ES2235262T3 - Sistemas y dispositivos de autoensamblaje basados en la afinidad para aplicaciones fotonicas y electronicas. - Google Patents

Sistemas y dispositivos de autoensamblaje basados en la afinidad para aplicaciones fotonicas y electronicas.

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ES2235262T3
ES2235262T3 ES97950814T ES97950814T ES2235262T3 ES 2235262 T3 ES2235262 T3 ES 2235262T3 ES 97950814 T ES97950814 T ES 97950814T ES 97950814 T ES97950814 T ES 97950814T ES 2235262 T3 ES2235262 T3 ES 2235262T3
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ES
Spain
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dna
devices
micrometric
scale devices
support
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ES97950814T
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English (en)
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Michael J. Heller
Jeffrey M. Cable
Sadik C. Esener
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Nanotronics Inc
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
Original Assignee
Nanotronics Inc
University of California Berkeley
University of California San Diego UCSD
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A TECNICAS QUE UTILIZAN ACIDOS NUCLEICOS DE AUTO - MONTAJE, FUNCIONALIZADOS Y PROGRAMABLES, ESTRUCTURAS MODIFICADAS DE ACIDO NUCLEICO Y OTRAS MITADES DE AFINIDAD O UNION SELECTIVA, COMO BLOQUES DE CONSTRUCCION. LA PRESENTE INVENCION ES UN PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE DISPOSITIVOS A MICROESCALA Y NANOESCALA, QUE COMPRENDE LOS PASOS DE: FABRICAR UNOS PRIMEROS DISPOSITIVOS COMPONENTES SOBRE UN PRIMER SOPORTE, SEPARANDO AL MENOS UN PRIMER DISPOSITIVO COMPONENTE DEL PRIMER SOPORTE, TRANSPORTAR EL PRIMER DISPOSITIVO COMPONENTE A UN SEGUNDO SOPORTE Y ACOPLAR EL PRIMER DISPOSITIVO COMPONENTE AL SEGUNDO SOPORTE. LA INVENCION PERMITE IGUALMENTE ORIENTAR UNA ESTRUCTURA EN UN CAMPO ELECTRICO, REACCIONAR A LAS SECUENCIAS DE AFINIDAD Y MONTAR ESTRUCTURAS CROMOFORICAS POR FOTOACTIVACION.

Description

Sistemas y dispositivos de autoensamblaje basados en la afinidad para aplicaciones fotónicas y electrónicas.
Ámbito de la presente invención
La presente invención se refiere a métodos y técnicas basados en el empleo de ácidos nucleicos autoensamblantes con funcionalidad programable, de estructuras de ácidos nucleicos modificadas y de otros fragmentos con afinidad selectiva o de fijación como bloques constructivos para: (1) organizar, acoplar e interconectar nanoestructuras, componentes de tamaño submicrométrico y micrométrico sobre silicio u otros materiales; (2) organizar, acoplar e interconectar nanoestructuras, componentes de tamaño submicrométrico y micrométrico en perímetros de componentes y de dispositivos microelectrónicos u optoelectrónicos. La presente invención también se refiere a los correspondientes dispositivos, sistemas y plataformas de elaboración microelectrónicos y optoelectrónicos que aportan los campos eléctricos de transporte y la conducción selectiva de las nanoestructuras y de los componentes submicrométricos y micrométricos autoensamblantes hacia los puntos escogidos del propio dispositivo o sobre otros substratos materiales.
Antecedentes de la presente invención
Los campos de la electrónica/fotónica molecular y de la nanotecnología constituyen una inmensa promesa técnica para el futuro. La nanotecnología se define como una técnica de diseño basada en una capacidad general para construir objetos según especificaciones atómicas complejas. Drexler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:5275-5278, (1981). La nanotecnología pretende en general un control átomo por átomo o molécula por molécula, para organizar y construir estructuras complejas hasta llegar al nivel macroscópico. La nanotecnología plantea el trabajo desde la base, al contrario que las estrategias de tipo vertical, como es el caso de las técnicas litográficas usadas actualmente en la fabricación de los semiconductores y de los circuitos integrados. El éxito de la nanotecnología se puede basar en el desarrollo de unidades moleculares programables autoensamblantes y de máquinas herramienta a un nivel molecular, denominadas ensambladoras, que permitirán la construcción de una amplia variedad de estructuras y dispositivos moleculares. Drexler, "Engines of Creation" (motores de creación), Doubleday Publishing Co., New York NY (1986).
La actual tecnología electrónica/fotónica molecular incluye numerosos esfuerzos de diversos sectores de científicos e ingenieros. Carter, ed., "Dispositivos electrónicos moleculares II", Marcel Dekker, Inc, New York NY (1987). Estos sectores incluyen rectificadores basados en polímeros orgánicos, Metzger y otros, "Dispositivos electrónicos moleculares II", Marcel Dekker, New York NY, págs. 5-25 (1987), polímeros conjugados conductores, MacDiarmid y otros, Metales sintéticos, 18:285 (1987), propiedades electrónicas de películas orgánicas delgadas o filmes de Langmuir-Blogett, Watanabe y otros, Metales sintéticos, 28:C473 (1989), registradores de cambios moleculares basados en transferencia de electrones, Hopfield y otros, Science, 241:817 (1988), y un sistema de autoensamblaje basado en lípidos modificados sintéticamente que forman una diversidad de microestructuras "tubulares" diferentes. Singh y otros, "Materiales poliméricos bioactivos aplicados", Plenum Press, New York, NY, págs. 239-249 (1988). También se han descrito dispositivos moleculares ópticos o fotónicos basados en polímeros orgánicos conjugados, Baker y otros, Metales sintéticos, 28:D639 (1989), y materiales orgánicos no lineales. Potember y otros, Proc. Annual Conf. IEEE in Medicine and Biology, Part 4/6:1302-1303 (1989).
Sin embargo ninguna de las referencias citadas describe un nivel sofisticado o programable de autoorganización o de autoensamblaje. Normalmente, el componente molecular que en realidad desempeña el mecanismo electrónico y/o fotónico es una proteína u otra molécula biológica natural. Akaike y otros, Proc. Annual Conf. IEEE in Medicine and Biology, Part 4/6:1337-1338 (1989). No hay ningún ejemplo de una molécula totalmente sintética, programable y autoensamblante, que produzca una estructura, mecanismo o dispositivo eficiente desde el punto de vista electrónico o fotónico.
Para la nanotecnología es muy importante avanzar en el conocimiento del autoensamblaje en los sistemas biológicos. Drexler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:5275-5278 (1981), y Drexler, "Engines of Creation" (motores de creación), Doubleday Publishing Co., New York NY (1986). Entre las áreas de progreso significativo figura la organización de los sistemas fotosintéticos captadores de luz, los sistemas de transporte de electrones transductores de energía, el proceso visual, la conducción nerviosa y la estructura y función de los componentes proteicos que constituyen estos sistemas. Los llamados bio-chips describen el empleo de proteínas modificadas sintética o biológicamente para construir dispositivos electrónicos moleculares. Haddon y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:1874-1878 (1985), McAlear y otros, "Dispositivos electrónicos moleculares II", Carter ed., Marcel Dekker, Inc., New York NY, págs. 623-633 (1987).
Se han realizado varios trabajos sobre proteínas sintéticas (polipéptidos), a fin de desarrollar redes conductoras. McAlear y otros, "Dispositivos electrónicos moleculares", Carter ed., Marcel Dekker, New York NY, págs. 175-180 (1982). Otros autores han supuesto que los bio-chips basados en ácido nucleico son más prometedores. Robinson y otros, "Diseño de un bio-chip: dispositivo de memoria autoensamblante a escala molecular", Ingeniería proteica, 1:295-300 (1987).
Asimismo se han dado grandes pasos para comprender la estructura y la función de los ácidos nucleicos, ácido desoxirribonucleico o ADN, Watson y otros, en "Biología molecular del gen", vol. 1, Benjamin Publishing Co., Menlo Park, CA (1987), el cual es el portador de la información genética en todos los organismos vivientes (ver fig. 1). En el ADN, la información está codificada en la secuencia lineal de nucleótidos por sus unidades básicas de adenina, guanina, citosina y timidina (A, G, C y T). Las hebras individuales de ADN (o de polinucleótido) tienen la propiedad única de reconocer y fijarse, por hibridación, a su secuencia complementaria para formar una estructura doble trenzada de ácido nucleico. Esto es posible gracias a las facultades de acoplamiento de bases propias de los ácidos nucleicos: A reconoce T y G reconoce C. Esta propiedad implica un grado de especificidad muy elevado, porque cualquier secuencia determinada de polinucleótido solo se hibridará con su secuencia exactamente complementaria.
Aparte de la biología molecular de los ácidos nucleicos también se ha progresado mucho en el área de la síntesis química de los mismos. Esta tecnología ha desarrollado instrumentos tan automatizados, que actualmente se pueden sintetizar de manera eficiente secuencias de más de 100 nucleótidos de longitud, a velocidades de síntesis de 15 nucleótidos por hora. Asimismo se han desarrollado muchas técnicas para modificar ácidos nucleicos con grupos funcionales, incluyendo: fluoróforos, cromóforos, marcadores de afinidad, quelatos de metales, grupos químicamente reactivos y enzimas. Smith y otros, Nature, 321:674-679 (1986); Agarawal y otros, Investigación de ácidos nucleicos, 14:6227-6245 (1986); Chu y otros, Investigación de ácidos nucleicos, 16:3671-3691 (1988).
Un incentivo para desarrollar tanto la síntesis como la modificación de ácidos nucleicos ha sido su potencial de uso en ensayos de diagnóstico clínico, un campo conocido también como diagnóstico por examen de ADN. Se han incorporado mecanismos fotónicos simples a oligonucleótidos modificados, con la intención de conferir propiedades de detección por fluorescencia a los sistemas de ensayos diagnósticos por examen de ADN. Esta tentativa incluía oligonucleótidos fluoróforos y marcados con quimioluminiscentes, que transfieren energía no radiante de Förster. Heller y otros, "Detección e identificación rápida de agentes infecciosos", Kingsbury y otros, eds., Academic Press, New York, NY págs. 345-356 (1985). La transferencia de energía no radiante de Förster es un proceso en el que un grupo fluorescente donante, excitado a una longitud de onda, transfiere la energía absorbida a un grupo fluorescente aceptor apropiado, mediante un proceso de acoplamiento dipolar resonante. La eficiencia de la transferencia de energía entre los grupos adecuados, donante y aceptor, depende de una distancia 1/r^{6} (véase Lakowicz y otros, "Principios de espectroscopía fluorescente", Plenum Press, New York, NY, cap. 10, págs. 305-337 (1983)).
Como dispositivos fotónicos se pueden elaborar generalmente en matrices compactas empleando técnicas de microfabricación bien desarrolladas. Sin embargo solo pueden integrarse sobre pequeñas áreas, limitadas por las densidades de fallos relativamente elevadas de los substratos empleados. Para que sean útiles y económicamente viables estos dispositivos deben utilizarse en muchos casos dentro de circuitos integrados de silicio de gran superficie. Un buen ejemplo de este producto son los láser emisores a superficie de cavidad vertical. Para muchas aplicaciones potenciales sería muy deseable integrar dichos dispositivos en circuitos integrados de silicio de gran superficie. Un gran obstáculo en la integración de estos nuevos dispositivos con silicio es la existencia de incompatibilidades de tipo material y geométrico. Estos dispositivos tienen que integrarse sobre silicio, en matrices extensas y poco densas, con la mínima degradación de su rendimiento, y sin afectar a los circuitos de silicio subyacentes. Durante estos últimos años se han investigado a fondo varias tecnologías de ensamblaje de componentes, teniendo en cuenta la integración sobre silicio de estos dispositivos semiconductores compuestos. Éstas incluyen el pegado híbrido de chips invertidos o la separación epitaxial y otros métodos de adherencia directa. Aunque estas tecnologías híbridas han progresado de manera significativa y se ha probado la viabilidad de estas técnicas mediante varias demostraciones de componentes, estos métodos no afrontan el problema de la incompatibilidad geométrica; es decir, las dimensiones con que se fabrican los dispositivos especializados sobre su substrato matriz tienen que conservarse cuando se acoplan sobre el substrato receptor, lo cual hace económicamente inviable la integración de dispositivos de pequeña superficie sobre componentes de gran área.
Un gran obstáculo para la integración de estos nuevos dispositivos con silicio es la existencia de incompatibilidades de tipo material y geométrico. Estos dispositivos tienen que integrarse sobre silicio, formando matrices extensas y poco densas, con la mínima degradación de su rendimiento, y sin afectar a los circuitos de silicio subyacentes. Durante estos últimos años se han investigado a fondo varias tecnologías de ensamblaje de componentes, teniendo en cuenta la integración sobre silicio de estos dispositivos semiconductores compuestos. Éstas incluyen el pegado híbrido de chips invertidos o la separación epitaxial y otros métodos de adherencia directa. Aunque estas tecnologías híbridas han progresado de manera significativa y se ha probado la viabilidad de estas técnicas mediante varias demostraciones de componentes, estos métodos no afrontan el problema de la incompatibilidad geométrica; es decir, las dimensiones con que se fabrican los dispositivos especializados sobre su substrato matriz deben conservarse cuando se acoplan o se injertan sobre la placa de silicio.
En el estado técnico anterior no hay ninguna técnica de integración capaz de crear una matriz poco densa de dispositivos distribuidos sobre una gran superficie, si en origen se han fabricado de manera compacta sobre superficies pequeñas, lo cual hace económicamente inviable los componentes de gran superficie fabricados mediante la integración de dispositivos de tamaño micrométrico. Para resolver este problema la industria electrónica emplea una gradación de técnicas de compactación. Sin embargo, este problema queda sin resolver cuando se necesita una matriz regular de dispositivos sobre grandes áreas, con una distancia intermedia relativamente pequeña. El problema es probablemente más perceptible por el alto coste asociado a la ejecución de formaciones matriciales, en que la matriz activa de silicio consta de pequeños transistores que deben distribuirse sobre una gran superficie. Así pues, las técnicas de microfabricación del estado técnico previo limitan los dispositivos a componentes de menor superficie, en la cual se ha integrado una matriz compacta de dispositivos. Sin embargo, hay varias aplicaciones importantes que se podrían beneficiar de dispositivos especializados, integrados de modo más espaciado sobre grandes superficies.
Un método posible para suprimir las limitaciones geométricas es el desarrollo adicional de materiales de substrato semiconductores, hasta conseguir que sus densidades de fallos se aproximen a los del silicio. Este proceso es largo y caro y requiere un progreso aumentativo. Una segunda posibilidad es el desarrollo de robots especiales capaces de manejar dispositivos de tamaño micrométrico y submicrométrico e injertarlos en sitios apropiados. Esto parece igualmente impracticable, porque el proceso de injertado es secuencial, al tener que injertar un dispositivo tras otro, y por tanto requiere tiempos de proceso inaceptables. En cualquier caso, ambas propuestas pueden quedar limitadas a unas dimensiones de la placa matriz del orden de los 10 cm.
En cuanto a las memorias, las máquinas procesadoras de datos se han separado física y conceptualmente de la memoria que almacena los datos y los comandos de los programas. Como que la velocidad de los procesadores se ha ido incrementando con el tiempo, ha habido una presión constante para ampliar las memorias y acelerar el acceso. Los recientes avances en la velocidad de los procesadores han causado cuellos de botella en los sistemas de acceso a la memoria. Tal limitación es crítica porque los retrasos en la obtención de instrucciones o de datos pueden provocar tiempos de espera importantes del procesador, con la consiguiente pérdida de un valioso tiempo de procesamiento.
Para resolver dichos asuntos se han hecho varias propuestas. En general las soluciones incluyen diversos tipos de memoria que tienen distintos atributos. Por ejemplo, es usual el empleo de una pequeña cantidad de memoria rápida, normalmente cara, asociada directamente a las unidades de proceso, que suele denominarse memoria caché. Asimismo, la memoria de mayor capacidad, aunque generalmente más lenta, como la DRAM o SRAM está asociada a la UCP. Esta memoria intermedia suele ser suficientemente amplia para un pequeño número de aplicaciones corrientes, pero no lo bastante para contener todos los programas y datos del sistema. La memoria de almacenamiento masivo, que suele ser muy grande, pero relativamente barata, es bastante lenta. Así como se han hecho continuos avances para mejorar el tamaño y la velocidad de todos los tipos de memoria, reduciendo generalmente el coste por bit de memoria, aún hay una carencia sustancial, especialmente, para asistir a procesadores cada vez más rápidos.
Durante los últimos 20 años, la mayor parte de dispositivos de almacenamiento masivo han usado un medio de memoria giratorio. Los medios magnéticos se han usado en las unidades de discos, tanto flexibles ("floppies") como duros. La información se almacena por presencia o ausencia de magnetización en ubicaciones físicamente definidas del disco. Normalmente, los medios magnéticos son memorias de "lectura-escritura" que pueden grabarse y leerse desde el sistema. Los datos se graban en el disco o se leen del disco mediante cabezales situados cerca de la superficie del mismo.
Un desarrollo más reciente de los medios giratorios de almacenamiento masivo son los de tipo óptico. Los discos compactos son memorias de solo lectura, en los cuales la presencia o ausencia de deformaciones físicas indica los datos. La información se lee mediante un rayo láser enfocado, de manera que el cambio de propiedades reflectantes del disco indica las condiciones de los datos. En el campo de la óptica también hay memorias que utilizan propiedades ópticomagnéticas para la escritura y la lectura de los datos. Estos discos son unidades de solo lectura, de una sola escritura y muchas lecturas ("WORM") y memorias de escritura-lectura múltiple. En general se ha demostrado que los medios ópticos tienen mayor capacidad de memoria, pero unos costes más elevados por bit y una capacidad de escritura limitada, en comparación con los medios magnéticos.
Se han hecho diversas propuestas sobre el uso de polímeros para memorias electrónicas moleculares. Por ejemplo, Hopfield, J.J., Onuchic, J.N. y Beratan, D.N., en "Memoria de registro de desplazamiento", Science, 241, p. 817, 1988, revelan una memoria de registro de desplazamiento basada en un polímero que incluye grupos de transferencia de carga. Otros autores han propuesto una memoria electrónica basada en ADN (véase Robinson y otros, "Diseño de un biochip: dispositivo de memoria autoensamblante a escala molecular", Ingeniería de proteínas, 1:295-300 (1987)). En este caso se emplea ADN con polímeros conductores de electrones. Estos dos conceptos para memorias electrónicas moleculares no proporcionan mecanismos viables para la entrada (escritura) y la salida (lectura) de datos.
Las memorias electrónicas moleculares han sido particularmente decepcionantes en cuanto a resultados prácticos. A pesar de las propuestas realizadas y de las comprobaciones de mínima existencia, estos sistemas no se han plasmado generalmente en realidades comerciales. Además, un defecto concreto del sistema arriba descrito es que, para la mayoría de sistemas, una memoria secuencial suele ser mucho más lenta que una memoria de acceso aleatorio.
Las memorias ópticas anteriormente descritas tienen el problema concreto de depender de sistemas ópticos que están limitados por la difracción, lo cual impone restricciones al tamaño mínimo de un bit de datos, limitando así la densidad de memoria. Esta restricción es inherente a los sistemas que almacenan un simple bit de datos en una posición de memoria físicamente determinada.
Además, en todos los sistemas de memoria óptica la información se almacena bit a bit, de modo que al acceder a una posición de memoria físicamente determinada solo se obtiene un bit de datos simple. Aunque existen sistemas de acceso a memoria por palabras, en general solo almacenan un simple bit de información en una posición determinada y por tanto necesitan básicamente el mismo espacio de memoria física, tanto si el acceso es por bits o por
palabras.
Mientras que los sistemas han ganado generalmente en velocidad y en densidad de almacenamiento, y han disminuido su coste por bit, en la actualidad es patente la laguna entre la velocidad del procesador y las exigencias del sistema. Ver en general "Nuevas arquitecturas de memoria para aumentar el rendimiento", Tom R. Halfhill, Byte, Julio 1993, p. 86 y 87. A pesar del deseo general de tener memorias más rápidas, más densas y más baratas por bit, y, en concreto, de la necesidad crítica de memorias que puedan cumplir las demandas actuales de velocidad de los modernos sistemas procesadores, hasta la fecha no se ha propuesto ninguna solución totalmente satisfactoria. Las limitaciones fundamentales de los paradigmas actuales no pueden ser superadas mediante mejoras evolutivas de estos sistemas.
La patente EP-A-0 617 303 revela un proceso que incluye la integración de un transmisor tubular de microondas con un dispositivo obtenido por separación epitaxial. Otro documento del estado técnico previo, la patente WO-A-96/01 836, revela la fabricación de fluoroesferas funcionalizadas con ADN, su transporte bajo un campo eléctrico y su hibridación sobre puntos específicos de un soporte.
A pesar de la necesidad de nuevos y mejores aparatos y métodos en este campo, hasta ahora no se ha propuesto ninguna solución óptima.
Resumen de la presente invención
De modo creciente, las tecnologías de la comunicación, el procesamiento de la información y el almacenamiento de los datos empiezan a depender de matrices altamente integradas de pequeños y rápidos dispositivos electrónicos y fotónicos. A medida que disminuye la escala de los dispositivos y aumenta el tamaño de las matrices, las técnicas corrientes de integración resultan cada vez más costosas. Las dimensiones de los dispositivos electrónicos y fotónicos permiten el empleo de la ingeniería biológica molecular para integrar y fabricar matrices de componentes electrónicos y fotónicos. La presente invención se refiere a metodologías y técnicas de elaboración mediante ácidos nucleicos autoensamblantes con funcionalidad programable, estructuras de ácidos nucleicos modificadas y otros fragmentos con afinidad selectiva o de fijación como bloques constructivos para: (1) organizar, acoplar e interconectar nanoestructuras, componentes de tamaño submicrométrico y micrométrico sobre silicio u otros materiales; (2) organizar, acoplar e interconectar nanoestructuras, componentes de tamaño submicrométrico y micrométrico dentro de perímetros de componentes y dispositivos microelectrónicos u optoelectrónicos. La presente invención también se refiere a dispositivos y a sistemas microelectrónicos y optoelectrónicos asociados, y a plataformas de fabricación que proporcionan campos eléctricos de transporte y el direccionamiento selectivo de las nanoestructuras autoensamblantes y los componentes de tamaño submicrométrico y micrométrico hacia posiciones escogidas del propio dispositivo o sobre otros substratos materiales.
Los polímeros basados en ácidos nucleicos funcionalizados (p.ej. ADN, ARN, ácidos nucleicos peptídicos, metilfosfonatos) constituyen un vehículo para ensamblar gran cantidad de dispositivos y sistemas fotónicos y eletrónicos, empleando la propiedad codificante del ADN por apareamiento de bases, que permite la formación de estructuras dobles trenzadas de ADN específicas y complementarias. Esta propiedad única del ADN proporciona un código de reconocimiento programable (por medio de la secuencia de ADN) que puede utilizarse para fijar y alinear nanoestructuras de manera específica.
En la forma preferida de la presente invención, el proceso según el cual se alinearían los dispositivos fotónicos implica en primer lugar su recubrimiento con una secuencia específica de ADN. La superficie del substrato receptor donde se desea fijar los dispositivos se recubre con la secuencia de ADN complementaria. El substrato y los dispositivos recubiertos con ADN se introducen en una solución y se produce la hibridación entre los fragmentos complementarios de ADN. La hibridación injerta de manera efectiva los dispositivos sobre el substrato receptor en sus posiciones adecuadas.
Con mayor detalle, la presente invención proporciona un método para fabricar dispositivos electrónicos, fotónicos u optoelectrónicos a escala micrométrica o nanométrica, que comprende las siguientes etapas:
a) fabricación de unos primeros dispositivos a escala micrométrica o nanométrica sobre un primer soporte sólido,
b) cesión de al menos un primer dispositivo del primer soporte sólido en una solución,
c) unión de al menos una primera secuencia polimérica de ADN específico sobre al menos un primer dispositivo,
d) transporte por electroforesis del primer dispositivo liberado y unido a la secuencia de ADN específico hacia un soporte receptor sólido, y
e) fijación del primer dispositivo, con la secuencia de ADN específico, a una posición escogida sobre el soporte receptor sólido, que lleva secuencias poliméricas del ADN complementario de la primera secuencia polimérica de ADN específico del primer dispositivo, de modo que la fijación incluye la hibridación de la primera secuencia polimérica de ADN específico del primer dispositivo con la secuencia polimérica del ADN complementario sobre el soporte receptor sólido.
Por otra parte, la presente invención ofrece un método para la fabricación de dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, que además comprende las etapas de: fabricar unos segundos dispositivos sobre un segundo soporte sólido, repetir los pasos b), c), d) y e) de la reivindicación 1 con dichos segundos dispositivos para unirlos sobre dicho soporte receptor sólido o al primer dispositivo.
Algunas aplicaciones potenciales de estas técnicas son: (1) fabricar matrices emisoras de luz sobre grandes superficies y (2) elaborar varios componentes integrados mediante hibridación, incluyendo pantallas planas, equipo de diagnóstico médico y sistemas de almacenamiento de datos.
Como que la fotónica juega un papel cada vez más importante en el procesamiento de información y en los sistemas de almacenamiento de datos, proporcionará sistemas integrados a menor coste, funcionalmente versátiles, más rápidos, de menor tamaño y de mayor potencia. Se utilizan nuevas tecnologías de fabricación, incluyendo la elaboración de nanoestructuras y las técnicas de integración y de autoensamblaje. A medida que las dimensiones de los dispositivos se reducen, van cobrando importancia las ideas innovadoras que emplean los conceptos y principios de la ingeniería biológica molecular como técnicas para la fabricación de dispositivos fotónicos y electrónicos integrados.
Unidos covalentemente a estructuras nanométricas orgánicas y metálicas o a dispositivos de componentes semiconductores micrométricos, los polímeros de ADN pueden ofrecer un mecanismo de fabricación por autoensamblaje. Dicho mecanismo puede emplearse tanto para injertar selectivamente los dispositivos en posiciones específicas preprogramadas sobre una superficie deseada, como para agruparlos en redes 2-D o 3-D preprogramadas. Para injertar los dispositivos de componentes fotónicos o electrónicos en substratos receptores, primero se sintetizan polímeros de ADN con secuencias complementarias. Los dispositivos de los componentes fotónicos y las áreas del substrato receptor deseadas (áreas receptoras) se recubren con las secuencias del ADN complementario. Luego los substratos receptores se introducen en una disolución.
Un objeto de la presente invención es el de facilitar nanotecnología y tecnología de autoensamblaje, desarrollando unidades moleculares constructivas y programables de autoensamblaje.
Descripción breve de los dibujos
Las figs. 1A y 1B muestran la estructura del ADN y sus correspondientes dimensiones físicas.
La fig. 2 es un diagrama de flujo de procesos de autoensamblaje.
La fig. 3A es un dibujo en perspectiva del aparato y del método para redistribuir sobre el substrato receptor los dispositivos fotónicos fabricados en matrices densas, sin las restricciones de distribución del substrato original.
La fig. 3B es una vista en perspectiva de una agrupación de nanoesferas mediante autoensamblaje asistido por ADN, para formar cristales fotónicos sintéticos.
La fig. 4 muestra un corte transversal de un mecanismo de unión para fijar ADN a silicio.
La fig. 5 muestra los pasos de preparación de los dispositivos fotónicos para el autoensamblaje.
La fig. 6 presenta una vista plana de una estructura para la unión selectiva de secuencias fluorescentes de ADN a pastillas de aluminio sobre chips VLSI de silicio.
La fig. 7 es una vista plana de escritura/imagen UV en monocapas de ADN sobre silicio/dióxido de silicio/aluminio.
La fig. 8A es una vista plana de una escritura con máscara de imagen UV, con posterior hibridación en material de almacenamiento óptico de ADN.
La fig. 8B es una vista plana de una escritura con máscara de imagen UV en material de almacenamiento óptico de ADN (resolución de 10 micras).
La fig. 9 es un corte transversal de un aparato y de un método para preparar materiales de escritura múltiple.
La fig. 10 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que una secuencia de ADN B se hibrida con la secuencia A unida al substrato, dejando sin hibridar una parte de la secuencia para una posterior hibridación.
La fig. 11 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que la posición número 1 está enmascarada frente a la exposición ultravioleta, mientras que las posiciones no enmascaradas quedan expuestas, permitiendo la reticulación entre las secuencias A y B.
La fig. 12 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en la cual se lleva a cabo una deshibridación para eliminar la secuencia B no reticulada de la posición previamente enmascarada.
La fig. 13 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que una secuencia C funcionalizada con ADN se hibrida con la secuencia B y se repite el proceso.
La fig. 14 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que las posiciones 1 y 2 están enmascaradas, mientras que las posiciones 3 y 4 están expuestas, produciendo como resultado la reticulación de las secuencias B y C.
La fig. 15 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en la cual se lleva a cabo una deshibridación para eliminar la secuencia C de la posición 2, que queda con una secuencia de ADN B permanente.
La fig. 16 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que una secuencia D funcionalizada con ADN se hibrida con la secuencia C.
La fig. 17 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que las posiciones 1, 2 y 3 están enmascaradas, mientras que la posición 4 está expuesta a la luz, provocando la reticulación de la secuencia de ADN D con la secuencia de ADN C.
La fig. 18 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en la cual se lleva a cabo una deshibridación para eliminar la secuencia de ADN D de la posición 3, dejando una secuencia C permanente en la posición 3 y una secuencia D permanente en la posición 4.
La fig. 19 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en que las secuencias de ADN complementarias de las identidades A, B, C y D, marcadas respectivamente con cuatro colorantes fluorescentes, se hibridan para demostrar cada identidad.
La fig. 20 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en el que se muestra la superficie del chip con las identidades A, B, C y D.
La fig. 21 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, en el cual se representa la exposición selectiva a la luz UV, que deja las posiciones 1 y 3 no hibridables y las posiciones 2 y 4 hibridables.
La fig. 22 es un corte transversal de una etapa en el proceso de preparación de materiales de escritura de ADN, que muestra los ADN complementarios marcados con sus respectivos fluoróforos y aplicados a la superficie, de modo que solo las posiciones B y D se hibridan con sus respectivos complementos fluorescentes.
La fig. 23A es una imagen proyectada del fondo fluorescente de la superficie del substrato de silicio reaccionado con APS, antes de la fijación de ADN.
La fig. 23B es una imagen proyectada del nivel de fondo fluorescente, una vez que el ADN captado está fijado al substrato reaccionado con APS.
La fig. 24A es una imagen proyectada de un chip tratado con APS y ADN captado, y después hibridado con una secuencia de sondeo complementaria, marcada con rojo Bodipy Texas, por toda la superficie del chip.
La fig. 24B es una imagen proyectada de la superficie del chip después de la hibridación de una sonda complementaria, marcada con rojo fluorescente Bodipy Texas, con la identidad no reticulada con psoralen, en el lado derecho de la superficie del chip.
La fig. 25A es una imagen proyectada de la superficie del chip tras la hibridación de una sonda complementaria (b), marcada con naranja fluorescente Bodipy, con la secuencia de identidad (b) en el lado izquierdo de la superficie del chip.
La fig. 25B es una imagen proyectada del chip, después de que los lados reticulado (B) y no reticulado (A) se han hibridado con sus respectivas sondas de ADN complementario (A) y (B) marcadas con colorante fluores-
cente.
La fig. 26A es una imagen proyectada de perlas de 160 nanómetros (de forma esférica blanca) unidas electrostáticamente a una capa polimérica de ADN unida por enlace covalente a una superficie modificada con dióxido de silicio, parcialmente específica, que tiene formas cuadradas y oscuras de 10 micras, donde el área de ADN ha sido inactivada a la luz UV, de manera que las nanoesferas no se fijan en estas áreas.
La fig. 26B es una imagen proyectada de un patrón construido con perlas de 160 nanómetros (de forma esférica blanca), de modo que las nanoesferas están unidas electrostáticamente a una capa polimérica de ADN unida por enlace covalente a una superficie modificada con dióxido de silicio, parcialmente específica, cuyas superficies oscuras representan zonas en que el área de ADN ha sido inactivada a la luz UV, con lo cual las nanoesferas no se fijan en estas áreas.
Las figs. 27A, B y C son cortes transversales del aparato y etapas del método para formar secuencias marcadas con colorante fluorescente, de modo que la fig. 27A muestra concretamente un substrato con una superficie funcionalizada, la fig. 27B una superficie funcionalizada y además una secuencia de ADN captada y unida a la superficie funcionalizada, y la fig. 27C presenta el substrato con la superficie funcionalizada, la secuencia A y la secuencia complementaria hibridada.
Las figs. 28A, 28B y 28C muestran cortes transversales del aparato y etapas del método para proporcionar imágenes multicolores, de modo que la fig. 28A muestra una parte de la superficie marcada con rojo BODIPY Texas, la fig. 28B muestra una parte de la superficie marcada con naranja BODIPY, y la fig. 28C una parte de la superficie marcada con rojo BODIPY Texas y la otra marcada con naranja BODIPY.
La fig. 29 es una vista en perspectiva de una formación por pegado híbrido de chips invertidos, conservando las dimensiones geométricas conducentes al acoplamiento de matrices pequeñas y densas de dispositivos especializados sobre zonas locales de las placas matriz.
La fig. 30 muestra una vista en perspectiva de la distribución global de pequeñas estructuras densas, procedentes de pequeños chips densos, sobre placas matriz menos densas.
La fig. 31 presenta un corte transversal de un sistema para autoensamblaje de estructuras micrométricas o nanométricas que utiliza un adhesivo selectivo y en el cual los dispositivos especializados de un determinado tipo van provistos de un adhesivo polimérico de ADN específico, mientras que las áreas donde deben unirse estos dispositivos van recubiertas con el adhesivo de ADN complementario.
La fig. 32 presenta un corte transversal de la deposición selectiva de ADN, mediante un campo eléctrico, sobre las superficies de los microelectrodos especialmente modificadas.
La fig. 33 muestra un corte transversal de una estructura micrométrica o nanométrica acoplada al substrato receptor de su placa base, mediante la hibridación selectiva de ADN entre fragmentos complementarios.
La fig. 34 muestra un corte transversal de nanoestructuras mantenidas en su sitio mediante una unión de ADN (lado izquierdo) y de nanoestructuras mantenidas por contacto metalúrgico tras un ciclo de alta temperatura (lado derecho).
La fig. 35 muestra un corte transversal de un aparato para orientar dispositivos especializados por enmascaramiento físico y dirección de la carga, antes de la hibridación.
La fig. 36 muestra estructuras para formar dispositivos nanométricos mediante técnicas de nanoconstrucción de ADN en 3D (arriba) y nanoesferas dispuestas en estructuras reticulares unidas a la superficie para crear un dispositivo en 3D (abajo).
La fig. 37 muestra las etapas de un proceso de orientación de los dispositivos mediante un campo eléctrico.
La fig. 38 muestra las etapas adicionales del proceso de orientación en un campo eléctrico.
La fig. 39 muestra una vista en perspectiva del transporte y ensamblaje de nanoestructuras sobre un dispositivo microelectrónico matricial.
Las figs. 40A-40H muestran de modo más amplio el equipamiento de la fig. 39. La fig. 40A muestra unas nanoestructuras de tipo 1, con carga negativa, que se mueven hacia una microposición de polaridad positiva; la fig. 40B muestra las nanoestructuras acumuladas sobre la microposición de polaridad positiva; la fig. 40C muestra nanoestructuras del tipo 2 incorporadas sobre la matriz y acumuladas sobre las microposiciones de polaridad positiva; la fig. 40D representa las nanoestructuras de ambos tipos 1 y 2 agrupadas sobre sus respectivas posiciones; la fig. 40E representa el comienzo del autoensamblaje electrónicamente asistido, cuando la microposición número 1 es de polaridad negativa y una microposición central es de polaridad positiva, provocando que las nanoestructuras del tipo 1, con carga negativa, se muevan hacia la posición central; la fig. 40F muestra las nanoestructuras del tipo 1 acumuladas e hibridadas sobre la microposición específica; la fig. 40G representa las nanoestructuras del tipo 2 movidas hacia la posición central, cuando la microposición número 8 es de polaridad negativa y la posición central positiva; y la fig. 40H muestra nanoestructuras del tipo 2, que contienen secuencias de ADN complementarias, hibridadas con las nanoestructuras del tipo 1.
La fig. 41 muestra una imagen de una matriz 8 \times 8.
La fig. 42 representa un aparato para fijar y orientar dispositivos de mayor tamaño sobre un substrato o una placa matriz.
La fig. 43 representa un aparato para la fabricación de nanoestructuras.
La fig. 44 muestra un aparato para la nanofabricación de un dispositivo nanométrico.
La fig. 45 muestra una vista en perspectiva de un sistema de almacenamiento óptico de ADN.
Las figs. 46A-46F muestran las etapas de un proceso de direccionamiento espacial por la luz.
Aspectos importantes de la estructura, propiedades y síntesis del ADN
El ADN sintético posee varias propiedades importantes que lo hacen útil como material para las aplicaciones de las presentes invenciones. Las más importantes son el reconocimiento molecular (por los pares de bases) y el autoensamblaje (por hibridación), propiedades inherentes a todas las moléculas de ADN. Otras ventajas importantes son la capacidad de sintetizar fácilmente ADN y modificar rápidamente su estructura con un gran número de grupos funcionales. Hemos investigado extensamente los mecanismos de transferencia de energía fotónica y electrónica en las combinaciones autoensambladas de ADN sintético funcionalizado con una amplia variedad de grupos cromóforos donantes y aceptores. Hemos prestado especial atención a los problemas básicos asociados con la comunicación o con la obtención de información dentro o fuera de estas estructuras moleculares. Este trabajo básico se está dedicando actualmente a potenciales aplicaciones, como materiales de almacenamiento óptico de gran densidad, diseñados para absorber energía lumínica a una longitud de onda simple y reemitirla a longitudes de onda múltiples predeterminadas. También estamos usando polímeros de ADN para la organización bidimensional y tridimensional de estructuras micrométricas y submicrométricas sobre superficies de silicio. Este trabajo va dirigido al desarrollo de nuevos dispositivos optoelectrónicos.
La molécula de ADN se considera importante para la presente invención y para las aplicaciones propuestas, porque es inherentemente programable y se puede autoensamblar. El diseño, la síntesis y la organización de estos sistemas requiere un control a escala nanométrica que pocos más sistemas poliméricos pueden proporcionar. Además, las moléculas de ADN son relativamente estables y tienen muchos otros atributos, por los cuales son un material preferido para la nanofabricación.
La tecnología fundamental del ADN y otros tipos poliméricos de ácidos nucleicos proviene del enorme esfuerzo invertido durante los últimos quince años en la química de la síntesis de los ácidos nucleicos. Los biólogos moleculares han refinado las técnicas y los materiales de ADN en su búsqueda de diagnósticos, secuencias genéticas y exploración de medicamentos. La química básica para la síntesis eficiente del ADN, su modificación, su marcado con ligandos y cromóforos, y su enlace covalente a soportes sólidos son actualmente tecnologías bien desarrolladas. El ADN sintético es el material preferido, en el cual se pueden combinar muchas propiedades importantes de tipo estructural, funcional y mecánico.
Los polímeros de ADN tienen tres ventajas importantes sobre cualquiera de los materiales poliméricos empleados hoy en día para aplicaciones electrónicas y fotónicas. En primer lugar los polímeros de ADN proporcionan una vía para codificar identidades de sitios de unión altamente específicas, en superficies semiconductoras o fotónicas. Estos sitios, creados en posiciones definidas, podrían ser de dimensión microscópica (micras), submicrométrica, o incluso molecular (nanométrica). En segundo lugar, los polímeros de ADN proporcionan una vía para conectar específicamente todas estas posiciones. Los polímeros preprogramados de ADN se autoorganizan automáticamente. Por último, los polímeros de ADN proporcionan los bloques constructivos para la nanotecnología; son materiales que se autoorganizan para crear dispositivos electrónicos y fotónicos a nivel realmente molecular.
La especificidad del ADN es inherente a las propiedades de enlace de hidrógeno de las bases componentes (la adenina solo se une a la timina y la guanina solo a la citosina). Las propiedades específicas de apareamiento de bases del ADN permiten que las secuencias de ADN complementarias se "hibriden" formado la estructura de doble hélice. Es esta propiedad inherente la que permite el uso de polímeros de ADN para formar estructuras programables autoensamblantes. Así pues, cuando una secuencia polimérica específica de ADN está fijada a un dispositivo fotónico, éste solo se une (hibrida) a un dispositivo o superficie recubierto con la secuencia polimérica de ADN complementaria. Como puede emplearse una gran variedad de secuencias de ADN, en principio pueden autoensamblarse simultáneamente múltiples dispositivos, cada uno de ellos fijado a una secuencia de ADN distinta. A continuación se enumeran las importantes ventajas de usar polímeros de ADN para la nanofabricación mediante autoensamblaje:
1. Los polímeros de ADN se pueden sintetizar rápida y eficientemente con instrumentos automáticos. Los procedimientos químicos convencionales del campo de los polímeros pueden resultar mucho más complejos y costosos de desarrollar.
2. Los polímeros de ADN se pueden sintetizar en longitudes de 2 hasta 150 nucleótidos, que es el intervalo apropiado de tamaño (de 1 nm a 60 nm) para las células unitarias de autoensamblaje.
3. Los polímeros de ADN se pueden sintetizar con cualquier secuencia deseada de bases, ofreciendo así el reconocimiento programable de un número prácticamente ilimitado de conexiones específicas.
4. Los polímeros de ADN con secuencias únicas de tan solo diez nucleótidos son muy específicos y solamente se unen a su secuencia complementaria. Por tanto, el material permite realizar conexiones específicas entre unidades moleculares, tan pequeñas como de 3,4 nm.
5. Los polímeros de ADN se pueden marcar covalentemente con fluoróforos, cromóforos, marcas de afinidad, quelatos de metales, grupos funcionales químicamente reactivos y enzimas, lo cual permite dotar directamente a los polímeros de ADN de importantes propiedades fotónicas y electrónicas.
6. Los polímeros de ADN pueden modificarse en cualquier posición de su secuencia y en varios sitios dentro de cada unidad de nucleótido, lo cual constituye un medio de colocación de grupos funcionales para tener un máximo rendimiento.
7. Los polímeros de ADN se pueden unir por enlace covalente o no covalente a superficies sólidas: vidrio, metales, silicio, polímeros orgánicos y biopolímeros. Estos procedimientos de fijación química ya existen y se han desarrollado fácilmente.
8. La estructura básica de la propia molécula de ADN se puede modificar en grado sumo para obtener diferentes propiedades. De esta manera se puede compatibilizar con materiales existentes, semiconductores y fotónicos, que constituyen el substrato.
9. Los polímeros de ADN modificados se pueden usar para formar estructuras tridimensionales, produciendo así esquemas de almacenamiento secundario de densidad ultraelevada.
10. Los polímeros de ADN se pueden ensamblar y desensamblar reversiblemente, enfriando y calentando, o modificar para permanecer ensamblados. Esta es una propiedad crítica de los materiales que se autoorganizan, ya que ofrece más opciones para la fabricación de los sistemas resultantes.
11. Las propiedades estructurales y organizativas de los polímeros de ADN (los ácidos nucleicos en general) están bien entendidas y se pueden modelar fácilmente mediante programas de ordenador sencillos, lo que permite diseñar complejos dispositivos moleculares de tipo fotónico y electrónico.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención se refiere a metodologías, técnicas y dispositivos que emplean polímeros autoensamblantes de ADN, polímeros de ADN modificados y estructuras de ADN derivadas, para la nanofabricación y microfabricación de mecanismos, dispositivos y sistemas de tipo electrónico y fotónico. La presente invención también se refiere a procesos que permiten la fabricación múltiple y multietapa, y la organización o ensamblaje de polímeros de ADN modificados, de estructuras de ADN derivadas y de otros tipos estructuras afines o cargadas en estructuras más complejas sobre o dentro de silicio u otras superficies. Para los fines de la presente invención, los "polímeros de ADN" se definen de modo amplio como formas poliméricas u oligoméricas (lineales o tridimensionales) de los ácidos nucleicos, incluyendo: ácido desoxirribonucleico, ácidos ribonucleicos (sintéticos o naturales); ácidos nucleicos peptídicos (ANP); metilfosfonatos; y otras formas de ADN cuya estructura básica se ha modificado para producir tipos negativos, positivos o neutros, o enlaces distintos del éster fosfato natural. También comprenden formas de ADN en que los fragmentos de azúcar o base están modificados o sustituidos, y formas poliméricas de ADN en que las unidades de nucleótido o de polinucleótido están entremezcladas con otras unidades, incluyendo, sin limitación, fragmentos intermedios de éster fosfato, aminoácidos, péptidos, polisacáridos, polímeros sintéticos orgánicos, silicio o polímeros inorgánicos, polímeros conductores, polímeros cromóforos y partículas o estructuras nanométricas.
Para los fines de la presente invención, los "polímeros de ADN modificados o derivados" se definen en sentido amplio como ácidos nucleicos que se han funcionalizado con fragmentos químicos o biológicos (p.ej., aminas, tioles, aldehídos, grupos carboxilo, ésteres activos, biotina y haptenos), los cuales permiten que el ADN se una mediante enlace covalente o no covalente a otras moléculas, estructuras o materiales. También comprenden formas de ADN modificadas o derivadas con cromóforos, fluoróforos, quelatos, iones metálicos, aminoácidos, péptidos, proteínas, enzimas, anticuerpos, o fragmentos alifáticos o aromáticos que varían la solubilidad, y fragmentos que cambian la carga neta de la molécula de ADN.
Para los fines de la presente invención, las "estructuras de ADN derivadas" se definen de manera amplia como nanoestructuras (orgánicas, inorgánicas, biológicas); nanopartículas (oro, sílice y otros materiales inorgánicos); nanoperlas orgánicas o poliméricas; dispositivos, componentes y partículas submicrométricos (dispositivos a base de silicio producidos mediante fotolitografía o litografía por haz de electrones); y dispositivos o partículas a escala micrométrica, funcionalizados con una secuencia específica de ADN que permite unir o interconectar específicamente la estructura con otra estructura, dispositivo u otra posición concreta sobre la superficie.
Así como el término "nanoestructura" se refiere a las estructuras de tamaño submicrométrico, términos como "nano" o "micro" no están pensados para limitarse a un dispositivo de escala micrométrica que pueda funcionalizarse con polímeros de ADN cuya longitud técnica sea de 10-180 nanómetros.
Las propiedades únicas del ADN proporcionan un código de reconocimiento programable (mediante la secuencia de bases del ADN) que puede emplearse para colocar y alinear específicamente estructuras de tamaño submicrométrico y nanométrico. La química y tecnología básicas requeridas para fijar específicamente secuencias de ADN a compuestos orgánicos, semiconductores y metálicos son conocidas del estado técnico y se han descrito procedimientos químicos concretos para llevar a cabo tales aplicaciones.
En la forma de ejecución preferida de la presente invención, el proceso por el cual los dispositivos fotónicos se alinean y se fijan a las superficies del substrato consiste primero en recubrirlos con secuencias poliméricas de un ADN específico. La zona del substrato receptor a la cual se desea fijar el dispositivo concreto se recubre luego con la secuencia específica de ADN complementario. El substrato se expone a una solución que contiene los dispositivos recubiertos de ADN y se deja que se produzca la hibridación entre las hebras de ADN complementarias. Este proceso de hibridación injerta efectivamente los dispositivos en sus posiciones receptoras adecuadas, sobre la superficie del substrato. Este proceso de fabricación por autoensamblaje se puede emplear, por ejemplo, para elaborar matrices emisoras de luz sobre grandes áreas superficiales.
Esta técnica de fabricación tiene aplicaciones principales en el campo de la optoelectrónica y en la producción de diversos componentes integrados por hibridación, incluyendo las pantallas planas, los equipos de diagnóstico médico y los sistemas de almacenamiento de datos. Los nuevos dispositivos de dimensiones físicas muy pequeñas sacan partido de varias técnicas de confinamiento cuántico. En la mayor parte de los casos estos dispositivos están distribuidos preferentemente sobre grandes áreas (p.ej. pixels y pantallas inteligentes). Otros dispositivos pueden reunirse en redes cristalinas regulares y densas (p.ej. en cristales con banda prohibida para fotones). Actualmente la física de los dispositivos es conocida para ambos casos y hay demanda de técnicas de fabricación viables para estas invenciones. En cuanto a las nuevas técnicas de procesamiento, la tecnología de autoensamblaje mediante ADN permite construir estos dispositivos.
Los sistemas fotónicos y electrónicos integrados utilizan las tecnologías de fabricación de la presente invención, incluyendo las técnicas de elaboración, integración, interconexión y autoensamblaje. Para dichas aplicaciones, la tecnología de fabricación por autoensamblaje mediante ADN incluye las siguientes etapas. Se diseñan polímeros de ADN con afinidades de unión muy específicas. Cuando están unidos covalentemente a dispositivos nanométricos orgánicos, metálicos o semiconductores, los polímeros de ADN proporcionan un mecanismo de fabricación por autoensamblaje. Este mecanismo puede emplearse tanto para injertar selectivamente dispositivos en posiciones específicas preprogramadas sobre una superficie deseada, como para agrupar dispositivos en retículas preprogramadas de 2 y 3 dimensiones.
Para injertar una matriz de dispositivos de componentes fotónicos sobre un substrato receptor, primero se sintetizan polímeros de ADN con secuencias complementarias, tal como se indica en la figura 2. Los dispositivos de los componentes fotónicos y las zonas deseadas del substrato receptor (áreas receptoras) se recubren con las secuencias de ADN complementarias. El substrato receptor se introduce luego en una disolución de hibridación. Los dispositivos recubiertos con los polímeros de ADN específico también se desprenden de su substrato original en la disolución. Los dispositivos liberados se pueden transportar activamente a sus áreas receptoras bajo la influencia de campos locales eléctrica u ópticamente inducidos (electroforesis). La hibridación se lleva a cabo controlando cuidadosamente la temperatura de la disolución, la fuerza iónica o la fuerza del campo eléctrico. Una vez que los dispositivos están injertados mediante hibridación en sus áreas receptoras específicas, se retira la solución y se seca el substrato. Entonces se puede efectuar la unión metalúrgica (o eutéctica) a mayor temperatura para adherir totalmente los dispositivos al material del substrato receptor. La acumulación de elementos submicrométricos y nanométricos en estructuras 2-D o 3-D (p.ej. en cristales con banda prohibida para fotones) puede llevarse a cabo de manera similar. En tal caso el substrato receptor se reemplaza por otros elementos nanométricos. Sin embargo, una diferencia fundamental es la técnica de unión empleada para posicionar diferentes fragmentos de ADN en los elementos nanométricos.
La técnica de fabricación por autoensamblaje basada en polímeros de ADN ofrece dos características únicas. En primer lugar, al eliminar la condición de conservar las distancias relativas entre los dispositivos (definidas por el substrato original) durante el proceso de injerto de los mismos (hibridación), la técnica permite fabricar densamente los dispositivos micrométricos, submicrométricos o nanométricos sobre sus substratos originales y luego redistribuirlos de manera preprogramada sobre el substrato receptor (figura 3a).
Esta característica tiene un profundo impacto sobre la viabilidad de las interconexiones ópticas intra-chip, dentro de chips de mayor tamaño. Reduce el coste de los pixels inteligentes a base de silicio, cuando hay que fabricar dispositivos fotónicos sobre substratos más pequeños y más caros. La segunda característica es la capacidad de dirigir y orientar recíprocamente un gran número de dispositivos nanométricos (p.ej., nanoesferas orgánicas o metálicas). Esta característica permite el "crecimiento" de cristales fotónicos sintéticos con gran constancia de red, que poseen las simetrías de orientación deseadas para manifestar propiedades de "bandgap" fotónico (banda prohibida para fotones) (figura 3b).
Así pues, las afinidades de unión muy específicas y el autoensamblaje de los polímeros de ADN pueden conducir a:
(1) pixels inteligentes y dispositivos de pantalla de bajo coste, debido a la capacidad de autoensamblar e integrar dispositivos fotónicos o electrónicos de tamaño micrométrico o nanométrico sobre grandes superficies de silicio o de otros substratos, es decir, el autoensamblaje de una matriz de emisores de luz sobre un substrato de silicio,
(2) dispositivos con longitudes de onda y sintonías de gran selectividad, gracias a la posibilidad de autoensamblar nanoestructuras dieléctricas para formar cristales fotónicos tipo "bandgap" (con banda prohibida para fotones), es decir, la encapsulación de dispositivos emisores dentro de una capa de cristal fotónico "bandgap" creada por el autoensamblaje de nanoesferas de ADN,
(3) dispositivos de almacenamiento óptico ultradensos, gracias a la capacidad de autoposicionar selectivamente moléculas cromóforas y unidades nanométricas, y
(4) el posicionamiento selectivo de estructuras adherentes - por ejemplo de oro, de estaño o de soldadura – como puntos de unión, p.ej. para lograr un procesamiento troquel a troquel, no asistido o a bajo coste, p.ej., para aplicaciones con chips invertidos.
En su forma de ejecución preferida, estas aplicaciones requieren un proceso en cuatro etapas. La primera comprende el diseño y la síntesis de las secuencias poliméricas de ADN y su fijación selectiva a los dispositivos submicrométricos y nanométricos de interés. En segundo lugar, la fijación de los polímeros específicos de ADN complementario a posiciones preseleccionadas sobre la superficie de un substrato receptor. En tercer lugar, el autoensamblaje de los dispositivos por el proceso de hibridación de ADN. El cuarto proceso consiste en establecer los contactos eléctricos.
La presente invención reúne sinérgicamente principios de biología molecular (estructura y función del ADN) y dispositivos fotónicos y electrónicos. En cuanto a la fotónica, los nuevos dispositivos sacan provecho de varias técnicas de confinamiento cuántico. En la mayoría de los casos, dichos dispositivos deben distribuirse sobre amplias áreas (p.ej., pixels y pantallas inteligentes). En otros casos, estos dispositivos deben agruparse densamente para formar redes cristalinas regulares (p.ej., cristales fotónicos "bandgap"). En cuanto a las técnicas de proceso, el autoensamblaje mediante ADN - con su bien desarrollada base de síntesis, modificación e hibridación de ADN - es una tecnología idónea para estas aplicaciones. La fijación de ADN a soportes sólidos y a otros materiales diversos es factible mediante una variedad de procesos para unir selectivamente ADN a silicio, oro, aluminio y otros materiales inorgánicos y orgánicos. Hay varias técnicas de elaboración de film delgado que son un gran complemento de estos procesos de ADN. Por ejemplo, tal como se describe más adelante, el proceso de despegado puede adaptarse fácilmente para producir dispositivos micrométricos y submicrométricos con secuencias de ADN fijadas.
Procesos fundamentales para autoensamblar dispositivos de componentes basados en ADN
En el proceso de autoensamblaje de dispositivos de componentes a base de ADN hay cuatro técnicas importantes, que son la síntesis de polímeros de ADN, la química de fijación del ADN, la hibridación selectiva de ADN y la separación epitaxial de filmes delgados y dispositivos semiconductores. En los párrafos siguientes ofrecemos breves resúmenes de estas técnicas.
Síntesis y derivación de ADN
La síntesis de las secuencias poliméricas u oligoméricas de ADN, su purificación y su modificación con los grupos de fijación apropiados y con los grupos cromóforos se puede llevar a cabo del siguiente modo preferencial: se sintetizan secuencias de ADN mediante sintetizadores automáticos de ADN y métodos químicos con fosforamidita y reactivos, utilizando procedimientos bien conocidos. Los polímeros de ADN (polinucleótidos, oligonucleótidos, oligómeros) pueden tener grupos amino primarios incorporados en posiciones de enlace químico para la fijación posterior o para las reacciones de funcionalización. Estos grupos amino primarios pueden incorporarse en sitios precisos de la estructura de ADN, según la necesidad de la secuencia concreta. Las secuencias de fijación también pueden llevar un grupo ribonucleótido terminal para las subsiguientes reacciones de acoplamiento a las superficies. Las secuencias, incluyendo los oligómeros modificados con grupos amino, se pueden purificar por electroforesis preparativa en gel (PAGE) o mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Las secuencias de fijación con grupos amino terminales pueden diseñarse para el enlace covalente con oro, plata, acabados metalizados de aluminio o pequeñas superficies con presencia de dióxido de silicio. Dichas secuencias pueden ir modificadas adicionalmente con un reactivo de tiolación denominado succinimidil-3-(2-piridilditio)propionato (SPDP). Este reactivo especial produce una secuencia con un grupo sulfhidrilo terminal, que puede usarse para la posterior fijación a superficies metálicas. Otras secuencias de fijación que llevan un grupo ribonucleótido terminal pueden convertirse en un derivado aldehídico por la reacción de base de Schiff. Luego estas secuencias de fijación se pueden acoplar a superficies de dióxido de silicio aminopropoxiladas. Las secuencias específicas diseñadas para las respuestas de transferencia electrónica o fotónica pueden funcionalizarse con sus grupos adecuados, cromóforos, fluoróforos o de transferencia de carga. Muchos de dichos grupos son asequibles como reactivos preparados y activados que se acoplan inmediatamente con las posiciones de enlace químico arriba descritas, formando derivados estables.
Fijación del ADN a soportes sólidos y preparación de los materiales del substrato receptor
Esta etapa comprende el acoplamiento covalente de las secuencias de fijación sobre materiales soporte sólidos. En el ámbito general de la fijación del ADN a materias sólidas, las secuencias se han unido covalentemente con una serie de materiales que incluye: (i) vidrio (SiO_{2}), (ii) silicio (Si), (iii) metal (oro, plata, aluminio) y (iv) filmes de Langmuir-Blodgett (LB). Las estructuras de vidrio, silicio y aluminio se han preparado del modo siguiente. El vidrio (SiO_{2}) y el silicio se tratan primero con disolución diluida de hidróxido sódico y el aluminio con disolución diluida de ácido fluorhídrico. Después, los materiales se modifican para su enlace covalente con las secuencias de fijación, tratándolos con 3-aminopropiltrietoxisilano (APS), lo cual se lleva a cabo con los materiales a reflujo durante 2-5 minutos en una solución de APS/tolueno al 10%. Después del tratamiento con APS, los materiales se lavan una vez con tolueno, luego con metanol, y al final se secan durante 1 hora a 100ºC. La fijación a los materiales modificados con APS se lleva a cabo por reacción con los derivados dialdehídicos de los oligómeros específicos (véase figura 4), durante 1-2 horas en una solución tampón de fosfato sódico 0,1 M (pH 7,5). También se puede realizar la fijación a metal (oro, plata, aluminio) y acabados orgánicos.
Para delinear las zonas donde van a injertarse los dispositivos especializados se puede usar un método de fijación selectiva del polímero de ADN complementario. La fijación selectiva puede obtenerse con la selectividad inherente de las secuencias, con procedimientos químicos de fijación selectiva o por transporte electroforético dirigido. De modo opcional, tras la fijación, los fragmentos de ADN en posiciones inesperadas pueden destruirse mediante radiación UV. Este planteamiento solo es útil cuando hay que ensamblar un grupo de dispositivos; en una operación normal impediría los posteriores procesos de fijación de ADN y no permitiría el autoensamblaje de varios grupos de dispositivos especializados. La química de fijación depende mucho de los materiales a los que deben unirse los polímeros de ADN.
Por ejemplo, para fijar ADN a puntos de aluminio sobre un chip de silicio recubierto con una capa de vidrio protector, las partes de aluminio se activan sumergiendo la muestra en una solución diluida y tamponada de HF durante un periodo corto de tiempo. El resultado final de este proceso es que solo hay unas pocas hebras de ADN unidas a la capa protectora de vidrio, mientras que las puntos de aluminio descubiertos son muy reactivas con el ADN. Esta selectividad del material es una vía conveniente y general para fijar ADN a las zonas deseadas. La combinación de la selectividad del material con la inactivación dirigida por UV y el transporte electroforético permite realizar secuencialmente procesos de fijación repetibles.
Consideremos el autoensamblaje simultáneo de diversos tipos de dispositivos especializados. Los contactos receptores deben agruparse según el dispositivo al que se acoplarán. En este caso, cada grupo de contactos debe recubrirse con una secuencia específica de ADN, complementaria de la secuencia fijada al dispositivo especializado con el debe unirse. Para "preprogramar" las contactos receptores cada secuencia de ADN se fija secuencialmente a las contactos apropiados, lo cual puede lograrse fácilmente utilizando el proceso de transporte electroforético y aplicando un potencial negativo a los contactos a los que no se desea fijar ADN. Al mismo tiempo puede aplicarse un voltaje positivo para intensificar la fijación a las posiciones deseadas. Como alternativa se puede emplear un campo eléctrico ópticamente inducido para la migración de las hebras de ADN a las posiciones deseadas. El procedimiento se repite para la fijación de una segunda serie de secuencias de ADN. Hay que señalar que cuando debe autoensamblarse un solo tipo de dispositivo al substrato receptor, basta con aprovechar la selectividad material de la fijación química del ADN. Las zonas donde no se desea hibridar el ADN se someterían a la radiación UV.
Preparación y separación epitaxial de dispositivos de componentes
Otra etapa fundamental en el proceso de autoensamblaje es la preparación de los dispositivos de los componentes submicrométricos y micrométricos para fijar el ADN, su tratamiento durante el proceso de fijación y su liberación final en disolución antes de la hibridación. El proceso de separación ("lift-off") epitaxial (ELO) puede mejorar sustancialmente estos aspectos de la técnica. Filmes epitaxiales con un espesor comprendido en el intervalo de 20 nm a 10 mm se han separado de sus substratos de crecimiento, se han tratado y manipulado. Por ejemplo, con esta técnica se han unido filmes delgados de semiconductores III-V directamente a substratos externos, tales como obleas de silicio procesadas. Antes de la separación se pueden fabricar varios dispositivos sobre los filmes, cuando éstos aún se hallan sobre sus substratos originales. La primera etapa de nuestra técnica de autoensamblaje es la preparación de los dispositivos fotónicos que se deben injertar. La figura 5 describe un flujo de proceso preferido para esta etapa de preparación. Los dispositivos fotónicos se fabrican de modo estándar sobre sus substratos originales, encima de una capa de sacrificio, tal como requiere el proceso ELO. Luego se deposita una capa de recubrimiento apropiada sobre estos dispositivos. Regulando las características del material depositado respecto a los materiales del dispositivo puede ajustarse el comportamiento de los dispositivos, una vez liberados en la solución salina. Por ejemplo, regulando las propiedades del material del recubrimiento se puede controlar la dirección de los dispositivos en la solución. Se forma un film grueso de poliimida para proporcionar un soporte físico a los dispositivos tras el proceso ELO. Se realiza el proceso ELO y los dispositivos del film delgado se separan de sus substratos originales. Atacando con plasma, la membrana soporte de poliimida se retira de las zonas sin dispositivos. Si es preciso puede depositarse una capa metálica para garantizar que los dispositivos fotónicos tengan buenos contactos. Entonces se efectúa el proceso de fijación de ADN, uniendo covalentemente una secuencia específica de ADN sobre todas las superficies metálicas. Al irradiar la superficie frontal con luz UV, los dispositivos fotónicos son utilizados como una máscara de autoalineación, permitiendo la exposición de las zonas de poliimida recubiertas con polímero de ADN. En estas zonas, los polímeros de ADN reaccionan de tal modo, que ya no son adecuados para una posterior hibridación. Después, la poliimida se puede eliminar utilizando un disolvente y los dispositivos pueden liberarse en la solución salina para los procesos de hibridación posteriores.
Técnicas de hibridación selectiva de ADN
Una vez preprogramado el substrato receptor y liberados los dispositivos de los componentes en la solución ya puede tener lugar el proceso de autoensamblaje. Se pueden aplicar dos métodos distintos de hibridación: (1) hibridación convencional y (2) hibridación activa mediante un campo eléctrico.
Para el proceso de hibridación convencional todos los dispositivos pueden liberarse simultáneamente en la solución. Agitando suavemente los dispositivos en la disolución, a la temperatura y fuerza iónica estrictamente adecuadas para la hibridación, las hebras complementarias de ADN se hibridan al entrar en contacto los pares correctos dispositivo-receptor. La probabilidad de que ocurra la hibridación puede relacionarse directamente con la probabilidad de que los respectivos pares dispositivo-contacto receptor entren en contacto. Como la distribución de la probabilidad es más bien aleatoria este proceso puede tardar bastante en alcanzar unos rendimientos razonables sobre grandes superficies, a no ser que la disolución esté saturada con los dispositivos. A fin de mejorar la selectividad y la exactitud de la alineación se pueden llevar a cabo varios ciclos controlados de calentamiento y enfriamiento durante el proceso de hibridación. Durante el ciclo de calor, los componentes débilmente hibridados se disocian para incrementar las oportunidades de formar enlaces más fuertes.
Para la hibridación activa o electrónica se utiliza la propia matriz original u otro dispositivo productor de una matriz de electrodos, para crear campos eléctricos localizados que atraen y concentran los dispositivos de componentes seleccionados en posiciones escogidas. Para este proceso, la matriz original o el dispositivo productor tiene posiciones que se pueden emplear como electrodos. Se aplica un potencial a través de la solución, entre las posiciones escogidas del receptor y los electrodos auxiliares. Ahora, las posiciones del receptor con polaridades opuestas (+) a la carga neta (-) afectan al transporte electroforético y a la concentración de estos dispositivos, incrementando así la tasa de hibridación y fijación. Estas posiciones se pueden conectar o desconectar selectivamente mediante direccionamiento electrónico o fotónico. Se puede aplicar un campo eléctrico de corriente continua o de corriente alterna polarizada a una frecuencia apropiada, para eliminar el efecto apantallante de los tipos de dispositivo no deseados.
El efecto del campo eléctrico también se puede utilizar como protección. En este caso, los contactos receptores están ahora polarizados igual (-) que la carga neta (-) sobre los dispositivos. Por lo tanto, los dispositivos son repelidos de estas zonas y solo interactúan o se unen con aquellas posiciones que tienen la carga de signo contrario (+) o que son neutros. El transporte mediante campo eléctrico activo puede emplearse para realizar el direccionamiento múltiple y multi-etapa de los dispositivos de componentes y estructuras, hacia cualquier posición sobre la matriz de la placa base.
Otra consideración importante durante la hibridación es la exactitud de la alineación de los dispositivos fotónicos sobre la placa base o substrato receptor. Se supone que para los dispositivos fotónicos cilíndricos la rotación es invariable. En este caso, si el diámetro del dispositivo y del contacto receptor es d, primero puede lograrse una exactitud de alineación de d/2 con el proceso de hibridación natural, antes del proceso de secado. Los dispositivos mal alineados, con desviación superior a d/2, no formarán un enlace fuerte durante el proceso de hibridación y no se mantendrán en sus sitios durante los ciclos de calentamiento y enfriamiento del proceso de hibridación. La exactitud de la alineación y de la orientación puede mejorarse mediante la hibridación por campo eléctrico activo. Una vez extraídos los substratos de la disolución, el incremento de la tensión superficial durante el proceso de secado podría mejorar todavía más la exactitud de la alineación.
Unión metalúrgica
Tras el proceso de hibridación, los dispositivos especializados se mantienen en sus sitios correspondientes gracias a la formación de la estructura de doble hélice del ADN, que posee una gran fuerza de enlace. Luego se limpia todo el conjunto por lavado y después se seca. La fuerza de enlace del ADN permanece en el estado sólido y sirve para mantener los dispositivos en su sitio. Sin embargo, en este punto del proceso no hay ningún contacto eléctrico entre el substrato receptor y los dispositivos fotónicos. Un método para conseguir una unión metalúrgica que tenga contacto óhmico entre el substrato receptor y los dispositivos fotónicos consiste en usar materiales conductores para los contactos y dispositivos que puedan adherirse eutécticamente a bajas temperaturas. Un segundo método es el empleo de materiales de baja temperatura de fusión, como soldadura o indio, bajo una capa metálica que sea activa para la fijación del ADN. Mientras que los dispositivos fotónicos se mantienen en su sitio mediante los enlaces de ADN, la aplicación de calor dará lugar a la formación de una unión metalúrgica. El polímero de ADN se desintegrará dentro de la unión, pero solo incrementará la resistencia del contacto, en función del factor inicial de carga de ADN que se haya empleado.
Desarrollo de matrices emisoras autoensambladas
Como ejemplo de la utilidad de las presentes invenciones se pueden formar ventajosamente matrices emisoras. Las secuencias poliméricas de ADN específico se pueden fijar por enlace covalente a diodos fotoemisores (LED) semiconductores y las secuencias de ADN complementario se pueden fijar a los contactos receptores sobre el substrato receptor de silicio. Se pueden emplear las técnicas de preparación de patrones de UV/ADN para activar/inactivar selectivamente el ADN sobre las áreas recubiertas. De todas las estructuras y materiales de ensayo derivados del ADN se comprueba luego su capacidad de hibridación selectiva, empleando sondas de ADN complementario fluorescente. Los dispositivos LED de ensayo modificados con secuencias de ADN específico pueden hibridarse con substratos de ensayo modificados con secuencias de ADN complementario.
Desarrollo de estructuras fotónicas tipo "bandgap" (con banda prohibida para fotones) autoensambladas
(Este fragmento de la descripción no forma parte de la invención reivindicada. Solo es para fines ilustrativos).
Con la técnica de autoensamblaje mediante ADN se pueden formar cristales fotónicos. Las estructuras fotónicas de tipo "bandgap" son redes periódicas artificiales ordenadas en dos o tres dimensiones y compuestas por elementos de dimensiones, densidades y separaciones apropiadas. Estas estructuras producen la modificación de la densidad fotónica de los estados y un hueco en la dispersión de las ondas electromagnéticas. En efecto, se ha demostrado que existen estructuras fotónicas tipo "bandgap" funcionando a longitudes de onda óptica específicas. Entre las aplicaciones potenciales de los materiales fotónicos tipo "bandgap" cabe mencionar el ajuste de la emisión espontánea de un láser para reducir al máximo la intensidad umbral, mejores estructuras para la transmisión tubular de microondas sin pérdida de radiación, nuevos moduladores ópticos, etc.
En una de las variantes, se posicionan varillas o esferas nanométricas de elevada constante dieléctrica en un medio de baja constante dieléctrica. Una retícula tridimensional de diamante formada por esferas dieléctricas (de 200 nm de diámetro y 3,6 de índice de refracción) ordenadas en tetrahedros compactos, incluida en un medio de baja constante dieléctrica como el aire, muestra huecos de banda fotónicos. Esta técnica se refiere a métodos de construcción de cristales fotónicos mediante el autoensamblaje de elementos de elevada constante dieléctrica y geometría deseada en materiales de menor constante dieléctrica. Para construir tal estructura y obtener la geometría reticular deseada - con los nanoelementos colocados en los puntos de la red - se utiliza la fijación selectiva de secuencias de ADN y la hibridación de secuencias finitas de fragmentos de ADN. Las esferas metálicas con propiedades magnéticas pueden llevar hebras de ADN fijadas. Las propiedades magnéticas pueden usarse para controlar la orientación de las esferas (o de las varillas, para los cristales de 2-D). Las esferas metálicas pueden sumergirse en una solución de ADN, alinearse mediante un campo magnético y exponerse a la radiación UV. Esta técnica permite "cultivar" estructuras 2D y 3D con huecos de banda fotónicos alrededor de dispositivos opto-electrónicos activos, con la mínima complejidad en la fabricación. Además, como los enlaces de ADN que unen las nanoesferas son algo flexibles, esta técnica también puede ofrecer un medio de realizar estructuras de huecos de banda fotónicos sintonizables. El proceso de orientación electrónica se trata más adelante en "Proceso de síntesis de nanoesferas y dispositivos submicrométricos mediante orientación por campo eléctrico".
Las distintas secuencias poliméricas de ADN (oligonucleótidos) descritas anteriormente, cuyo tamaño es de 20 a 50 unidades monoméricas, se pueden preparar en sintetizadores automáticos de ADN, empleando la química de la fosforamidita. Generalmente se requieren secuencias de ADN más largas para fijar objetos más grandes a las superficies, porque la fuerza de enlace debe ser suficiente para vencer las fuerzas (p.ej. de cizallamiento) que tienden a arrancar el objeto. Se pueden construir secuencias de ADN más largas (> 50 unidades monoméricas) empleando la técnica de reacción de polimerización en cadena (PCR). Las secuencias de ADN se pueden modificar adicionalmente con grupos funcionales adecuados (aminas, tioles, aldehídos, fluoróforos, etc.). Todas las secuencias se pueden purificar por electroferesis en gel PAGE o por HPLC. Tras la purificación debe controlarse la pureza de todas las secuencias en geles analíticos PAGE y después debe comprobarse su especificidad analizándolas mediante hibridación.
Pueden usarse varias secuencias de ADN para desarrollar y ensayar otras químicas de fijación covalente a diferentes nanoesferas basadas en polímeros orgánicos, semiconductores y otros materiales de substrato (vidrio, oro, indio, óxido de estaño, etc.). Otras químicas de fijación ofrecen más opciones y mayor flexibilidad en cuanto a la selectividad de fijación a distintos materiales semiconductores.
Puede haber secuencias poliméricas de un ADN específico fijadas por enlace covalente a estructuras de ensayo semiconductoras, mientras que las secuencias del ADN complementario lo están sobre substratos (placas base) formados por materiales de ensayo. Se pueden emplear técnicas de preparación de patrones de UV/ADN para activar/inactivar selectivamente el ADN sobre las áreas recubiertas. De todas las estructuras y materiales de ensayo derivados del ADN se comprueba luego su capacidad de hibridación selectiva, usando sondas de ADN complementario fluorescente.
Las nanoesferas, nanopartículas y estructuras semiconductoras de ensayo modificadas con secuencias de ADN específico se hibridan ahora, usando técnicas tanto convencionales (temperatura, sal y agentes caotrópicos), como electrónicas (electroforéticas), a los substratos de ensayo (placas base) modificados con secuencias de ADN complementario. Las técnicas de hibridación se pueden optimizar para lograr la máxima selectividad y el mínimo porcentaje de fijación inespecífica.
Fabricación de una matriz LED
Se pueden fijar covalentemente secuencias poliméricas de ADN específico a dispositivos componentes de diodos foto-emisores (LED) semiconductores y las secuencias del ADN complementario a los materiales de la placa base. Se pueden usar técnicas de preparación de patrones UV/ADN para activar/inactivar selectivamente el ADN sobre las superficies recubiertas. Luego, los dispositivos componentes del LED modificados con secuencias de ADN específico se hibridan con los substratos de ensayo (placas base) modificados con las secuencias de ADN complementarias.
Fabricación de una estructura de cristal fotónico por autoensamblaje
Se pueden incorporar identidades múltiples de polímeros de ADN en nanopartículas o nanoesferas para el autoensamblaje alrededor de los dispositivos de ensayo emisores, localizados sobre los materiales de las placas base. Se pueden utilizar técnicas de preparación de patrones de UV/ADN para activar/inactivar selectivamente el ADN sobre las superficies recubiertas. Luego, las nanopartículas modificadas con secuencias de ADN específico se hibridan con los dispositivos de ensayo emisores, situados sobre los substratos (placas base) modificados con polímeros de ADN complementarios.
Aspectos adicionales del autoensamblaje
La presente invención ofrece el montaje de dispositivos especializados, en paralelo y sobre grandes superficies (uno de cuyos lados puede tener hasta varios metros), mediante el uso de una técnica de "autoensamblaje". Por este método, cada uno de los dispositivos que deben injertarse "sabe" qué lugar tiene destinado en la placa base. La presente invención se refiere a una nueva técnica de integración basada en los principios del autoensamblaje programable encontrados en los sistemas biológicos. Esta nueva técnica elimina la necesidad de conservar las dimensiones durante el proceso de injertado. Nuestro objetivo consiste en demostrar el autoensamblaje de micro/nanoestructuras sobre silicio mediante polímeros de ADN (ácido desoxirribonucleico) como "adhesivos selectivos", desarrollando técnicas para integrar estas estructuras de manera más espaciada sobre placas base de gran superficie. De este modo se reúnen con gran precisión y a bajo coste dispositivos hechos de distintos materiales y densidades realmente diferentes, tal como se ilustra en la figura 30. Este método se basa en los principios del autoensamblaje programable encontrados en todos los sistemas biológicos y utiliza la química existente y bien conocida del ADN sintético como el proceso que lo hace posible. Estas técnicas incluyen: 1) la retirada de los dispositivos especializados de sus substratos originales mediante el proceso de separación epitaxial, 2) la unión de secuencias poliméricas selectivas de ADN sobre los dispositivos especializados, usando la química de fijación del ADN especialmente desarrollada en nuestra compañía, 3) la unión selectiva de secuencias poliméricas del ADN complementario en las posiciones adecuadas sobre el substrato de la placa base, y 4) el autoensamblaje mediante hibridación de los fragmentos de ADN complementarios, lo cual tiene lugar con el empleo de secuencias poliméricas de ADN como adhesivo inteligente y muy selectivo, para fijar dispositivos especializados de tamaño micro/nanométrico sobre determinadas zonas de una placa base (véase figura 31).
Hibridación selectiva de ADN y técnicas de transporte por campo eléctrico
Las técnicas para hibridar secuencias de ADN con sus secuencias complementarias fijadas a soportes de materiales sólidos son bien conocidas y se usan en muchas aplicaciones de biotecnología, biología molecular y diagnóstico clínico. En general, la reacción de hibridación se realiza en disoluciones acuosas que llevan sales apropiadas como electrolitos tampón (p.ej. cloruro sódico, fosfato sódico). La temperatura es un parámetro importante para controlar la especificidad y la velocidad de las reacciones de hibridación. Hay técnicas para hibridar secuencias de ADN a materiales semiconductores. La primera es un método litográfico UV que permite grabar o modelar la hibridación de ADN sobre materiales soporte sólidos como dióxido de silicio y diversos metales. La segunda es un método para transportar electroforéticamente nanoestructuras de ADN (nanoestructuras que llevan fijadas secuencias de ADN específicas) a posiciones escogidas sobre los substratos materiales. La técnica de litografía UV con ADN implica primeramente el recubrimiento de un substrato material con una capa molecular de secuencias poliméricas de ADN de fijación específica. Se puede preparar una máscara apropiada para grabar un patrón en la capa de fijación de ADN, exponiéndola a irradiación UV (300 nm) durante unos segundos. En la zona del substrato expuesta a la luz UV, el ADN queda inactivado para hibridarse con su secuencia de ADN complementaria, es decir, es incapaz de formar la estructura de doble hélice. La figura 7 representa ADN fluorescente sobre una estructura de silicio modelada con líneas de 10 micras mediante un patrón reticular de microscopio electrónico. Después de modelarlo mediante UV, el material se hibrida con una sonda del ADN complementario, marcada con sustancia fluorescente, y se examina al microscopio epifluorescente. Analizando la imagen fluorescente se ve donde se ha hibridado la sonda complementaria (fluorescencia) y donde no (ninguna fluorescencia). Además de los procesos de tipo fotolitográfico UV basados en ADN existen otros procesos mediante campos eléctricos, que permiten transportar electroforéticamente ADN modificado y nanoesferas fluorescentes cargadas y depositarlos sobre posiciones microscópicas escogidas de soportes sólidos. En la figura 32 se muestra el método y el aparato básicos para esta tecnología. El ADN y las estructuras submicrométricas o micrométricas cargadas negativamente pueden suspenderse en soluciones acuosas y transportarse por medio de un campo eléctrico (electroforesis en disolución), hacia posiciones microscópicas de polaridad positiva respecto a otras de polaridad negativa. Esta técnica tiene especial importancia, porque proporciona un mecanismo para dirigir el transporte de dispositivos marcados específicamente hacia las posiciones concretas sobre un substrato material.
Preparación de estructuras micro/nanométricas
La primera etapa en nuestra técnica de autoensamblaje es la preparación de dispositivos para el injertado. En este caso, los dispositivos especializados se fabrican de manera estándar sobre sus substratos originales, como capa de sacrificio, tal como lo requiere el proceso ELO. Luego se deposita una capa adecuada de recubrimiento sobre estos dispositivos, para asegurar que tengan un movimiento de tipo browniano en la disolución salina. Regulando las características del material depositado respecto a los materiales de los dispositivos se puede controlar el comportamiento de estos, una vez liberados en la disolución salina. Por ejemplo, controlando las propiedades del material de recubrimiento pudimos regular la dirección de los dispositivos en la solución. Una vez recubiertos los dispositivos, se puede extender un film grueso de poliimida para proporcionar un soporte físico a los dispositivos tras el proceso ELO. El proceso ELO se puede realizar y los dispositivos del film delgado se pueden separar de sus substratos originales. Atacando con plasma se puede eliminar el film de poliimida, proporcionando suficientes gradaciones para evitar que la capa metálica sea continua. Después se efectúa el proceso de fijación del ADN, mediante el cual una secuencia de ADN específica puede unirse covalentemente sobre todas las superficies metálicas. Irradiando con una luz UV desde la cara frontal de los dispositivos, las zonas con ADN que están expuestas sin protección puede destruirse o tomar una forma inadecuada para la posterior hibridación. Luego se elimina la poliimida empleando un disolvente apropiado y los dispositivos ya pueden liberarse en la solución salina utilizada para los siguientes procesos de hibridación.
Preparación del substrato de la placa base
Para delinear las zonas donde se injertarán los dispositivos especializados debe realizarse un procedimiento de fijación selectiva para el polímero de ADN complementario. La fijación selectiva puede realizarse empleando la selectividad inherente de las secuencias de ADN, los métodos químicos de fijación selectiva o el transporte electroforético dirigido. Opcionalmente, después de la fijación, los fragmentos de ADN en las zonas no deseadas se pueden destruir por radiación UV. Este método es útil cuando solamente hay que autoensamblar un grupo de dispositivos.
Como se ha descrito en párrafos anteriores, la química de fijación del ADN depende en gran medida de los materiales empleados, a los que puedan unirse los polímeros de ADN. Por ejemplo, para fijar ADN a contactos de aluminio sobre un chip de silicio recubierto con una capa de vidrio protectora, primero activamos las zonas de aluminio sumergiendo la muestra por breve tiempo en una solución diluida y tamponada de HF. El resultado final de este proceso es que solamente algunos fragmentos de ADN están fijados sobre la capa protectora de vidrio, mientras que los contactos de aluminio expuestos son muy reactivos al ADN. Esta selectividad material es un método conveniente y general para fijar ADN a las zonas deseadas. La selectividad material, combinada con la inactivación dirigida mediante UV y con el proceso de transporte electroforético, permite efectuar secuencialmente procesos de fijación repetibles. Consideremos el autoensamblaje simultáneo de distintos tipos de dispositivos especializados. Entonces deben agruparse los contactos según el dispositivo al que deben acoplarse. En tal caso cada grupo de contactos tiene que recubrirse con una secuencia específica de ADN complementaria de la secuencia de ADN fijada al dispositivo especializado con el cual debería unirse. Para "preprogramar" los contactos de la placa base, cada secuencia de ADN se puede fijar secuencialmente a los contactos adecuados. Esto se puede conseguir fácilmente empleando el proceso electroforético y aplicando un potencial negativo a los contactos donde no se desea fijar ADN. Simultáneamente se puede aplicar un voltaje positivo para intensificar la fijación a las posiciones deseadas. Para fijar una segunda serie de secuencias de ADN puede repetirse el proceso con una serie distinta de voltajes de programación. Así pues, si deben autoensamblarse simultáneamente varios tipos de dispositivos, los contactos receptores de la placa base pueden programarse aplicándoles una serie apropiada de potenciales positivos y negativos. Si hay que autoensamblar un solo tipo de dispositivos sobre la placa base, basta con el uso exclusivo de la selectividad material de la química de fijación del ADN.
Polímeros específicos de ADN: un adhesivo selectivo
El proceso de autoensamblaje puede tener lugar una vez que la placa base está programada y los dispositivos especializados se han desprendido y se mueven libremente en el baño de solución salina. A la temperatura de hibridación apropiada puede permitirse que se produzca la hibridación de los fragmentos de ADN complementarios al entrar en contacto los pares adecuados dispositivo-contacto (véase figura 33). Para lograr este proceso se pueden investigar varios métodos diferentes.
Hibridación convencional y electrónica
En estos métodos hay que liberar simultáneamente todos los dispositivos en la solución, y la probabilidad de que el proceso de hibridación tenga lugar puede relacionarse directamente con la probabilidad de que se conecten los pares adecuados dispositivo-contacto. En condiciones muy simplistas, la probabilidad de hibridación P_{h} se puede relacionar groso modo con el cociente entre el área total disponible del contacto A_{p} y el área de la placa base A_{mb}
P_{h} \propto NA_{p}/A_{mb}
en que N es la densidad real de uno de los grupos de dispositivos especializados en la solución. Como cabe esperar que la distribución de la probabilidad sea aleatoria, este proceso puede tardar mucho tiempo en alcanzar rendimientos de hibridación razonables. Como alternativa puede ser preciso saturar la disolución con los dispositivos especializados, lo cual puede incrementar el coste del proceso y limitar el número de tipos de dispositivos especializados capaces de autoensamblarse. A fin de mejorar la selectividad y la exactitud de la alineación se pueden efectuar varios ciclos de calentamiento y de enfriamiento durante el proceso de hibridación. Durante el ciclo de calor, los componentes débilmente hibridados pueden disociarse para aumentar la oportunidad de formar enlaces más fuertes.
Proceso de separación epitaxial
Una parte fundamental del proceso de autoensamblaje es la preparación de los dispositivos micro/nanométricos para la fijación de ADN, su tratamiento durante la fijación y finalmente su liberación en la solución salina, antes de la hibridación. El proceso ELO más popular consiste en aprovechar la selectividad del ácido HF diluido para la serie de aleaciones de Al Ga As. Las aleaciones ricas en aluminio se atacan a una velocidad aproximada de 1 mm/h, mientras que la velocidad de ataque a las aleaciones ricas en galio es casi indetectable, menor que 0,1 nm/h. Una capa intermedia de Al As se disuelve, permitiendo que las capas epitaxiales superiores se desprendan del substrato por simple flotación. También se han usado otros métodos de separación, incluyendo la exfoliación mecánica (CLEFT) y la corrosión total del substrato por debajo de una capa atacada. Filmes epitaxiales de espesor comprendido entre 20 nm y 10 mm se han separado de sus substratos de crecimiento y luego se han tratado y manipulado.
Por ejemplo, empleando esta técnica se ha fijado filmes delgados de semiconductores III-V directamente a substratos externos, como obleas de silicio procesadas. La flexibilidad mecánica de los filmes ELO permite una adaptación perfecta de los mismos a la tipografía del substrato, creándose así una unión fuerte y completa. Por tanto, la técnica ELO produce un film epitaxial delgado y consistente sobre un substrato manipulado. Antes de dicha separación se pueden fabricar varios dispositivos sobre los filmes, cuando estos aún están en sus substratos originales. La técnica ELO se halla de algún modo entre un método híbrido, tal como el montaje de chips invertidos con bolas de soldadura, y un método totalmente monolítico, como la hetero-epitaxia directa; no obstante, combina las ventajas de ambos. La ELO es una verdadera tecnología de film delgado que permite la conducción eléctrica entre film y metal en ambos sentidos, sobre los bordes de un film delgado III-V y sobre un substrato de micro-chip de silicio. Al mismo tiempo, el film delgado se forma adaptándose a la retícula y de modo básicamente homo-epitaxial. La calidad del material, de suma importancia para los dispositivos soporte de carga minoritaria como los fotoemisores, nunca se ve comprometida. Entre las ventajas de la tecnología ELO sobre la tecnología híbrida de los chips invertidos cabe citar la baja capacitancia del encapsulado y la gran densidad de empaquetamiento. Para los microcircuitos de alta velocidad, la capacitancia del cableado debe ser muy baja. La contrapartida no es simplemente la mayor disipación de potencia. Dado que la resistencia en serie de las interconexiones metálicas no es despreciable, la constante de tiempo RC acaba limitando la velocidad de los microcircuitos optoelectrónicos, independientemente de los problemas de disipación de potencia, por muy graves que sean. La densidad de empaquetamiento alcanzable al final está un poco aumentada respecto a la dimensión de las tecnologías actuales. Por tanto, en este aspecto, la técnica ELO puede ofrecer más que la técnica de bolas de soldadura.
Para injertar filmes ELO sobre microcircuitos de silicio procesados hay que tener en cuenta la rugosidad ultra-fina de las superficies de óxido depositadas sobre el microchip. La rugosidad superficial interfiere con la calidad de los enlaces de tipo Van der Waals o metalúrgico.
Hibridación secuencial bajo un campo eléctrico de corriente continua
Un segundo método para incrementar la probabilidad de hibridación consiste en introducir cada grupo de dispositivos por separado y confinar los dispositivos especializados en las zonas cercanas a los contactos polarizados positivamente. Este confinamiento se puede realizar bajo la influencia de un campo eléctrico de corriente continua, aplicando un voltaje positivo adecuado a los contactos. El efecto del campo eléctrico puede considerarse como si aumentara el cociente de las áreas o, de manera equivalente, la densidad N del dispositivo en la ecuación anterior. Sin embargo en este caso, cada grupo de dispositivos debe introducirse secuencialmente, para que los grupos no deseados no apantallen a los correctos evitando que aquellos alcancen el contacto.
Hibridación paralela bajo un campo eléctrico de corriente alterna
La desventaja de la hibridación secuencial es que sube el coste de fabricación, a medida que aumentan los tipos de dispositivos especializados. Un método alternativo consiste en introducir simultáneamente todos los tipos de dispositivos en la solución, aplicar un voltaje inicial de corriente continua para crear una distribución de los dispositivos alrededor de cada contacto y luego un voltaje de corriente alterna a una frecuencia adecuada para suprimir el efecto apantallante de los tipos de dispositivos no deseados. El efecto del campo de corriente alterna puede considerarse como un mecanismo de agitación fuerte.
Uniones metalúrgicas
Tras el proceso de hibridación, los dispositivos especializados se mantienen en sus sitios correspondientes gracias a la formación de la estructura de doble hélice del ADN, que tiene gran fuerza de enlace. Luego el conjunto se limpia por lavado y se seca. En este momento no hay ningún contacto eléctrico entre la placa base y los dispositivos especializados. La fuerza de enlace del ADN perdura en el estado sólido y sirve para mantener los dispositivos en su sitio. Un método para lograr una unión metalúrgica que tenga contacto óhmico consiste en usar materiales conductores para los contactos y dispositivos que puedan adherirse eutécticamente a bajas temperaturas. Un segundo método es el empleo de metales de baja temperatura de fusión, como soldadura o indio, bajo una capa metálica que sea activa para la fijación del ADN. En tal caso las bolas de soldadura deben tener dimensiones nanométricas. Mientras los dispositivos se mantienen en su sitio mediante los enlaces de ADN, la aplicación de calor producirá en ambos casos la formación de una unión metalúrgica y de un contacto óhmico. El polímero de ADN permanecerá dentro de la unión, pero solo contribuirá a incrementar la resistencia del contacto, en función del factor inicial de carga de ADN que se haya empleado. La figura 34 representa el proceso anteriormente descrito.
Alineación y orientación de los dispositivos especializados
Uno de los puntos críticos para tratar en el método de autoensamblaje es la exactitud con que los dispositivos especializados se pueden alinear con los contactos sobre la placa base. Primero supondremos que los dispositivos especializados tienen una base circular, de modo que el proceso no varíe con la rotación. En tal caso cabe esperar que si el diámetro del contacto es d, se podrá conseguir una exactitud de alineación de d/2 mediante el proceso de unión por ADN. Los dispositivos mal alineados, con desviación superior a d/2, no formarán un enlace fuerte durante el proceso de hibridación y no se mantendrán en sus sitios durante los ciclos de calentamiento y enfriamiento del proceso de hibridación. Además, si se emplea la tecnología de bolas nanométricas de soldadura esbozada en el párrafo anterior, tras el ciclo de alta temperatura para formar enlaces metalúrgicos los dispositivos pueden autoalinearse con los contactos, de modo similar a la tecnología C4 utilizada para pegar los chips invertidos.
El asunto es más difícil cuando el dispositivo especializado no tiene una base simétrica circular y debe colocarse sobre los contactos con una cierta orientación. Para unirlos con la orientación adecuada se pueden usar dos métodos diferentes. En el primer método se utilizan unas capas de dióxido de silicio debidamente patroneadas para enmascarar los dispositivos especializados mal orientados, tal como se muestra en la figura 35. Los dispositivos solo encajarán sobre los contactos si están bien orientados. Otro método para orientar el dispositivo es el empleo de fuerzas coulómbicas antes de la hibridación del ADN. Por implantación de iones o exposición a la litografía de haz de electrones puede acumularse una carga de signo contrario sobre ciertas partes de los contactos y de los dispositivos. Estos patrones de carga guían los dispositivos hacia sus orientaciones apropiadas. Como se puede apreciar en la figura 35 ambos métodos pueden emplearse conjuntamente para facilitar la fijación del ADN mediante la orientación adecuada de los dispositivos especializados.
Proceso para sintetizar dispositivos submicrométricos mediante orientación por campo eléctrico
La síntesis por campo eléctrico se usa preferentemente para producir nanoestructuras o microestructuras (p.ej. dispositivos a escala submicrométrica y micrométrica) con múltiples identidades superficiales de ADN. Estas múltiples identidades superficiales pueden tener la forma de secuencias de ADN específicas, que están situadas en diferentes coordenadas sobre la superficie de las partículas. Estas coordenadas pueden ser, por ejemplo, de tipo polar o tetrahédrico e imparten unas propiedades potenciales de autoensamblaje que permiten la agrupación de las nanoestructuras para formar estructuras fotónicas y electrónicas de 2 y 3 dimensiones (tales como las estructuras fotónicas de banda prohibida). La figura 36 (en la parte superior) muestra un diagrama general de una nanoesfera (de 20 nm de diámetro) con múltiples identidades secuenciales de ADN en posiciones polares y ecuatoriales. Para la siguiente explicación se toma una nanoesfera como ejemplo de un micro o nanodispositivo que debe hibridarse, pero solo con fines ilustrativos. La figura 36 (en la parte inferior) también muestra algunas estructuras simples que podrían formarse hibridando conjuntamente las nanoesferas.
La figura 37 muestra las etapas iniciales de producción de tales estructuras. En la etapa (1) se hace reaccionar una nanoesfera debidamente funcionalizada (mediante grupos amino) con oligonucleótidos modificados con aldehído, que tienen la identidad secuencial (A). La identidad (A) se refiere a una secuencia única de bases en el ADN; por ejemplo, un oligonucleótido de 20 unidades con una secuencia 5'-GCACCGATTCGAT ACCGTAG-3' (secuencia ID#1). En la etapa (2), las nanoesferas modificadas con oligo(A) se hibridan luego a la superficie de una microposición (con un electrodo subyacente) que tiene una secuencia complementaria A' (5'-CTACGGTATCGAATCGGTGC-3') (la secuencia ID#2). La secuencia A' contiene un agente reticulante (psoralen) y se prolonga en una secuencia secundaria de identidad (B) (5'-TTCAGGCAATTGATCGTACA-3') (secuencia ID#3), que a su vez estaba hibridada con una secuencia de ADN (B') (5'-TGTACGATCAATTGCCTGAA-3') (secuencia ID#4) unida mediante enlace covalente a la superficie. Luego, en la etapa (3), las nanoesferas hibridadas se exponen brevemente a radiación UV, lo cual produce la reticulación covalente del fragmento de psoralen contenido en la secuencia hibridada (A/A'). Ahora las nanoesferas están deshibridadas (de manera pasiva o electrónica) de la superficie, y tienen una identidad secuencial de ADN (B) impartida en una posición polar sobre las estructuras. La figura 38 muestra la continuación del esquema del proceso. En las etapas 4 y 5, las nanoesferas modificadas con la identidad secuencial de ADN (B) se hallan ahora "parcialmente hibridadas" a una nueva microposición, que a su vez se ha hibridado con una secuencia (C-A') a una secuencia complementaria C' unida mediante enlace covalente a la superficie. La secuencia (C) difiere de las secuencias de ADN (A) y (B). Las nanoesferas con la secuencia de ADN (B) se hibridan parcialmente a la superficie con las secuencias de ADN (A/A'), aunque no están orientadas de ningún modo particular sobre la superficie. Como las nanoesferas con ADN (B) tienen una distribución no uniforme de carga negativa en su superficie (a causa de la carga extra del ADN (B)), pueden orientarse en un campo eléctrico. En la etapa 6 se coloca un electrodo secundario por encima del electrodo inferior y se aplica un campo eléctrico de fuerza suficiente para orientar las nanoesferas, sin deshibridarlas de la superficie. Aunque la figura 38 representa las nanoesferas con orientación polar de las secuencias (B) y (C), la situación relativa de los electrodos puede producir campos eléctricos que hagan variar los ángulos para la posición relativa de las secuencias de ADN (B) y (C). Si las nanoesferas están correctamente alineadas pueden hibridarse completamente (A'-C/C') bajando la temperatura y luego pueden exponerse a la radiación UV para reticular las secuencias (A/A'). La deshibridación da lugar a una nanoesfera con secuencias de ADN (B) y (C) en posición polar relativa (norte y sur). Creemos que la repetición del proceso otras dos veces puede dar lugar a unas nanoesferas con las identidades de ADN (B), (C), (D) y (E) según coordenadas polares/ecuatoriales o tetrahédricas.
Síntesis, técnicas de fabricación y dispositivos multietapa y múltiples
Para llevar a cabo la síntesis y la fabricación multietapa y múltiple se pueden emplear varias técnicas y dispositivos. La figura 39 muestra un dispositivo microelectrónico matricial con 64 microelectrodos formando una matriz 8 \times 8, y cuatro electrodos de control más grandes, justamente fuera de la matriz. Las estructuras de los electrodos sobre el dispositivo pueden tener un tamaño entre \sim 1 micra y varios centímetros, o más, en versiones a mayor escala o macroscópicas de estos dispositivos. Sobre estos dispositivos se pueden poner capas de permeación y/o de materiales con forma de plantilla, que permitirían el uso de los dispositivos para llevar a cabo reacciones de síntesis y producciones multietapa y múltiples sobre substratos materiales. Por tanto pueden usarse dispositivos para reacciones y producciones multietapa y múltiples sobre "ellos mismos"; así como dispositivos de fabricación, que producen los sistemas ensamblados sobre varios substratos materiales. Definimos los procesos "multietapa" como aquellos que tienen más de una fase de síntesis o fabricación en una o más posiciones sobre el dispositivo, y los procesos "múltiples" como aquellos que implican la síntesis o fabricación de diferentes componentes sobre distintas posiciones del
dispositivo.
La figura 40 muestra el proceso por el cual puede realizarse el transporte y posicionamiento multietapa de nanoesferas o nanopartículas mediante el uso de tales dispositivos. En esta serie de figuras, las nanoestructuras de carga negativa (tipo 1) se transportan y concentran desde la solución general hacia unas microposiciones específicas sobre el lado izquierdo de la matriz, lo cual se logra polarizándolas positivamente respecto a los electrodos de control, que se hallan polarizados negativamente. Las nanoestructuras del tipo 1 con carga negativa se transportan y concentran (electroforéticamente) en el campo eléctrico hacia las microposiciones específicas. Las nanoestructuras del tipo 1 pueden ser diversos dispositivos o estructuras con secuencias específicas de ADN que permiten su hibridación con otras posiciones específicas sobre el mismo dispositivo, o con otras nanoestructuras que contienen las secuencias complementarias de ADN.
En la etapa siguiente las nanoestructuras del tipo 2 se transportan y concentran hacia microposiciones específicas en el lado derecho del dispositivo. En las siguientes etapas las nanoestructuras del tipo 1 se transportan hacia unas microposiciones específicas del centro de la matriz, en las cuales hay fijado ADN complementario. Las nanoestructuras del tipo 1 se hibridan y permanecen específicamente unidas a estas posiciones. Luego las nanoestructuras del tipo 2 se transportan a la misma posición central, al igual que las nanoestructuras del tipo 1. Las nanoestructuras del tipo 2 llevan secuencias de ADN complementarias de las nanoestructuras del tipo 1. Las nanoestructuras del tipo 2 se hibridan y forman una capa de unión sobre las nanoestructuras del tipo 1.
Esta serie de etapas en la figura 40 solo está pensada para representar una de las muchas variantes de fabricación, multietapa o múltiple, que pueden realizarse con estos dispositivos y estructuras autoensamblantes de tamaño nanométrico, submicrométrico y micrométrico que llevan fijadas secuencias específicas de ADN. Aludimos en estos procesos a estructuras de ADN modificadas por autoensamblaje asistido mediante campo eléctrico. Como ejemplo, en la figura 41 se muestra una serie de fotos que demuestran el transporte de nanoesferas fluorescentes de 200 nanómetros de tamaño a microposiciones escogidas sobre un dispositivo matricial 8 \times 8 de microelectrodos. Las microposiciones tienen un tamaño de 50 \mum \times 50 \mum. Las nanoesferas fluorescentes de 200 nm, con carga negativa, son transportadas y concentradas con rapidez hacia las microposiciones de carga positiva. En otros trabajos experimentales se han movido las nanoesferas desde una posición a otras posiciones del dispositivo, pudiendo formar diferentes patrones u ordenamientos de nanoestructuras sobre estos dispositivos.
Posicionamiento y orientación de estructuras grandes
Una de las aplicaciones útiles de esta técnica implica la fijación y orientación de dispositivos de gran tamaño (10-100 micras) sobre los materiales del substrato o de la placa base. Este proceso está representado en la figura 42. En este ejemplo, un dispositivo se modifica selectivamente con cuatro secuencias de ADN diferentes y la placa base se modifica con las cuatro secuencias complementarias. Luego se deja que los dispositivos se hibriden y se fijen al substrato de la placa base mediante los procesos descritos en los párrafos anteriores sobre métodos de hibridación pasivos y activados por un campo eléctrico.
Nanofabricación dentro de parámetros microelectrónicos
En el ámbito de la presente invención hay aplicaciones que implican la nanofabricación de formaciones de nanoestructuras y dispositivos submicrométricos dentro de parámetros de componentes microelectrónicos, optoelectrónicos y ópticos. En estos casos los dispositivos microelectrónicos se han proyectado y construido mediante procedimientos clásicos, pero contienen áreas diseñadas para autoensamblar nanoestructuras y componentes submicrométricos. Como ejemplo, en la figura 43 se representa uno de estos dispositivos. En este ejemplo hay un dispositivo integrado en silicio, mediante técnicas foto-litográficas clásicas, que tiene una estructura hueca con un microelectrodo subyacente. Este microelectrodo se usa después para efectuar el autoensamblaje asistido por campo eléctrico de varias nanoestructuras y componentes submicrométricos liberados de un soporte sólido, dentro de los parámetros de los componentes microelectrónicos. Esta técnica permite interconectar los componentes microelectrónicos y los componentes nanométricos, así como la creación de dispositivos integrados mucho más densos, incluyendo las formaciones de capas múltiples (fabricación 3D) de componentes. Así pues, la presente invención se considera un método sinérgico de ambas técnicas clásicas de fabricación microelectrónica (u optoelectrónica) con las técnicas de nanofabricación por autoensamblaje.
Nanofabricación dentro de parámetros nanométricos
En el ámbito de la presente invención hay técnicas que permiten ensamblar la nanofabricación de la matriz de secuencias de ADN de fijación selectiva con un grupo de posiciones nanométricas o submicrométricas, que han sido depositadas por microscopía de fuerza atómica, haz de electrones u otras técnicas de fabricación submicrométricas. La figura 44 muestra un ejemplo de esta tecnología. En este ejemplo, se depositan cuatro estructuras submicrométricas de unión sobre un substrato material adecuado. Dos de dichas estructuras son de un material que puede activarse selectivamente para la posterior fijación de secuencias de ADN (p.ej., oro para la química de fijación con tioles). Las otras dos son de un material que se puede activar selectivamente para otra química específica de fijación (p.ej., dióxido de silicio para la química de fijación de silano con aldehído/amina). Desde estas posiciones se pueden fijar dos secuencias distintas de ADN. En etapas posteriores se hibridan secuencias de ADN complementarias, que expanden las dos posiciones diferentes formando un parámetro cuadrado. Desde posiciones apropiadas se pueden fijar al ADN paramétrico otras secuencias de ADN, formando finalmente una estructura matricial que posee puntos selectivos de hibridación dentro de la matriz. Partiendo de estos tipos de nanoestructuras matriciales (con identidades selectivas de ADN) se puede llevar a cabo una gran variedad de nanofabricaciones de dos y tres dimensiones.
La parte restante de la descripción no pertenece a la invención reivindicada; solo es para fines ilustrativos.
Métodos y aparatos de grabación óptica
El almacenamiento óptico de ADN incluye el diseño y la síntesis de polímeros de ADN cromofórico que absorban energía lumínica a una longitud de onda simple y vuelvan a emitirla a longitudes de onda múltiples predeterminadas. Nuestro trabajo demuestra que los polímeros de ADN se pueden fijar de manera autoorganizada a superficies sólidas, formando células unitarias que tengan la funcionalidad diseñada. Hemos demostrado que los polímeros de ADN fijados a superficies sólidas podían presentar respuestas cromofóricas múltiples y propiedades de transferencia y absorción de energía fotónica. Las figuras 6 y 7 muestran resultados relacionados con la fijación de polímeros de ADN fluorescente a superficies de dióxido de silicio y aluminio, y con la grabación (imagen) por UV en monocapas de ADN sobre la superficie de estos substratos.
Mecanismo de grabación por UV para el almacenamiento óptico en ADN
Hay cuatro mecanismos diferentes que permiten grabar la información en substratos materiales de ADN: i) inactivación espacial por UV de timidinas, dentro de la secuencia de ADN; ii) inactivación espacial por UV de fluoróforos y cromóforos; iii) inactivación o activación espacial por UV de cromóforos absorbentes; y iv) activación o inactivación espacial por UV de la subsiguiente hibridación mediante reticulantes (p.ej. psoralen).
Las figuras 8a y b presentan resultados de escritura/hibridación, empleando una máscara de logo y una máscara de escritura a cuatro colores. Son imágenes producidas en monocapas de ADN, sobre substratos de silicio a los que se han hibridado secuencias complementarias de ADN fluorescente.
Proceso de grabación por UV/psoralen
Etapa 1
En cuanto al proceso de grabación por UV/psoralen, las figuras 9 a 19 muestran esquemáticamente el proceso completo de separación para preparar un "substrato material con cuatro identidades de ADN".
Este proceso imparte múltiples identidades de ADN sobre substratos materiales, utilizando reticulantes de psoralen. Los compuestos de ADN con psoralen intercalado son capaces de unir covalentemente los fragmentos de ADN, cuando se exponen a luz UV de baja energía (365 nm). La unión de los fragmentos de ADN con psoralen permite crear múltiples identidades sobre las superficies del substrato.
La figura 9 muestra secuencias de ADN con identidad (A) fijadas covalentemente a la superficie del substrato silicio/aluminio/dióxido de silicio. La superficie del chip se hace reaccionar primero con el reactivo aminopropiltrietoxisilano (APS), que aporta grupos amino sobre la superficie del substrato para fijar las secuencias de ADN. Las secuencias de ADN capturadas se funcionalizan en posición terminal con un grupo ribonucleósido, que luego se oxida para formar un grupo aldehído reactivo con amina. Las secuencias de ADN (A) se pueden unir ahora covalentemente a los grupos amino sobre la superficie del substrato funcionalizado con APS. Con fines ilustrativos, las figuras muestran cuatro fragmentos individuales de ADN, como manera de representar los cuatro cuadrantes de identidad potencial de escritura (señalados como posiciones en las figuras). En el material real hay de \sim 2,5\cdot10^{4} hasta 2,5\cdot10^{5} de hebras de ADN por cuadrante (el cuadrante tiene un tamaño preferente de unos 250 nm cuadrados).
La figura 10 pone de manifiesto que el proceso de identidad de escritura se inicia hibridando una secuencia de ADN, de identidad (B), que está modificada con psoralen y también es parcialmente complementaria de la secuencia capturada de identidad (A) existente en todos los cuatro cuadrantes (posiciones). Las moléculas de psoralen se intercalan dentro de la doble hélice de ADN hibridada.
La figura 11 indica que luego se utiliza una máscara de UV para bloquear el cuadrante 1, mientras que los cuadrantes 2, 3 y 4 quedan expuestos. Los cuadrantes no enmascarados (2, 3 y 4) se irradian con luz UV de baja energía (365 nm). Esta exposición al UV hace que las moléculas de psoralen, intercaladas dentro de la doble hélice de ADN, reticulen covalentemente las hebras.
La figura 12 muestra que ahora toda la superficie está sujeta a un proceso de deshibridación. La secuencia de ADN de identidad (B) que no ha reticulado en el cuadrante 1 se elimina, dejando en esta posición la secuencia de ADN de identidad (A). Entonces los cuadrantes 2, 3 y 4 tienen la secuencia de ADN de identidad (B) en sus posiciones.
La figura 13 muestra cómo después se repite el proceso con una secuencia de ADN de identidad (C) - que lleva el ADN de identidad (B) parcialmente complementario – hibridándose a la secuencia (B) en los cuadrantes 2, 3 y 4.
Las figuras 14 a 18 ilustran básicamente la repetición de los procesos mostrados en las figuras 9 a 13. Una vez completados, el material final contiene cuatro secuencias separadas de identidad de ADN (A, B, C y D), cada una de ellas situada en un cuadrante separado.
La figura 19 indica, en tal punto, que la especificidad de las cuatro secuencias de ADN (A, B, C y D) se puede comprobar hibridando a la superficie las cuatro secuencias complementarias marcadas con colorante fluorescente. Ahora cada cuadrante debería producir su color fluorescente específico.
Proceso de grabación por UV/psoralen
Etapa 2
El proceso real para grabar información mediante UV (en el substrato de las cuatro identidades de ADN) se realiza por otro procedimiento de enmascaramiento y exposición al UV (ver figuras 20, 21 y 22). En este caso se irradia con UV de mayor energía (254 nm) para que el ADN de las zonas expuestas al UV no pueda hibridarse. Al exponer el ADN a esta luz UV de mayor energía se dimerizan las bases de timidina en la secuencia de ADN, evitando cualquier hibridación posterior. Por tanto este procedimiento se puede emplear para inactivar individualmente los cuadrantes o "desconectarlos". Al hibridar las secuencias de ADN complementario marcadas con sustancia fluorescente al material, solo los cuadrantes con secuencias complementarias de ADN hibridable mostrarán el color fluorescente adecuado. Este es el mecanismo por el cual se pueden grabar selectivamente los datos en ADN.
Las figuras 20 y 21 muestran la "conexión" de las identidades B y D, y la "desconexión" de las identidades A y C. Antes de empezar el proceso de grabación por UV, las secuencias específicas A, B, C y D de los cuadrantes 1, 2, 3 y 4 son hibridables. El proceso de grabación se inicia enmascarando los cuadrantes 2 y 4, y exponiendo la superficie a la radiación UV de alta energía (254 nm). Entonces los cuadrantes 1 y 3 quedan efectivamente inactivados, o inhabilitados para hibridarse, debido a la exposición al UV, mientras que las secuencias 2 y 4 permanecen hibri-
dables.
La figura 22 muestra cómo el material se puede hibridar ahora con los complementos de ADN fluorescentes a las cuatro identidades de ADN; sin embargo, solo los complementos de ADN fluorescentes se hibridarán realmente a las identidades B y D dando al final los colores fluorescentes. Una vez completado el proceso de grabación por UV, el material tiene dos colores fluorescentes distintos en los cuadrantes B y D, pero ningún color fluorescente en los cuadrantes A y C.
Demostración experimental del proceso de grabación en ADN con dos colores
Hemos demostrado la grabación con dos colores mediante el proceso basado en psoralen/UV. La serie de etapas de proceso y grabación se describe a continuación en el texto. Las figuras 23 A y B, 24 A y B, y 25 A y B muestran fotografías reales del substrato y de los materiales de grabación fluorescentes. Las figuras 27 A, B y C, y 28 A, B y C aportan más descripciones esquemáticas del proceso.
Etapa 1
Se trató la superficie de un chip de control (de dióxido de silicio/aluminio/silicio) con aminopropiltri-etoxisilano (APS). La figura 23-A muestra que el aspecto de la superficie del chip es básicamente negro, debido al nivel bastante bajo de fluorescencia del fondo. La figura 27-A es una representación esquemática del material en esta fase del proceso. Todas las fotografías se tomaron mediante el sistema formado por microscopio epifluorescente Jenalumar/cámara CCD reforzada de Hammamatsu/Ten Imaging de Argus.
Etapa 2
Se hizo reaccionar la superficie de un segundo chip de control (tratado con APS) con la secuencia capturada de ADN de identidad (A) que contiene la composición de bases adecuada para la reticulación posterior mediante psoralen. La secuencia de ADN (A) tiene un grupo ribo en el extremo 3' que se oxida a aldehído, y éste reacciona con los grupos amino de la superficie para unir covalentemente el ADN. La figura 23-B muestra una fotografía de la superficie del substrato, con la presencia del ADN (A), pero sin ningún ADN fluorescente complementario. La superficie del chip aún aparece negra, debido al nivel relativamente bajo de fluorescencia. La figura 27-B es una representación esquemática del material en este punto del proceso.
Etapa 3
La superficie de un tercer chip de control, que ha sido tratada con APS y lleva fijada la secuencia (A) del ADN capturado, se hibrida a una secuencia complementaria marcada con rojo fluorescente BODIPY Texas. La figura 24-A muestra ahora la superficie entera del chip produciendo una intensa fluorescencia roja. La figura 27-C es una representación esquemática del material en este punto del proceso.
Etapa 4
Se trata un cuarto chip con APS y luego, como en la etapa 2, se fija a la superficie una secuencia captada de ADN de identidad (A).
Etapa 5
La secuencia complementaria de identidad (B), con una molécula de psoralen incorporada, se hibrida luego a la secuencia de identidad (A) por toda la superficie.
Etapa 6
Se enmascara solo una mitad de la superficie del chip, mientras que la otra mitad se expone a una luz UV de baja energía (365 nm), con lo cual tiene lugar la reticulación covalente de la secuencia de ADN de identidad (A) con la secuencia de ADN de identidad (B).
Etapa 7
La superficie se trata luego con una solución 0,1 normal de hidróxido sódico para eliminar (deshibridar) el ADN no reticulado del lado enmascarado del chip. Entonces una mitad del chip queda recubierta con la secuencia de ADN de identidad (B) fijada covalentemente, y la otra mitad contiene la secuencia original de ADN de identidad (A).
Etapa 8
Ahora se hibrida al chip una secuencia complementaria del ADN de identidad (A), marcada con colorante rojo fluorescente BODIPY Texas (excitación máxima a 595 nm y emisión máxima a 626 nm). La secuencia fluorescente complementaria del ADN de identidad (A) se hibrida solo a la mitad de la superficie del chip que lleva la secuencia de identidad (A) capturada (figura 24-B). La figura 28-A es una representación esquemática del material en este punto del proceso. Las etapas 4 a 7 se repiten sobre la superficie de un quinto chip.
Etapa 9
Luego se hibrida por todo el chip una secuencia marcada con colorante naranja fluorescente BODIPY (excitación máxima a 558 nm y emisión máxima a 568 nm), complementaria solo de la secuencia de identidad (B). Esta secuencia de ADN se hibrida solo a la mitad del chip que lleva la identidad (B) (figura 25-A). La figura 28-B es una representación esquemática del material en este punto del proceso.
Etapa 10
Se hibrida al quinto chip una secuencia, complementaria solo de la secuencia capturada de identidad (A), marcada con colorante rojo fluorescente BODIPY Texas. Dicha secuencia fluorescente de ADN se fija de nuevo solamente a la mitad del chip que lleva la identidad (A). Ahora el chip contiene las dos identidades con sus respectivos colores (figura 25-B). La figura 28-C es una representación esquemática del material en este punto del proceso. Con estos resultados, que demuestran la hibridación exclusiva de dos secuencias distintas a dos partes separadas de la superficie de un chip (figuras 24-B, 25-A y 25-B), estamos razonablemente convencidos de que el protocolo anterior tiene la capacidad real de producir identidades múltiples sobre substratos de silicio.
Demostración experimental de la fijación de nanoesferas de 160 nm al substrato
Las figuras 26A y 26B muestran los resultados obtenidos al fijar nanoesferas fluorescentes de 160 nm, modificadas con ADN, a una superficie de dióxido de silicio modificada con ADN. Las nanoesferas están fijadas a las secciones de la imagen con el ADN activo, contrariamente a las secciones de ADN inactivadas. Se piensa que la unión es debida tanto a interacciones electrostáticas como de hibridación.
Aplicaciones de memoria óptica de baja densidad
Puede haber gran número de aplicaciones para el almacenamiento y memorización óptica de datos a base de ADN en sectores relacionados con su incorporación a documentos, moneda, etiquetas y otros artículos. El uso del mecanismo basado en la transferencia de energía fluorescente y en el ADN cromofórico para estas aplicaciones de "baja densidad" podría tener ventajas sobre los códigos de barras y otros métodos en uso, debido a la extrema dificultad de falsificar tal información o codificación.
Sistemas y dispositivos de grabación fotoelectrónica en memorias ópticas
Los polímeros de ADN pueden servir para muchas aplicaciones fotónicas y electrónicas. Una de las principales aplicaciones para el uso de los polímeros de ADN son los medios de gran densidad para almacenamiento óptico de datos. En esta aplicación los polímeros cromofóricos de ADN absorben energía lumínica a una sola longitud de onda y la vuelven a emitir a longitudes de onda múltiples predeterminadas (véase fig. 45). En cierto aspecto, estas invenciones se refieren a un método denominado proceso de grabación fotoelectrónica. Este proceso implica el uso del direccionamiento espacial de la luz hacia un substrato material fotoactivo creador de campos eléctricos microscópicos, que después afectan al transporte y a la fijación selectiva de ADN cromofóricos (color) cargados a estas posiciones escogidas.
Principios de operación
En las figuras 46A y 46B se muestra el principio básico incluido en el proceso de grabación fotoelectrónica. El substrato de grabación propuesto sería un material matricial con activación fotoelectrónica (p.ej. un film fotoconductivo), al cual se fijarían las secuencias poliméricas de ADN. Cada una de estas secuencias tendría múltiples identidades. Con finalidad ilustrativa, la figura 46A muestra tres sitios fotoactivados, que contienen secuencias de ADN con tres identidades (A, B y C). Una solución que contiene ADN cromofórico con la identidad complementaria (A') se expondría al substrato material y se colocaría un contraelectrodo por encima de la solución y del substrato material subyacente. Las microposiciones específicas sobre el material del substrato se pueden activar ahora por direccionamiento espacial de la luz, lo que provoca la formación de una carga en esta posición del material (ver figura 46B). El desarrollo de dicha carga produce en la solución un campo eléctrico, que atrae a la posición moléculas cargadas de signo contrario o repele moléculas con carga del igual signo. El ADN natural tendría una carga neta negativa y migraría a una posición cargada positivamente. El ADN sintético se puede preparar con carga neta negativa, positiva o neutra. La figura 46B representa la activación lumínica de la microposición central 2, con el ADN cromofórico (A') migrando a esta posición y uniéndose (hibridándose) con la posición de identidad de ADN (A). Cuando la fuerza del campo eléctrico es suficientemente elevada, el transporte y la concentración de las unidades cromóforas de ADN sucede con gran rapidez; tiene lugar en cuestión de 1 a 2 segundos.
El proceso para producir múltiples colores en microposiciones específicas se representa en las figuras 46C a 46F. La figura 46C muestra un grupo de seis microposiciones, cada una de las cuales contiene un polímero de ADN con identidades secuenciales A, B y C (en estas figuras solo se representa un fragmento capturado). Se efectúa el direccionamiento espacial de la luz a las posiciones 1, 3 y 5. Las secuencias cromofóricas del ADN A' (rojo) se transportan, concentran e hibridan selectivamente a estas posiciones. La figura 46D muestra el proceso repetido para las siguientes secuencias cromofóricas del ADN B' (verde). Entonces se efectúa el direccionamiento espacial de la luz a las posiciones 1, 3 y 4. Las secuencias cromofóricas del ADN B' se transportan, concentran e hibridan selectivamente a estas posiciones. La figura 46E muestra el proceso repetido para las siguientes secuencias cromofóricas del ADN C' (azul). Ahora se efectúa el direccionamiento espacial de la luz a las posiciones 1, 3, 5 y 6. Las secuencias cromofóricas del ADN C' se transportan, concentran e hibridan selectivamente a estas posiciones. Una vez completado el proceso de grabación, la figura 46F muestra el material óptico final, que ahora tiene ADN cromofórico A'/B'/C' (rojo/verde/ azul) en las microposiciones 1 y 3, ADN cromofórico A'/C' (rojo/azul) en la microposición 5, ADN cromofórico B' (verde) en la microposición 4, ADN cromofórico C' (azul) en la microposición 6 y ningún ADN cromofórico (sin color) en la microposición 2.
Además de la activación espacial de materiales fotoconductores por la luz, existen otras alternativas. Por ejemplo, los dispositivos matriciales de electrodos pueden conectarse por direccionamiento espacial de la luz. En otro ejemplo, las matrices de electrodos se pueden conectar mediante procedimientos electrónicos.

Claims (20)

1. Método para fabricar dispositivos electrónicos, fotónicos u optoelectrónicos a escala micrométrica o nanométrica, que comprende las etapas de:
a) fabricar primero dispositivos a escala micrométrica o nanométrica sobre un primer soporte sólido,
b) liberar como mínimo un primer dispositivo del primer soporte sólido en una solución,
c) fijar al menos una primera secuencia polimérica de ADN específico sobre al menos un primer dispositivo,
d) transportar por electroforesis el primer dispositivo liberado, unido con la secuencia de ADN específico, hacia un soporte receptor sólido, y
e) fijar el primer dispositivo, unido con la secuencia de ADN específico, a una posición escogida sobre el soporte receptor sólido, el cual contiene secuencias poliméricas de ADN complementarias de la primera secuencia polimérica de ADN específico sobre el primer dispositivo, de modo que la fijación incluye la hibridación de la primera secuencia polimérica de ADN específico sobre el primer dispositivo y la hibridación de la secuencia polimérica de ADN complementaria sobre el soporte receptor sólido.
2. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el primer dispositivo liberado es un láser o un elemento de pantalla.
3. El método de la reivindicación 2 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el elemento de pantalla es un elemento de pantalla activo.
4. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que la etapa de liberación del dispositivo se lleva a cabo por separación epitaxial.
5. El método de la reivindicación 4 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, que además incluye la etapa de secar al menos el soporte receptor sólido y el dispositivo fijado al mismo.
6. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que la hibridación es un injertado.
7. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, que además incluye las etapas de:
fabricar unos segundos dispositivos sobre un segundo soporte sólido, repitiendo los pasos b), c), d) y e) de la reivindicación 1, para fijar dichos segundos dispositivos a dicho soporte receptor sólido o al primer disposi-
tivo.
8. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el primer soporte sólido y el soporte sólido receptor son estructuras físicamente distintas o regiones separadas de una estructura común.
9. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en el que los primeros dispositivos liberados incluyen emisores y el dispositivo receptor es una matriz emisora.
10. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el dispositivo es una memoria óptica.
11. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, el cual incluye la etapa adicional de formar una estructura sobre el primer dispositivo, una vez que éste ha sido fijado al soporte sólido receptor, de manera que la combinación del primer dispositivo con la estructura fijada forma un dispositivo fotónico de banda prohibida.
12. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, el cual incluye la etapa adicional de formar contactos sobre el soporte sólido receptor.
13. El método de la reivindicación 12 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que los contactos se forman por transporte y fijación de materiales conductores sobre el soporte sólido receptor.
14. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el soporte sólido receptor comprende una placa base.
15. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el primer dispositivo liberado es un dispositivo semiconductor, un dispositivo optoelectrónico, un dispositivo electrónico, una estructura óptica, una estructura eléctrica, una nanoperla o una nanopartícula.
16. El método de la reivindicación 1 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el transporte se consigue mediante el uso de un campo eléctrico.
17. El método de la reivindicación 16 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que el campo eléctrico es un campo de corriente alterna o es un campo de corriente continua.
18. El método de la reivindicación 17 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que la fijación del primer dispositivo liberado al soporte receptor sólido se consigue, al menos parcialmente, mediante el uso de un campo eléctrico.
19. El método de la reivindicación 1 o 7 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en el cual el soporte sólido receptor es una matriz microelectrónica.
20. El método de la reivindicación 14 para fabricar dispositivos a escala micrométrica o nanométrica, en que la placa base incluye una matriz microelectrónica.
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