ES2327620T3 - Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzacepina o sales del mismo. - Google Patents
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Abstract
Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ** ver fórmula** en la que los símbolos tienen los significados siguientes: R 2 : alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, o halógeno; R 3 y R 4 : uno es -H, alquilo inferior, o halógeno, y el otro es un amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; y R 5 : -H, alquilo inferior, o halógeno, y en el que R 1 es un grupo representado por la siguiente Fórmula general (II), o un grupo representado por la siguiente Fórmula general (III): ** ver fórmulas** en las que los símbolos tienen los significados siguientes: A: un enlace simple, alquileno inferior, o -alquileno inferior-C(=O)-; R 11 : alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, -CO2H, -CO2-alquilo inferior y carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, o -H; R 12 : (1) cuando A es un enlace simple o alquileno inferior, R 12 es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO2H, CO2alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y (2) cuando A es -alquileno inferior-C(=O)-, R 12 es un grupo representado por la Fórmula general anterior (III), o un grupo representado por la siguiente Fórmula general (IV), ** ver fórmula** B: un enlace simple o alquileno inferior; y R 12A es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO2H, -CO2-alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y R 13 y R 14 : amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, unido junto con un átomo de nitrógeno adyacente, en el que el término arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido en la definición de R 13 , y los términos "grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido" y "grupo amino cíclico aromático opcionalmente sustituido" en la definición de R 13 , R 14 , R 3 y R 4 , es uno entre un arilo, cicloarilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático, un grupo amino cíclico aromático o un grupo amino cíclico no aromático que puede estar sustituido por (a) halógeno; (b) -OH, -O-R A , -O-arilo, -OCO-R A , oxo(=O); (c) -SH, -S-R A , -S-arilo, -SO-R A , -SO-arilo, SO2-R A , -SO2-arilo, sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R A ; (d) amino que puede estar sustituido con uno o dos R A , -NHCO-R A , -NHCO-arilo, -NHSO2-R A , -NHSO2-arilo, nitro; (e) -CHO, -CO-R A , -CO 2H, -CO 2-R A , carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R A , ciano; (f) arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R A ; (g) heterociclo aromático o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R A ; y/o (h) alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre los grupos sustituyentes descritos en (a) a (g), en el que R A es un alquilo inferior grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, un amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un arilo, un heterociclo aromático y un halógeno, y en el que el término "alquilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término "alquenilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos insaturada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el término "alquileno inferior" significa un grupo divalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, "cicloalquilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, "arilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, "heterociclo aromático" significa un grupo monovalente de un anillo aromático mono a tricíclico que tiene un heteroátomo, "amino cíclico aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica aromática de cinco a siete eslabones; "amino cíclico no aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica no aromática de tres a diez eslabones, y el término "heterociclo no aromático" significa un grupo monovalente de un anillo de cinco a siete eslabones que tiene un heteroátomo.
Description
Derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
o sales del mismo.
La presente invención se refiere a un nuevo
derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
o una sal del mismo, que es útil como medicamento, especialmente
como un fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central o
nocturia, y a un medicamento que comprende el compuesto como un
ingrediente activo.
La arginina-vasopresina (AVP) es
un péptido consistente en 9 aminoácidos, que es biosintetizado y
secretado a partir del hipotálamo/hipófisis. Los receptores de AVP
se clasifican en tres subtipos, que son V_{1a}, V_{1b} y
V_{2}. Se sabe que los principales efectos farmacéuticos de AVP en
periférico son vasoconstricción a través del receptor V_{1a}, y
antidiuresis a través del receptor V_{2}. Como medicamento para
estimular selectivamente receptores de V_{2}, la desmopresina se
ha sintetizado (por deleción del aminoácido de cisteína en posición
1 de AVP, y conversión de arginina de posición 8 en una forma d) y
se usa en el tratamiento de diabetes insípida central (Journal of
Japanese Academy of Endocrinology, 54, 676-691,
1978). Sin embargo, un agente oral de desmopresina tiene una
disponibilidad biológica muy baja y requiere una alta dosis. Así,
la formulación de la desmopresina es cara, y a menudo se reconocen
efectos secundarios basados en la variación de la absorción según
las personas. Por tanto, existe una demanda para el desarrollo de un
agente antidiurético no peptídico, que estimule selectivamente los
receptores V_{2} y tenga una alta disponibilidad biológica.
Además, de acuerdo con el tratamiento médico
diversificado y el envejecimiento de la población, se ha hecho raro
emplear una sola medicina, y en la mayoría de los casos, se
administran varias clases de medicinas simultáneamente o en
intervalos. Lo mismo se aplica al campo del medicamento para
estimular la AVP. Una medicina se inactiva por la acción de una
enzima de metabolismo de la medicina en el hígado y se convierte en
un metabolito, y entre estas enzimas, el citocromo P450 (CYP) es la
más importante. Existen varios tipos de especies moleculares de
CYP, pero si varias clases de medicinas que son metabolizadas por la
misma especie molecular de CYP compiten por la enzima del
metabolismo, se cree que el metabolismo está en cierto modo
inhibido, aunque la magnitud de la inhibición varía dependiendo de
la afinidad de cada una de las medicinas para CYP. En consecuencia,
se expresan interacciones entre medicinas como el aumento de la
concentración en sangre o la prolongación de la vida media en
sangre,
etc.
etc.
Dichas interacciones entre medicinas no son
deseables, excepto en un caso en el que se persigue una sinergia, y
a menudo produce un efecto secundario inesperado. Por tanto, existe
una demanda para el desarrollo de productos farmacéuticos que
tengan baja afinidad para CYP y entre los cuales provoca escasa
preocupación sobre las interacciones entre otras medicinas.
Como compuestos no peptídicos convencionales que
estimulan selectivamente el receptor V_{2} y muestran efectos
antidiuréticos, se desvelan compuestos tricíclicos representados por
la Fórmula general (A), la Fórmula general (B), o la Fórmula
general (C) en los documentos WO-99/06.409,
WO-99/06.403 y WO-00/46.224.
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(Cada símbolo es según se define en las
publicaciones anteriores.)
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Adicionalmente, en el documento
WO-01/49.682 se desvelan derivados de acepina
condensados representados por la Fórmula general (D).
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(Cada símbolo es según se define en la
publicación anterior.)
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También, se desvelan derivados de benzacepina
representados por la Fórmula general (E) en el documento
WO-97/22.591 y la patente japonesa nº 2.926.335, y
los compuestos benzoheterocíclicos representados por la Fórmula
general (F) o la Fórmula general (G) se desvelan en la patente
japonesa nº 3.215.910, y las publicaciones de patentes japonesas nº
tokkaihei 11-349.570 y tokkai
2000-351.768.
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(Cada símbolo es según se define en las
publicaciones anteriores.)
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Sin embargo, ninguna de las publicaciones
desvela derivados de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina.
Además, aunque los documentos
WO-95/06.035 y WO-98/39.325, y la
publicación de patente japonesa nº tokkaihei
9-221.475 desvelan derivados de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
que tienen efectos antagonistas del receptor de AVP o efectos
antagonistas del receptor de oxitocina, ninguno de ellos desvela
efectos agonistas del receptor V_{2} y eficacia en el tratamiento
de diabetes insípida central y nocturia.
En consecuencia, existe una demanda para el
desarrollo de un agente antidiurético no peptídico que sea útil en
el tratamiento de diabetes insípida central y/o nocturia, y tenga
alta disponibilidad biológica.
Los inventores como consecuencia de estudios
asiduos sobre compuestos que tienen efectos agonistas de receptores
V_{2} y eficacia en el tratamiento de diabetes insípida central
y/o nocturia, descubrieron que los derivados de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
tienen dichos efectos, y completaron la presente invención.
Adicionalmente, los inventores descubrieron que el compuesto de la
presente invención tiene una actividad inhibidora muy baja frente a
enzimas de metabolismo de medicinas de CYP3A4 y CYP2C9, en
comparación con derivados de benzacepina conocidos que tienen
actividad agonista de receptor V_{2}, y completaron la presente
invención.
El objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la siguiente Fórmula general (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que son útiles para un
fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central y/o
nocturia; y un fármaco que comprende el compuesto como un
ingrediente activo, en particular un fármaco para el tratamiento de
diabetes insípida central o nocturia, o un fármaco como agonista de
receptor V_{2} de arginina-vasopresina.
en la que cada símbolo tiene el
siguiente
significado:
R^{2}: un alquilo inferior que puede estar
sustituido con uno o más halógenos, o un halógeno;
R^{3}, R^{4}: uno es -H, un alquilo
inferior, o un halógeno, y el otro es un amino cíclico no aromático
opcionalmente sustituido, o un amino cíclico aromático opcionalmente
sustituido; y
R^{5}: -H, un alquilo inferior, o un
halógeno.; y R^{1} es según se define a continuación.
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El compuesto de la presente invención se
caracteriza porque tiene dos grupos fluoro en un átomo de carbono
en un anillo de benzacepina, siendo el átomo de carbono adyacente a
un átomo de carbono sustituido por grupo metilideno sustituido en
el anillo. Además, como el doble enlace conjugado con un grupo
carbonilo no está isomerizado debido a los dos grupos fluoro, el
compuesto de la invención tiene una estabilidad suficiente uniforme
en un cuerpo vivo.
En el nuevo derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, R^{1} es un grupo representado por la Fórmula
general (II), o un grupo representado por la Fórmula general
(III).
en la que cada símbolo tiene el
significado
siguiente:
A: un enlace simple, alquileno inferior, o
-alquileno inferior-C(=O)-;
R^{11}: un alquilo inferior que puede estar
sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en
-OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H-,
-CO_{2}-alquilo inferior, y carbamoílo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, o -H;
R^{12}: (1) cuando A es un enlace simple o
alquileno inferior, R^{12} es arilo, cicloalquilo, heterociclo
aromático o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede
estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior,
-CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo inferior, o carbamoílo
que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores.
(2) cuando A es -alquileno
inferior-C(=O)-, R^{12} es un grupo representado
por la Fórmula general (III), o un grupo representado por la
Fórmula general (IV);
B: un enlace simple o alquileno inferior;
R^{12A} es según se define en las reivindicaciones;
R^{13}, R^{14}: grupo amino cíclico no
aromático opcionalmente sustituido unido junto con un átomo de
nitrógeno adyacente.
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Es más preferido un nuevo derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo representado por
la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula
general (III); R^{3} es un grupo amino cíclico no aromático
opcionalmente sustituido, o un grupo amino cíclico aromático
opcionalmente sustituido; R^{4} es -H, un alquilo inferior, o un
halógeno; y R^{5} es -H.
Más preferido todavía es un nuevo derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo representado por
la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula
general (III); R^{3} es un amino cíclico no aromático
opcionalmente sustituido, o un amino cíclico aromático opcionalmente
sustituido; R^{4} es -H; y R^{5} es -H.
El más preferido es un nuevo derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo representado por
la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula
general (III); R^{3} es metilpirazolilo, pirrolidinilo o
metilpirrolidinilo; R^{4} es -H; y R^{5} es -H.
Entre estos compuestos, son preferibles en
particular un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo seleccionado a partir del grupo de compuestos A y el grupo de
compuestos B, y son más preferibles un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionados a partir del
grupo de compuestos A.
El compuesto grupo A incluye:
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazolil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-[1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzace-
pin-5-iliden}acetamida;
pin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
cepin-5-iliden}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzace-
pin-5-iliden]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
pin-5-iliden]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-{2-cloro-4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-{2-cloro-4-[(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzace-
pin-5-iliden}acetamida;
pin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{1-[4-(3,4-dimetilpirroliden-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
y
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[2-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetamida.
den}acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto grupo B incluye:
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(hidroximetil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[4-(hidroximetil)fenil]acetamida;
\newpage
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[(6-metilopiridin-2-il)metil]acetamida;
3-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]benzamida;
4-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]benzamida;
4-{[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-
iliden}acetil)amino]metil}benzamida;
iliden}acetil)amino]metil}benzamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(metoximetil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(metilosulfonil)fenil]acetamida;
(2Z)-N-(3-acetilfenil)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(3-metilfenil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)acetamida;
1-((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetil)piperidin-3-carboxamida;
den}acetil)piperidin-3-carboxamida;
(2Z)-N-[4-(aminosulfonil)bencil]-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-
hidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
hidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxiciclohexil)acetamida;
(2Z)-N-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenil]-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetilo)amino]fenil}propanamida:
(2Z)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]fenil}acrilamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-oxopirrolidin-3-il)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)acetamida;
3-[((2Z)-2-{1-(2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]-N-metilbenzamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}acetamida;
(2Z)-N-[3-(acetilamino)fenil]-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-(2-oxotetrahidrotiofen-3-il)acetamida;
den}-N-(2-oxotetrahidrotiofen-3-il)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
den}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetamida;
den}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{1-[2-cloro-4-(3-etil-3-metilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetilil)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilopirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahi-
dro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
dro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetilil)-2-{1-[2-cloro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-
1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
den}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}
acetamida;
acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-etil-3-metilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-ben-
zacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
zacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-ben-
zacepin-5-iliden}acetamida;
zacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-5-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-ben-
zacepin-5-iliden}acetamida; y
zacepin-5-iliden}acetamida; y
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)]benzoíl-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-[4-(1,2-di hidroxietil)fenil]acetamida.
den}-N-[4-(1,2-di hidroxietil)fenil]acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un nuevo derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la siguiente Fórmula general (V) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un producto
intermedio útil en la preparación del derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general anterior (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil en el
tratamiento de diabetes insípida central y/o nocturia.
en la que cada símbolo tiene el
significado
siguiente,
R^{21}: alquilo inferior,
R^{22}: cloro o trifluorometilo,
R^{23}, R^{24}: uno es -H, y el otro es un
grupo hidrazino opcionalmente protegido, y
R^{21} es preferentemente metilo o etilo, más
preferentemente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explicará en detalle a
continuación en la presente memoria descriptiva.
En la definición de la Fórmula general para el
compuesto de la presente invención, el término "alquilo
inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de
carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
y sus ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y
hexilo, e isómeros estructurales del mismo como isopropilo,
terc-butilo, y similares, de los que se prefiere
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono como metilo, etilo,
propilo e isopropilo.
El término "alquenilo inferior" significa
un grupo monovalente de una cadena de carbonos insaturada lineal o
ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos
incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 1-hexenilo y
3-hexenilo, e isómeros estructurales del mismo como
2-metilalilo, y similares, de los que se prefieren
vinilo y alilo.
El término "alquileno inferior" significa
un grupo divalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen
metileno, etileno, trimetileno, metilmetileno, metiletileno,
dimetilmetileno y similares.
El "cicloalquilo" significa un grupo
monovalente de un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3
a 8 átomos de carbono, que pueden tener una insaturación parcial, y
sus ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclooctandienilo y similares.
El término "arilo" significa un grupo
monovalente de un anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico
que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen
fenilo, naftilo, y similares, de los que se prefiere fenilo.
El término "heterociclo aromático"
significa un grupo monovalente de un anillo aromático mono a
tricíclico que tiene un heteroátomo como un átomo de nitrógeno, un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y similares, y sus ejemplos
incluyen piridilo, tienilo, furilo, bencimidazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, benzotiazoílo, pirazolilo,
indazolilo, pirrolilo, oxazoílo, triazoílo, tetrazoílo, indolilo,
quinolilo, isotiazolilo, isooxazoílo, imidazoílo, y similares, de
los que se prefiere piridilo.
El término "heterociclo no aromático"
significa un grupo monovalente de un anillo de cinco a siete
eslabones que tiene un heteroátomo como un átomo de nitrógeno, un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y similares, que puede tener
una insaturación parcial y puede condensarse con un arilo o
heterociclo aromático, y sus ejemplos incluyen pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, acepinilo, morfonilo,
tiomorfonilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, y similares, de
los que se prefieren pirrolidinilo, tetrahidrofurilo y
tetrahidrotienilo.
El término "amino cíclico aromático"
significa un grupo monovalente de una amina cíclica aromática de
cinco a siete eslabones, que puede contener un átomo de nitrógeno,
oxígeno o de azufre, y sus ejemplos incluyen bencimidazolilo,
indolilo, pirazolilo, indazolilo, pirrolilo, imidazolilo, y
similares, de los que se prefiere pirazolilo.
El término "amino cíclico no aromático"
significa un grupo monovalente de una amina cíclica no aromática de
tres a diez eslabones, preferentemente de cinco a siete eslabones,
que puede tener una insaturación parcial y comprender un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre, y sus ejemplos incluyen pirrolidinilo,
piperidinilo, acepinilo, morfonilo, tiomorfonilo, piperazinilo,
pirazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolilo,
pirrolinilo, dihidropirrolinilo, y similares, de los que se
prefieren pirrolidinilo, piperidinilo y dihidropirrolilo.
El término "halógeno" significa un grupo
monovalente de un átomo de halógeno, y sus ejemplos incluyen fluoro,
cloro, bromo, yodo y similares.
Como grupo sustituyente que puede usarse para el
término "opcionalmente sustituido" o "que puede estar
sustituido", pueden usarse los que se definen a continuación y
en las reivindicaciones como grupo sustituyente para cada grupo
correspondiente, y cada grupo puede tener uno o más grupos
sustituyentes.
Como grupos sustituyentes que pueden usarse para
"arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no
aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido" en la
definición de R^{12}, y "grupo amino cíclico no aromático
opcionalmente sustituido" y "grupo amino cíclico aromático
opcionalmente sustituido" en la definición de R^{13},
R^{14}, R^{3}, y R^{4}, pueden ilustrarse los siguientes
grupos (a) a (h). R^{A} es un grupo de alquilo inferior que puede
estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo
que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, un amino
que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un
carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos
inferiores, un arilo, un heterociclo aromático y un halógeno.
(a) halógeno;
(b) -OH, -O-R^{A},
-O-arilo, -OCO-R^{A}, oxo(=O);
(c) -SH, -S-R^{A},
-S-arilo, -SO-R^{A},
-SO-arilo, SO_{2}-R^{A},
-SO_{2}-arilo, sulfamoílo que puede estar
sustituido con uno o dos R^{A};
(d) amino que puede estar sustituido con uno o
dos R^{A}, -NHCO-R^{A},
-NHCO-arilo, -NHSO_{2}-R^{A},
-NHSO_{2}-arilo, nitro;
(e) -CHO, -CO-R^{A},
-CO_{2}H, -CO_{2}-R^{A}, carbamoílo que puede
estar sustituido con uno o dos R^{A}, ciano;
(f) arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el
grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior,
amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores,
carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos
inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R^{A};
(g) heterociclo aromático o heterociclo no
aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH,
-O-alquilo inferior, amino que puede estar
sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo,
heterociclo aromático, halógeno y R^{A};
(h) alquilo inferior o alquenilo inferior, cada
uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre los grupos sustituyentes descritos en (a) a
(g).
\vskip1.000000\baselineskip
Como grupo de protección que puede usarse para
"grupo hidrazino opcionalmente protegido" en la definición de
R^{23} y R^{24}, pueden usarse los que se definen a continuación
y en las reivindicaciones como un grupo de protección para un grupo
amino. Se selecciona a partir de acetilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, ftalimida, de los que se prefiere
terc-butiloxicarbonilo.
El compuesto representado por la Fórmula general
(I) puede comprender átomos de carbono asimétricos según las clases
de grupos sustituyentes, y pueden existir isómeros ópticos basados
en el átomo de carbono asimétrico. El compuesto de la presente
invención incluye una mezcla de estos isómeros ópticos o aislados.
También, pueden incluirse tautómeros en el compuesto de la presente
invención, y el compuesto de la presente invención incluye estos
isómeros como una mezcla o como uno aislado.
Además, el compuesto de la presente invención
puede formar una sal, que se incluye en la presente invención
siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal
incluyen sales de adición con un ácido mineral como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o un ácido orgánico
como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido
glutámico, y similares; sales con una base inorgánica como sodio,
potasio, magnesio, calcio, y similares, o una base orgánica como
metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares; y
sales de amonio, y similares. Y también se incluyen en la presente
invención un hidrato y un solvato del compuesto y su sal
farmacéuticamente aceptable de la presente invención, y las que
tienen polimorfismo. Además, el compuesto de la presente invención
también incluye un compuesto que se metaboliza en un organismo vivo
para convertirse en el compuesto de la Fórmula general (I) o la sal
del mismo, el denominado profármaco. Como grupo para formar el
profármaco, pueden ilustrarse los descritos en Prog. Med., 5;
2157-2161, 1985, e Hirokawa Shoten, 1990,
"Development of medicine" Vol. 7, Molecular Design, pág
163-198.
El compuesto y su sal farmacéuticamente
aceptable pueden prepararse mediante varios procedimientos de
síntesis conocidos, que usan características basadas en su
estructura central básica o las clases de grupos sustituyentes. Los
Procedimientos de preparación representativos se explicarán en
detalle. Y, según las clases de grupos funcionales, resulta
ventajoso en algunos casos en términos de técnica de preparación
para sustituir un grupo funcional con un grupo de protección
adecuado, es decir, un grupo que puede convertirse fácilmente en el
grupo funcional, en la etapa de preparación de material de partida
o intermedio. A continuación, en caso necesario, el grupo de
protección se elimina para obtener un compuesto deseado. Los
ejemplos del grupo funcional incluyen grupos hidroxilo, carboxi y
amino, y los ejemplos del grupo de protección incluyen los descritos
en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición,
editado por Greene y Wuts. Es preferible usarlos de forma adecuada
dependiendo de las condiciones de reacción.
\newpage
Primer procedimiento de
producción
Primera
etapa
(en las que R^{2}, R^{3}, y
R^{4} son según se define en lo anterior; y uno de X e Y es -H,
un alquilo inferior, o un halógeno, y el otro es un grupo saliente
o un grupo
amino.)
En esta etapa, un grupo saliente de X o Y en el
compuesto (1a) se sustituye por una amina cíclica no aromática o
amina cíclica aromática opcionalmente sustituida ("(1b)") para
preparar un compuesto (1c), o un grupo amino de X o Y se convierte
en un grupo pirrol-1-ilo. Los
ejemplos del grupo saliente de X o Y incluyen un átomo de halógeno,
metilsulfonilo,
1H-benzotriazol-1-iloxi,
metanosulfoniloxi, p-toluenesulfoniloxi y
trifluorometanosulfoniloxi.
Cuando uno de R^{3} y R^{4} es pirrol, uno
de X e Y es un grupo amino, y en este caso, el compuesto (1c) puede
sintetizarse con referencia a J. Med. Chem., 28(10), 1405,
1985.
Y, cuando X o Y es un grupo saliente,
preferentemente I, Br, o trifluorometanosulfoniloxi, el compuesto
(1c) puede sintetizarse mediante una reacción de copulación usando
Pd(0). La reacción de copulación puede realizarse con
referencia a Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 66, pág.
6359-662, 1997. Y, cuando X es un grupo saliente,
preferentemente F o Cl, el compuesto (1c) puede sintetizarse
mediante una reacción de sustitución. La reacción puede efectuarse
libre de un disolvente o en un disolvente inerte incluyendo un
hidrocarburo aromático como benceno, tolueno, xileno y similares;
un éter como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y
similares; un hidrocarburo halogenado como diclorometano,
1,2-dicloroetano, cloroformo y similares;
N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA);
N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido (DMSO); un
éster como ácido etilacético (EtOAc); acetonitrilo y similares, o
un disolvente de alcohol como metanol (MeOH), etanol (EtOH),
2-propanol y similares, a temperatura ambiente o
mientras se calienta a reflujo, usando moles iguales del compuesto
(1a) y el compuesto (1b) o una cantidad en exceso de cualquiera de
ellos.
Dependiendo de los compuestos que se producirán,
es ventajoso efectuar la reacción en presencia de una base orgánica
(preferentemente, trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, piridina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina), o una sal
metálica básica (preferentemente carbonato de potasio, carbonato de
cesio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio). Y, cuando uno de
R^{3} y R^{4} es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido,
la reacción de sustitución puede efectuarse usando una hidrazina
opcionalmente protegida, preferentemente una hidrazina protegida
con mono terc-butiloxicarbonilo en lugar del
compuesto (1b), y a continuación, en caso necesario, se elimina el
grupo de protección para hacer reaccionar la forma protegida de
aldehído de acilacetaldehído (por ejemplo, acetilacetaldehído
dimetilacetal) para formar un anillo de pirazol opcionalmente
sustituido. La formación del anillo de pirazol se efectúa
ventajosamente en presencia de ácido, preferentemente ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido
p-toluensulfónico y similares), a temperatura
ambiente o con calentamiento.
Segunda
etapa
En esta etapa, el compuesto (1c) obtenido en la
primera etapa del primer procedimiento de producción se hidroliza
para preparar un compuesto (1d).
La reacción puede efectuarse en un disolvente
inerte al compuesto (1c), como un hidrocarburo aromático, un éter,
un hidrocarburo halogenado, un alcohol, DMF, DMA, DMSO, piridina,
agua, y similares, en presencia de un ácido mineral como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, un ácido orgánico
como ácido fórmico, ácido acético, y similares, o una base como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de cesio o amoniaco, en un entorno de
enfriamiento a reflujo por calor. La temperatura de reacción puede
seleccionarse apropiadamente dependiendo de los compuestos.
\newpage
Tercera
etapa
\vskip1.000000\baselineskip
(en las que R^{5} es según se
define en lo
anterior.)
En esta etapa, se prepara un compuesto (1f) de
la presente invención mediante la amidación del compuesto (1d)
obtenido en la segunda etapa del primer procedimiento de producción
o su derivado de reacción con un compuesto (1e).
Como derivado de reacción del compuesto (1d),
puede usarse un éster común éster de metilo, éster de etilo, éster
de terc-butilo, y similares; un haluro ácido como
cloruro ácido, bromuro ácido y similares; una azida ácida; un éster
activo con N-hidroxibenzotriazol,
p-nitrofenol o N-hidroxisuccinimida,
y similares; un anhídrido ácido simétrico; una mezcla de anhídridos
ácidos de un carbonato de haluro de alquilo, y similares, y un éster
alquílico de ácido halocarboxílico, haluro de pivaloílo, cloruro de
ácido p-toluensulfónico y similares; y una mezcla
de anhídridos ácidos de tipo fosfato obtenida por la reacción de
cloruro de difenilfosforilo y N-metilmorfolina.
Y, cuando el compuesto (1d) se usa en su forma
de ácido libre o un éster activo sin aislamiento, es preferible
usar un agente de condensación como diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI), difenilfosforilazida (DPPA), dietilfosforilcianuro y
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimehtilaminopropil)carbodiimida
(EDCI HCl), y similares.
En particular, en la presente invención, es
conveniente un procedimiento de cloruro ácido, un procedimiento
para efectuar la reacción en presencia de un agente de
esterificación activo y un agente de condensación, o un
procedimiento para tratar un éster común con una amina porque es
sencillo preparar el compuesto de la presente invención con él. La
reacción, aunque varía dependiendo del derivado de reacción o agente
de condensación empleado, se efectúa en un disolvente orgánico
inerte como un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático,
un éter, un éster, acetonitrilo, DMF o DMSO, y similares, bajo
enfriamiento, a una temperatura de enfriamiento a ambiente, o a una
temperatura ambiente a un entorno de calentamiento.
Al efectuar la reacción, con el fin de hacer
avanzar la reacción suavemente, es ventajoso en algunos casos usar
el compuesto (1e) en una cantidad en exceso o efectuar la reacción
en presencia de una base como N,N-dimetilanilina,
piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
picolina, lutidina y similares. Y también puede usarse una sal
consistente en un ácido fuerte y una base débil como clorhidrato de
piridina, piridina, p-toluensulfonato, clorhidrato
de N,N-dimetilanilina, y similares. Puede usarse
piridina como disolvente.
En particular, es preferible efectuar la
reacción en un disolvente como acetonitrilo, DMF, y similares, en
presencia de una base como piridina,
N,N-dimetilanilina, y similares, o una sal como
clorhidrato de piridina, y similares.
\newpage
Cuarta
etapa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en que NRR' es un amino
opcionalmente sustituido, preferentemente un grupo representado por
la Fórmula general (II) o
(III).)
En esta etapa, un compuesto (1f) de la presente
invención obtenido en la tercera etapa del primer procedimiento de
producción se hidroliza para preparar un compuesto (1g) de la
presente invención, y a continuación se prepara el compuesto (I) de
la presente invención mediante la amidación del compuesto (1g) o su
derivado de reacción con un compuesto (1h).
Cada reacción puede efectuarse de acuerdo con la
segunda etapa o la tercera etapa del primer procedimiento de
producción.
\newpage
Segundo procedimiento de
producción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento, un compuesto (1e) se
hidroliza en una primera etapa para preparar un compuesto (2a), se
prepara un compuesto (2b) por la amidación del compuesto (2a) o su
derivado de reacción con un compuesto (1h) en una segunda etapa, y
a continuación se prepara el compuesto (I) por la amidación del
compuesto (2b) con un compuesto (1d) o su derivado de reacción en
una tercera etapa.
La reacción en la primera etapa puede efectuarse
de acuerdo con la segunda etapa del primer procedimiento de
producción, y las reacciones en las etapas segunda y tercera de
acuerdo con la tercera etapa del primer procedimiento de
producción.
\newpage
Tercer procedimiento de
producción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento, se prepara un compuesto
(3b) por la amidación del compuesto (2b) obtenido en la segunda
etapa del segundo procedimiento de producción con un compuesto (3a)
o su derivado de reacción en una primera etapa, y en una segunda
etapa, se sustituye un grupo saliente de X o Y del compuesto
obtenido (3b) por un compuesto (1b) o una hidrazina opcionalmente
sustituida para formar un anillo de pirazol opcionalmente
sustituido, según se muestra en la primera etapa del primer
procedimiento de producción, con lo que se forma un compuesto (I)
de la presente invención. El grupo saliente de X o Y es según se
define en la primera etapa del primer procedimiento de
producción.
producción.
La reacción en la primera etapa puede efectuarse
de acuerdo con la tercera etapa del primer procedimiento de
producción, y la reacción en la segunda etapa de acuerdo con la
primera etapa del primer procedimiento de producción.
\newpage
Cuarto procedimiento de
producción
En este procedimiento, se prepara un compuesto
(4a) por la amidación de un compuesto (1e) con un compuesto (3a) o
su derivado de reacción en una primera etapa, se hidroliza el
compuesto obtenido (4a) para preparar un compuesto (4b) en una
segunda etapa, y se prepara un compuesto (3b) por la amidación del
compuesto obtenido (4b) o su derivado de reacción con un compuesto
(1h) en una tercera etapa, y a continuación, en una cuarta etapa,
el grupo saliente de X o Y del compuesto obtenido (3b) se sustituye
por un compuesto (1b) o una hidrazina opcionalmente sustituida para
formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, según se
muestra en la primera etapa del primer procedimiento de producción,
con lo que se prepara un compuesto (I) de la presente invención. El
grupo saliente de X o Y es según se define en la primera etapa del
primer procedimiento de producción.
Las reacciones en las etapas primera y tercera
pueden efectuarse de acuerdo con la tercera etapa del primer
procedimiento de producción, la reacción en la segunda etapa de
acuerdo con la segunda etapa del primer procedimiento de
producción, y la reacción en la cuarta etapa de acuerdo con la
primera etapa del primer procedimiento de producción.
\newpage
Quinto procedimiento de
producción
En este procedimiento, en una primera etapa, el
grupo saliente de X o Y del compuesto (4a) obtenido en la primera
etapa del cuarto procedimiento de producción se sustituye por un
compuesto (1b) o una hidrazina opcionalmente sustituida para formar
un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, según se muestra en
la primera etapa del primer procedimiento de producción, con lo que
se forma un compuesto (1f) de la presente invención, que se
hidroliza para preparar un compuesto (1g) de la presente invención
en una segunda etapa, y a continuación se prepara el compuesto (I)
de la presente invención por la amidación del compuesto (1g) o su
derivado de reacción con un compuesto (1h) en una tercera etapa. El
grupo saliente de X o Y es según se define en la primera etapa del
primer procedimiento de producción.
La reacción en la primera etapa puede efectuarse
de acuerdo con la primera etapa del primer procedimiento de
producción, la reacción en la segunda etapa de acuerdo con la
segunda etapa del primer procedimiento de producción, y la reacción
en la tercera etapa de acuerdo con la tercera etapa del primer
procedimiento de producción.
El compuesto así producido de la presente
invención se aísla y purifica como su forma libre o como una sal
del mismo. Puede producirse una sal del compuesto (I) sometiéndolo a
una reacción habitual de formación de sal. El aislamiento y
purificación se efectúan mediante manipulaciones químicas habituales
como extracción, concentración, evaporación, cristalización,
filtración, recristalización, varios tipos de cromatografía y
similares.
Pueden separarse varios tipos de isómeros
mediante el procedimiento habitual usando la diferencia en las
propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, los
compuestos racémicos pueden separarse mediante un procedimiento
general de resolución de compuestos racémicos, por ejemplo, un
procedimiento en el que los compuestos racémicos se convierten en
sales de diastereómeros con una base ópticamente activa como ácido
tartárico, y similares y a continuación someterse a resolución
óptica. Y pueden separarse diastereómeros mediante cristalización
de fracciones o diversos tipos de cromatografía o similares.
También, pueden prepararse compuestos ópticamente activos usando
materiales de partida ópticamente activos apropiados.
\newpage
El compuesto y su sal de la presente invención
tienen excelentes efectos de estimulación para receptores V_{2}
de arginina-vasopresina. Así, el compuesto de la
presente invención tiene efectos antidiuréticos y efectos de
liberación del factor VIII de agente de coagulación sanguínea y
factor de von Willebrand, es útil para tratar varios trastornos de
la micción, poliuria o problemas de hemorragia, y es eficaz en el
diagnóstico, prevención y tratamiento de poliuria, incontinencia
urinaria, diabetes insípida central, nocturia, enuresis nocturna,
hemorragia espontánea, hemofilia, enfermedad de von Willebrand,
uremia, disfunción plaquetaria congénita o adquirida, hemorragia
traumática o quirúrgica, hepatocirrosis, y similares.
Como el compuesto de la presente invención tiene
escasos efectos de inhibición contra las enzimas de metabolismo de
medicinas CYP3A4 y CYP2C9, existe menos preocupación acerca de la
interacción con otras medicinas metabolizadas por CYP3A4 o CYP2C9,
en comparación con derivados conocidos de benzacepina que tienen
efectos agonistas en receptores V_{2} de
arginina-vasopresina, y puede usarse con seguridad
en terapia combinada con diversas preparaciones.
Los ejemplos de medicinas metabolizadas por
CYP3A4 incluyen simvastatina, lovastatina, fluvastatina, midazolam,
nifedipina, amlodipina, nicardipina, y similares, y los ejemplos de
medicinas metabolizadas por CYP2C9 incluyen diclofenaco,
ibuprofeno, indometacina, tolbutamida, glibenclamida, losartán y
similares (General Clinic, 48(6), 1427-1431,
1999).
La eficacia farmacéutica del compuesto de la
presente invención fue confirmada por los siguientes ensayos.
Se preparó una muestra de membrana celular CHO
de expresión de V_{2} humano de acuerdo con un procedimiento de
Tahara, y col. (British Journal of Pharmacology. Vol 125, pág.
1463-1470, 1998). Se incubaron 2 \mug de la
muestra de membrana en un total de 250 \mul de solución tampón de
ácido tris-clórico 50 mM (pH = 7,4) que contenía
MgCl_{2} 10 mM y albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1%, junto con
[^{3}H]-Arginina-Vasopresina (en
lo sucesivo referido como
"[^{3}H]-Vasopresina") (0,5 nM, Actividad
específica = 75 Ci/mmol) y un compuesto de prueba
(10^{-10}-10^{-5} M) a 25ºC durante 60 minutos.
A continuación, se separaron [^{3}H]-Vasopresina
libre y [^{3}H]-Vasopresina de unión a receptor
usando un recolector celular, y la
[^{3}H]-Vasopresina de unión a receptor se
absorbió en un filtro de vidrio GF/B de Placa Unifilter, se secó
suficientemente, y a continuación se mezcló con un cóctel de
centelleo en microplaca. Se midió la cantidad de
[^{3}H]-Vasopresina de unión a receptor usando un
recuento superior, se calculó la velocidad de inhibición mediante la
siguiente ecuación.
Velocidad de
inhibición(%) = 100 - (C_{1} - B_{1})/(C_{0} - B_{1}) X
100
C_{1}: la cantidad de
[^{3}H]-Vasopresina unida a la muestra de
membrana, cuando la muestra de membrana de receptor se trata en
coexistencia de un compuesto de prueba de concentración conocida y
[^{3}H]-Vasopresina
C_{0}: la cantidad de
[^{3}H]-Vasopresina unida a la muestra de
membrana, cuando la muestra de membrana de receptor se trata con
[^{3}H]-Vasopresina, en ausencia de un compuesto
de prueba
B_{1}: la cantidad de
[^{3}H]-Vasopresina unida a la muestra de
membrana, cuando la muestra de membrana de receptor se trata en
coexistencia de una cantidad excesiva de Vasopresina (10^{-6} M) y
[^{3}H]-Vasopresina
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la ecuación anterior, se calculó la
concentración del compuesto de prueba correspondiente a la
velocidad de inhibición del 50% (CI_{50}), a partir de la cual se
calculó la afinidad del compuesto de prueba para un receptor, es
decir, el coeficiente de disociación (Ki) mediante la siguiente
ecuación.
Coeficiente de
disociación (Ki) = CI_{50}/(1 +
[L]/Kd)
[L]: concentración de
[^{3}H]-Vasopresina
Kd: coeficiente de disociación de
[^{3}H]-Vasopresina para el receptor, calculado
mediante ensayo de unión de saturación
Como control, se usó el compuesto del Ejemplo 32
descrito en el documento WO-97/22.591 (Nombre de
compuesto:
2-[(5R)-1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-5-il)-N-isopropilacetamida).
Según se muestra en la Tabla 1, se ha verificado
que el compuesto de la presente invención tiene alta afinidad para
el receptor V_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo, se emplearon 5 ratas macho
Wistar (10-12 semanas de vida) para cada grupo. Para
el grupo A, se administraron por vía intravenosa 0,3 mg/kg del
compuesto del Ejemplo 135, para el grupo B, 0,3 mg/kg del compuesto
del Ejemplo 201, y para el grupo C, 1 ml/kg de solución salina
fisiológica que comprende DMSO como control. Después de 15 minutos,
se administraron oralmente 30 ml/kg de agua destilada (carga de
agua). Hasta 2 horas después de la carga de agua, se recogió la
orina en una jaula de metabolismo, y se calculó la cantidad de
orina cuando la carga de agua se ajusta al 100% como velocidad de
excreción urinaria. Para el ensayo, se empleó el valor medio en
cada grupo de velocidad de excreción urinaria hasta 1 hora después
de la carga de agua y hasta 2 horas después de la carga de agua.
Los resultados se describen en la Tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según se muestra en la Tabla 2, se ha verificado
que el compuesto de la presente invención tiene excelentes efectos
antidiuréticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo, se emplearon ratas macho Wistar
(10-12 semanas de vida). El compuesto de prueba se
administró oralmente, y después de 15 minutos, se administraron
oralmente 30 ml/kg de agua destilada (carga de agua). Hasta 4 horas
después de la carga de agua, se recogió la orina en una jaula de
metabolismo, y se calculó la cantidad de orina cuando la carga de
agua se ajustó al 100% como la velocidad de excreción urinaria. Para
el ensayo, se empleó la cantidad del compuesto de prueba requerida
para reducir la velocidad de excreción urinaria en un 50%
(DE_{50}). Los resultados se describen en la siguiente Tabla
3.
Según se muestra en la Tabla 3, se ha verificado
que el compuesto de la presente invención tiene excelentes efectos
antidiuréticos por administración oral, así como por administración
intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se efectuó de acuerdo con un
procedimiento de Crespi, y col. (Analytical Biochemistry, 248,
188-190, 1997).
Se empleó una placa de 96 pocillos, y
7-benciloxi-4-(trifluorometil)cumarina
(5 x 10^{-5} M) como sustrato, y se incubaron un compuesto de
prueba (4,9 x 10^{-8} - 5 x 10^{-5} M) y una enzima (5 x
10^{-9}) en un total de 200 \mul de una solución de tampón de
fosfato 200 mM (pH = 7,4) que comprendía NADP+ \mu 8,2 M,
glucosa-6-fosfato 0,41 mM,
MgCl_{2} 0,41 mM y 0,4 unidades/ml de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, a
37ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió solución acuosa
0,5 M de
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
que contenía acetonitrilo al 80% a la misma para detener la
reacción, y se midió la intensidad de la fluorescencia con un
lector de placa fluorescente (longitud de onda excitada: 409 nm,
longitud de onda fluorescente: 530 nm). Se calculó la velocidad de
inhibición mediante la siguiente ecuación, y se calculó la
concentración del compuesto de prueba correspondiente a una
velocidad de inhibición del 50% (CI_{50}). Los resultados se
describen en la siguiente Tabla 4.
Velocidad de
inhibición (%) = 100 - (C_{1} - B_{1})/(C_{0} - B_{1}) x
100
C_{1}: intensidad de fluorescencia en
presencia de una concentración conocida de compuesto de prueba,
enzima, y un sustrato
C_{0}: intensidad de fluorescencia en
presencia de una enzima y un sustrato, en ausencia de un compuesto
de prueba
B_{1}: intensidad de fluorescencia de un
pocillo en blanco
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo se efectuó de acuerdo con un
procedimiento de Crespi, y col. (Analytical Biochemistry, 248,
188-190, 1997).
Se empleó una placa de 96 pocillos, y se
incubaron
7-metoxi-4-(trifluorometil)cumarina
(7,5 x 10^{-5} M) como sustrato, un compuesto de prueba (4,9 x
10^{-8} - 5 x 10^{-5} M), y una enzima (10-8 M)
en un total de 200 \mul de una solución de tampón de fosfato 200
mM (pH = 7,4) que comprendía NADP+ 8,2 \muM,
glucosa-6-fosfato 0,41 mM,
MgCl_{2} 0,41 mM y 0,4 Unidades/ml de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, a
37ºC durante 45 minutos. A continuación, se añadió a la misma
solución acuosa 0,5 M de
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
que contenía el 80% de acetonitrilo para detener la reacción, y se
midió la intensidad de fluorescencia con un lector de placa
fluorescente (longitud de onda excitada: 409 nm, longitud de onda
fluorescente: 530 nm). Se calculó la velocidad de inhibición a
partir de la ecuación anterior en (4), y se calculó la concentración
del compuesto de prueba correspondiente a una velocidad de
inhibición de 50% (CI_{50}). Los resultados se describen en la
siguiente Tabla 4.
Según se muestra en la Tabla 4, el compuesto de
la presente invención mostró muy bajos efectos de inhibición para
las enzimas de metabolismo de medicinas CYP3A4 y CYP2C9. El control
fue el mismo que en la Tabla 1.
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede prepararse generalmente mediante procedimientos
usados usando una o más clases del compuesto de la presente
invención y vehículos farmacéuticos, cargas y otros aditivos usados
generalmente en la preparación de medicamentos.
Puede administrarse por administración oral a
través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos,
soluciones y similares, o por administración parenteral a través de
inyecciones como inyección intravenosa, inyección intramuscular, y
similares, o a través de supositorios, o preparaciones pernasales,
permucosas o percutáneas, y similares.
La composición sólida para uso en la
administración oral según la presente invención se usa en las formas
de comprimidos, polvos, gránulos y similares. En dicha composición
sólida, se mezclan uno o más sustancias activas con al menos un
diluyente inerte como lactosa, mannitol, glucosa,
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón,
polivinilpirrolidona, metasilicato o aluminato de magnesio. En la
forma habitual, la composición puede contener aditivos distintos
del diluyente inerte, que incluyen un lubricante como estearato de
magnesio, un agente de desintegración como glicolato de celulosa
cálcico, un agente de estabilización como lactosa y un agente de
solubilización-asistencia como ácido glutámico o
ácido aspártico. Cuando lo exige la ocasión, los comprimidos o
píldoras pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o una
película de sustancia gastrosoluble o enterosoluble como sacarosa,
gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa o similares.
La composición líquida para administración oral
incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, siropes, elixires y
similares farmacéuticamente aceptables, y contiene un diluyente
inerte usado generalmente como agua purificada o etanol. Además del
diluyente inerte, esta composición puede contener también agentes
auxiliares como un agente de humidificación y un agente de
suspensión, así como un edulcorante, un agente saborizante, un
aromatizante y un antiséptico.
Las inyecciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas y
no acuosas,. Los ejemplos de las soluciones y suspensiones acuosas
incluyen agua destilada para uso en inyección, y solución salina
fisiológica. Los ejemplos de las soluciones y suspensiones no
acuosas incluyen aceite vegetal como propilenglicol,
polietilenglicol, aceite de oliva o similares, alcohol como etanol,
polisorbato 80 nombre comercial) y similares. Dicha composición
puede contener además agentes auxiliares como un antiséptico, un
agente de humidificación, un agente emulsionante, un agente
dispersante, un agente de estabilización (por ejemplo, lactosa), y
un agente de solubilización-asistencia (por ejemplo,
ácido glutámico o ácido aspártico). Estas composiciones están
esterilizadas, por ejemplo por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias, mezcla de un germicida o irradiación.
Alternativamente, pueden usarse preparándolas primero en
composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o
un disolvente estéril para uso en inyección, antes de su uso.
En el caso de administración oral, una dosis
diaria es aproximadamente 0,0001\sim50 mg/kg de peso corporal,
preferentemente aproximadamente 0,001\sim10 mg/kg, y más
preferentemente aproximadamente 0,01\sim1 mg/kg, y la dosis diaria
se administra una vez al día o dividiéndola en 2 a 4 dosis al día.
En el caso de administración intravenosa, una dosis diaria es
aproximadamente 0,0001\sim1 mg/kg de peso corporal,
preferentemente aproximadamente 0,0001\sim0,1 mg/kg, y la dosis
diaria se administra una vez al día o dividiéndola en varias dosis
al día. La dosis se determina aproximadamente teniendo en cuenta
los síntomas, la edad, el sexo del paciente que se tratará y
similares. Como la dosis varía según diversas condiciones, en
algunos casos es suficiente una dosis menor.
\newpage
A continuación se describe la invención más
ilustrativamente con referencia a ejemplos, pero la presente
invención no se limita a estos ejemplos. En relación con esto, se
incluyen nuevos materiales en los materiales de partida para su uso
en los ejemplos, y los procedimientos de producción de los
materiales de partida a partir de materiales conocidos se describen
como ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia
1
Se disolvieron 20,85 g de
2-cloro-4-fluorobenzoato
de metilo en 150 ml de N-metilpirrolidona, y se
añadieron a los mismos 30,68 g de carbonato de potasio y 9,38 ml de
3-metilpirazol, y se agitó la mezcla a 120ºC durante
3 horas. Adicionalmente, se añadieron a los mismos 1,79 ml de
3-metilpirazol, y se agitó la mezcla a 120ºC
durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió, se mezcló con
agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se evaporó, y a continuación se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano-EtOAc (20:1)) para obtener 9,25 g de
2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoato
de metilo.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 2 a
40 se sintetizaron en de la misma forma descrita en el Ejemplo de
referencia 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
41
Se disolvieron 2,0 g de
4-amino-2-clorobenzoato
de metilo en 10 ml de ácido acético, se añadieron a los mismos 2,0
ml de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano, y se calentó la
mezcla a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar la solución
de reacción, se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se mezcló
con EtOAc y NaHCO_{3} ac. saturado y se extrajo. La capa orgánica
se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano-EtOAc (4:1)) para obtener 2,1 g de
2-cloro-4-(1H-pirrol-1-il)benzoato
de metilo.
El compuesto del Ejemplo de referencia 42 se
sintetizó de la misma forma descrita en el Ejemplo de referencia
41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
43
Se disolvieron 2,0 g de metilo
4-bromo-2-metilbenzoato
en 20 ml de tolueno, y se añadieron a los mismos 1,08 ml de
pirrolidina, 4,0 g de carbonato de cesio, 200 mg de
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y 200
mg de
(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
y a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. La
solución de reacción se enfrió, se mezcló con agua y EtOAc, y se
extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar el disolvente,
se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel
de sílice (hexano-EtOAc (25:1)) para obtener 0,784
g de
2-metil-4-pirrolidin-1-ilbenzoato
de metilo.
El compuesto del Ejemplo de referencia 44 se
sintetizó de la misma forma descrita en el Ejemplo de referencia
43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
45
Se disolvieron 9,25 g del compuesto del Ejemplo
de referencia 1 en 10 ml de ácido acético y 10 ml de HCl ac. 6M, y
a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 13 horas. La
solución de reacción se enfrió, y a continuación se vertió en agua
de hielo, y los cristales así precipitados se recogieron por
filtración para obtener 8,56 g de ácido
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)
benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
46
Se disolvieron 10,7 g del compuesto del Ejemplo
de referencia 2 en 60 ml de MeOH y 20 ml de NaOH ac. 5M, y se
calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción
se enfrió, y a continuación se neutralizó con HCl ac. 2M, y se
evaporó el disolvente. Al residuo obtenido se añadió agua, y los
cristales así precipitados se recogieron por filtración para
obtener 10,17 g de ácido
2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoico.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 47
a 88 se sintetizaron de la misma forma descrita en el Ejemplo de
referencia 46.
Las estructuras y datos físicos de los
compuestos de los Ejemplos de referencia se muestran en las Tablas
5 a 8. Los significados de los símbolos en las Tablas son los
siguientes
Rf: Número de Ejemplo de referencia
MS: Datos de Espectrometría de masas
(FAB-MS(M+H)^{+} a menos que se
observe lo contrario, y MM, MN y ME indican respectivamente
FAB-MS(M)^{+},
FAB-MS(M-H)^{+}, y
EI-MS(M)^{+}).
R^{b}, R^{c}, R^{d}: grupo sustituyente en
la Fórmula general (Me: metilo, Et: etilo, iPr: isopropilo, cPr:
ciclopropilo, tBu: terc-butilo, Ph: fenilo, pra:
pirazolilo, pirr: pirrolinidilo, mor: morfolinilo, the: tienilo,
imid: imidazolilo, bimid: benzoimidazolilo, pipe: piperidilo, di:
di). El número antes del grupo sustituyente indica la localización
de la sustitución. Así, por ejemplo,
3-Me-1-pra indica
3-metilpirazol-1-ilo,
3,3-diMe-1-pirr
indica
3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo,
y 3-(2-the)-1-pra
indica
3-tiofen-2-ilpirazol-1-ilo.
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Ejemplo de referencia
89
Se disolvieron 8,0 g de
(2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato
de metilo en 20 ml de MeOH y 20 ml de THF. Se añadieron a los
mismos 45 ml de NaOH ac. 1M, y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró a
presión reducida, y se neutralizó el residuo con HCl ac. 1M. La
solución de reacción se mezcló con cloroformo y se extrajo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se
evaporó el disolvente para obtener 4,57 g de ácido carboxílico
intermedio. Se disolvieron 4,57 g del ácido carboxílico intermedio
en 45 ml de DMF. Se añadieron a los mismos 2,22 ml de
2-picolilamina, 3,6 g de
1-hidroxibenzoimidazol (HOBt) y 5,6 g de clorhidrato
de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCI HCl), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18
horas. La solución de reacción se mezcló con agua y EtOAc y se
extrajo de la misma. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del
disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH (25:1))
para obtener 6,849 g de
(2Z)-2-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)-N-(piridina-2-ilmetil)acetamida.
FAB-MS; 330. ([M+H]^{+}).
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Ejemplo de referencia
90
A una solución de 1,37 g del compuesto del
Ejemplo 6, se añadieron 0,45 g de HOBt y 0,63 g de EDCI HCl en 15
ml de DMF, 0,46 g de clorhidrato de metiléster sarcosínico y 0,47 g
de trietilamina, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante toda la noche. La solución de reacción se mezcló con
NaHCO_{3} ac. y EtOAc y se extrajo. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Después de evaporación del disolvente, el éster intermedio obtenido
se disolvió en 20 ml de MeOH, se añadieron 5 ml de NaOH ac. 1M al
mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora.
Al producto en bruto obtenido por la evaporación del disolvente, se
añadió HCl ac. 1M, y los cristales así precipitados se recogieron
por filtración, se lavaron con agua, y se secaron a presión reducida
para obtener 1,43 g de ácido
[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil(metil)amino)acético.
FAB-MS; 529.
([M+H]^{+})
A una suspensión de 21,0 g de ácido
2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoico
en 200 ml de 1,2-dicloroetano, se añadieron a
temperatura ambiente 15 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de DMF, y
se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 horas. La solución de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y se
secó el residuo para obtener forma de cloruro ácido. Se añadieron a
la misma 22,5 g de
(2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato
de metilo, se añadieron a la misma 200 ml de piridina en
enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 20 horas. Después de la terminación de la reacción, se
evaporó el disolvente, y se mezcló el residuo con ácido clorhídrico
diluido en agua y EtOAc y se extrajo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano-EtOAc (9:1-4:1)) para
obtener 38,0 g de (2Z)-{1-[2-
cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato de metilo.
cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato de metilo.
A una solución de 3,0 g de ácido
4-bromo-2-metilbenzoico
en 20 ml de THF y 1 gota de DMF, se añadieron 1,9 ml de cloruro de
oxalilo en enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se
concentró, y se mezcló el residuo con 3 ml de tolueno y se concentró
de nuevo. El residuo obtenido se mezcló con 20 ml de piridina y 3,5
g de
(2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato
de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12
horas. Se concentró la mezcla de reacción, a continuación se añadió
a la mezcla cloroformo y NaOH acuoso 1M y se extrajo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó
el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano-EtOAc (6:1)) para obtener 5,94 g de
(2Z)-[1-(4-bromo-2-metilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra
hidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetato
de metilo.
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A una solución de 4,62 g de ácido
2-(trifluorometil)benzoico en 30 ml de ácido sulfúrico, se
añadieron 3,48 g de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína.
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, y a
continuación se añadió a agua con hielo gota a gota. Se añadió NaOH
ac. 5M a la solución de reacción para controlar el pH de la
solución a 12, y a continuación se extrajo la solución de reacción
con cloroformo. A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico
concentrado para controlar el pH de la solución a 1, y a
continuación se extrajo la solución de reacción con cloroformo. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se
añadieron 20 ml de THF y 1 gota de DMF al residuo, y se añadieron
al mismo 2,5 ml de cloruro de oxalilo en enfriamiento con hielo, y a
continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y
se mezcló el residuo con 10 ml de tolueno y se concentró de nuevo.
Al residuo obtenido, se añadieron 20 ml de piridina y 6,2 g de
(2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato
de metilo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12
horas. La solución de reacción se concentró, y se mezcló el residuo
con cloroformo y HCl ac. 1M y se extrajo. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano-EtOAc(6:1)). Y el residuo obtenido
por concentración a presión reducida se cristalizó a partir de EtOH
para obtener 3,66 g de
(2Z)-{1-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato
de metilo.
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A una solución de 2,0 g del compuesto del
Ejemplo 2 en 30 ml de tolueno, se añadieron 22,35 g de carboxilato
de terc-butilo hidrazina, 1,43 g de carbonato de
cesio, 400 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(0), y 740 mg de
1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno, y
se agitó la mezcla a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar la
solución de reacción, se filtró la materia insoluble, y se añadieron
EtOAc y solución acuosa al 10% de ácido cítrico al filtrado para
extraerla. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del
disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (2:1))
para obtener 1,0 g de carboxilato terc-butílico de
1-(4-{[(5Z)-4,4-difluoro-5-(2-metil-2-oxoetiliden)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-1-il]carbonil}-3-metilfenil)hidrazina.
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A una solución de 1,0 g del compuesto del
Ejemplo 4 en 10 ml de EtOAc, se añadieron 10 ml de
HCl-EtOAc 4M, y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a
presión reducida, y se mezcló el residuo con NaHCO_{3} ac.
saturado y cloroformo y se extrajo. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después
de evaporación del disolvente, se añadieron al residuo 40 ml de
MeOH y 275 mg de acetilacetaldehído dimetilacetal, y se calentó la
mezcla a reflujo durante 1,5 horas. A la solución de reacción, se
añadieron 3 gotas de ácido clorhídrico conc., y se calentó la
mezcla a reflujo durante 30 minutos de nuevo. La solución de
reacción se enfrió, y a continuación se concentró a presión
reducida. Se mezcló el residuo con solución de hidrogenocarbonato de
sodio acuosa saturada y cloroformo y se extrajo. La capa orgánica
se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el
residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano-EtOAc (4:1)) para obtener 561 mg de
(2Z)-{4,4-difluoro-1-[2-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato
de metilo.
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Se disolvieron 38,0 g del compuesto del Ejemplo
1 en 120 ml de MeOH y 120 ml de THF, se añadieron 100 ml de NaOH
ac. 1M a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 10
horas. Se evaporaron aproximadamente 200 ml del disolvente a
presión reducida, se añadió HCl ac. 0,5M al residuo en enfriamiento
con hielo, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Los precipitados
blancos así formados se filtraron y se secaron para obtener 36,5 g
de ácido
(2Z)-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1H-1-benzacepin-5-iliden}acético
en forma de polvo.
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A una solución de 229 mg del compuesto del
Ejemplo 6, se añadieron 71 mg de HOBt y 101 mg de EDCI HCl en 3 ml
de DMF, 35 mg de
tiofen-2-ilmetilamina, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de
reacción se mezcló con solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y cloroformo, y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente. A
continuación, se purificó el residuo mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH
(30:1)). El residuo obtenido por concentración a presión reducida
se cristalizó a partir de una mezcla de disolvente de éter
2-propanol-diisopropílico para
obtener 61 mg de
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4,-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(tiofen-2-ilmetil)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 210 mg del compuesto del Ejemplo
6 en 20 ml de dicloroetano, se añadieron 2 ml de cloruro de
tionilo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y
se mezcló el residuo con tolueno y se concentró de nuevo. La forma
de cloruro ácido obtenida se disolvió en 30 ml de acetonitrilo, y
se añadió gota a gota a 30 ml de agua de amoníaco a temperatura
ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas,
se filtraron los precipitados blancos formados y se secó para
obtener 259 mg de
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzacepin]acetamida
en forma de polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 915 mg del compuesto del Ejemplo
14 en 20 ml de MeOH, se añadieron 3 ml de NaOH ac. 1M, y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 15,5 horas. El disolvente
se evaporó a presión reducida, y a continuación se acidificó el
residuo con HCl ac. 1M y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica
se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Después de evaporación del disolvente, el producto
intermedio de ácido carboxílico obtenido se disolvió en 10 ml de
DMF, se añadieron al mismo 0,24 ml de
2-picolilamina, 0,39 g de HOBt y 0,61 g de
EDCI.HCl, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 84
horas. La solución de reacción se mezcló con agua y EtOAc, y se
extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se
purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloroformo-MeOH (35:1)). El residuo obtenido
por concentración a presión reducida se disolvió en EtOAc, se
añadieron al mismo 0,4 ml de solución de HCl-EtOAc
4M, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
obtenido se cristalizó a partir de EtOH para obtener 0,456 g de
clorhidrato de
(2Z)-2-[1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]-N-(piridin-2-ilo
metil)acetamida.
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Se disolvieron 0,25 g del compuesto del Ejemplo
93 en 10 ml de MeOH, se añadieron 10 ml de NaOH 1M, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de
reacción se neutralizó con HCl ac. 1M, y se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación del disolvente,
el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de disolvente
EtOAc-hexano para obtener 116 mg de ácido
[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]acético.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 258 mg del compuesto del
Ejemplo 10 se añadieron 71 mg de HOBt y 101 mg de EDCI HCl en 5 ml
de THF, y 0,5 ml de solución 2,0 M de
metilamina-THF, y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se mezcló
con NaHCO_{3} ac. saturado y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto en
bruto obtenido por evaporación del disolvente se purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice
(cloroformo-MeOH (30:1)). El residuo obtenido por
concentración a presión reducida se cristalizó a partir de una
mezcla de disolvente de
2-propanol-hexano para obtener 51 mg
de
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 265 mg del compuesto del
Ejemplo de referencia 90 en 5 ml de THF, se añadieron 82 mg de
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A
continuación, se añadió agua de amoniaco a la solución de reacción,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. La
solución de reacción se mezcló con agua y EtOAc, y se extrajo de la
misma. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto en bruto obtenido por
evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice
(cloroformo-MeOH(100:1)). El residuo
obtenido por concentración a presión reducida se cristalizó a partir
de una mezcla de disolvente de éter
2-propanol-diisopropílico para
obtener 41 mg de
(2Z)-N-[2-amino-2-oxoetil]-N-metil-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida.
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A una solución de 0,35 g del compuesto del
Ejemplo de referencia 85 en 10 ml de THF y 1 gota de DMF, se
añadieron 0,22 ml de cloruro de tionilo en enfriamiento con hielo,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La
solución de reacción se concentró a presión reducida, y se mezcló el
residuo con 3 ml de tolueno y se concentró de nuevo. El residuo
obtenido se disolvió en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,4 g
del compuesto del Ejemplo de referencia 89 y 0,4 ml de piridina, y
se agitó la mezcla a 80ºC durante 17 horas. Después de enfriar la
solución de reacción, se evaporó el disolvente, y se mezcló el
residuo con cloroformo y solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y
se extrajo del mismo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se
purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (cloroformo-MeOH-agua de
amoniaco (25:0:0,1)). El residuo obtenido por concentración a
presión reducida se disolvió en EtOAc, se añadieron al mismo 0,18
ml de solución 4M de HCl-EtOAc, y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a
partir de EtOH para obtener 0,176 g de clorhidrato de
(2Z)-2-[1-(2-cloro-4-piperidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida.
Las estructuras y datos fisicoquímicos de los
compuestos de Ejemplos se muestran en las Tablas 9. Adicionalmente,
las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos obtenidos
por el mismo procedimiento de producción se muestran también en las
Tablas 9 a 16. Los símbolos en la Tablas tienen los significados
siguientes.
Ej: número de Ejemplo
Sal: sal (HCl: clorhidrato, material inorgánico:
forma libre)
Sin: procedimiento de síntesis (El número indica
el número de Ejemplo del procedimiento que se aplica)
R^{A}, R^{B}, R^{C}, R^{D}, R^{1A}:
grupo sustituyente en la Fórmula general (nPen: pentilo normal,
cHex: ciclohexilo, Ac: acetilo, Ms: mesilo, Boc:
terc-butiloxicarbonilo, pi: piridilo, fur: furilo,
tia: tiazolilo, btia: benzotiazolilo. Así, por ejemplo,
-NH_{2}CH_{2}-(2-pi) indica
piridin-2-ilmetilamino,
-NH_{2}CH_{2}-(4-HO-3-MeO-Ph)
indica
4-hidroxi-3-metoxibencilamino,
y
2-HOCH_{2}-1-pipe
indica
2-hidroximetilpiperidin-1-ilo).
[* indica ejemplos de
referencia]
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\vskip1.000000\baselineskip
(* indica ejemplos de
referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 17 se muestran los datos de RMN de
los compuestos de algunos Ejemplos. El término "RMN" indica
\delta(ppm) de los picos en ^{1}H-RMN que
emplea DMSO-d_{6} como disolvente de medida salvo
que se indique lo contrario, usando (CH_{3})_{4}Si como
estándar interno.
Las estructuras de los compuestos de la presente
invención se muestran en la Tabla 18. Estos compuestos pueden
sintetizarse fácilmente por procedimientos que son autoevidentes
para un experto en la materia, o con procedimientos modificados. El
"Nº" en la Tabla indica número de compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
[* indica ejemplos de
referencia]
Claims (8)
1. Derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos tienen los
significados
siguientes:
R^{2}: alquilo inferior que puede estar
sustituido con uno o más halógenos, o halógeno;
R^{3} y R^{4}: uno es -H, alquilo inferior,
o halógeno, y el otro es un amino cíclico no aromático opcionalmente
sustituido o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido;
y
R^{5}: -H, alquilo inferior, o halógeno, y en
el que R^{1} es un grupo representado por la siguiente Fórmula
general (II), o un grupo representado por la siguiente Fórmula
general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que los símbolos tienen los
significados
siguientes:
A: un enlace simple, alquileno inferior, o
-alquileno inferior-C(=O)-;
R^{11}: alquilo inferior que puede estar
sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en
-OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo inferior y carbamoílo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, o -H;
R^{12}: (1) cuando A es un enlace simple o
alquileno inferior, R^{12} es arilo, cicloalquilo, heterociclo
aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede
estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior,
-CO_{2}H, CO_{2}-alquilo inferior, o carbamoílo
que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y (2)
cuando A es -alquileno inferior-C(=O)-, R^{12} es
un grupo representado por la Fórmula general anterior (III), o un
grupo representado por la siguiente Fórmula general (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
B: un enlace simple o alquileno inferior; y
R^{12A} es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o
heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar
sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior,
-CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo inferior, o
carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos
inferiores; y
R^{13} y R^{14}: amino cíclico no aromático
opcionalmente sustituido, unido junto con un átomo de nitrógeno
adyacente, en el que el término arilo, cicloalquilo, heterociclo
aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede
estar sustituido en la definición de R^{13}, y los términos
"grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido" y
"grupo amino cíclico aromático opcionalmente sustituido" en la
definición de R^{13}, R^{14}, R^{3} y R^{4}, es uno entre
un arilo, cicloarilo, heterociclo aromático o heterociclo no
aromático, un grupo amino cíclico aromático o un grupo amino cíclico
no aromático que puede estar sustituido por
(a) halógeno;
(b) -OH, -O-R^{A},
-O-arilo, -OCO-R^{A}, oxo(=O);
(c) -SH, -S-R^{A},
-S-arilo, -SO-R^{A},
-SO-arilo, SO_{2}-R^{A},
-SO_{2}-arilo, sulfamoílo que puede estar
sustituido con uno o dos R^{A};
(d) amino que puede estar sustituido con uno o
dos R^{A}, -NHCO-R^{A},
-NHCO-arilo, -NHSO_{2}-R^{A},
-NHSO_{2}-arilo, nitro;
(e) -CHO, -CO-R^{A},
-CO_{2}H, -CO_{2}-R^{A}, carbamoílo que puede
estar sustituido con uno o dos R^{A}, ciano;
(f) arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el
grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior,
amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores,
carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos
inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R^{A};
(g) heterociclo aromático o heterociclo no
aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH,
-O-alquilo inferior, amino que puede estar
sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede
estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo,
heterociclo aromático, halógeno y R^{A}; y/o
(h) alquilo inferior o alquenilo inferior, cada
uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre los grupos sustituyentes descritos en (a) a
(g),
en el que R^{A} es un alquilo inferior grupo
que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior,
un amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos
inferiores, un carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos
alquilos inferiores, un arilo, un heterociclo aromático y un
halógeno,
y en el que el término "alquilo inferior"
significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
el término "alquenilo inferior" significa
un grupo monovalente de una cadena de carbonos insaturada lineal o
ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
el término "alquileno inferior" significa
un grupo divalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
"cicloalquilo" significa un grupo
monovalente de un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3
a 8 átomos de carbono,
"arilo" significa un grupo monovalente de
un anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico que tiene de
6 a 14 átomos de carbono,
"heterociclo aromático" significa un grupo
monovalente de un anillo aromático mono a tricíclico que tiene un
heteroátomo,
"amino cíclico aromático" significa un
grupo monovalente de una amina cíclica aromática de cinco a siete
eslabones;
"amino cíclico no aromático" significa un
grupo monovalente de una amina cíclica no aromática de tres a diez
eslabones,
y el término "heterociclo no aromático"
significa un grupo monovalente de un anillo de cinco a siete
eslabones que tiene un heteroátomo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es un amino cíclico no aromático opcionalmente
sustituido, o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido;
R^{4} es -H, alquilo inferior, o halógeno; y R^{5} es -H.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{4} es -H.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona entre
el grupo que consiste en:
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-[1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden}acetamida;
cepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-
tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxetil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
cepin-5-iliden]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-{2-cloro-4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(2-cloro-4-[(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden}acetamida;
cepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{1-[4-(3,4-dimetilpirrolidin-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[2-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetamida; y
den}acetamida; y
una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica es un
fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central o
nocturia.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica es un
agonista de receptor V_{2} de
arginina-vasopresina.
\newpage
8. Derivado de
4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina
representado por la Fórmula general (V) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
en el que los símbolos tienen los
significados
siguientes:
R^{21}: alquilo inferior;
R^{22}: cloro o trifluorometilo; y
R^{23} y R^{24}: uno es -H, y el otro es un
grupo hidrazino opcionalmente protegido, en el que el término
alquilo inferior tiene el mismo significado que en la reivindicación
1 y en el que el grupo hidrazino está protegido opcionalmente por
uno entre acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y
ftalimida.
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