ES2327620T3 - Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzacepina o sales del mismo. - Google Patents

Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetraidro-5h-1-benzacepina o sales del mismo. Download PDF

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ES2327620T3 ES02781759T ES02781759T ES2327620T3 ES 2327620 T3 ES2327620 T3 ES 2327620T3 ES 02781759 T ES02781759 T ES 02781759T ES 02781759 T ES02781759 T ES 02781759T ES 2327620 T3 ES2327620 T3 ES 2327620T3
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Hiroyuki Koshio
Issei Tsukamoto
Takahiro Kuramochi
Seijiro Akamatsu
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Abstract

Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ** ver fórmula** en la que los símbolos tienen los significados siguientes: R 2 : alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, o halógeno; R 3 y R 4 : uno es -H, alquilo inferior, o halógeno, y el otro es un amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; y R 5 : -H, alquilo inferior, o halógeno, y en el que R 1 es un grupo representado por la siguiente Fórmula general (II), o un grupo representado por la siguiente Fórmula general (III): ** ver fórmulas** en las que los símbolos tienen los significados siguientes: A: un enlace simple, alquileno inferior, o -alquileno inferior-C(=O)-; R 11 : alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, -CO2H, -CO2-alquilo inferior y carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, o -H; R 12 : (1) cuando A es un enlace simple o alquileno inferior, R 12 es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO2H, CO2alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y (2) cuando A es -alquileno inferior-C(=O)-, R 12 es un grupo representado por la Fórmula general anterior (III), o un grupo representado por la siguiente Fórmula general (IV), ** ver fórmula** B: un enlace simple o alquileno inferior; y R 12A es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO2H, -CO2-alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y R 13 y R 14 : amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, unido junto con un átomo de nitrógeno adyacente, en el que el término arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido en la definición de R 13 , y los términos "grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido" y "grupo amino cíclico aromático opcionalmente sustituido" en la definición de R 13 , R 14 , R 3 y R 4 , es uno entre un arilo, cicloarilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático, un grupo amino cíclico aromático o un grupo amino cíclico no aromático que puede estar sustituido por (a) halógeno; (b) -OH, -O-R A , -O-arilo, -OCO-R A , oxo(=O); (c) -SH, -S-R A , -S-arilo, -SO-R A , -SO-arilo, SO2-R A , -SO2-arilo, sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R A ; (d) amino que puede estar sustituido con uno o dos R A , -NHCO-R A , -NHCO-arilo, -NHSO2-R A , -NHSO2-arilo, nitro; (e) -CHO, -CO-R A , -CO 2H, -CO 2-R A , carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R A , ciano; (f) arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R A ; (g) heterociclo aromático o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R A ; y/o (h) alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre los grupos sustituyentes descritos en (a) a (g), en el que R A es un alquilo inferior grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, un amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un arilo, un heterociclo aromático y un halógeno, y en el que el término "alquilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término "alquenilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos insaturada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, el término "alquileno inferior" significa un grupo divalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, "cicloalquilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, "arilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, "heterociclo aromático" significa un grupo monovalente de un anillo aromático mono a tricíclico que tiene un heteroátomo, "amino cíclico aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica aromática de cinco a siete eslabones; "amino cíclico no aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica no aromática de tres a diez eslabones, y el término "heterociclo no aromático" significa un grupo monovalente de un anillo de cinco a siete eslabones que tiene un heteroátomo.

Description

Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina o sales del mismo.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina o una sal del mismo, que es útil como medicamento, especialmente como un fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central o nocturia, y a un medicamento que comprende el compuesto como un ingrediente activo.
Técnica anterior
La arginina-vasopresina (AVP) es un péptido consistente en 9 aminoácidos, que es biosintetizado y secretado a partir del hipotálamo/hipófisis. Los receptores de AVP se clasifican en tres subtipos, que son V_{1a}, V_{1b} y V_{2}. Se sabe que los principales efectos farmacéuticos de AVP en periférico son vasoconstricción a través del receptor V_{1a}, y antidiuresis a través del receptor V_{2}. Como medicamento para estimular selectivamente receptores de V_{2}, la desmopresina se ha sintetizado (por deleción del aminoácido de cisteína en posición 1 de AVP, y conversión de arginina de posición 8 en una forma d) y se usa en el tratamiento de diabetes insípida central (Journal of Japanese Academy of Endocrinology, 54, 676-691, 1978). Sin embargo, un agente oral de desmopresina tiene una disponibilidad biológica muy baja y requiere una alta dosis. Así, la formulación de la desmopresina es cara, y a menudo se reconocen efectos secundarios basados en la variación de la absorción según las personas. Por tanto, existe una demanda para el desarrollo de un agente antidiurético no peptídico, que estimule selectivamente los receptores V_{2} y tenga una alta disponibilidad biológica.
Además, de acuerdo con el tratamiento médico diversificado y el envejecimiento de la población, se ha hecho raro emplear una sola medicina, y en la mayoría de los casos, se administran varias clases de medicinas simultáneamente o en intervalos. Lo mismo se aplica al campo del medicamento para estimular la AVP. Una medicina se inactiva por la acción de una enzima de metabolismo de la medicina en el hígado y se convierte en un metabolito, y entre estas enzimas, el citocromo P450 (CYP) es la más importante. Existen varios tipos de especies moleculares de CYP, pero si varias clases de medicinas que son metabolizadas por la misma especie molecular de CYP compiten por la enzima del metabolismo, se cree que el metabolismo está en cierto modo inhibido, aunque la magnitud de la inhibición varía dependiendo de la afinidad de cada una de las medicinas para CYP. En consecuencia, se expresan interacciones entre medicinas como el aumento de la concentración en sangre o la prolongación de la vida media en sangre,
etc.
Dichas interacciones entre medicinas no son deseables, excepto en un caso en el que se persigue una sinergia, y a menudo produce un efecto secundario inesperado. Por tanto, existe una demanda para el desarrollo de productos farmacéuticos que tengan baja afinidad para CYP y entre los cuales provoca escasa preocupación sobre las interacciones entre otras medicinas.
Como compuestos no peptídicos convencionales que estimulan selectivamente el receptor V_{2} y muestran efectos antidiuréticos, se desvelan compuestos tricíclicos representados por la Fórmula general (A), la Fórmula general (B), o la Fórmula general (C) en los documentos WO-99/06.409, WO-99/06.403 y WO-00/46.224.
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1 
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(Cada símbolo es según se define en las publicaciones anteriores.)
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Adicionalmente, en el documento WO-01/49.682 se desvelan derivados de acepina condensados representados por la Fórmula general (D).
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2 
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(Cada símbolo es según se define en la publicación anterior.)
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También, se desvelan derivados de benzacepina representados por la Fórmula general (E) en el documento WO-97/22.591 y la patente japonesa nº 2.926.335, y los compuestos benzoheterocíclicos representados por la Fórmula general (F) o la Fórmula general (G) se desvelan en la patente japonesa nº 3.215.910, y las publicaciones de patentes japonesas nº tokkaihei 11-349.570 y tokkai 2000-351.768.
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3 
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(Cada símbolo es según se define en las publicaciones anteriores.)
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Sin embargo, ninguna de las publicaciones desvela derivados de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina.
Además, aunque los documentos WO-95/06.035 y WO-98/39.325, y la publicación de patente japonesa nº tokkaihei 9-221.475 desvelan derivados de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina que tienen efectos antagonistas del receptor de AVP o efectos antagonistas del receptor de oxitocina, ninguno de ellos desvela efectos agonistas del receptor V_{2} y eficacia en el tratamiento de diabetes insípida central y nocturia.
En consecuencia, existe una demanda para el desarrollo de un agente antidiurético no peptídico que sea útil en el tratamiento de diabetes insípida central y/o nocturia, y tenga alta disponibilidad biológica.
Divulgación de la invención
Los inventores como consecuencia de estudios asiduos sobre compuestos que tienen efectos agonistas de receptores V_{2} y eficacia en el tratamiento de diabetes insípida central y/o nocturia, descubrieron que los derivados de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina tienen dichos efectos, y completaron la presente invención. Adicionalmente, los inventores descubrieron que el compuesto de la presente invención tiene una actividad inhibidora muy baja frente a enzimas de metabolismo de medicinas de CYP3A4 y CYP2C9, en comparación con derivados de benzacepina conocidos que tienen actividad agonista de receptor V_{2}, y completaron la presente invención.
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la siguiente Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que son útiles para un fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central y/o nocturia; y un fármaco que comprende el compuesto como un ingrediente activo, en particular un fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central o nocturia, o un fármaco como agonista de receptor V_{2} de arginina-vasopresina.
4
en la que cada símbolo tiene el siguiente significado:
R^{2}: un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, o un halógeno;
R^{3}, R^{4}: uno es -H, un alquilo inferior, o un halógeno, y el otro es un amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; y
R^{5}: -H, un alquilo inferior, o un halógeno.; y R^{1} es según se define a continuación.
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El compuesto de la presente invención se caracteriza porque tiene dos grupos fluoro en un átomo de carbono en un anillo de benzacepina, siendo el átomo de carbono adyacente a un átomo de carbono sustituido por grupo metilideno sustituido en el anillo. Además, como el doble enlace conjugado con un grupo carbonilo no está isomerizado debido a los dos grupos fluoro, el compuesto de la invención tiene una estabilidad suficiente uniforme en un cuerpo vivo.
En el nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R^{1} es un grupo representado por la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula general (III).
5
en la que cada símbolo tiene el significado siguiente:
A: un enlace simple, alquileno inferior, o -alquileno inferior-C(=O)-;
R^{11}: un alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H-, -CO_{2}-alquilo inferior, y carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, o -H;
R^{12}: (1) cuando A es un enlace simple o alquileno inferior, R^{12} es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores.
(2) cuando A es -alquileno inferior-C(=O)-, R^{12} es un grupo representado por la Fórmula general (III), o un grupo representado por la Fórmula general (IV);
6
B: un enlace simple o alquileno inferior; R^{12A} es según se define en las reivindicaciones;
R^{13}, R^{14}: grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido unido junto con un átomo de nitrógeno adyacente.
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Es más preferido un nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo representado por la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula general (III); R^{3} es un grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, o un grupo amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; R^{4} es -H, un alquilo inferior, o un halógeno; y R^{5} es -H.
Más preferido todavía es un nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo representado por la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula general (III); R^{3} es un amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; R^{4} es -H; y R^{5} es -H.
El más preferido es un nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es un grupo representado por la Fórmula general (II), o un grupo representado por la Fórmula general (III); R^{3} es metilpirazolilo, pirrolidinilo o metilpirrolidinilo; R^{4} es -H; y R^{5} es -H.
Entre estos compuestos, son preferibles en particular un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado a partir del grupo de compuestos A y el grupo de compuestos B, y son más preferibles un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionados a partir del grupo de compuestos A.
El compuesto grupo A incluye:
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazolil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-[1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzace-
pin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzace-
pin-5-iliden]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-{2-cloro-4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-{2-cloro-4-[(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzace-
pin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{1-[4-(3,4-dimetilpirroliden-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida; y
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[2-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetamida.
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El compuesto grupo B incluye:
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(hidroximetil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[4-(hidroximetil)fenil]acetamida;
\newpage
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[(6-metilopiridin-2-il)metil]acetamida;
3-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]benzamida;
4-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]benzamida;
4-{[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-
iliden}acetil)amino]metil}benzamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(metoximetil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(metilosulfonil)fenil]acetamida;
(2Z)-N-(3-acetilfenil)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(3-metilfenil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(3-fluorofenil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[3-(2-hidroxietil)fenil]acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)acetamida;
1-((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetil)piperidin-3-carboxamida;
(2Z)-N-[4-(aminosulfonil)bencil]-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-
hidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxiciclohexil)acetamida;
(2Z)-N-[3-(2-amino-2-oxoetil)fenil]-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetilo)amino]fenil}propanamida:
(2Z)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]fenil}acrilamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-oxopirrolidin-3-il)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)acetamida;
3-[((2Z)-2-{1-(2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]-N-metilbenzamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}acetamida;
(2Z)-N-[3-(acetilamino)fenil]-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-(2-oxotetrahidrotiofen-3-il)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{1-[2-cloro-4-(3-etil-3-metilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetilil)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilopirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahi-
dro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetilil)-2-{1-[2-cloro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-
1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}
acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-etil-3-metilpirrolidin-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-ben-
zacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-ben-
zacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{1-[2-cloro-5-fluoro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-ben-
zacepin-5-iliden}acetamida; y
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)]benzoíl-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}-N-[4-(1,2-di hidroxietil)fenil]acetamida.
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Otro objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la siguiente Fórmula general (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un producto intermedio útil en la preparación del derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general anterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil en el tratamiento de diabetes insípida central y/o nocturia.
7
en la que cada símbolo tiene el significado siguiente,
R^{21}: alquilo inferior,
R^{22}: cloro o trifluorometilo,
R^{23}, R^{24}: uno es -H, y el otro es un grupo hidrazino opcionalmente protegido, y
R^{21} es preferentemente metilo o etilo, más preferentemente metilo.
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La presente invención se explicará en detalle a continuación en la presente memoria descriptiva.
En la definición de la Fórmula general para el compuesto de la presente invención, el término "alquilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, e isómeros estructurales del mismo como isopropilo, terc-butilo, y similares, de los que se prefiere alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono como metilo, etilo, propilo e isopropilo.
El término "alquenilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos insaturada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-hexenilo y 3-hexenilo, e isómeros estructurales del mismo como 2-metilalilo, y similares, de los que se prefieren vinilo y alilo.
El término "alquileno inferior" significa un grupo divalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen metileno, etileno, trimetileno, metilmetileno, metiletileno, dimetilmetileno y similares.
El "cicloalquilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, que pueden tener una insaturación parcial, y sus ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclohexenilo, ciclooctandienilo y similares.
El término "arilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen fenilo, naftilo, y similares, de los que se prefiere fenilo.
El término "heterociclo aromático" significa un grupo monovalente de un anillo aromático mono a tricíclico que tiene un heteroátomo como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y similares, y sus ejemplos incluyen piridilo, tienilo, furilo, bencimidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, benzotiazoílo, pirazolilo, indazolilo, pirrolilo, oxazoílo, triazoílo, tetrazoílo, indolilo, quinolilo, isotiazolilo, isooxazoílo, imidazoílo, y similares, de los que se prefiere piridilo.
El término "heterociclo no aromático" significa un grupo monovalente de un anillo de cinco a siete eslabones que tiene un heteroátomo como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y similares, que puede tener una insaturación parcial y puede condensarse con un arilo o heterociclo aromático, y sus ejemplos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, acepinilo, morfonilo, tiomorfonilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, y similares, de los que se prefieren pirrolidinilo, tetrahidrofurilo y tetrahidrotienilo.
El término "amino cíclico aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica aromática de cinco a siete eslabones, que puede contener un átomo de nitrógeno, oxígeno o de azufre, y sus ejemplos incluyen bencimidazolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, pirrolilo, imidazolilo, y similares, de los que se prefiere pirazolilo.
El término "amino cíclico no aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica no aromática de tres a diez eslabones, preferentemente de cinco a siete eslabones, que puede tener una insaturación parcial y comprender un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y sus ejemplos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, acepinilo, morfonilo, tiomorfonilo, piperazinilo, pirazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropirrolilo, pirrolinilo, dihidropirrolinilo, y similares, de los que se prefieren pirrolidinilo, piperidinilo y dihidropirrolilo.
El término "halógeno" significa un grupo monovalente de un átomo de halógeno, y sus ejemplos incluyen fluoro, cloro, bromo, yodo y similares.
Como grupo sustituyente que puede usarse para el término "opcionalmente sustituido" o "que puede estar sustituido", pueden usarse los que se definen a continuación y en las reivindicaciones como grupo sustituyente para cada grupo correspondiente, y cada grupo puede tener uno o más grupos sustituyentes.
Como grupos sustituyentes que pueden usarse para "arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido" en la definición de R^{12}, y "grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido" y "grupo amino cíclico aromático opcionalmente sustituido" en la definición de R^{13}, R^{14}, R^{3}, y R^{4}, pueden ilustrarse los siguientes grupos (a) a (h). R^{A} es un grupo de alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, un amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un arilo, un heterociclo aromático y un halógeno.
(a) halógeno;
(b) -OH, -O-R^{A}, -O-arilo, -OCO-R^{A}, oxo(=O);
(c) -SH, -S-R^{A}, -S-arilo, -SO-R^{A}, -SO-arilo, SO_{2}-R^{A}, -SO_{2}-arilo, sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R^{A};
(d) amino que puede estar sustituido con uno o dos R^{A}, -NHCO-R^{A}, -NHCO-arilo, -NHSO_{2}-R^{A}, -NHSO_{2}-arilo, nitro;
(e) -CHO, -CO-R^{A}, -CO_{2}H, -CO_{2}-R^{A}, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R^{A}, ciano;
(f) arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R^{A};
(g) heterociclo aromático o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R^{A};
(h) alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre los grupos sustituyentes descritos en (a) a (g).
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Como grupo de protección que puede usarse para "grupo hidrazino opcionalmente protegido" en la definición de R^{23} y R^{24}, pueden usarse los que se definen a continuación y en las reivindicaciones como un grupo de protección para un grupo amino. Se selecciona a partir de acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, ftalimida, de los que se prefiere terc-butiloxicarbonilo.
El compuesto representado por la Fórmula general (I) puede comprender átomos de carbono asimétricos según las clases de grupos sustituyentes, y pueden existir isómeros ópticos basados en el átomo de carbono asimétrico. El compuesto de la presente invención incluye una mezcla de estos isómeros ópticos o aislados. También, pueden incluirse tautómeros en el compuesto de la presente invención, y el compuesto de la presente invención incluye estos isómeros como una mezcla o como uno aislado.
Además, el compuesto de la presente invención puede formar una sal, que se incluye en la presente invención siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales de adición con un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares; sales con una base inorgánica como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, o una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares; y sales de amonio, y similares. Y también se incluyen en la presente invención un hidrato y un solvato del compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención, y las que tienen polimorfismo. Además, el compuesto de la presente invención también incluye un compuesto que se metaboliza en un organismo vivo para convertirse en el compuesto de la Fórmula general (I) o la sal del mismo, el denominado profármaco. Como grupo para formar el profármaco, pueden ilustrarse los descritos en Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, e Hirokawa Shoten, 1990, "Development of medicine" Vol. 7, Molecular Design, pág 163-198.
Procedimientos de producción
El compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable pueden prepararse mediante varios procedimientos de síntesis conocidos, que usan características basadas en su estructura central básica o las clases de grupos sustituyentes. Los Procedimientos de preparación representativos se explicarán en detalle. Y, según las clases de grupos funcionales, resulta ventajoso en algunos casos en términos de técnica de preparación para sustituir un grupo funcional con un grupo de protección adecuado, es decir, un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional, en la etapa de preparación de material de partida o intermedio. A continuación, en caso necesario, el grupo de protección se elimina para obtener un compuesto deseado. Los ejemplos del grupo funcional incluyen grupos hidroxilo, carboxi y amino, y los ejemplos del grupo de protección incluyen los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, editado por Greene y Wuts. Es preferible usarlos de forma adecuada dependiendo de las condiciones de reacción.
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Primer procedimiento de producción
Primera etapa
8
(en las que R^{2}, R^{3}, y R^{4} son según se define en lo anterior; y uno de X e Y es -H, un alquilo inferior, o un halógeno, y el otro es un grupo saliente o un grupo amino.)
En esta etapa, un grupo saliente de X o Y en el compuesto (1a) se sustituye por una amina cíclica no aromática o amina cíclica aromática opcionalmente sustituida ("(1b)") para preparar un compuesto (1c), o un grupo amino de X o Y se convierte en un grupo pirrol-1-ilo. Los ejemplos del grupo saliente de X o Y incluyen un átomo de halógeno, metilsulfonilo, 1H-benzotriazol-1-iloxi, metanosulfoniloxi, p-toluenesulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi.
Cuando uno de R^{3} y R^{4} es pirrol, uno de X e Y es un grupo amino, y en este caso, el compuesto (1c) puede sintetizarse con referencia a J. Med. Chem., 28(10), 1405, 1985.
Y, cuando X o Y es un grupo saliente, preferentemente I, Br, o trifluorometanosulfoniloxi, el compuesto (1c) puede sintetizarse mediante una reacción de copulación usando Pd(0). La reacción de copulación puede realizarse con referencia a Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 66, pág. 6359-662, 1997. Y, cuando X es un grupo saliente, preferentemente F o Cl, el compuesto (1c) puede sintetizarse mediante una reacción de sustitución. La reacción puede efectuarse libre de un disolvente o en un disolvente inerte incluyendo un hidrocarburo aromático como benceno, tolueno, xileno y similares; un éter como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano y similares; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares; N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA); N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido (DMSO); un éster como ácido etilacético (EtOAc); acetonitrilo y similares, o un disolvente de alcohol como metanol (MeOH), etanol (EtOH), 2-propanol y similares, a temperatura ambiente o mientras se calienta a reflujo, usando moles iguales del compuesto (1a) y el compuesto (1b) o una cantidad en exceso de cualquiera de ellos.
Dependiendo de los compuestos que se producirán, es ventajoso efectuar la reacción en presencia de una base orgánica (preferentemente, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina), o una sal metálica básica (preferentemente carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio). Y, cuando uno de R^{3} y R^{4} es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido, la reacción de sustitución puede efectuarse usando una hidrazina opcionalmente protegida, preferentemente una hidrazina protegida con mono terc-butiloxicarbonilo en lugar del compuesto (1b), y a continuación, en caso necesario, se elimina el grupo de protección para hacer reaccionar la forma protegida de aldehído de acilacetaldehído (por ejemplo, acetilacetaldehído dimetilacetal) para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido. La formación del anillo de pirazol se efectúa ventajosamente en presencia de ácido, preferentemente ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico y similares), a temperatura ambiente o con calentamiento.
Segunda etapa
9
En esta etapa, el compuesto (1c) obtenido en la primera etapa del primer procedimiento de producción se hidroliza para preparar un compuesto (1d).
La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte al compuesto (1c), como un hidrocarburo aromático, un éter, un hidrocarburo halogenado, un alcohol, DMF, DMA, DMSO, piridina, agua, y similares, en presencia de un ácido mineral como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, y similares, o una base como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o amoniaco, en un entorno de enfriamiento a reflujo por calor. La temperatura de reacción puede seleccionarse apropiadamente dependiendo de los compuestos.
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Tercera etapa
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10
(en las que R^{5} es según se define en lo anterior.)
En esta etapa, se prepara un compuesto (1f) de la presente invención mediante la amidación del compuesto (1d) obtenido en la segunda etapa del primer procedimiento de producción o su derivado de reacción con un compuesto (1e).
Como derivado de reacción del compuesto (1d), puede usarse un éster común éster de metilo, éster de etilo, éster de terc-butilo, y similares; un haluro ácido como cloruro ácido, bromuro ácido y similares; una azida ácida; un éster activo con N-hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol o N-hidroxisuccinimida, y similares; un anhídrido ácido simétrico; una mezcla de anhídridos ácidos de un carbonato de haluro de alquilo, y similares, y un éster alquílico de ácido halocarboxílico, haluro de pivaloílo, cloruro de ácido p-toluensulfónico y similares; y una mezcla de anhídridos ácidos de tipo fosfato obtenida por la reacción de cloruro de difenilfosforilo y N-metilmorfolina.
Y, cuando el compuesto (1d) se usa en su forma de ácido libre o un éster activo sin aislamiento, es preferible usar un agente de condensación como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), dietilfosforilcianuro y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimehtilaminopropil)carbodiimida (EDCI HCl), y similares.
En particular, en la presente invención, es conveniente un procedimiento de cloruro ácido, un procedimiento para efectuar la reacción en presencia de un agente de esterificación activo y un agente de condensación, o un procedimiento para tratar un éster común con una amina porque es sencillo preparar el compuesto de la presente invención con él. La reacción, aunque varía dependiendo del derivado de reacción o agente de condensación empleado, se efectúa en un disolvente orgánico inerte como un hidrocarburo halogenado, un hidrocarburo aromático, un éter, un éster, acetonitrilo, DMF o DMSO, y similares, bajo enfriamiento, a una temperatura de enfriamiento a ambiente, o a una temperatura ambiente a un entorno de calentamiento.
Al efectuar la reacción, con el fin de hacer avanzar la reacción suavemente, es ventajoso en algunos casos usar el compuesto (1e) en una cantidad en exceso o efectuar la reacción en presencia de una base como N,N-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, picolina, lutidina y similares. Y también puede usarse una sal consistente en un ácido fuerte y una base débil como clorhidrato de piridina, piridina, p-toluensulfonato, clorhidrato de N,N-dimetilanilina, y similares. Puede usarse piridina como disolvente.
En particular, es preferible efectuar la reacción en un disolvente como acetonitrilo, DMF, y similares, en presencia de una base como piridina, N,N-dimetilanilina, y similares, o una sal como clorhidrato de piridina, y similares.
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Cuarta etapa
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11 
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(en que NRR' es un amino opcionalmente sustituido, preferentemente un grupo representado por la Fórmula general (II) o (III).)
En esta etapa, un compuesto (1f) de la presente invención obtenido en la tercera etapa del primer procedimiento de producción se hidroliza para preparar un compuesto (1g) de la presente invención, y a continuación se prepara el compuesto (I) de la presente invención mediante la amidación del compuesto (1g) o su derivado de reacción con un compuesto (1h).
Cada reacción puede efectuarse de acuerdo con la segunda etapa o la tercera etapa del primer procedimiento de producción.
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Segundo procedimiento de producción
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En este procedimiento, un compuesto (1e) se hidroliza en una primera etapa para preparar un compuesto (2a), se prepara un compuesto (2b) por la amidación del compuesto (2a) o su derivado de reacción con un compuesto (1h) en una segunda etapa, y a continuación se prepara el compuesto (I) por la amidación del compuesto (2b) con un compuesto (1d) o su derivado de reacción en una tercera etapa.
La reacción en la primera etapa puede efectuarse de acuerdo con la segunda etapa del primer procedimiento de producción, y las reacciones en las etapas segunda y tercera de acuerdo con la tercera etapa del primer procedimiento de producción.
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Tercer procedimiento de producción
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En este procedimiento, se prepara un compuesto (3b) por la amidación del compuesto (2b) obtenido en la segunda etapa del segundo procedimiento de producción con un compuesto (3a) o su derivado de reacción en una primera etapa, y en una segunda etapa, se sustituye un grupo saliente de X o Y del compuesto obtenido (3b) por un compuesto (1b) o una hidrazina opcionalmente sustituida para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, según se muestra en la primera etapa del primer procedimiento de producción, con lo que se forma un compuesto (I) de la presente invención. El grupo saliente de X o Y es según se define en la primera etapa del primer procedimiento de
producción.
La reacción en la primera etapa puede efectuarse de acuerdo con la tercera etapa del primer procedimiento de producción, y la reacción en la segunda etapa de acuerdo con la primera etapa del primer procedimiento de producción.
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Cuarto procedimiento de producción
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En este procedimiento, se prepara un compuesto (4a) por la amidación de un compuesto (1e) con un compuesto (3a) o su derivado de reacción en una primera etapa, se hidroliza el compuesto obtenido (4a) para preparar un compuesto (4b) en una segunda etapa, y se prepara un compuesto (3b) por la amidación del compuesto obtenido (4b) o su derivado de reacción con un compuesto (1h) en una tercera etapa, y a continuación, en una cuarta etapa, el grupo saliente de X o Y del compuesto obtenido (3b) se sustituye por un compuesto (1b) o una hidrazina opcionalmente sustituida para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, según se muestra en la primera etapa del primer procedimiento de producción, con lo que se prepara un compuesto (I) de la presente invención. El grupo saliente de X o Y es según se define en la primera etapa del primer procedimiento de producción.
Las reacciones en las etapas primera y tercera pueden efectuarse de acuerdo con la tercera etapa del primer procedimiento de producción, la reacción en la segunda etapa de acuerdo con la segunda etapa del primer procedimiento de producción, y la reacción en la cuarta etapa de acuerdo con la primera etapa del primer procedimiento de producción.
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Quinto procedimiento de producción
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En este procedimiento, en una primera etapa, el grupo saliente de X o Y del compuesto (4a) obtenido en la primera etapa del cuarto procedimiento de producción se sustituye por un compuesto (1b) o una hidrazina opcionalmente sustituida para formar un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, según se muestra en la primera etapa del primer procedimiento de producción, con lo que se forma un compuesto (1f) de la presente invención, que se hidroliza para preparar un compuesto (1g) de la presente invención en una segunda etapa, y a continuación se prepara el compuesto (I) de la presente invención por la amidación del compuesto (1g) o su derivado de reacción con un compuesto (1h) en una tercera etapa. El grupo saliente de X o Y es según se define en la primera etapa del primer procedimiento de producción.
La reacción en la primera etapa puede efectuarse de acuerdo con la primera etapa del primer procedimiento de producción, la reacción en la segunda etapa de acuerdo con la segunda etapa del primer procedimiento de producción, y la reacción en la tercera etapa de acuerdo con la tercera etapa del primer procedimiento de producción.
El compuesto así producido de la presente invención se aísla y purifica como su forma libre o como una sal del mismo. Puede producirse una sal del compuesto (I) sometiéndolo a una reacción habitual de formación de sal. El aislamiento y purificación se efectúan mediante manipulaciones químicas habituales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, varios tipos de cromatografía y similares.
Pueden separarse varios tipos de isómeros mediante el procedimiento habitual usando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, los compuestos racémicos pueden separarse mediante un procedimiento general de resolución de compuestos racémicos, por ejemplo, un procedimiento en el que los compuestos racémicos se convierten en sales de diastereómeros con una base ópticamente activa como ácido tartárico, y similares y a continuación someterse a resolución óptica. Y pueden separarse diastereómeros mediante cristalización de fracciones o diversos tipos de cromatografía o similares. También, pueden prepararse compuestos ópticamente activos usando materiales de partida ópticamente activos apropiados.
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El compuesto y su sal de la presente invención tienen excelentes efectos de estimulación para receptores V_{2} de arginina-vasopresina. Así, el compuesto de la presente invención tiene efectos antidiuréticos y efectos de liberación del factor VIII de agente de coagulación sanguínea y factor de von Willebrand, es útil para tratar varios trastornos de la micción, poliuria o problemas de hemorragia, y es eficaz en el diagnóstico, prevención y tratamiento de poliuria, incontinencia urinaria, diabetes insípida central, nocturia, enuresis nocturna, hemorragia espontánea, hemofilia, enfermedad de von Willebrand, uremia, disfunción plaquetaria congénita o adquirida, hemorragia traumática o quirúrgica, hepatocirrosis, y similares.
Como el compuesto de la presente invención tiene escasos efectos de inhibición contra las enzimas de metabolismo de medicinas CYP3A4 y CYP2C9, existe menos preocupación acerca de la interacción con otras medicinas metabolizadas por CYP3A4 o CYP2C9, en comparación con derivados conocidos de benzacepina que tienen efectos agonistas en receptores V_{2} de arginina-vasopresina, y puede usarse con seguridad en terapia combinada con diversas preparaciones.
Los ejemplos de medicinas metabolizadas por CYP3A4 incluyen simvastatina, lovastatina, fluvastatina, midazolam, nifedipina, amlodipina, nicardipina, y similares, y los ejemplos de medicinas metabolizadas por CYP2C9 incluyen diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, tolbutamida, glibenclamida, losartán y similares (General Clinic, 48(6), 1427-1431, 1999).
La eficacia farmacéutica del compuesto de la presente invención fue confirmada por los siguientes ensayos.
(1) Ensayo de unión a receptor V_{2}
Se preparó una muestra de membrana celular CHO de expresión de V_{2} humano de acuerdo con un procedimiento de Tahara, y col. (British Journal of Pharmacology. Vol 125, pág. 1463-1470, 1998). Se incubaron 2 \mug de la muestra de membrana en un total de 250 \mul de solución tampón de ácido tris-clórico 50 mM (pH = 7,4) que contenía MgCl_{2} 10 mM y albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1%, junto con [^{3}H]-Arginina-Vasopresina (en lo sucesivo referido como "[^{3}H]-Vasopresina") (0,5 nM, Actividad específica = 75 Ci/mmol) y un compuesto de prueba (10^{-10}-10^{-5} M) a 25ºC durante 60 minutos. A continuación, se separaron [^{3}H]-Vasopresina libre y [^{3}H]-Vasopresina de unión a receptor usando un recolector celular, y la [^{3}H]-Vasopresina de unión a receptor se absorbió en un filtro de vidrio GF/B de Placa Unifilter, se secó suficientemente, y a continuación se mezcló con un cóctel de centelleo en microplaca. Se midió la cantidad de [^{3}H]-Vasopresina de unión a receptor usando un recuento superior, se calculó la velocidad de inhibición mediante la siguiente ecuación.
Velocidad de inhibición(%) = 100 - (C_{1} - B_{1})/(C_{0} - B_{1}) X 100
C_{1}: la cantidad de [^{3}H]-Vasopresina unida a la muestra de membrana, cuando la muestra de membrana de receptor se trata en coexistencia de un compuesto de prueba de concentración conocida y [^{3}H]-Vasopresina
C_{0}: la cantidad de [^{3}H]-Vasopresina unida a la muestra de membrana, cuando la muestra de membrana de receptor se trata con [^{3}H]-Vasopresina, en ausencia de un compuesto de prueba
B_{1}: la cantidad de [^{3}H]-Vasopresina unida a la muestra de membrana, cuando la muestra de membrana de receptor se trata en coexistencia de una cantidad excesiva de Vasopresina (10^{-6} M) y [^{3}H]-Vasopresina
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A partir de la ecuación anterior, se calculó la concentración del compuesto de prueba correspondiente a la velocidad de inhibición del 50% (CI_{50}), a partir de la cual se calculó la afinidad del compuesto de prueba para un receptor, es decir, el coeficiente de disociación (Ki) mediante la siguiente ecuación.
Coeficiente de disociación (Ki) = CI_{50}/(1 + [L]/Kd)
[L]: concentración de [^{3}H]-Vasopresina
Kd: coeficiente de disociación de [^{3}H]-Vasopresina para el receptor, calculado mediante ensayo de unión de saturación
TABLA 1 Afinidad para receptor V_{2}
16
Como control, se usó el compuesto del Ejemplo 32 descrito en el documento WO-97/22.591 (Nombre de compuesto: 2-[(5R)-1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-5-il)-N-isopropilacetamida).
Según se muestra en la Tabla 1, se ha verificado que el compuesto de la presente invención tiene alta afinidad para el receptor V_{2}.
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(2) Ensayo antidiuresis (administración intravenosa)
Para el ensayo, se emplearon 5 ratas macho Wistar (10-12 semanas de vida) para cada grupo. Para el grupo A, se administraron por vía intravenosa 0,3 mg/kg del compuesto del Ejemplo 135, para el grupo B, 0,3 mg/kg del compuesto del Ejemplo 201, y para el grupo C, 1 ml/kg de solución salina fisiológica que comprende DMSO como control. Después de 15 minutos, se administraron oralmente 30 ml/kg de agua destilada (carga de agua). Hasta 2 horas después de la carga de agua, se recogió la orina en una jaula de metabolismo, y se calculó la cantidad de orina cuando la carga de agua se ajusta al 100% como velocidad de excreción urinaria. Para el ensayo, se empleó el valor medio en cada grupo de velocidad de excreción urinaria hasta 1 hora después de la carga de agua y hasta 2 horas después de la carga de agua. Los resultados se describen en la Tabla 2 siguiente.
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TABLA 2 Efectos antidiuréticos (administración intravenosa)
17
Según se muestra en la Tabla 2, se ha verificado que el compuesto de la presente invención tiene excelentes efectos antidiuréticos.
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(3) Ensayo de antidiuresis (administración oral)
Para el ensayo, se emplearon ratas macho Wistar (10-12 semanas de vida). El compuesto de prueba se administró oralmente, y después de 15 minutos, se administraron oralmente 30 ml/kg de agua destilada (carga de agua). Hasta 4 horas después de la carga de agua, se recogió la orina en una jaula de metabolismo, y se calculó la cantidad de orina cuando la carga de agua se ajustó al 100% como la velocidad de excreción urinaria. Para el ensayo, se empleó la cantidad del compuesto de prueba requerida para reducir la velocidad de excreción urinaria en un 50% (DE_{50}). Los resultados se describen en la siguiente Tabla 3.
TABLA 3 Efectos antidiuréticos (administración oral)
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Según se muestra en la Tabla 3, se ha verificado que el compuesto de la presente invención tiene excelentes efectos antidiuréticos por administración oral, así como por administración intravenosa.
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(4) Ensayo de inhibición de enzimas de citocromo P450 (3A4)
El ensayo se efectuó de acuerdo con un procedimiento de Crespi, y col. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).
Se empleó una placa de 96 pocillos, y 7-benciloxi-4-(trifluorometil)cumarina (5 x 10^{-5} M) como sustrato, y se incubaron un compuesto de prueba (4,9 x 10^{-8} - 5 x 10^{-5} M) y una enzima (5 x 10^{-9}) en un total de 200 \mul de una solución de tampón de fosfato 200 mM (pH = 7,4) que comprendía NADP+ \mu 8,2 M, glucosa-6-fosfato 0,41 mM, MgCl_{2} 0,41 mM y 0,4 unidades/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, a 37ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió solución acuosa 0,5 M de 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol que contenía acetonitrilo al 80% a la misma para detener la reacción, y se midió la intensidad de la fluorescencia con un lector de placa fluorescente (longitud de onda excitada: 409 nm, longitud de onda fluorescente: 530 nm). Se calculó la velocidad de inhibición mediante la siguiente ecuación, y se calculó la concentración del compuesto de prueba correspondiente a una velocidad de inhibición del 50% (CI_{50}). Los resultados se describen en la siguiente Tabla 4.
Velocidad de inhibición (%) = 100 - (C_{1} - B_{1})/(C_{0} - B_{1}) x 100
C_{1}: intensidad de fluorescencia en presencia de una concentración conocida de compuesto de prueba, enzima, y un sustrato
C_{0}: intensidad de fluorescencia en presencia de una enzima y un sustrato, en ausencia de un compuesto de prueba
B_{1}: intensidad de fluorescencia de un pocillo en blanco
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(5) Efectos de la inhibición de enzimas de citocromo P450 (2C9)
El ensayo se efectuó de acuerdo con un procedimiento de Crespi, y col. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).
Se empleó una placa de 96 pocillos, y se incubaron 7-metoxi-4-(trifluorometil)cumarina (7,5 x 10^{-5} M) como sustrato, un compuesto de prueba (4,9 x 10^{-8} - 5 x 10^{-5} M), y una enzima (10-8 M) en un total de 200 \mul de una solución de tampón de fosfato 200 mM (pH = 7,4) que comprendía NADP+ 8,2 \muM, glucosa-6-fosfato 0,41 mM, MgCl_{2} 0,41 mM y 0,4 Unidades/ml de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, a 37ºC durante 45 minutos. A continuación, se añadió a la misma solución acuosa 0,5 M de 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol que contenía el 80% de acetonitrilo para detener la reacción, y se midió la intensidad de fluorescencia con un lector de placa fluorescente (longitud de onda excitada: 409 nm, longitud de onda fluorescente: 530 nm). Se calculó la velocidad de inhibición a partir de la ecuación anterior en (4), y se calculó la concentración del compuesto de prueba correspondiente a una velocidad de inhibición de 50% (CI_{50}). Los resultados se describen en la siguiente Tabla 4.
TABLA 4 Efectos de inhibición de CYP(3A4 y 2C9)
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Según se muestra en la Tabla 4, el compuesto de la presente invención mostró muy bajos efectos de inhibición para las enzimas de metabolismo de medicinas CYP3A4 y CYP2C9. El control fue el mismo que en la Tabla 1.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse generalmente mediante procedimientos usados usando una o más clases del compuesto de la presente invención y vehículos farmacéuticos, cargas y otros aditivos usados generalmente en la preparación de medicamentos.
Puede administrarse por administración oral a través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones y similares, o por administración parenteral a través de inyecciones como inyección intravenosa, inyección intramuscular, y similares, o a través de supositorios, o preparaciones pernasales, permucosas o percutáneas, y similares.
La composición sólida para uso en la administración oral según la presente invención se usa en las formas de comprimidos, polvos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, se mezclan uno o más sustancias activas con al menos un diluyente inerte como lactosa, mannitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato o aluminato de magnesio. En la forma habitual, la composición puede contener aditivos distintos del diluyente inerte, que incluyen un lubricante como estearato de magnesio, un agente de desintegración como glicolato de celulosa cálcico, un agente de estabilización como lactosa y un agente de solubilización-asistencia como ácido glutámico o ácido aspártico. Cuando lo exige la ocasión, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o una película de sustancia gastrosoluble o enterosoluble como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o similares.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, siropes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables, y contiene un diluyente inerte usado generalmente como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición puede contener también agentes auxiliares como un agente de humidificación y un agente de suspensión, así como un edulcorante, un agente saborizante, un aromatizante y un antiséptico.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones asépticas acuosas y no acuosas,. Los ejemplos de las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para uso en inyección, y solución salina fisiológica. Los ejemplos de las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen aceite vegetal como propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva o similares, alcohol como etanol, polisorbato 80 nombre comercial) y similares. Dicha composición puede contener además agentes auxiliares como un antiséptico, un agente de humidificación, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente de estabilización (por ejemplo, lactosa), y un agente de solubilización-asistencia (por ejemplo, ácido glutámico o ácido aspártico). Estas composiciones están esterilizadas, por ejemplo por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de un germicida o irradiación. Alternativamente, pueden usarse preparándolas primero en composiciones sólidas estériles y disolviéndolas en agua estéril o un disolvente estéril para uso en inyección, antes de su uso.
En el caso de administración oral, una dosis diaria es aproximadamente 0,0001\sim50 mg/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0,001\sim10 mg/kg, y más preferentemente aproximadamente 0,01\sim1 mg/kg, y la dosis diaria se administra una vez al día o dividiéndola en 2 a 4 dosis al día. En el caso de administración intravenosa, una dosis diaria es aproximadamente 0,0001\sim1 mg/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 0,0001\sim0,1 mg/kg, y la dosis diaria se administra una vez al día o dividiéndola en varias dosis al día. La dosis se determina aproximadamente teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo del paciente que se tratará y similares. Como la dosis varía según diversas condiciones, en algunos casos es suficiente una dosis menor.
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Mejor forma de efectuar la invención
A continuación se describe la invención más ilustrativamente con referencia a ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos. En relación con esto, se incluyen nuevos materiales en los materiales de partida para su uso en los ejemplos, y los procedimientos de producción de los materiales de partida a partir de materiales conocidos se describen como ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia 1
Se disolvieron 20,85 g de 2-cloro-4-fluorobenzoato de metilo en 150 ml de N-metilpirrolidona, y se añadieron a los mismos 30,68 g de carbonato de potasio y 9,38 ml de 3-metilpirazol, y se agitó la mezcla a 120ºC durante 3 horas. Adicionalmente, se añadieron a los mismos 1,79 ml de 3-metilpirazol, y se agitó la mezcla a 120ºC durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió, se mezcló con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó, y a continuación se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (20:1)) para obtener 9,25 g de 2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoato de metilo.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 2 a 40 se sintetizaron en de la misma forma descrita en el Ejemplo de referencia 1.
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Ejemplo de referencia 41
Se disolvieron 2,0 g de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo en 10 ml de ácido acético, se añadieron a los mismos 2,0 ml de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano, y se calentó la mezcla a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar la solución de reacción, se evaporó el disolvente. El residuo obtenido se mezcló con EtOAc y NaHCO_{3} ac. saturado y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (4:1)) para obtener 2,1 g de 2-cloro-4-(1H-pirrol-1-il)benzoato de metilo.
El compuesto del Ejemplo de referencia 42 se sintetizó de la misma forma descrita en el Ejemplo de referencia 41.
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Ejemplo de referencia 43
Se disolvieron 2,0 g de metilo 4-bromo-2-metilbenzoato en 20 ml de tolueno, y se añadieron a los mismos 1,08 ml de pirrolidina, 4,0 g de carbonato de cesio, 200 mg de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y 200 mg de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió, se mezcló con agua y EtOAc, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (25:1)) para obtener 0,784 g de 2-metil-4-pirrolidin-1-ilbenzoato de metilo.
El compuesto del Ejemplo de referencia 44 se sintetizó de la misma forma descrita en el Ejemplo de referencia 43.
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Ejemplo de referencia 45
Se disolvieron 9,25 g del compuesto del Ejemplo de referencia 1 en 10 ml de ácido acético y 10 ml de HCl ac. 6M, y a continuación se calentó la mezcla a reflujo durante 13 horas. La solución de reacción se enfrió, y a continuación se vertió en agua de hielo, y los cristales así precipitados se recogieron por filtración para obtener 8,56 g de ácido 2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il) benzoico.
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Ejemplo de referencia 46
Se disolvieron 10,7 g del compuesto del Ejemplo de referencia 2 en 60 ml de MeOH y 20 ml de NaOH ac. 5M, y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, y a continuación se neutralizó con HCl ac. 2M, y se evaporó el disolvente. Al residuo obtenido se añadió agua, y los cristales así precipitados se recogieron por filtración para obtener 10,17 g de ácido 2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoico.
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 47 a 88 se sintetizaron de la misma forma descrita en el Ejemplo de referencia 46.
Las estructuras y datos físicos de los compuestos de los Ejemplos de referencia se muestran en las Tablas 5 a 8. Los significados de los símbolos en las Tablas son los siguientes
Rf: Número de Ejemplo de referencia
MS: Datos de Espectrometría de masas (FAB-MS(M+H)^{+} a menos que se observe lo contrario, y MM, MN y ME indican respectivamente FAB-MS(M)^{+}, FAB-MS(M-H)^{+}, y EI-MS(M)^{+}).
R^{b}, R^{c}, R^{d}: grupo sustituyente en la Fórmula general (Me: metilo, Et: etilo, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, tBu: terc-butilo, Ph: fenilo, pra: pirazolilo, pirr: pirrolinidilo, mor: morfolinilo, the: tienilo, imid: imidazolilo, bimid: benzoimidazolilo, pipe: piperidilo, di: di). El número antes del grupo sustituyente indica la localización de la sustitución. Así, por ejemplo, 3-Me-1-pra indica 3-metilpirazol-1-ilo, 3,3-diMe-1-pirr indica 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, y 3-(2-the)-1-pra indica 3-tiofen-2-ilpirazol-1-ilo.
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TABLA 5
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8
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Ejemplo de referencia 89
Se disolvieron 8,0 g de (2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato de metilo en 20 ml de MeOH y 20 ml de THF. Se añadieron a los mismos 45 ml de NaOH ac. 1M, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se neutralizó el residuo con HCl ac. 1M. La solución de reacción se mezcló con cloroformo y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó el disolvente para obtener 4,57 g de ácido carboxílico intermedio. Se disolvieron 4,57 g del ácido carboxílico intermedio en 45 ml de DMF. Se añadieron a los mismos 2,22 ml de 2-picolilamina, 3,6 g de 1-hidroxibenzoimidazol (HOBt) y 5,6 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI HCl), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se mezcló con agua y EtOAc y se extrajo de la misma. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH (25:1)) para obtener 6,849 g de (2Z)-2-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)-N-(piridina-2-ilmetil)acetamida. FAB-MS; 330. ([M+H]^{+}).
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Ejemplo de referencia 90
A una solución de 1,37 g del compuesto del Ejemplo 6, se añadieron 0,45 g de HOBt y 0,63 g de EDCI HCl en 15 ml de DMF, 0,46 g de clorhidrato de metiléster sarcosínico y 0,47 g de trietilamina, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se mezcló con NaHCO_{3} ac. y EtOAc y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación del disolvente, el éster intermedio obtenido se disolvió en 20 ml de MeOH, se añadieron 5 ml de NaOH ac. 1M al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Al producto en bruto obtenido por la evaporación del disolvente, se añadió HCl ac. 1M, y los cristales así precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron a presión reducida para obtener 1,43 g de ácido [((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil(metil)amino)acético.
FAB-MS; 529. ([M+H]^{+})
Ejemplo 1
A una suspensión de 21,0 g de ácido 2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoico en 200 ml de 1,2-dicloroetano, se añadieron a temperatura ambiente 15 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de DMF, y se agitó la mezcla a 70ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y se secó el residuo para obtener forma de cloruro ácido. Se añadieron a la misma 22,5 g de (2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato de metilo, se añadieron a la misma 200 ml de piridina en enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de la terminación de la reacción, se evaporó el disolvente, y se mezcló el residuo con ácido clorhídrico diluido en agua y EtOAc y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (9:1-4:1)) para obtener 38,0 g de (2Z)-{1-[2-
cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato de metilo.
Ejemplo 2
A una solución de 3,0 g de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico en 20 ml de THF y 1 gota de DMF, se añadieron 1,9 ml de cloruro de oxalilo en enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró, y se mezcló el residuo con 3 ml de tolueno y se concentró de nuevo. El residuo obtenido se mezcló con 20 ml de piridina y 3,5 g de (2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato de metilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción, a continuación se añadió a la mezcla cloroformo y NaOH acuoso 1M y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (6:1)) para obtener 5,94 g de (2Z)-[1-(4-bromo-2-metilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra hidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetato de metilo.
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Ejemplo 3
A una solución de 4,62 g de ácido 2-(trifluorometil)benzoico en 30 ml de ácido sulfúrico, se añadieron 3,48 g de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas, y a continuación se añadió a agua con hielo gota a gota. Se añadió NaOH ac. 5M a la solución de reacción para controlar el pH de la solución a 12, y a continuación se extrajo la solución de reacción con cloroformo. A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico concentrado para controlar el pH de la solución a 1, y a continuación se extrajo la solución de reacción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se añadieron 20 ml de THF y 1 gota de DMF al residuo, y se añadieron al mismo 2,5 ml de cloruro de oxalilo en enfriamiento con hielo, y a continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se mezcló el residuo con 10 ml de tolueno y se concentró de nuevo. Al residuo obtenido, se añadieron 20 ml de piridina y 6,2 g de (2Z)-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetato de metilo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró, y se mezcló el residuo con cloroformo y HCl ac. 1M y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc(6:1)). Y el residuo obtenido por concentración a presión reducida se cristalizó a partir de EtOH para obtener 3,66 g de (2Z)-{1-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato de metilo.
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Ejemplo 4
A una solución de 2,0 g del compuesto del Ejemplo 2 en 30 ml de tolueno, se añadieron 22,35 g de carboxilato de terc-butilo hidrazina, 1,43 g de carbonato de cesio, 400 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y 740 mg de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno, y se agitó la mezcla a 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se filtró la materia insoluble, y se añadieron EtOAc y solución acuosa al 10% de ácido cítrico al filtrado para extraerla. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (2:1)) para obtener 1,0 g de carboxilato terc-butílico de 1-(4-{[(5Z)-4,4-difluoro-5-(2-metil-2-oxoetiliden)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzacepin-1-il]carbonil}-3-metilfenil)hidrazina.
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Ejemplo 5
A una solución de 1,0 g del compuesto del Ejemplo 4 en 10 ml de EtOAc, se añadieron 10 ml de HCl-EtOAc 4M, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se mezcló el residuo con NaHCO_{3} ac. saturado y cloroformo y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se añadieron al residuo 40 ml de MeOH y 275 mg de acetilacetaldehído dimetilacetal, y se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas. A la solución de reacción, se añadieron 3 gotas de ácido clorhídrico conc., y se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos de nuevo. La solución de reacción se enfrió, y a continuación se concentró a presión reducida. Se mezcló el residuo con solución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y cloroformo y se extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano-EtOAc (4:1)) para obtener 561 mg de (2Z)-{4,4-difluoro-1-[2-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetato de metilo.
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Ejemplo 6
Se disolvieron 38,0 g del compuesto del Ejemplo 1 en 120 ml de MeOH y 120 ml de THF, se añadieron 100 ml de NaOH ac. 1M a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 10 horas. Se evaporaron aproximadamente 200 ml del disolvente a presión reducida, se añadió HCl ac. 0,5M al residuo en enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Los precipitados blancos así formados se filtraron y se secaron para obtener 36,5 g de ácido (2Z)-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1H-1-benzacepin-5-iliden}acético en forma de polvo.
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Ejemplo 7
A una solución de 229 mg del compuesto del Ejemplo 6, se añadieron 71 mg de HOBt y 101 mg de EDCI HCl en 3 ml de DMF, 35 mg de tiofen-2-ilmetilamina, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se mezcló con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo, y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el disolvente. A continuación, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH (30:1)). El residuo obtenido por concentración a presión reducida se cristalizó a partir de una mezcla de disolvente de éter 2-propanol-diisopropílico para obtener 61 mg de (2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4,-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(tiofen-2-ilmetil)acetamida.
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Ejemplo 8
Se disolvieron 210 mg del compuesto del Ejemplo 6 en 20 ml de dicloroetano, se añadieron 2 ml de cloruro de tionilo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se mezcló el residuo con tolueno y se concentró de nuevo. La forma de cloruro ácido obtenida se disolvió en 30 ml de acetonitrilo, y se añadió gota a gota a 30 ml de agua de amoníaco a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, se filtraron los precipitados blancos formados y se secó para obtener 259 mg de (2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-benzacepin]acetamida en forma de polvo.
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Ejemplo 9
Se disolvieron 915 mg del compuesto del Ejemplo 14 en 20 ml de MeOH, se añadieron 3 ml de NaOH ac. 1M, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y a continuación se acidificó el residuo con HCl ac. 1M y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, el producto intermedio de ácido carboxílico obtenido se disolvió en 10 ml de DMF, se añadieron al mismo 0,24 ml de 2-picolilamina, 0,39 g de HOBt y 0,61 g de EDCI.HCl, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 84 horas. La solución de reacción se mezcló con agua y EtOAc, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH (35:1)). El residuo obtenido por concentración a presión reducida se disolvió en EtOAc, se añadieron al mismo 0,4 ml de solución de HCl-EtOAc 4M, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de EtOH para obtener 0,456 g de clorhidrato de (2Z)-2-[1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]-N-(piridin-2-ilo metil)acetamida.
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Ejemplo 10
Se disolvieron 0,25 g del compuesto del Ejemplo 93 en 10 ml de MeOH, se añadieron 10 ml de NaOH 1M, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se neutralizó con HCl ac. 1M, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación del disolvente, el residuo se cristalizó a partir de una mezcla de disolvente EtOAc-hexano para obtener 116 mg de ácido [((2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetil)amino]acético.
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Ejemplo 11
A una solución de 258 mg del compuesto del Ejemplo 10 se añadieron 71 mg de HOBt y 101 mg de EDCI HCl en 5 ml de THF, y 0,5 ml de solución 2,0 M de metilamina-THF, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución de reacción se mezcló con NaHCO_{3} ac. saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto en bruto obtenido por evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH (30:1)). El residuo obtenido por concentración a presión reducida se cristalizó a partir de una mezcla de disolvente de 2-propanol-hexano para obtener 51 mg de (2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]acetamida.
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Ejemplo 12
A una solución de 265 mg del compuesto del Ejemplo de referencia 90 en 5 ml de THF, se añadieron 82 mg de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió agua de amoniaco a la solución de reacción, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 22 horas. La solución de reacción se mezcló con agua y EtOAc, y se extrajo de la misma. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto en bruto obtenido por evaporación del disolvente se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH(100:1)). El residuo obtenido por concentración a presión reducida se cristalizó a partir de una mezcla de disolvente de éter 2-propanol-diisopropílico para obtener 41 mg de (2Z)-N-[2-amino-2-oxoetil]-N-metil-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida.
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Ejemplo 13
A una solución de 0,35 g del compuesto del Ejemplo de referencia 85 en 10 ml de THF y 1 gota de DMF, se añadieron 0,22 ml de cloruro de tionilo en enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se mezcló el residuo con 3 ml de tolueno y se concentró de nuevo. El residuo obtenido se disolvió en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,4 g del compuesto del Ejemplo de referencia 89 y 0,4 ml de piridina, y se agitó la mezcla a 80ºC durante 17 horas. Después de enfriar la solución de reacción, se evaporó el disolvente, y se mezcló el residuo con cloroformo y solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se extrajo del mismo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo-MeOH-agua de amoniaco (25:0:0,1)). El residuo obtenido por concentración a presión reducida se disolvió en EtOAc, se añadieron al mismo 0,18 ml de solución 4M de HCl-EtOAc, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de EtOH para obtener 0,176 g de clorhidrato de (2Z)-2-[1-(2-cloro-4-piperidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida.
Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos de Ejemplos se muestran en las Tablas 9. Adicionalmente, las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos obtenidos por el mismo procedimiento de producción se muestran también en las Tablas 9 a 16. Los símbolos en la Tablas tienen los significados siguientes.
Ej: número de Ejemplo
Sal: sal (HCl: clorhidrato, material inorgánico: forma libre)
Sin: procedimiento de síntesis (El número indica el número de Ejemplo del procedimiento que se aplica)
R^{A}, R^{B}, R^{C}, R^{D}, R^{1A}: grupo sustituyente en la Fórmula general (nPen: pentilo normal, cHex: ciclohexilo, Ac: acetilo, Ms: mesilo, Boc: terc-butiloxicarbonilo, pi: piridilo, fur: furilo, tia: tiazolilo, btia: benzotiazolilo. Así, por ejemplo, -NH_{2}CH_{2}-(2-pi) indica piridin-2-ilmetilamino, -NH_{2}CH_{2}-(4-HO-3-MeO-Ph) indica 4-hidroxi-3-metoxibencilamino, y 2-HOCH_{2}-1-pipe indica 2-hidroximetilpiperidin-1-ilo).
TABLA 9
[* indica ejemplos de referencia]
30
31
TABLA 10 Ejemplos de referencia
32
33
35 
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TABLA 11
36
37
38
39
40
TABLA 12
41 
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42
TABLA 13
43
44
TABLA 14
45
46
TABLA 15
(* indica ejemplos de referencia)
47
48 
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TABLA 16
49
50
En la Tabla 17 se muestran los datos de RMN de los compuestos de algunos Ejemplos. El término "RMN" indica \delta(ppm) de los picos en ^{1}H-RMN que emplea DMSO-d_{6} como disolvente de medida salvo que se indique lo contrario, usando (CH_{3})_{4}Si como estándar interno.
TABLA 17
51
52
53
54
55
56
57
58
Las estructuras de los compuestos de la presente invención se muestran en la Tabla 18. Estos compuestos pueden sintetizarse fácilmente por procedimientos que son autoevidentes para un experto en la materia, o con procedimientos modificados. El "Nº" en la Tabla indica número de compuesto.
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TABLA 18
[* indica ejemplos de referencia]
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69

Claims (8)

1. Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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70 
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en la que los símbolos tienen los significados siguientes:
R^{2}: alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más halógenos, o halógeno;
R^{3} y R^{4}: uno es -H, alquilo inferior, o halógeno, y el otro es un amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; y
R^{5}: -H, alquilo inferior, o halógeno, y en el que R^{1} es un grupo representado por la siguiente Fórmula general (II), o un grupo representado por la siguiente Fórmula general (III):
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71 
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en las que los símbolos tienen los significados siguientes:
A: un enlace simple, alquileno inferior, o -alquileno inferior-C(=O)-;
R^{11}: alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo inferior y carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, o -H;
R^{12}: (1) cuando A es un enlace simple o alquileno inferior, R^{12} es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H, CO_{2}-alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y (2) cuando A es -alquileno inferior-C(=O)-, R^{12} es un grupo representado por la Fórmula general anterior (III), o un grupo representado por la siguiente Fórmula general (IV),
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72 
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B: un enlace simple o alquileno inferior; y R^{12A} es arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido, o -H, -OH, -O-alquilo inferior, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo inferior, o carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores; y
R^{13} y R^{14}: amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, unido junto con un átomo de nitrógeno adyacente, en el que el término arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido en la definición de R^{13}, y los términos "grupo amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido" y "grupo amino cíclico aromático opcionalmente sustituido" en la definición de R^{13}, R^{14}, R^{3} y R^{4}, es uno entre un arilo, cicloarilo, heterociclo aromático o heterociclo no aromático, un grupo amino cíclico aromático o un grupo amino cíclico no aromático que puede estar sustituido por
(a) halógeno;
(b) -OH, -O-R^{A}, -O-arilo, -OCO-R^{A}, oxo(=O);
(c) -SH, -S-R^{A}, -S-arilo, -SO-R^{A}, -SO-arilo, SO_{2}-R^{A}, -SO_{2}-arilo, sulfamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R^{A};
(d) amino que puede estar sustituido con uno o dos R^{A}, -NHCO-R^{A}, -NHCO-arilo, -NHSO_{2}-R^{A}, -NHSO_{2}-arilo, nitro;
(e) -CHO, -CO-R^{A}, -CO_{2}H, -CO_{2}-R^{A}, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos R^{A}, ciano;
(f) arilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R^{A};
(g) heterociclo aromático o heterociclo no aromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, halógeno y R^{A}; y/o
(h) alquilo inferior o alquenilo inferior, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre los grupos sustituyentes descritos en (a) a (g),
en el que R^{A} es un alquilo inferior grupo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -O-alquilo inferior, un amino que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un carbamoílo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos inferiores, un arilo, un heterociclo aromático y un halógeno,
y en el que el término "alquilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
el término "alquenilo inferior" significa un grupo monovalente de una cadena de carbonos insaturada lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
el término "alquileno inferior" significa un grupo divalente de una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
"cicloalquilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
"arilo" significa un grupo monovalente de un anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono,
"heterociclo aromático" significa un grupo monovalente de un anillo aromático mono a tricíclico que tiene un heteroátomo,
"amino cíclico aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica aromática de cinco a siete eslabones;
"amino cíclico no aromático" significa un grupo monovalente de una amina cíclica no aromática de tres a diez eslabones,
y el término "heterociclo no aromático" significa un grupo monovalente de un anillo de cinco a siete eslabones que tiene un heteroátomo.
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2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es un amino cíclico no aromático opcionalmente sustituido, o un amino cíclico aromático opcionalmente sustituido; R^{4} es -H, alquilo inferior, o halógeno; y R^{5} es -H.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{4} es -H.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
(2Z)-2-{1-[2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-[1-(2-cloro-4-pirrolidin-1-ilbenzoíl)-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-
tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden]acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}-N-(2-hidroxetil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil-2-{4,4-difluoro-1-[4-(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-[(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden]-N-(2-hidroxietil)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-{2-cloro-4-[(3R)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(1-(2-cloro-4-[(3S)-3-metilpirrolidin-1-il]benzoíl}-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
5H-1-benzacepin-5-iliden)acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benza-
cepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-{1-[4-(3,4-dimetilpirrolidin-il)-2-(trifluorometil)benzoíl]-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-iliden}acetamida;
(2Z)-2-{4,4-difluoro-1-[2-metil-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)benzoíl]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepin-5-ili-
den}acetamida; y
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica es un fármaco para el tratamiento de diabetes insípida central o nocturia.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica es un agonista de receptor V_{2} de arginina-vasopresina.
\newpage
8. Derivado de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-5H-1-benzacepina representado por la Fórmula general (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
73
en el que los símbolos tienen los significados siguientes:
R^{21}: alquilo inferior;
R^{22}: cloro o trifluorometilo; y
R^{23} y R^{24}: uno es -H, y el otro es un grupo hidrazino opcionalmente protegido, en el que el término alquilo inferior tiene el mismo significado que en la reivindicación 1 y en el que el grupo hidrazino está protegido opcionalmente por uno entre acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y ftalimida.
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