 2,64 (dd, 2H, J = 8,79, 7,87 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 7,14 Hz).
(APCI) m/z 169 (M^{+}+1).
Ejemplo 29
40
Ácido 3-furan-2-ilpropiónico
El compuesto 28 (15,033 g, 89,38 mmol) se disolvió en THF (250 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (132,8 ml, 1 N, 132,8 mmol), seguido de iPrOH (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó en un rotavapor, y el residuo se diluyó con agua (100 ml). El agua se sometió a extracción con éter (2 x 75 ml), y seguidamente se acidificó con HCl 1 N. La fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 29 (12,873 g, \sim100%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (2, 1H, J = 1,22 Hz), 6,22 (dd, 1H, J = 3,17, 1,95 Hz), 6,02 (dd, 1H, J = 3,17, 0,73 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 2,70 (t, 2H, J = 7,57 Hz).
Ejemplo 30
41
[4R-(4\alpha,5\alpha)]3-(3-Furan-2-ilpropionil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
El compuesto 29 (11,04 g, 78,82 mmol) se disolvió en THF (190 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (41,2 ml, 295,6 mmol), seguida de cloruro de trimetilacetilo (14,6 ml, 118,23 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 90 minutos, y se añadieron LiCl (3,765 g, 86,70 mmol), (4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (14,24 g, 80,4 mmol) y THF (70 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOAc, y el filtrado y los materiales obtenidos tras el lavado se concentraron en un rotavapor para dar una suspensión de color marrón. Los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOAc, y el filtrado se concentró en un rotavapor. El material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 30 (15,57 g, 66%) como un sólido color hueso.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,33 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 3H), 6,26 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J =3,17 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,59 Hz).
MS (APCI) m/z 300 (M^{+}+1).
Análisis calculado para C_{17}H_{17}NO_{4}:
\hskip1.7cm
C, 68,22; H, 5,72; N, 4,68.
Encontrado: C, 68,32; H, 5,71; N, 4,59. [\alpha]_{D} = +36,6º (c = 1 en CHCl_{3}).
Ejemplo 31
42
Éster terc-butílico del ácido (S)-3-furan-2-ilmetil-4-([4S-(4\alpha,5\alpha)]4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)-4-oxobutírico
Se disolvió diisopropilamina (1,37 ml, 9,77 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió nBuLi (5,64 ml, 1,6 M, 9,02 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y seguidamente se enfrió a -78ºC. El compuesto 30 (2,50 g, 8,35 mmol) se diluyó en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a la solución de LDA. Tras la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se pasó bromoacetato de t-butilo a través de una almohadilla neutra de Al_{2}O_{3}, se disolvió (1,67 ml, 11,28 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de LDA se añadió a través de una cánula a la solución de bromoacetato de t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y a continuación se dejó calentar a la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor. El material bruto se sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 31 (2,60 g, 75%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,24 (m, 6H), 6,27 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 3,17 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 7,08 Hz), 4,67 (quin, 1H, J = 6,7 Hz), 4,54-4,50 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 14,8, 7,0 Hz), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H, J = 16,7, 4,5 Hz), 1,37 (s, 9H), 0,87 (d, 3H, J = 6,37 Hz). [\alpha]_{D} -5,5º (c = 1 en CHCl_{3}).
Ejemplo 32
43
Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-furan-2-ilmetilsuccínico
El compuesto 31 (5,457 g, 13,20 mmol) se disolvió en THF (63 ml)/H_{2}O (16 ml) y se enfrió e un baño de hielo. Se premezclaron H_{2}O_{2} (2,33 ml, 35%, 26,40 mmol) y LiOH (1 N, 26,40 ml), y a continuación se añadieron gota a gota a la solución de THF/H_{2}O. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y seguidamente se sofocó con NaHSO_{3} (15 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se eliminó en un rotavapor, se añadió agua (100 ml) al residuo, y el agua se acidificó a pH = 3 con HCl 3 N. La fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (4 x 75 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar un aceite. El aceite se disolvió en EtOAc (10 ml) y se añadió heptano (250 ml) para precipitar la oxazolidinona. La solución se agitó durante 1 hora y los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado orgánico se lavó con agua (100 ml, 60ºC). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en un rotavapor para dar el compuesto del título 32 (2,603 g, 78%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 6,26 (m, 1H), 6,05 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 15,0, 7,94 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 16,8, 8,55 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 16,8, 4,88 Hz), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 33
44
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico
El compuesto 32 (2,603 g, 10,24 mmol) se disolvió en THF anhidro (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el complejo sulfuro de dimetilo-borano (3,1 ml, 31 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (20 ml) añadido gota a gota, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó seguidamente en un rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc al 10% durante 10 minutos, gradiente hasta EtOAc al 25% a los 25 minutos) para dar el compuesto del título 33 (1,852 g, 75%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (d, 1H, J = 0,49 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 3,17 Hz), 3,60 (quin, 1H, J = 5,37 Hz), 3,52 (quin, 1H, J = 5,74 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 15,1, 6,84 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 15,3, 6,71 Hz), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,97 (t, 1H, J = 5,98 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 241 (M^{+}+1). [\alpha]_{D} +2,3º (c = 1 en CHCl_{3}).
Ejemplo 34
45
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico
El compuesto 33 (1,822 g, 7,58 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (27 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió DMAP (cantidad catalítica) seguido de cloruro de tosilo (1,73 g, 9,10 mmol). Se añadió trietilamina (2,32 ml, 16,68 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 18 horas. La reacción se diluyó seguidamente con EtOAc (75 ml). El disolvente se concentró en un rotavapor, y el residuo se resuspendió en EtOAc. Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 5% en hexano a EtOAc al 20% en hexano, para dar el compuesto del título 34 (2,85 g, 95%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,22 (s, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 9,64, 5,01 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 9,64, 5,01 Hz), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (dd, 1H, J = 16,5, 7,2 Hz), 2,19 (dd, 1H, J = 16,4, 6,8 Hz), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 35 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido (S)-3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 34 (2,840 g, 7,20 mmol), NaN_{3} (1,287 g, 19,80 mmol) y DMSO (13 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC durante 6 horas. Se añadió EtOAc (100 ml) y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró en un rotavapor, y el material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 35 (1,75 g, 92%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (br s, 1H), 6,27 (br s, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 12,2, 5,62 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 12,1, 5,74 Hz), 2,69 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 2,40 (quinteto, 1H, J = 6,47 Hz), 2,25 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 238 (M^{+}-28, -N_{2}).
Ejemplo 36
47
Éster terc-butílico del ácido (S)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 35 (1,74 g, 6,56 mmol) en EtOAc (50 ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa) durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró en un rotavapor y el material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (10 minutos) y seguidamente un gradiente a MeOH (100% a los 25 minutos) para dar el compuesto del título 36 (1,325 g, 84%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (br s, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 2,68-2,61 (m, 4H), 2,23-2,16 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (br, 2H). MS (APCI) m/z 240 (M^{+}+1).
Ejemplo 37
48
Ácido (S)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 36 (1,325 g, 5,54 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/agua (60 ml/2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA (10,6 ml, 138 mmol) gota a gota, y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas más. El disolvente se concentró en un rotavapor, y el material bruto se pasó a través de una resina de intercambio iónico (resina fuertemente ácida Dowex 50WX8-100), eluyendo primero con agua, y seguidamente con NH_{4}OH al 5% para dar el compuesto del título 37 (0,53 g, 52%) como un sólido.
PF = 151-153ºC.
Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}:
\hskip1.8cm
C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65.
Encontrado: C, 58,65; H, 7,17; N, 7,37. [\alpha]_{D} +6,4º (c = 1 en H_{2}O).
Ejemplo 38
49
[4S-(4\alpha,5\alpha)]3-(3-Furan-2-ilpropionil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona
El compuesto 29 (11,66 g, 83,19 mmol) se disolvió en THF (190 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió trietilamina (43,5 ml, 312,1 mmol), seguida de cloruro de trimetilacetilo (15,4 ml, 125,0 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, y se añadieron LiCl (3,879 g, 91,5 mmol), (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (15,02 g, 84,76 mmol) y THF (70 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOAc, y el filtrado y los materiales obtenidos tras el lavado se concentraron en un rotavapor para dar una suspensión de color marrón. Los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOAc, y el filtrado se concentró en un rotavapor. El material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 38 (19,967 g, 80%) como un sólido color hueso.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42-7,33 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 3H), 6,26 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J =3,17 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 4,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,35-3,21 (m, 2H), 3,01 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,59).
MS (APCI) m/z 300 (M^{+}+1).
Análisis calculado para C_{17}H_{17}NO_{4}:
\hskip1.7cm
C, 68,22; H, 5,72; N, 4,68.
Encontrado: C, 68,34; H, 5,81; N, 4,63. [\alpha]_{D} = -39,5º (c = 1 en CHCl_{3}).
Ejemplo 39
50
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-furan-2-ilmetil-4-([4S-(4\alpha,5\alpha)]4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)-4-oxobutírico
Se disolvió diisopropilamina (3,04 ml, 21,69 mmol) en THF anhidro (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió nBuLi (12,53 ml, 1,6 M, 20,05 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y seguidamente se enfrió a -78ºC. El compuesto 38 (5,00 g, 16,70 mmol) se diluyó en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a la solución de LDA. Tras la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se pasó bromoacetato de t-butilo a través de una almohadilla neutra de Al_{2}O_{3}, se disolvió (3,21 ml, 21,74 mmol) en THF (40 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de LDA se añadió a través de una cánula a la solución de bromoacetato de t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y a continuación se dejó calentar a la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor. El material bruto se sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 5% en hexano (5 minutos), y seguidamente un gradiente hasta EtOAc al 15% en hexano (20 minutos) para dar el compuesto del título 39 (4,528 g, 67%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,24 (m, 6H), 6,27 (br s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,67 (quin, 1H, J = 6,71 Hz), 4,54-4,50 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 15,0, 6,71 Hz), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H, J = 16,6, 4,64 Hz), 1,38 (s, 9H), 0,87 (d, 3H, J = 6,59 Hz). [\alpha]_{D} +8,2º (c = 1 en CHCl_{3}).
Ejemplo 40
51
Éster 4-terc-butílico del ácido (R)-2-furan-2-ilmetilsuccínico
El compuesto 39 (4,452 g, 10,77 mmol) se disolvió en THF (52 ml)/H_{2}O (13 ml) y se enfrió e un baño de hielo. Se premezclaron H_{2}O_{2} (1,90 ml, 35%, 21,54 mmol) y LiOH (1 N, 21,54 ml), y a continuación se añadieron gota a gota a la solución de THF/H_{2}O. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y seguidamente se sofocó con NaHSO_{3} (13 g). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se eliminó en un rotavapor, se añadió agua (100 ml) al residuo, y el agua se acidificó a pH = 3 con HCl 3 N. La fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (4 x 75 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar un aceite que contenía el compuesto 40 y el auxiliar quiral. El material bruto se usó como estaba, sin purificación adicional, en el siguiente paso.
Ejemplo 41
52
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico
El material bruto del ejemplo 40 se disolvió en THF anhidro (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el complejo sulfuro de dimetilo-borano (3,2 ml, 32 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (15 ml) añadido gota a gota, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó seguidamente en un rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc al 7% durante 5 minutos, gradiente hasta EtOAc al 15% a los 20 minutos) para dar el compuesto del título 41 (1,865 g, 75% del ejemplo 39) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29 (dd, 1H, J = 1,83, 0,85 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 3,05, 1,83 Hz), 6,02 (dd, 1H, J = 3,05, 0,61 Hz), 3,60 (quin, 1H, J = 5,37 Hz), 3,52 (quin, 1H, J = 5,68 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 15,0, 6,71 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 15,1, 6,35 Hz), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,94 (t, 1H, J = 5,98 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 241 (M^{+}+1). [\alpha]_{D} -2,1º (c = 1 en CHCl_{3}).
Ejemplo 42 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico
El compuesto 41 (1,831 g, 7,62 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (27 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió DMAP (cantidad catalítica) seguido de cloruro de tosilo (1,74 g, 9,14 mmol). Se añadió trietilamina (2,32 ml, 16,76 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 28 horas. La reacción se diluyó seguidamente con EtOAc (75 ml). El disolvente se concentró en un rotavapor, y el residuo se resuspendió en EtOAc. Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). Los productos orgánicos se lavaron con HCl 1 N (25 ml), NaHCO_{3} saturado (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 5% durante 5 minutos al 10% a los 10 minutos y al 20% a los 25 minutos) para dar el compuesto del título 42 (2,81 g, 94%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 7,81 Hz), 7,22 (br s, 1H), 6,20 (br s, 1H), 5,92 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 9,64, 5,01 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 9,52, 4,88 Hz), 2,71-2,61 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (dd, 1H, J = 16,5, 7,2 Hz), 2,19 (dd, 1H, J = 16,4, 6,8 Hz), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 43
54
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 42 (2,70 g, 6,845 mmol), NaN_{3} (1,224 g, 18,82 mmol) y DMSO (12 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC durante 6 horas. Se añadió EtOAc (100 ml) y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró en un rotavapor, y el material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 43 (1,505 g, 83%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (br s, 1H), 6,27 (br s, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 12,3, 5,49 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 12,2, 5,86 Hz), 2,69 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 2,40 (quinteto, 1H, J = 6,35 Hz), 2,25 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 238 (M^{+}-28, -N_{2}).
Ejemplo 44
55
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 43 (1,50 g, 5,65 mmol) en EtOAc (50 ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa) durante 2,5 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró en un rotavapor y el material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (10 minutos) y seguidamente un gradiente a MeOH (100% a los 25 minutos) para dar el compuesto del título 44 (1,133 g, 84%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 2,69-2,61 (m, 4H), 2,23-2,18 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (br, 2H).
MS (APCI) m/z 240 (M^{+}+1).
Ejemplo 45
56
Ácido (R)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico
El compuesto 44 (1,117 g, 4,67 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/agua (52 ml/1,73 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA (9,0 ml, 1116,8 mmol) gota a gota, y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas más. El disolvente se concentró en un rotavapor, y el material bruto se pasó a través de una resina de intercambio iónico (resina fuertemente ácida Dowex 50WX8-100), eluyendo primero con agua, y seguidamente con NH_{4}OH al 5% para dar el compuesto del título 45 (0,603 g, 71%) como un sólido.
PF = 151-153ºC.
Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}:
\hskip1.7cm
C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65.
Encontrado: C, 58,85; H, 7,13; N, 7,47. [\alpha]_{D} -6,0º (c = 1 en H_{2}O).

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula
57
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
en la Fórmula I, A es O, S ó NR en el que R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo;
en la Fórmula II, A es N;
X, Y, Z y W son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi, fenilo, bencilo o halógeno; y
n es un entero de 1 a 4.
2. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en el que A es nitrógeno en la Fórmula II
58
3. Un compuesto conforme a la Fórmula I en la Reivindicación 1 en el que A es oxígeno.
4. Un compuesto conforme a la Fórmula I en la Reivindicación 1 en el que A es azufre.
5. Un compuesto conforme a la Fórmula I en la Reivindicación 1 en el que A es NR.
6. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 y seleccionado entre:
Ácido 3-aminometil-4-tiofen-2-ilbutírico y
Ácido 3-aminometil-4-tiofen-3-ilbutírico.
7. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 y seleccionado entre:
Ácido 3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
Ácido 3-aminometil-4-furan-3-ilbutírico; y
Ácido 3-aminometil-4-pirrol-1-ilbutírico.
8. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 y seleccionado entre:
Ácido 3-aminometil-4-pirrol-1-ilbutírico.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto conforme a las Reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto conforme a las Reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento de epilepsia, ataques con desfallecimiento, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, inflamación, trastornos gastrointestinales o síndromes del colon irritable.
11. Un compuesto seleccionado entre:
Éster metílico del ácido 3-tiofen-2-ilpropiónico;
Éster dimetílico del ácido 2-tiofen-2-ilmetilsuccínico;
Éster 4-terc-butílico del ácido 2-tiofen-2-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido 4-tiofen-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Ácido 3-azidometil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Éster metílico del ácido 3-tiofen-3-ilacrílico;
Éster metílico del ácido 3-tiofen-3-ilpropiónico;
Éster 4-terc-butil-1-metílico del ácido 2-tiofen-3-ilmetilsuccínico;
Éster 4-terc-butílico del ácido 2-tiofen-3-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido 3-hidroximetil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido 4-tiofen-3-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido 3-azidometil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Ácido 3-azidometil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Éster 4-metílico del ácido 2-furan-2-ilmetilsuccínico;
Éster metílico del ácido 4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido 4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
[4R-(4\alpha,5\alpha)]3-(3-Furan-2-ilpropionil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona;
Éster terc-butílico del ácido (S)-3-furan-2-ilmetil-4-([4S-(4\alpha,5\alpha)]4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)-4-oxobutírico;
Éster 4-terc-butílico del ácido (S)-2-furan-2-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster metílico del ácido (S)-3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido (S)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
[4S-(4\alpha,5\alpha)]3-(3-Furan-2-ilpropionil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona;
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-furan-2-ilmetil-4-([4S-(4\alpha,5\alpha)]4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)-4-oxobutírico;
Éster 4-terc-butílico del ácido (R)-2-furan-2-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico; y
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico.
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