ES2234683T3 - Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d. - Google Patents

Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.

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ES2234683T3 ES00971423T ES00971423T ES2234683T3 ES 2234683 T3 ES2234683 T3 ES 2234683T3 ES 00971423 T ES00971423 T ES 00971423T ES 00971423 T ES00971423 T ES 00971423T ES 2234683 T3 ES2234683 T3 ES 2234683T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: **(Fórmula)** donde R1 se selecciona de un grupo de fórmula (i) o (ii); Grupo de fórmula (i) **(Fórmula)** donde P1 es fenilo, naftilo, o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, un anillo heterocíclico condensado con benceno, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico condensado con piridina que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; Ra es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, CF3, alcoxi C1-6, OCF3, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C C1-6, CO-alquilo C C1-6, CO2R5, SO2R5, NR5R6, CONR5R6 y SO2NR5R6, donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; n es 0, 1, 2 ó 3; Grupo de fórmula (ii) **(Fórmula)** donde P2 y P3 son independientemente como se han definido para P1 en lo que antecede; Rb y Rc son independientemente como se han definido para Ra enlo que antecede; p y q son independientemente como se han definido para n en lo que antecede; L es un enlace sencillo o NH.

Description

Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5HT_{1A}, 5HT_{1B} y 5HT_{1D}.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinolina y quinazolina, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
Los documentos WO 98/50358, WO 98/50346, WO 98/47868, WO 98/47885, WO 98/50543 y WO 99/31086 describen una serie de nuevos compuestos que, según se reivindica, poseen afinidad por los receptores combinados 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} y que son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central (CNS). Los documentos WO 97/36867 y WO 98/14433 describen una serie de derivados de lactama que, según se reivindica, son agonistas o antagonistas selectivos de uno o ambos de los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D}.
Ahora se ha encontrado una clase estructuralmente distinta de compuestos que también exhiben afinidad por los receptores combinados 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}. Cabe esperar que los compuestos de esta clase sean útiles para el tratamiento y la profilaxis de diversos trastornos. Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} se selecciona de un grupo de fórmula (i) o (ii);
Grupo de fórmula (i)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde P^{1} es fenilo, naftilo, o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, un anillo heterocíclico condensado con benceno, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico condensado con piridina que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno;
R^{a} es halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, CO-alquilo C_{1-6}, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{5}, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6} y SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R4^{5} y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n es 0, 1, 2 ó 3;
\newpage
Grupo de fórmula (ii)
3
donde P^{2} y P^{3} son independientmente como se han definido para P^{1} en lo que antecede;
R^{b} y R^{c} son independientemente como se han definido para R^{a} en lo que antecede;
p y q son independientemente como se han definido para n en lo que antecede;
L es un enlace sencillo o NH;
R^{2} es hidrógeno o junto con el grupo R^{3} forma un grupo adicional -CH=CH ó -(CR^{7}R^{8})2-donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o junto con R^{2} forma un grupo adicional como se ha definido en lo que antecede;
Y es N ó CH;
X es N ó CH;
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Los grupos alquilo C_{1-6}, ya sea a solas o formando parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Cuando se utiliza aquí el término naftilo, se pretende designar, salvo indicación en contrario, ambos grupos naft-1-ilo y naft-2-ilo. El término "halógeno" se utiliza aquí para describir, salvo indicación específica en contrario, un grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo.
Dentro de la definición de R^{1} cuando tiene la fórmula (i)
Cuando P^{1} es un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros, ejemplos adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo y pirazinilo. Cuando se utiliza aquí el término "anillo heterocíclico condensado con benceno" se pretende describir anillos heteroarílicos condensados con benceno en las posiciones 6,5 y 6,6 y anillos heterocíclicos no arílicos condensados con benceno. Ejemplos adecuados de anillos heteroarílicos condensados con benceno incluyen indolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los anillos heterocíclicos no arílicos condensados con benceno pueden estar sustituidos con un grupo oxo. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos no arílicos condensados con benceno incluyen indolinilo, benzoxazinilo y benzoxazinonilo. Cuando P^{1} es un anillo heterocíclico condensado con piridina un ejemplo preferido es pirazolopiridinilo. Los anillos definidos para P^{1} pueden estar enlazados al resto de la molécula a través de un átomo de carbono adecuado o, cuando esté presente, un átomo de
nitrógeno.
Preferiblemente P^{1} es fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros tal como piridilo, oxazolilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo o pirazolilo.
Cuando n no es 0, R^{a} es preferiblemente halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente metilo, etilo, isopropilo o t-butilo), CF_{3}, ciano, un grupo alcoxi C_{1-6} (particularmente metoxi o etoxi) o SO_{2}R^{5} donde R^{5} es metilo. Cuando n es 2 ó 3, los grupos R^{a} pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente n es 1 ó 2.
Dentro de la definición de R^{1} cuando tiene la fórmula (ii)
Los grupos P^{2} y P^{3} adecuados incluyen los enumerados para P^{1} anteriormente. Los anillos definidos para P^{2} y P^{3} pueden estar enlazados al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono adecuado o, cuando esté presente, un átomo de nitrógeno. Preferiblemente P^{2} es fenilo, naftilo o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros tal como tienilo, tiazolilo, oxazolilo y lo más preferiblemente pirazolilo. Preferiblemente P^{3} es piridilo o lo más preferiblemente fenilo.
Cuando P y/o q no son 0, R^{b} y R^{c} son preferiblemente halógeno (particularmente flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo C_{1-6} (particularmente metilo, etilo, isopropilo o t-butilo), CF_{3}, ciano, un grupo alcoxi C_{1-6} (particularmente metoxi o etoxi). Cuando p y/o q son 2 ó 3, los grupos R^{b} y R^{c} respectivamente pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente p es 0 ó 1. Preferiblemente q es 0, 1 ó 2.
Cuando L es NH, R^{1} es preferiblemente un grupo de fórmula (i). Preferiblemente L es enlace sencillo.
Cuando R^{2} junto con un grupo R^{3} forman un grupo -(CR^{7}R^{8})_{2}- ambos grupos R^{7} y R^{8} son preferiblemente hidrógeno.
Preferiblemente Y es CH.
Preferiblemente X es N.
Preferiblemente R^{4} es hidrógeno o un grupo metilo.
Los compuestos preferidos de esta invención son los Ejemplos E1-E89 (que se describen más adelante) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con esta invención son:
2,3-Dihidro-1-(5-metil-1-fenilpirazol-4-il-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-(2-Fluorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-metilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
2,3-Dihidro-1-(4-etil-2-metiloxazol-5-ilcarbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos. Se apreciará que, para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) tendrán que ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables y adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos p. ej. ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos p.ej. ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y, si son cristalinos, pueden opcionalmente ser hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en forma estereoisómera (p.ej. diastereómeros y enantiómeros) y la invención abarca cada una de estas formas estereoisómeras y sus mezclas incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisómeras se pueden separar unas de otras por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también abarca cualquiera de las formas tautómeras y sus mezclas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) cuando L es un enlace sencillo, someter a acoplamiento un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{1}---A
en la que R^{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y A es un grupo ácido carboxílico activado con un compuesto de fórmula (III):
35
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido en la fórmula (I); o
(b) cuando L es NH, someter a acoplamiento un compuesto de fórmula (IV)
(IV)R^{1}---B
en la que R^{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y B es -N=C=O o es NH_{2}, en presencia de un agente apropiado formador de urea, con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente;
y, opcionalmente, después de ello, para cualquiera de los procedimientos (a) o (b):
\bullet separar los grupos protectores;
\bullet formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Para el procedimiento (a) los grupos ácidos carboxílicos activados adecuados incluyen cloruros de acilo o bromuros de acilo. También se pueden preparar compuestos activados de fórmula (II) por reacción del correspondiente ácido carboxílico con un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida o difenilfosforilazida. Los compuestos de fórmula (II) y (III) típicamente se hacen reaccionar juntos en un disolvente inerte tal como diclorometano o dimetilformamida a temperatura ambiente o elevada y en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (II), donde A es un éster carboxílico, con compuestos de fórmula (III) en presencia de trimetilaluminio a temperatura ambiente o elevada y en un disolvente inerte tal como tolueno.
Para el procedimiento (b), en el que B es -N=C=O, la reacción se efectúa convenientemente en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Para el procedimiento (b) en el que B es NH_{2}, los agentes adecuados formadores de urea son carbonildiimidazol, trifosgeno y fosgeno, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente o elevada y en presencia de una base tal como trietilamina o piridina.
Será evidente para los expertos en la técnica, que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los anteriores procedimientos. Se pueden usar técnicas clásicas de protección y desprotección, tales como las descritas en Greene T.W. "Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981). Por ejemplo, aminas primarias se pueden proteger en forma de derivados de ftalimida, bencilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácido carboxílico pueden protegerse en forma de ésteres. Los grupos aldehído o cetona pueden protegerse en forma de acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de los grupos de estas clases se efectúa utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de modo convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos intermedios de fórmula (II), (III) y (IV) están disponibles en el mercado, o se pueden preparar utilizando métodos descritos aquí o métodos análogos a ellos o utilizando procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
La implicación de los receptores de la serotonina en cierto número de efectos farmacológicos ha sido analizada por R. A. Glennon en "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35 y por L.O. Wilkinson and C.T. Dourish en "Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects" compilado por S. Peroutka, John Wiley and Sons, New York, 1991 p.147.
Los receptores de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) han sido implicados en cierto número de efectos farmacológicos incluyendo trastornos del humor, entre ellos depresión, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos de ansiedad, entre ellos ansiedad generalizada, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo y compulsivo y trastorno por tensión emocional post-traumática; trastornos de la memoria, entre ellos demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado al envejecimiento; trastornos del comportamiento frente a la comida, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por agentes neurolépticos y disquinesias tardías así como otros trastornos psiquiátricos. Se ha observado que los ligandos que se unen a los receptores de la serotonina tienen aplicación en el tratamiento de emesis y naúseas y también pueden tener utilidad en trastornos endocrinos tales como hiperlactinemia, vasoespasmos (particularmente en el sistema vascular cerebral), ataxia cerebelar e hipertensión, así como trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios en la motilidad y la secreción. También pueden tener aplicación en el tratamiento de la disfunción sexual y la hipotermia.
Es sobradamente conocido que los ligandos con alta afinidad por los receptores 5-HT_{1} tienen utilidad terapéutica para el tratamiento de las condiciones anteriores. Por ejemplo: el documento WO 95/31988 se refiere al uso de un antagonista del receptor 5-HT_{1D} conjuntamente con un antagonista del receptor 5-HT_{1A} para tratar trastornos CNS, endocrinos y GI; K. Rasmusen (Annuel Reports en Medicinal Chemistry, (1995) 30, 1) describe la utilidad de agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A} en el tratamiento de diversos trastornos CNS; P. Trouillas (Progress in Brain Research, compilado por C.I. de Zeeuw, P. Stara y J. Voogd, 1997, 144, 589) y G. Maura (J. Neurochemistry, 1996, 66, 202) proponen que la administración de ligandos agonistas selectivos para el receptor 5-HT_{1A} o para ambos receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} deberán proporcionar un tratamiento eficaz para ataxias cereberales humanas.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de los trastornos antes mencionados. En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento o profilaxis de depresión.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos (particularmente los mencionados anteriormente) en los que es beneficioso un ligando con afinidad por los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o trastornos (particularmente los trastornos mencionados anteriormente) en los que es beneficioso un ligando con afinidad por los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}, que comprende administrar una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesita.
Los expertos en la técnica apreciarán ventajosamente que los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse conjuntamente con uno o más de otros agentes terepéuticos, por ejemplo, un antidepresivo del tipo inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI).
Las afinidades de los compuestos de esta invención hacia los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} se pueden determinar por el siguiente ensayo de unión a radioligandos. Células HEK 293 que expresan receptores 5-HT_{1A} (4 x 10^{7}/ml) se homogeneizan en tampón Tris y se guardan en alícuotas de 1 ml. Células CHO que expresan receptores 5-HT_{1B} (4 x 10^{7} células/ml) se homogeneizan en tampón Tris se guardan en alícuotas de 1,5 ml. Células CHO que expresan receptores 5-HT_{1D} (0,563 x 10^{8}/ml) se homogeneizan en tampón Tris y se guardan en alícuotas de 1 ml. Se incuban 0,4 ml de una suspensión de células con [^{3}H]-5-HT (4 nM) para los receptores 5-HT_{1B}/_{1D} y [^{3}H]-8-OH DPAT (1 nM) para los receptores 5-HT_{1A} en tampón Tris-Mg-HCl (pH 7,7) y fármaco de ensayo, a 37ºC durante 45 minutos. Cada fármaco de ensayo se ensaya a 10 concentraciones (desde 0,01 mM hasta una concentración final 0,3 nM), definiéndose la unión no específica mediante el uso de 5-HT 0,01 mM. El volumen total de la determinación es 0,5 ml. Se detiene la incubación por filtración rápida utilizando un "Packard Filtermate" (filtros mojados previamente en polietilenimina al 0,3%) y se mide la radiactividad por recuento de centelleos con un Topcount. Los valores de pKi se calculan a partir de la CI_{50} generada por un programa de ajuste iterativo de la curva por mínimos cuadrados.
Todos los ejemplos se ensayaron de acuerdo con esta determinación de la unión de radioligandos y se encontró que tenían un pKi mayor que 7,5 en los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
La selectividad de los compuestos de esta invención por los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} puede determinarse utilizando métodos de determinación de la unión que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Se encontró que todos los ejemplos ensayados que tenían una selectividad mayor que 20 veces la que había en otros sitios de unión dentro del CNS, en particular, otros subtipos de receptores 5-HT y receptores dopaminérgicos. Se encontraron ejemplos particularmente preferidos que tenían una selectividad mayor que 100 veces la que había en otros sitios de unión.
La actividad intrínseca de los compuestos de esta invención se puede determinar por el siguiente procedimiento. Se homogeneizan membranas de células HEK293, que expresan establemente receptores 5-HT_{1A} humanos, y membranas de células CHO, que expresan establemente receptores 5-HT_{1B} humanos, en tampón HEPES/EDTA y se guardan en alícuotas de 1 ml, y se llevan a cabo estudios de unión con [^{35}S]GTP\gammaS esencialmente como ha sido descrito por Lazareno y col. (Life Sci., 1993, 52, 449) con algunas modificaciones mínimas. Se pre-incuban membranas de 10^{6} células a 30ºC durante 30 minutos en tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) en presencia de MgCl_{2} (3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 \muM) y ascorbato (0,2 mM), con o sin compuestos. La reacción se inicia por adición de 10 \mul de [35S]GTP\gammaS (100 pM, concentración de determinación) seguida por otros 30 minutos de incubación a 30ºC. La unión no específica se determinó utilizando GTP\gammaS no radiomarcado (20 \muM), añadido antes que las membranas. La reacción se termina por filtración rápida a través de filtros Whatman de clase GF/B seguida por 5 lavados con 1 ml de tampón HEPES (20 mM)/MgCl_{2} (3 mM) enfriado con hielo. La radiactividad se mide utilizando espectrometría de centelleo del líquido. Este procedimiento se designa en lo sucesivo como determinación funcional con [^{35}S]GTP\gammaS.
Se ha encontrado, utilizando la determinación funcional con [^{35}S]GTP\gammaS, que ciertos compuestos de fórmula (I) muestran niveles variables de eficacia intrínseca, que se define por una escala en el intervalo de 1,0 a 0 (1 define la respuesta máxima incitada por el agonista 5-HT, 0 define la eficacia intrínseca cero). Las dificultades a la hora de describir la actividad intrínseca de fármacos que actúan en los receptores acoplados a la proteína G son conocidas en la técnica (Hoyer y Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993, [Vol. 14], páginas 270-275). Los compuestos de fórmula (I) que tienen una actividad intrínseca baja en la determinación funcional con [^{35}S]GTP\gammaS es más probable que sean antagonistas in vivo. Como se describe en el documento WO 95/31988, el antagonismo simultáneo de los receptores pre-sinápticos 5-HT_{1A/1B/1D} dará como resultado una liberación incrementada de 5-HT in vivo y esto hará que mejore la neurotransmisión de 5-HT. Por consiguiente, se cree que los compuestos de esta invención serán útiles en el tratamiento de trastornos del CNS y que actuarán como antidepresivos in vivo.
Con el fin de utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, habitualmente está destinada a la administración oral, parenteral o rectal y, en consecuencia, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente, se prefieren composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para el prensado, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica habitual.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas de esta clase pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, aromas o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración utilizados, o bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De forma ventajosa, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tampón. Para realzar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarla en el vial y el agua puede separarse a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se utiliza en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del enfermo y otros factores similares. Sin embargo, como norma general las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1.000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y pueden administrarse dosis unitarias de este tipo más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. La terapia de esta clase puede prolongarse durante cierto número de semanas o meses.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia, lo mismo que si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora como referencia aquí íntegramente.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción 1
5-Nitro-1-cloroisoquinolina y 7-Nitro-1-cloroisoquinolina (D1)
Una solución agitada de una mezcla de 5- y 7-nitroisoquinolin-1-oles (Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 715; 3,8 g, 20 mmol) en POCl_{3} (15 ml) en argón se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, el POCl_{3} se separó a vacío y el residuo se repartió entre DCM y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, filtró y concentró a sequedad a vacío dando los compuestos del título como un sólido amarillo pálido (3,7 g, 89%).
MS: m/z (MH^{+}) = 209.
Descripción 2
5-Nitro-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina y 7-Nitro-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (D2)
Una solución agitada de 1-cloro-5/7-nitroisoquinolinas (D1, 1,8 g, 8,6 mmol) en DMF (20 ml) se trató con N-metil-piperazina (1,7 g, 17,2 mmol) y se calentó a 100º durante 3 h. Después de enfriar, el disolvente se separó a vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a sequedad a vacío. El residuo se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,1 dando los compuestos del título como un aceite rojo (1,2 g, 51%).
MS: m/z (MH^{+}) = 273.
Descripción 3
7-Amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (D3)
Una solución agitada de 1-(4-metilpiperazin-1-il)-5/7-nitroisoquinolinas (D2, 1,2 g, 4,4 mmol) en EtOH (50 ml) se trató con HCl concentrado (5 ml) y SnCl_{2}.2H_{2}O (4 g, 17,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 15 h. La suspensión se vertió en hielo y se alcalinizó con NaOH al 40%. La suspensión acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSO_{4}, concentraron a vacío y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH 19:2:0,1 para dar el compuesto del título como un sólido pardo rojizo. (140 mg, 13%).
MS: m/z (MH^{+}) = 243. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,96 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,98 (s ancho, 2H), 3,38 (s ancho, 4H), 2,69 (s ancho, 4H), 2,40 (s, 3H).
Descripción 4
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-nitro-quinazolina (D4)
Una solución agitada de 4-cloro-6-nitroquinazolina (J. Chem. Soc. 1948, 360; 1,0 g, 4,8 mmol) en DCM seca bajo Ar se trató con N-metilpiperazina (1,06 ml, 9,6 mmol). Después de 18 h la solución se evaporó a sequedad a vacío y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, filtró y concentró a sequedad a vacío para dar el compuesto del título como una goma anaranjada (1,18 g, 90%).
MS: m/z (MH^{+}) = 274. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 4,00 (t, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,41 (s, 3H).
Descripción 5
6-Amino-4-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolina (D5)
Una suspensión agitada de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitro-quinazolina (D4, 1,2 g, 4,3 mmol) y Pd al 10%/C (150 mg) en EtOH se hidrogenó a 1 bar durante 48 h y luego se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado y los lavados se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,01 g, 97%).
MS: m/z (MH^{+}) = 244. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,41 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,71 (s ancho, 2H), 3,56 (s ancho, 4H), 2,71 (s ancho, 4H), 2,39 (s, 3H).
Descripción 6
(1-Bencil)indol-6-carboxilato de bencilo (D6)
Una solución agitada de ácido indol-6-carboxílico (5,4 g, 33 mmol) en DMF (100 ml) en argón se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 4,0 g, 100 mmol). Después de 30 minutos, se añadió bromuro de bencilo (16,5 ml, 140 mmol) y la solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de separar la DMF a vacío el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na_{2}SO_{4} y concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con DCM/hexano (40:60) para proporcionar un sólido cristalino blanco (13,2 g, 90%).
MS: m/z (MH^{+}) = 342. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (m, 10H), 7,12 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,36 (s, 4H).
Descripción 7
(1-Bencil)indolina-6-carboxilato de bencilo (D7)
Una solución agitada de (1-bencil)indol-6-carboxilato de bencilo (D6, 6,8 g, 20 mmol) en ácido acético (35 ml) se trató con cianoborohidruro de sodio (3,8 g, 60 mmol) en dos porciones. Después de 16 h, el ácido acético se separó a vacío y el residuo se diluyó con agua, luego se alcalinizó con una solución acuosa de NaOH 2 M. La extracción con EtOAc seguida por lavado con salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a vacío proporcionó un sólido amarillo pálido (6,9 g, cuantitativo).
MS: m/z (MH^{+}) = 344. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,30 (m, 11H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (t, 2H).
Descripción 8
Ácido 1-bencilindolina-6-carboxílico (D8)
Una solución de (1-bencil)indolina-6-carboxilato de bencilo (D7, 7,55 g, 22 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se trató con NaOH acuoso 1 M (200 ml), y se calentó a reflujo durante 16 h. Las materia volátil se separó a vacío y el residuo se diluyó con agua, luego se aciduló con HCl acuoso 5 M. La extracción con EtOAc, seguida por lavado con salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a vacío proporcionó un sólido amarillo (5,4 g, 85%).
MS: m/z (MH^{+}) = 342. ^{1}H NMR (250 MHz, d_{6}-DMSO): \delta (ppm): 12,58 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
Descripción 9
(2,2-Dimetoxietil)amida de ácido 1-bencilindolina-6-carboxílico (D9)
Una solución agitada de ácido 1-bencilindolina-6-carboxílico (D8, 5,4 g, 19 mmol) en DMF (300 ml) se trató con trietilamina (3,5 ml, 25 mmol), EDC (4,6 g, 24 mmol), HOBt_{2}.H_{2}O (3,7 g, 24 mmol) y dimetilacetal-aminoacetaldehído (3,2 ml, 30 mmol). Después de 16 h, la DMF se separó a vacío y el residuo se diluyó con agua. La extracción con EtOAc, seguida por lavado con NaHCO_{3} acuoso, después salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a vacío proporcionó un sólido ceroso de color ante (6,3 g, 99%).
MS: m/z (MH^{+}) = 341. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,26 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,36 (t, 2H), 2,99 (t, 2H).
Descripción 10
1-Bencil-2,3-dihidro-8-hidroxipirrolo[3,2-g]isoquinolina (D10)
Una solución de (2,2-dimetoxietil)amida de ácido 1-bencilindolina-6-carboxílico (D9, 2,4 g, 7 mmol) en THF anhidro (100 ml) se trató con BF_{3}.Et_{2}O y la mezcla de reccción se calentó a 80ºC durante 16 h en argón. La DMF se separó a vacío y el residuo se repartió entre salmuera y EtOAc. La extracción del medio acuoso con EtOAc, seguida por lavado de las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} acuoso, luego salmuera, secado sobre Na_{2}SO_{4} y concentración a vacío proporcionó un sólido pardo (1,83 g, 94%).
MS: m/z (MH^{+}) = 277. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 10,80 (s, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,95 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,10 (t, 2H).
Descripción 11
1-Bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D11)
Una solución enfriada con hielo de 1-bencil-2,3-dihidro-8-hidroxipirrolo[3,2-g]isoquinolina (D10, 0,83 g, 3 mmol) en DCM anhidro (10 ml) y piridina (10 ml) se trató gota a gota con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,56 ml, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó en Ar a 0ºC durante 5 minutos, luego a temperatura ambiente durante 16 h. Después de separar la material volátil a vacío, el residuo se filtró a través de una columna corta de sílice eluyendo con DCM, dando un sólido verde pálido (1,04 g, 85%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,87 (d, 1H), 7,37 (m, 7H), 6,68 (s, 1H), 4,46 (s,2H), 3,60 (t, 2H), 3,20 (t, 2H).
Descripción 12
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D12)
Una solución agitada de 1-bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D11, 680 mg, 1,67 mmol) en N-metilpiperazina (20 ml) se calentó a 70º durante 3 h, luego se concentró a sequedad a vacío. La filtración a través de sílice eluyendo con DCM/MeOH 19:1 dio el producto como un sólido pardo (560 mg, 94%).
MS: m/z (MH^{+}) = 359. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,27 (s ancho, 4H), 3,16 (t, 2H), 2,55 (s ancho, 4H), 2,37 (s, 3H).
Descripción 13
2,3-Dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D13)
Una solución agitada de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D12, 250 mg, 0,7 mmol) en EtOH (50 ml) en argón se trató con formiato de amonio (1,5 g, 2,4 mmol) y Pd al 10%/C (150 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h en atmósfera de Ar. El catalizador se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea proporcionando un sólido pardo (50 mg, 27%).
MS: m/z (MH^{+}) = 269. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,93 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,70 (t, 2H), 3,38 (s ancho, 4H), 3,18 (t, 2H), 2,72 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 3H).
Descripción 14
(N,N-dimetilamino)metilen-acetoacetato de etilo (D14)
Una solución de acetoacetato de etilo (2,6 g, 20 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (6,6 ml, 50 mmol) se mantuvo a reflujo durante 1,5 h. Después de concentrar a vacío, el residuo se diluyó con salmuera y extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na_{2}SO_{4} y concentraron a vacío proporcionando un aceite anaranjado (3,4 g, 91%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,67 (s, 1H), 4,22 (q, 2H), 2,95 (s ancho, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Descripción 15
1-(4-Cianofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (D15)
Una solución de (N,N-dimetilamino)metilen-acetoacetato de etilo (D14, 0,37 g, 2,0 mmol), hidrocloruro de 4-cianofenil-hidrazina (0,34 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El etanol se separó a vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y Et_{2}O. La fase acuosa se extrajo con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 M, seguido por salmuera, luego se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido amarillo (0,45 g, 88%).
MS: m/z (MH^{+}) = 256. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 4,35 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
Descripción 16
1-(4-Cianofenil)-5-etilpirazol-4-carboxilato de etilo (D16)
El compuesto del título se preparó a partir de (N,N-dimetilamino)metilen-propionacetato de etilo (preparado a partir de propionacetato de etilo según D14, 1,17 g, 5,9 mmol) e hidrocloruro de 4-cianofenil-hidrazina (1,0 g, 5,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15; cristales de color pardo pálido (1,4 g, 88%).
MS: m/z (MH^{+}) = 270. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,34 (q, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,39 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
\newpage
Descripción 17
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D17)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D11, 408 mg, 1,0 mmol) y N-terc-butiloxicarbonil-piperazina (3,7 g, 20 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 70ºC durante 5 h. Después de concentrar a vacío, el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice eluyendo con pentano/EtOAc (100:0 a 80:20) para proporcionar un sólido anaranjado (270 mg, 61%).
MS: m/z (MH^{+}) = 445. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 1,48 (s, 9H).
Descripción 18
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(piperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D18)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D17,
260 mg, 0,58 mmol) en TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El TFA se separó a vacío y el residuo se disolvió en DCM, y se lavó con una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró a vacío proporcionando un sólido anaranjado (160 mg, 80%).
MS: m/z (MH^{+}) = 345. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,92 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,09 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,97 (m, 4H).
Descripción 19
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D19)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(piperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D18, 0,64 g, 1,85 mmol) en THF (10 ml) se trató con 2-trifluoroacetoxipiridina (0,39 g, 2,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El THF se separó a vacío y el residuo se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea utilizando EtOAc/pentano (15:85) proporcionó un sólido amarillo (0,51 g, 63%).
MS: m/z (MH^{+}) = 441. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,91 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,65 (m, 6H), 3,21 (m, 4H).
Descripción 20
1-Formil-2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D20)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D19, 0,51 g, 1,15 mmol) y Pd al 10%/C (0,5 g) en ácido fórmico (60 ml) se agitó a 80ºC durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a vacío. La cromatografía instantánea utilizando EtOAc/pentano (90:10) proporcionó un sólido amarillo pálido (220 mg, 51%).
MS: m/z (MH^{+}) = 379. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre, dos rotámeros): \delta (ppm): 9,14 (s, 0,5H), 8,70 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,10 (m, 1H), 7,72 (s, 0,5H), 7,65 (s, 0,5H), 7,60 (s, 0,5H), 7,23 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,46 (m, 4H).
Descripción 21
2,3-Dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D21)
Una solución de 1-formil-2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D20, 210 mg, 0,55 mmol) en HCl acuoso 2 M (10 ml) se agitó a 70ºC durante 20 minutos. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se neutralizó con K_{2}CO_{3} sólido, luego se extrajo con CHCl_{3}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentraron a vacío proporcionando un sólido pardo pálido (190 mg, 98%).
MS: m/z (MH^{+}) = 351. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 7,93 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,92 (t ancho, 2H), 3,85 (t ancho, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,20 (t, 2H).
Descripción 22
4-Etil-2-metiloxazol-5-carboxilato de etilo (D22)
Una solución agitada de 2-cloropropionilacetato de etilo (12,4 g, 69 mmol) en AcOH glacial (24 ml) se trató con acetamida (8,2 g, 139 mmol) y se calentó a reflujo, en argón, durante 18 h. Al enfriar, la mezcla se concentró a vacío, diluyó con H_{2}O (50 ml) y extrajo con Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa diluida de K_{2}CO_{3}, secaron (MgSO_{4}) y concentraron a sequedad a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O/éter de petróleo en gradiente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (3,64 g, 29%).
MS: m/z (MH^{+}) = 184. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 4,36 (q, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,24 (t, 3H).
Descripción 23
1,2,3,6-Tetrahidro-4-trimetilestannil-piridina-1-carboxilato de terc-butilo (D23)
Una suspensión de 1,2,3,6-tetrahidro-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Synthesis 1991, 993; 500 mg, 1,51 mmol), hexametildiestaño (550 mg, 1,68 mmol) y LiCl (374 mg, 9,01 mmol) en THF (20 ml) se desgasificó con Ar, se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (175 mg, 0,15 mmol) y calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la solución se diluyó con éter de petróleo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (Na_{2}CO_{3}) y se concentró a sequedad. El residuo se filtró a través de sílice (EtOAc/éter de petróleo 1:9) para dar un aceite incoloro (506 mg, 97%).
^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 5,77 (s ancho, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,28 (s ancho, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,12 (s, 9H).
Descripción 24
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrolo-[3,2-g]isoquinolina (D24)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-trifluorometanosulfoniloxi-pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D11, 1,90 g, 4,66 mmol) y 1,2,3,6-tetrahidro-4-trimetilestannilpiridina-1-carboxilato de terc-butilo (D23, 2,13 g, 6,16 mmol) en DMF (20 ml) se desgasificó con Ar durante 20 min, se trató con CuI (27 mg, 0,14 mmol) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (101 mg, 0,14 mmol), y se calentó a 110º durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad a vacío y se repartió entre NaHCO_{3} saturado y DCM. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad. La filtración del residuo (sílice, EtOAc/petróleo 1:19) dio el producto como un aceite amarillo (853 mg, 42%).
MS: m/z (MH^{+}) = 442. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,19 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 6H), 6,70 (s ancho, 1H), 5,80 (s ancho, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (s ancho, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,54 (s ancho, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción 25
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D25)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(1-terc-butiloxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirrrolo[3,2-g]iso-
quinolina (D24, 850 mg, 1,93 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 1,2 g) durante 18 h. Después de filtrado a través de tierra de diatomeas el disolvente se separó a vacío dando un vidrio incoloro (842 mg, 99%).
MS: m/z (MH^{+}) = 444.
Descripción 26
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(piperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D26)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(1-terc-butiloxicarbonilpipieridin-4-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D25, 840 mg, 1,90 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego se concentró a sequedad a vacío. El residuo se repartió entre K_{2}CO_{3} acuoso saturado y DCM, y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad dando un aceite amarillo (350 mg, 54%).
MS: m/z (MH^{+}) = 344.
Descripción 27
1-Bencil-2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D27)
Una solución de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(piperidin-4-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D26, 350 mg, 1,02 mmol) en metanol (10 ml) se trató con formaldehído (acuoso al 33%, 0,60 ml) y NaBH_{4}CN (200 mg, 2,86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró a vacío y el residuo se repartió entre DCM y una solución de NaOH 1 M. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a sequedad a vacío, dando un aceite amarillo (190 mg, 52%).
MS: m/z (MH^{+}) = 358.
Descripción 28
1-Formil-2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D28)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bencil-2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrrolo[3,2-g]iso-
quinolina (D27, 190 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción D20: cristales de color pardo pálido (80 mg, 63%).
MS: m/z (MH^{+}) = 296.
Descripción 29
2,3-Dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D29)
El compuesto del título se preparó a partir de 1-formil-2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrrolo[3,2-g]iso-
quinolina (D28, 80 mg, 0,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción D21: cristales de color ante (68 mg, 94%).
MS: m/z (MH^{+}) = 268. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,22 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,27 (s ancho, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,93 (d ancho, 2H).
Descripción 30
1-(3-Cianofenil)-5-trifluorometilpirazol-4-carboxilato de etilo (D30)
Una solución de etoximetilen-3-oxo-4,4,4-trifluorobutirato de etilo (1,7 g, 6 mmol) en EtOH (4 ml) se añadió a lo largo de un período de 1,5 h a una solución de 3-cianofenil-hidrazina (1,0 g, 6 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 6,6 mmol) en EtOH (20 ml) a 0ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 20 h. Después de separar el EtOH a vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice proporcionando un sólido amarillo (180 mg, 10%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Descripción 31
1-(4-Cianofenil)-3-trifluorometilpirazol-4-carboxilato de etilo (D31)
Una solución de 3-trifluorometilpirazol-4-carboxilato de etilo (8,5 g, 41 mmol) en DMF (200 ml) se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 1,95 g, 48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en Ar durante 1 h. Se añadió 4-fluorobenzonitrilo (5,3 g, 44 mmol) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reaccción se extinguió con agua y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice proporcionando un sólido blanco (11 g, 88%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,56 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 4,37 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Descripción 32
Éster etílico de ácido 3-aminosalicílico (D32)
Una solución de ácido 3-amino-salicílico (0,75 g, 4,9 mmol) en EtOH (30 ml) y H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de concentrar a vacío, el residuo se diluyó con agua, se trató con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con EtOAc. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la concentración de la fase orgánica a vacío proporcionó un aceite pardo (0,41 g, 46%).
MS: m/z (MH^{+}) = 182. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,25 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (t, 1H), 4,37 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
\newpage
Descripción 33
Éster etílico de ácido 4H-3-oxo-benz[1,4]oxazina-8-carboxílico (D33)
Una solución de éster etílico de ácido 3-aminosalicílico (D32) (0,41 g, 2,1 mmol) en DMF (20 ml) se trató con cloruro de cloroacetilo (0,185 ml, 2,3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se añadió K_{2}CO_{3} sólido (1,38 g, 10 mmol) en porciones y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en Ar. Después de concentrar a vacío, el residuo se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró a vacío, proporcionando un sólido de color pardo (0,41 g, 88%).
MS: m/z (MH^{+}) = 220. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,72 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,36 (q, 2H), 1,36 (t, 3H).
Descripción 34
1-(4-Metoxifenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (D34)
El compuesto del título se preparó a partir de (N,N-dimetilamino)metilen-acetoacetato de etilo (D14, 1,02 g, 5,1 mmol) e hidrocloruro de 4-metoxifenil-hidrazina (0,89 g, 5,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: cristales de color pardo pálido (0,99 g, 84%).
MS: m/z (MH^{+}) = 233.
Descripción 35
1-(4-Metoxifenil)-5-etilpirazol-4-carboxilato de etilo (D35)
El compuesto del título se preparó a partir de (N,N-dimetilamino)metilen-proopionoacetato de etilo (preparado a partir de propionacetato de etilo según en D14, 1,08 g, 5,4 mmol) e hidrocloruro de 4-metoxifenil-hidrazina (0,92 g, 5,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: sólido de color ante (1,21 g, 91%).
MS: m/z (MH^{+}) = 289.
Descripción 36
1-(4-Metoxifenil)-5-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo (D36)
El compuesto del título se preparó a partir de (N,N-dimetilamino)metilen-propionoacetato de etilo (preparado a partir de isobutirilacetato de etilo según D14, 1,28 g, 6,2 mmol) e hidrocloruro de 4-metoxifenil-hidrazina (1,08 g, 6,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: sólido amarillo pálido (1,31 g, 81%).
MS: m/z (MH^{+}) = 261.
Descripción 37
1-(4-Cianofenil)-5-isopropilpirazol-4-carboxilato de etilo (D37)
El compuesto del título se preparó a partir de (N,N-dimetilamino)metilen-isobutirilacetato de etilo (preparado a partir de isobutirilacetato de etilo según D14, 1,70 g, 8,0 mmol) e hidrocloruro de 4-cianofenil-hidrazina (1,36 g, 8,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la Descripción 15: sólido anaranjado (2,1 g, 93%).
MS: m/z (MH^{+}) = 284.
Descripción 38
4-Metil-2-(4-cianofenil)oxazol-5-carboxilato de etilo (D38)
Una solución agitada de 2-cloroacetoacetato de etilo (5,0 g, 30 mmol) en AcOH glacial (10 ml) se trató con 4-cianobenzamida (J. Med. Chem. 1991, 34, 1630; 8,9 g, 61 mmol) y se calentó a reflujo, en argón, durante 20 h. Al enfriarse, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa diluida de K_{2}CO_{3}, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a sequedad a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O/éter de petróleo en gradiente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,26 g, 3%).
MS: m/z (MH^{+}) = 257.
Ejemplo 1 7-(4-Clorobenzamido)-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (E1)
4
Una solución agitada de 7-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (D3, 110 mg, 0,45 mmol) en DCM (5 ml) se trató con Et_{3}N (91 mg, 0,90 mmol), DMAP (catalizador) y cloruro de 4-clorobenzoílo (95 mg, 0,54 mmol). Después de 48 h, la solución se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, filtró y se concentró a sequedad a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea dando el compuesto del título como un sólido pardo pálido (80 mg, 46%).
MS: m/z (MH^{+}) = 381/383. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,59 (s, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,23 (s ancho, 1H), 3,49 (s ancho, 4H), 2,78 (s ancho, 4H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 2 7-(4-Etoxibenzamido)-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (E2)
5
Una solución agitada de ácido 4-etoxibenzoico (32 mg, 0,21 mmol), HOBt (29 mg, 0,21 mmol) y 7-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (D3, 35 mg, 0,14 mmol) en DMF (2 ml) se trató con poliestirilmetil-ciclohexil-carbodiimida (200 mg de resina, 0,28 mmol) y calentó a 60º durante 72 h. Después de filtrar, la solución se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en capa fina preparativa eluyendo con DCM/MeOH/NH_{4}OH 19:1:0,1 para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (30 mg, 53%).
MS: m/z (MH^{+}) = 391. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,50 (s ancho, 4H), 2,79 (s ancho, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,45 (t, 3H).
Ejemplo 3 7-(3,4-Diclorobenzamido)-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (E3)
6
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3,4-diclorobenzoico y 7-amino-1-(4-metilpiperazin-1-il)isoquinolina (D3, 35 mg, 0,14 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, dando un sólido pardo rojizo (46 mg, 79%).
MS: m/z (MH^{+}) = 415. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,36 (s ancho, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,46 (s ancho, 4H), 2,71 (s ancho, 4H), 2,37 (s, 3H).
Los Ejemplos E4-E7 fueron preparados utilizando un procedimiento similar al utilizado para el Ejemplo 2.
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 6-(2-Clorobenzamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina (E8) 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
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El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-clorobenzoico y 6-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinazolina (D5, 97 mg, 0,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, dando un vidrio pardo (115 mg, 74%).
MS: m/z (MH^{+}) = 382. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,78 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s ancho, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,43 (m, 3H), 3,87 (s ancho, 4H), 2,69 (s ancho, 4H), 2,39 (s, 3H).
Los Ejemplos E9-E12 fueron preparados utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 8.
9
Ejemplo 13 1-(4-Clorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E13)
10
Una solución agitada de ácido 4-clorobenzoico (44 mg, 0,28 mmol), N,N-diisopropil-carbodiimida (0,045 ml, 0,28 mmol) y HOBt.H_{2}O (43 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 ml) se trató con una solución de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 50 mg, 0,18 mmol) y Et_{3}N (0,1 ml) en DMF (5 ml) y se calentó a 60ºC durante 16 h en argón. Después de enfriar, la solución se transfirió a una columna de SCX, lavándola con MeOH seguido por DCM. El producto se eluyó con amoníaco metanólico 1 M. La concentración a vacío proporcionó un sólido beige pálido que se transformó en la sal de HCl por tratamiento con HCl 1 M en Et_{2}O: sólido amarillo (62 mg, 78%).
MS: m/z (MH^{+}) = 407. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,90 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,18 (s ancho, 2H), 3,38 (s ancho, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,70 (s ancho, 4H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 14 1-(Quinolin-5-carbonil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E14)
11
Una solución agitada de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 75 mg, 0,28 mmol) y quinolina-5-carboxilato de etilo (84 mg, 0,42 mmol) en tolueno seco (5 ml) se trató con AlMe_{3} (2 M en tolueno, 0,56 ml) y se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se hizo pasar directamente a través de una columna de sílice eluyendo con DCM/MeOH 9:1 para dar el producto que se convirtió en el hidrocloruro utilizando HCl 1 M en Et_{2}O: sólido amarillo (78 mg, 60%).
MS: m/z (MH^{+}) = 424. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 9,10 (s ancho, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,23 (d ancho, 1H), 8,24 (d ancho, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,87 (s ancho, 2H), 3,66 (s ancho, 4H), 3,31 (m, 2H), 2,80 (s ancho, 4H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 15 2,3-Dihidro-1-(5-metil-1-fenilpirazol-4-il-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E15)
12
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxílico (170 mg, 0,84 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 150 mg, 0,56 mmol) utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo (176 mg, 68%).
MS: m/z (MH^{+}) = 453. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,62 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,45 (s ancho, 4H), 3,34 (t, 2H), 2,72 (s ancho, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 16 1-(2-Fluorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E16)
13
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2-fluorobenzoico (157 mg, 1,12 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 150 mg, 0,56 mmol) utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo (176 mg, 74%).
MS: m/z (MH^{+}) = 391. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,58-7,42 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,51 (s ancho, 4H), 3,26 (t, 2H), 2,79 (s ancho, 4H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 17 2,3-Dihidro-1-(2,4-dimetiltiazol-5-il-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E17)
14
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico (26 mg, 0,17 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 30 mg, 0,11 mmol) utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo (37 mg, 75%).
MS: m/z (MH^{+}) = 408. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,38 (s ancho, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,39 (s ancho, 4H), 3,31 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,67 (s ancho, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 18 1-(1-Metil-5-trifluorometilpirazol-4-carbonil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E18) 
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15 
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Una solución agitada de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 107 mg, 0,4 mmol) y 1-metil-5-trifluorometilpirazol-4-carboxilato de etilo (107 mg, 0,48 mmol) en tolueno seco (5 ml) en Ar se trató con AlMe_{3} 2 M, en tolueno (0,30 ml, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla se transfirió a una columna de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}. La concentración a vacío proporcionó un sólido beige pálido que se transformó en la sal de HCl por tratamiento con HCl 1 M en Et_{2}O: sólido amarillo (98 mg, 55%).
MS: m/z (MH^{+}) = 445. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,85 (s ancho, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,09 (t ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (s ancho, 4H), 3,29 (t, 2H), 2,70 (s ancho, 4H), 2,41 (s, 3H).
Ejemplo 19 1-[1-(4-Cianofenil)-5-etilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E19) 
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16 
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El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 1,00 g, 3,72 mmol) y 1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-carboxilato de etilo (D16, 1,00 g, 3,72 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18: sólido amarillo (1,36 g, 74%).
MS: m/z (MH^{+}) = 492. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,58 (s ancho, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,16-7,14 (m, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,42 (s ancho, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,06 (q, 3H), 2,66 (s ancho, 4H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 20 1-(2,4-Dimetiloxazol-5-ilcarbonil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E20)
17
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 80 mg, 0,3 mmol) y 2,4-dimetiloxazol-5-carboxilato de etilo (J. Heterocycl. Chem. 1998, 35, 859; 85 mg, 0,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18: sólido amarillo (60 mg, 51%),
MS: m/z (MH^{+}) = 392. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,75 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,49 (s ancho, 4H), 3,36 (t, 2H), 2,82 (s ancho, 4H), 2,52 (s, 6H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 21 2,3-Dihidro-1-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilcarbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E21)
18
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 5-metil-2-trifluorometilfuran-3-carboxílico (54 mg, 0,28 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 50 mg, 0,19 mmol) utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 13. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo pálido (67 mg, 76%).
MS: m/z (MH^{+}) = 445. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,49 (s ancho, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,79 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 6H).
Ejemplo 22 1-[1-(4-Cianofenil)-5-metilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E22)
19
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 40 mg, 0,15 mmol) y 1-(4-cianofenil)-5-metilpirazol-4-carboxilato de etilo (D15, 61 mg, 0,24 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18: sólido amarillo (31 mg, 42%).
MS: m/z (MH^{+}) = 478. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,60 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,44 (s ancho, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,66 (s ancho, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 23 2,3-Dihidro-1-(4-etil-2-metiloxazol-5-ilcarbonil)-8(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E23)
20
Una solución de 4-etil-2-metiloxazol-5-carboxilato de etilo (D22, 67 mg, 0,36 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 75 mg, 0,28 mmol) en tolueno seco (5 ml), se trató con una solución de AlMe_{3} en tolueno (2 M, 0,2 ml) y se agitó, en argón, a 110ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente y se purificó directamente por cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. El compuesto se conviritó en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo (52 mg, 42%).
MS: m/z (MH^{+}) = 406. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,71 (s ancho, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,43 (t, 2H), 3,47 (s ancho, 4H), 3,35 (t, 2H), 2,94 (q, 2H), 2,76 (s ancho, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplos E24-E78
Los Ejemplos E24-E78 fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 13 ó 18 utilizando ácidos o ésteres a partir de fuentes comerciales excepto: Ejemplos 54 y 78 (WO 00/35919); Ejemplo 61 (J. Amer. Chem. Soc. 1992, 114, 8783); Ejemplo 65 (Descripción 30); Ejemplo 67 (Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1814); Ejemplo 69 (Descripción 31); Ejemplos 71-74 (Descripciones 33-36) y Ejemplos 76-77 (Descripciones 37-38).
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(Tabla pasa a página siguiente)
21
22
23 
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Ejemplo 79 1-(2-Clorofenil)aminocarbonil-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E79) 
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24 
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Una solución de 2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D13, 25 mg, 0,09 mmol) en DCM se trató con isocianato de 2-clorofenilo (16 mg, 0,11 mmol). Después de 24 h, la solución se cargó en un cartucho SCX, lavando con DCM y MeOH. El producto se eluyó con amoníaco metanólico y se concentró a sequedad, dando un vidrio amarillo, que se convirtió en la sal de hidrocloruro por tratamiento con HCl etéreo (1 M) y concentración a sequedad: polvo amarillo (19 mg, 44%).
MS: m/z (MH^{+}) = 422/424. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,57 (s ancho, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,42 (m, 6H), 2,74 (s ancho, 4H), 2,42 (s, 3H).
Los Ejemplos E80-E84 fueron preparados utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 79.
25 
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Ejemplo 85 1-(2-Fluorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(piperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E85) 
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Una solución agitada de 2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il pirrrolo[3,2-g]isoquinolina (D21, 49 mg, 0,14 mmol), N,N-diisopropil-carbodiimida (0,036 ml, 0,35 mmol) y HOBT.H_{2}O (54 mg, 0,35 mmol) en DMF (6 ml) se trató con ácido 2-fluorobenzoico (39 mg, 0,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 h en argón. La reacción se extinguió con resina de N-metilamino-poliestireno (240 mg, \sim0,35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de filtrar la resina, la solución se transfirió a una columna de SCX, eluyendo con DCM seguido por MeOH. El producto se eluyó con amoníaco metanólico 1 M. La concentración a vacío proporcionó un sólido pardo pálido que se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una solución de MeOH (5 ml) y K_{2}CO_{3} acuoso 1 M (0,8 ml). Después de concentrar a vacío, el residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Después de purificar por TLC preparativa utilizando DCM/MeOH (80:20), el producto se obtuvo como un sólido beige pálido que se transformó en la sal de HCl por tratamiento con HCl 1 M en Et_{2}O: sólido amarillo (11 mg, 19%).
MS: m/z (MH^{+}) = 377. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,93 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,57 (s ancho, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,22 (s ancho, 4H), 2,94 (s ancho, 1H).
Ejemplo 86 2,3-Dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E86)
27
El compuesto del título se preparó a partir de 2,3-dihidro-8-(1-metilpiperidin-4-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D29, 68 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-fluorobenzoico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13: polvo amarillo (61 mg, 56%).
MS: m/z (MH^{+}) = 390. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,60 (t ancho, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,09 (d ancho, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37-1,92 (m, 6H).
Ejemplo 87 1-[1-(4-Cianofenil)-5-etilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(piperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E87)
28
Una solución agitada de 1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-carboxilato de etilo (D16, 86 mg, 0,25 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D21, 95 mg, 0,27 mmol) en tolueno seco (10 ml) en Ar se trató con una solución de trimetilaluminio en tolueno (2,0 M, 0,24 ml, 0,48 mmol) y se calentó a 100ºC durante 65 h. Después de enfriar, la solución se transfirió directamente a una columna de gel de sílice, que se eluyó con MeOH/DCM (1:4). El filtrado se cargó en una columna de SCX, lavando con DCM seguido por MeOH. La amida intermedia se eluyó con amoníaco metanólico (1,0 M) en una sola fracción, que se concentró a sequedad dando un sólido pardo. Una solución de este residuo en MeOH (8 ml) se trató con una solución acuosa de K_{2}CO_{3} (1,0 M, 2 ml) y se agitó durante 20 h, luego se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3} (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El compuesto del título se obtuvo por cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (1:4), y se convirtió al hidrocloruro utilizando una solución de HCl en Et_{2}O (1,0 M): sólido amarillo (44 mg, 36%).
MS: m/z (MH^{+}) = 478. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,55 (s ancho, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,59 (s 1H), 7,18 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,45 (s ancho, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,20 (s ancho, 4H), 3,04 (q, 2H), 1,19 (t, 3H). NH no discernible.
Ejemplo 88 2,3-Dihidro-1-(5-metil-1-fenilpirazol-4-il-carbonil)-8-(piperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (E88)
29
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metil-1-fenilpirazol-4-carboxilato de etilo (76 mg, 0,33 mmol) y 2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D21, 95 mg, 0,27 mmol) utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 83. El compuesto se convirtió en su sal de hidrocloruro: sólido amarillo (74 mg, 48%).
MS: m/z (MH^{+}) = 439. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}, base libre): \delta (ppm): 8,59 (s ancho, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58-7,40 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,35 (s ancho, 4H), 3,30 (t, 2H), 3,10 (s ancho, 4H), 2,53 (s, 3H). NH no discernible.
Ejemplo 89 1-(2-Clorofenil-1-aminocarbonil)-8-(piperazin-1-il)-2,3-dihidropirrolo[3,2-g]isoquinolina (E89)
30
Una solución agitada de 2,3-dihidro-8-(4-trifluoroacetilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina (D21, 84 mg, 0,24 mmol) en DCM (5 ml) se trató con isocianato de 2-clorofenilo (74 mg, 0,48 mmol). Después de 65 h, la solución se cargó en una columna SCX, lavando con DCM seguida por MeOH. La urea intermedia se eluyó con amoníaco metanólico (1,0 M) en una sola fracción, que se concentró a sequedad dando un sólido pardo. Una solución de este residuo en MeOH (8 ml) se trató con una solución acuosa de K_{2}CO_{3} acuoso (1,0 M, 2 ml) y se agitó durante 20 h, luego se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3} (4 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El compuesto del título se obtuvo por cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (1:4) y se convirtió en el hidrocloruro utilizando una solución de HCl en Et_{2}O (1,0 M): sólido amarillo (40 mg, 38%).
MS: m/z (MH^{+}) = 408. ^{1}H NMR (250 MHz, CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,58 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,43-3,36 (m, 6H), 3,19-3,16 (m, 4H). NH de piperazina y NH de urea no discernibles.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
31
donde R^{1} se selecciona de un grupo de fórmula (i) o (ii);
Grupo de fórmula (i)
32
donde P^{1} es fenilo, naftilo, o un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, un anillo heterocíclico condensado con benceno, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo heterocíclico condensado con piridina que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno;
R^{a} es halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, CO-alquilo C_{1-6}, CO_{2}R^{5}, SO_{2}R^{5}, NR^{5}R^{6}, CONR^{5}R^{6} y SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
n es 0, 1, 2 ó 3;
Grupo de fórmula (ii)
33
donde P^{2} y P^{3} son independientmente como se han definido para P^{1} en lo que antecede;
R^{b} y R^{c} son independientemente como se han definido para R^{a} en lo que antecede;
p y q son independientemente como se han definido para n en lo que antecede;
L es un enlace sencillo o NH;
R^{2} es hidrógeno o junto con el grupo R^{3} forma un grupo adicional -CH=CH ó -(CR^{7}R^{8})_{2}-donde R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno o junto con R^{2} forma un grupo adicional como se ha definido en lo que antecede;
Y es N ó CH;
X es N ó CH;
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es CH.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X es N.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es hidrógeno o junto con R^{3} forma un grupo -(CH_{2})_{2}- adicional.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es un grupo metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es un grupo de fórmula (i) donde P^{1} es fenilo u oxazolilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{1} es un grupo de fórmula (ii) donde P^{2} es pirazolilo y P^{3} es fenilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
2,3-Dihidro-1-(5-metil-1-fenilpirazol-4-il-carbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-(2-Fluorobenzoil)-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-etilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
1-[1-(4-cianofenil)-5-metilpirazol-4-ilcarbonil]-2,3-dihidro-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina,
2,3-Dihidro-1-(4-etil-2-metiloxazol-5-ilcarbonil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[3,2-g]isoquinolina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende, o bien:
(a) cuando L es un enlace sencillo, someter a acoplamiento un compuesto de fórmula (II):
(II)R^{1}---A
en la que R^{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y A es un grupo ácido carboxílico activado con un compuesto de fórmula (III):
34
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, X e Y son como se han definido en la fórmula (I); o
(b) cuando L es NH, someter a acoplamiento un compuesto de fórmula (IV)
(IV)R^{1}---B
en la que R^{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y B es -N=C=O o es NH_{2}, en presencia de un agente apropiado formador de urea, con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente;
y, opcionalmente, después de ello, para cualquiera de los procedimientos (a) o (b):
\bullet separar los grupos protectores;
\bullet formar una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de depresión.
12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o trastornos en los que es beneficioso un ligando con afinidad por los receptores 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.
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