ES2235528T3

ES2235528T3 - Pirazolo(3-4-d)pirimidin-4-onas 6-sustituidas utiles como inhibidores de quinasa dependientes de ciclina.

Info

Publication number: ES2235528T3
Application number: ES99951875T
Authority: ES
Inventors: Jay A. Markwalder; Steven P. Seitz; Susan R. Sherk
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-10-13
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2005-07-01
Anticipated expiration: 2019-10-13
Also published as: JP2002537223A; PT1121363E; EP1121363A2; US6531477B1; ATE285411T1; DE69922823D1; EP1121363B1; DE69922823T2; AU6422399A; WO2000021926A2; CA2345809A1; WO2000021926A3; CA2345809C

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o su tautómero, **fórmula** o un estereoisómero o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q se selecciona entre el grupo: H, OH, CH3, y CH2CH3; Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, Br, y I; Z se selecciona entre el grupo: N, y CR6; R1 se selecciona entre el grupo: fenilo, tropona, naftilo, y un heterociclo aromático de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S, y R1 está sustituido con 0-3 R7; R2 se selecciona entre el grupo: alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, S-alquilo C1-3, O-alquilo C1-3, NH2, NH-alquilo C1-3, N(alquilo C1-2)2, OCF3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 1- metilciclopropilo, 1-metilciclobutilo, CH2CN, CH2OH, CH2OCH3, CH2NH2, CH2NHalquilo C1-3, CH2NMe2, CF3, CHO, OCH2CH2OH, OCH(Me)CH2OH, OCH2CH(Me)OH, OCH2CH2NMe2, y CHF2.

Description

Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas 6-sustituidas útiles como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere generalmente a pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas 6-sustituidas novedosas que son útiles como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (cdk), a composiciones farmacéuticas que las comprenden, uso de las mismas para el tratamiento del cáncer y enfermedades proliferativas, e intermedios y procedimientos para la preparación de las mismas.

Antecedentes de la invención

Uno de los procedimientos más importantes y fundamentales en biología es la división de las células mediada por el ciclo celular. Este procedimiento asegura la producción controlada de generaciones subsiguientes de células con función biológica definida. Es un fenómeno altamente regulado y responde a un grupo diverso de señales celulares tanto dentro de la célula como a partir de fuentes externas. Una compleja red de productos genéticos de promoción y supresión de tumores son componentes clave de este procedimiento de señalización celular. La sobreexpresión de los componentes que promueven los tumores o la pérdida subsiguiente de los productos que suprimen los tumores conducirá a una proliferación celular no regulada y a la generación de tumores (Pardee, Science 246:603-608, 1989).

Las quinasas dependientes de ciclina desempeñan un papel clave en la regulación de la maquinaria del ciclo celular. Estos complejos están constituidos por dos componentes: una subunidad catalítica (la quinasa) y una subunidad reguladora (la ciclina). Hasta la fecha se han identificado ocho subunidades de quinasa (quinasas dependientes de ciclina 1-8) junto con varias subunidades reguladoras (ciclinas A-H, K, N, y T). Cada una de las quinasas se asocia con un compañero regulador específico y juntos constituyen el fragmento catalítico activo. Cada transición del ciclo celular está regulada por un complejo de quinasa dependiente de ciclina particular: G1/S por quinasa dependiente de ciclina 2 / ciclina E, quinasa dependiente de ciclina 4 / ciclina D1 y quinasa dependiente de ciclina 6 / ciclina D2; S/G2 por quinasa dependiente de ciclina 2 / ciclina A y quinasa dependiente de ciclina 1 / ciclina A; G2/M por quinasa dependiente de ciclina 1 / ciclina B. La actividad coordinada de estas quinasas guía a las células individuales a través del proceso de replicación y asegura la vitalidad de cada generación subsiguiente (Scherr, Cell 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Biochem. Sci. 15:378-382, 1990).

Un volumen cada vez mayor de datos ha mostrado una conexión entre el desarrollo del tumor y malfunciones relacionadas con la quinasa dependiente de ciclina. La sobreexpresión de las proteínas reguladoras de ciclina y la subsiguiente hiperactividad de quinasa se han asociado a varios tipos de cánceres (Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 90:9026-9030, 1993; Wang, Nature 343:555-557, 1990). Más recientemente, se encontró que inhibidores proteicos endógenos y altamente específicos de quinasas dependientes de ciclina tenían un efecto fundamental en la proliferación celular (Kamb y col., Science 264:436-440, 1994; Beach, Nature 336:701-704, 1993). Estos inhibidores incluyen p16^{INK4} (un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 4/ D1), p21^{CIP1} (un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina general), p27^{KIP1} (un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 2/ E específico). Una reciente estructura cristalina de p27 ligado a quinasa dependiente de ciclina 2/A reveló el modo en que estas proteínas inhiben de forma eficaz la actividad quinasa a través de múltiples interacciones con el complejo de quinasa dependiente de ciclina (Pavletich, Nature 382:325-331, 1996). Estas proteínas ayudan a regular el ciclo celular a través de interacciones específicas con sus correspondientes complejos de quinasa dependiente de ciclina. Las células deficientes en estos inhibidores son propensas a un crecimiento no regulado y a la formación de tumores.

Schmidt y col. describen en la patente de EE.UU. nº 3.211.731 (expedida el 12 de Octubre de 1965) pirazolo[3,4-d]pirimidinas de la fórmula:

1

donde:

R^{1} representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, oxalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo, arilo o heteroarilo mononuclear o binuclear;

R^{3} representa hidrógeno o alquilo inferior;

R^{6} representa aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido.

Estos compuestos son reivindicados por tener utilidad como agentes dilatadores coronarios.

Schmidt y col. describen como intermedios, en la patente de EE.UU. nº 3.211.732 (expedida el 12 de Octubre de 1965) pirazolo[3,4-d]pirimidinas dentro del alcance anterior.

Las dos referencias citadas anteriormente no describen compuestos en los que el grupo R^{1} es un piridilo o fenilo sustituido.

Sumario de la invención

La presente invención describe una nueva clase de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas 6-sustituidas o sales o formas profármaco farmacéuticamente aceptables de las mismas que son potentes inhibidores de la clase de enzimas conocida como quinasas dependientes de ciclina.

Otro objeto de esta invención es proporcionar el uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas, de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o forma profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro objeto de esta invención es proporcionar el uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas, de una combinación de al menos uno de los compuestos de la presente invención y al menos otro agente anticanceroso o agente antiproliferativo conocido.

Estos y otros objetivos, que se harán evidentes durante las siguientes descripciones detalladas, se han alcanzado mediante el descubrimiento por parte de los inventores de que los compuestos de fórmula (I), representados alternativamente mediante el tautómero (II):

2

donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q, Y, y Z se definen más adelante o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de quinasa dependiente de ciclina.

Tal y como se describe en la presente memoria, los inhibidores de esta invención son capaces de inhibir la maquinaria del ciclo celular y en consecuencia serán de utilidad en la modulación de la progresión del ciclo celular, que controlará finalmente el crecimiento y la diferenciación celular. Dichos compuestos serán de utilidad para el tratamiento de sujetos que presentan trastornos asociados con una proliferación celular excesiva, tales como el cáncer, psoriasis, trastornos inmunológicos que implican una proliferación de leucocitos no deseada, en el tratamiento de la reestenosis y otros trastornos de células del músculo liso, y similares.

Descripción detallada de la invención

La presente invención, en una primera realización, describe un nuevo compuesto de la fórmula (I) o su tautómero, fórmula (II):

3

o un estereoisómero o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Q se selecciona entre el grupo: H, OH, CH_{3}, y CH_{2}CH_{3};

Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, Br, y I;

Z se selecciona entre el grupo: N, y CR^{6};

R^{1} se selecciona entre el grupo: fenilo, tropona, naftilo, y un heterociclo aromático de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S, y R^{1} está sustituido con 0-3 R^{7};

R^{2} se selecciona entre el grupo: alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, S-alquilo C_{1-3}, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-2})_{2}, OCF_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclobutilo, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHalquilo C_{1-3}, CH_{2}NMe_{2}, CF_{3}, CHO, OCH_{2}CH_{2}OH, OCH(Me)CH_{2}OH, OCH_{2}CH(Me)OH, OCH_{2}CH_{2}NMe_{2}, y CHF_{2};

R^{3} se selecciona entre el grupo: H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CHO, CHR^{g}OH, COCF_{3}, CH=NOH, CH=NOCH_{3}, CH=NNH_{2}, CH=NNHMe, CH=NNMe_{2}, CH=CHR^{a}, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, CO_{2}H, CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1-3}), CON(alquilo C_{1-3})_{2}, CO_{2}alquilo C_{1-3}, C(O)alquilo C_{1-2}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), y N(alquilo C_{1-3})_{2};

R^{4} se selecciona entre el grupo: H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), y N(alquilo C_{1-3})_{2};

R^{5} se selecciona entre el grupo: H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, y alquenilo C_{2-3};

R^{6} se selecciona entre el grupo: H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, -NO_{2}, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1-2 R, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, alcoxi C_{1-3}, CO_{2}H, CHO, CONR^{a}R^{b}, CO_{2}alquilo C_{1-3}, C(O)alquilo C_{1-2}, CH_{2}NHR^{a}, CONR^{g}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CR=NNR^{a}R^{b}, CR=NOR^{f}, y R^{h};

R^{7} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: OH, alcoxi C_{1-6}, O-alquil C_{2-6}-CO_{2}H, O-alquil C_{2-6}-NR^{a}R^{b}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), CONR^{a}R^{b}, NR^{g}CONHOR^{g}, NR^{g}CONHSO_{2}R^{a}, NHNR^{g}C(O)OR^{a}, NR^{g}C(O)NR^{a}R^{b}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, NHSO_{2}NHCO_{2}alquilo C_{1-4}, NR^{g}SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}SO_{2}CHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}COCHR^{e}NR^{a}R^{b}, NR^{g}COCHR^{e}NR^{b}CH_{2}R^{f}R^{a}, NR^{g}COCH_{2}CHR^{e}NR^{a}R^{b}, NR^{g}COCHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CO(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CONR^{e}(CH_{2})_{n}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CO_{2}(CHR^{e})_{n}NR^{a}R^{b}, CONR^{e}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CONR^{e}NR^{a}R^{b}, carbociclo C_{3-10}, alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{8}, NHCONR^{h}, NHCONHCH_{2}R^{h}, NHCOR^{h}, NHCOCH_{2}R^{h}, alquenilo C_{2-10} sustituido con 0-3 R^{8}, alquinilo C_{2-10} sustituido con 0-3 R^{8}, y heterociclo C_{3-10} que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S;

R^{8} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: =O, OH, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, F, Cl, Br, I, CO_{2}H, COR^{a}, CO_{2}(bencilo), CO_{2}(alquilo C_{1-6}), y CONR^{a}R^{b};

R^{a} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, y alquilo C_{1-6} sustituido con un R;

R se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, CO_{2}H, OH y NR^{c}R^{d};

R^{b} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y alquilo C_{1-6};

\newpage

alternativamente, R^{a} y R^{b} o R^{a} y R^{e}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo que presenta 5-7 átomos en el anillo y que contiene 0-1 átomos de N, O o S adicionales;

alternativamente, R^{a} y R^{b} y R^{e}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo bicíclico que presenta 9-11 átomos en el anillo y que contiene un átomo de N, S u O adicional;

R^{c} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, R^{f}, y CO_{2}H;

R^{d} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y alquilo C_{1-6};

alternativamente, R^{c} y R^{d}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5-7 miembros y que contiene 0-3 átomos de N, S u O adicionales;

R^{e} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y alquilo C_{1-6};

R^{f} es alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre el grupo: NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, OH, y OMe;

R^{g} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre H y alquilo C_{1-3};

R^{h} es un anillo heteroarilo mononuclear de 5-6 miembros o fenilo sustituido con 0-1 grupos seleccionados entre el grupo: NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, OH, y OMe;

n se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 2, 3, 4, 5, y 6; y

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de la fórmula (I) o (II), en la que:

Q se selecciona entre el grupo: H, OH, y CH_{3};

Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, y Br;

Z se selecciona entre el grupo: N, y CR^{6};

R^{1} se selecciona entre el grupo: fenilo, y un heterociclo aromático de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S, y R^{1} está sustituido con 0-3 R^{7};

R^{2} se selecciona entre el grupo: alquilo C_{2-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, S-alquilo C_{1-2}, O-alquilo C_{1-2}, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NMe_{2}, CF_{3}, y CHO;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CHO, CHR^{g}OH, COCF_{3}, CH=NOH, CH=NOCH_{3}, CH=NNH_{2}, CH=NNHMe, CH=NNMe_{2}, y CH=CHR^{a};

R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, Cl, y CH_{3};

R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo: H, CH_{3}, F, Cl, Br, y CF_{3};

R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con R, CO_{2}H, CONH_{2}, CONHR^{a}, CONHNR^{a}R^{b}, CHO, CH_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}; fenilo, y heteroarilo que presenta 5-6 átomos en el anillo y que contiene 1-2 átomos de N, O, o S; y CH_{2}NHR^{a};

R^{7} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: OH, alcoxi C_{1-3}, O-alquil C_{2-6}-CO_{2}H, O-alquil C_{2-6}-NR^{a}R^{b}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, -CN, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), CONR^{a}R^{b}, NR^{g}C(O)OR^{a}, NR^{g}C(O)NR^{a}R^{b}, NR^{g}CONHOR^{g}, NR^{g}CONHSO_{2}R^{a}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}SO_{2}NHCO_{2}alquiloC_{1-4}, NR^{g}SO_{2}CHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}COCHR^{e}NR^{a}R^{b}, NR^{g}COCHR^{e}NR^{b}CH_{2}R^{f}R^{a}, NR^{g}COCH_{2}CHR^{e}NR^{a}R^{b}, NR^{g}COCHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CO(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CONR^{e}(CH_{2})_{n}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CO_{2}(CHR^{e})_{n}NR^{a}R^{b}, CONR^{e}NR^{a}R^{b}, NR^{g}CONR^{e}NR^{a}R^{b}, carbociclo C_{3-7}, NHCONR^{h}, NHCONHCH_{2}R^{h}, NHCOR^{h}, NHCOCH_{2}R^{h}, alquilo C_{1-10} sustituido con 0-3 R^{8}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{8}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{8}, y heterociclo C_{3-7} que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S;

R^{8} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: =O, OH, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, COR^{a}, y CONR^{a}R^{b};

R^{a} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-6} sustituido con un R;

\newpage

R se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, CO_{2}H, y NR^{c}R^{d};

R^{e} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y alquilo C_{1-4};

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

En una realización más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de la fórmula (I) o (II), en la que:

Q es H;

Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, y Br;

Z es CR^{6};

R^{1} se selecciona entre el grupo: fenilo, piridilo, pirazilo, pirimidilo, piridazilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, y un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S, y R^{1} está sustituido con 0-2 R^{7};

R^{2} se selecciona entre el grupo: alquilo C_{2-4}, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo, y CF_{3};

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, CH_{3}, CHO, CHR^{g}OH, COCF_{3}, CH=NOH, CH=NOCH_{3}, CH=NNH_{2}, CH=NNHMe, CH=NNMe_{2}, y CH=CHR^{a};

R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo: H y F;

R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo: CH_{3}, F, Cl, y Br;

R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, CONH_{2}, CONHR^{a}, CONHNR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}; CH_{2}OH, CHO, fenilo, y heteroarilo que presenta 5-6 átomos en el anillo y que contiene 1-2 átomos de N, O, o S; y CH_{2}NHR^{a};

R^{7} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: OH, O-alquil C_{2-6}-NR^{a}R^{b}, F, Cl, Br, CF_{3}, -CN, CONR^{a}R^{b}, NHC(O)OR^{a}, NHC(O)NR^{a}R^{b}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, NHSO_{2}NR^{a}R^{b}, NHCONHOR^{e}, NHCONHSO_{2}R^{f}, NHSO_{2}NHCO_{2}alquilo C_{1-4}, NHSO_{2}CHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NHCOCHR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCOCHR^{e}NR^{b}CH_{2}R^{f}R^{a}, NHCOCH_{2}CHR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCOCHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NHCO(CH_{2})_{m}
NR^{a}R^{b}, NHCONR^{e}(CH_{2})_{n}NR^{a}R^{b}, NHCO_{2}(CHR^{e})_{n}NNR^{a}R^{b}, CONR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCONR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCONR^{h}, NHCONHCH_{2}R^{h}, NHCOR^{h}, NHCOCH_{2}R^{h}, carbociclo C_{3-7}, alquilo C_{1-6} sustituido con 0-3 R^{8}, alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{8}, alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-3 R^{8}, y heterociclo C_{3-7} que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S;

R^{8} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: OH, alcoxi C_{1-3}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, y CONR^{a}R^{b};

R se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, alquilo C_{1-3}, y NR^{c}R^{d};

R^{c} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y R^{f};

alternativamente, R^{c} y R^{d}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5-7 miembros y que contiene 0-2 átomos de N, S u O adicionales;

R^{e} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y alquilo C_{1-3};

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

En una realización incluso más preferida, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula (I) o (II), en la que:

Q es H;

Y es Cl;

Z es CR^{6};

R^{1} se selecciona entre el grupo: fenilo, piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, indazolilo, benzoxazolilo, y benzotiazolilo, y R^{1} está sustituido con 0-2 R^{7};

R^{2} se selecciona entre el grupo: CF_{3}, alquilo C_{2-3} y ciclopropilo;

R^{3} se selecciona entre el grupo: H, CH_{3}, CH_{2}OH, y CHO;

R^{4} es H;

R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo: CH_{3}, F, Cl, y Br;

R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, Cl, Br, CH_{3}, CONH_{2}, CONHNR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{b}; CH_{2}OH, CHO, CH_{2}NHR^{a}, y CONHR^{a};

R^{7} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: OH, O-alquil C_{2-6}-NR^{a}R^{b}, F, Cl, Br, NHC(O)OR^{a}, NHC(O)NR^{a}R^{b}, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo C_{1-3})_{2}, CONR^{a}R^{b}, NHCONHOR^{e}, NHCONHSO_{2}R^{f}, NHSO_{2}NHCO_{2}alquilo C_{1-4}, NHSO_{2}CHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NHCOCHR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCOCHR^{e}NR^{b}CH_{2}R^{f}R^{a}, NHCOCH_{2}CHR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCOCHR^{e}CH_{2}NR^{a}R^{b}, NHCO(CH_{2})_{m}NR^{a}R^{b}, NHCONR^{e}(CH_{2})_{n}NR^{a}R^{b}, NHCO_{2}(CHR^{e})_{n}NNR^{a}R^{b}, CONR^{e}NR^{a}R^{b}, NHCONHNR^{a}R^{b}, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{8}, y heterociclo C_{5-7} que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S;

R^{8} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo
C_{1-3})_{2}, y CONR^{a}R^{b};

R^{a} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, alquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-3} sustituido con R;

R^{c} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H, y R^{f};

R^{d} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y alquilo C_{1-3};

alternativamente, R^{c} y R^{d}, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5-6 miembros y que contiene 0-2 átomos de N, S u O adicionales;

R^{e} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: H y CH_{3};

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

En una realización preferida adicionalmente, el compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) se selecciona entre:

a) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-hidroxi-3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

b) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

c) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-hidroxi-4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

d) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

e) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

f) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

g) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-acetamidobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

h) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(N-(t-butoxicarbonil)glicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

i) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(2-(N,N-dimetilamino)etilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

j) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-amino-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

k) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(pirid-2-ilmetilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

l) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-glicinamidobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

m) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(pirid-4-ilmetilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

n) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(para-bifen-4-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

o) 1-(2,6-diclorofenil)-3-etil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

p) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

q) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(dimetilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

r) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(2-(hidroximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

s) 1-(2,6-diclorofenil)-3-etil-6-(4-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

t) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(metoxiaminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

u) 1-(2,6-diclorofenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

v) 1-(2,6-diclorofenil)-3-etil-6-(4-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

w) 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-etil-6-(4-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

x) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3,5-dihidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

y) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-hidroxi-3-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

z) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-amino-3-nitrobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

aa) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(metilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ab) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-(metanosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ac) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(metanosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ad) 1-(2,6-dicloro-4-(pirid-3-ilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-(metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ae) 1-(2,6-dicloro-4-(pirid-4-ilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

af) 1-(2,6-dicloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-(metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ag) 1-(2,6-dicloro-4-(N-(pirid-3-ilmetil)aminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ah) 1-(2,6-dicloro-4-(N-(pirid-2-ilmetil)aminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ai) 1-(2,6-dicloro-4-(etilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

aj) 1-(2,6-dicloro-4-(bencilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ak) 1-(2,6-dicloro-4-(2-(dimetilamino)etilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

al) 1-(2,6-dicloro-4-(metilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

am) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-(N,N-dimetilglicinamido)-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

an) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ao) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(N-metilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ap) 1-(2,6-dicloro-4-bromofenil)-3-etil-6-(4-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

aq) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metoxicarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ar) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

as) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-hidroxi-4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

at) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

au) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(metanosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

av) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(difluoroacetamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

aw) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(acetamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ax) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(metilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ay) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

az) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(azetidin-3-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ba) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-aminoetilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bb) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(isopropilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bc) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-fluorobencilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bd) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(pirrolidin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

be) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(pirid-2-ilmetilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bf) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(t-butoxicarbonilamino)etilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bg) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(pirid-3-ilmetilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bh) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(pirid-4-ilmetilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bi) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(morfolin-4-il)etilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bj) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metilaminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bk) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(etilaminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bl) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(piperazin-1-ilcarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bm) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-metilpirid-3-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bn) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etilaminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bo) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2,2-dimetilhidrazin-1-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bp) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1-hidroxibut-4-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bq) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-hidroxiprop-1-ilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

br) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1-hidroxiprop-2-ilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bs) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(pirid-3-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bt) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bu) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(dimetilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bv) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(pirid-4-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bw) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)-3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bx) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)-3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

by) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metilaminocarbonilamino)-3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

bz) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-(3-(dimetilamino)propil)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ca) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(benzoxazol-2-on-6-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cb) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cc) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cd) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metilaminocarbonilamino)-3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ce) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cf) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(piperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cg) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(morfolin-4-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ch) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(imidazol-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ci) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(1-metilpiperidin-4-il)aminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cj) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(ciclopropilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ck) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cl) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cm) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-aminoindazol-5-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cn) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

co) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cp) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(azetidin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cq) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-hidroxi-4-(imidazol-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cr) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cs) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ct) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilhomopiperazin-1-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cu) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-2-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cv) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(t-butoxicarbonilaminosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cw) 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cx) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(morfolin-4-il)etilaminotiocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cy) 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

cz) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-bromobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

da) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(piperazin-2-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

db) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1,4-dimetilpiperazin-2-ilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dc) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etilsulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dd) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-amino-3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

de) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-hidantoin-3-ilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

df) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dg) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dh) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-hidroxietilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

di) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dj) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dk) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-glicinamidobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dl) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dm) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dn) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-(aminometil)piperidin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

do) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(homopiperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dp) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(etilaminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dq) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(dimetilaminometil)-3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dr) (S)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metilprolinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ds) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilalaninamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dt) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1,4,7-triazaciclonon-1-il-metilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

du) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-amino-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dv) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(morfolin-4-il)etilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dw) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(N,N-dimetilglicinamido)-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dx) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dy) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(morfolin-4-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

dz) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metoxiaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ea) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metanosulfonamidocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

\newpage

eb) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ec) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(1-metilpiperidin-4-il)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ed) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(tetrahidrofur-2-ilmetilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ee) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1-hidroxipent-2-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ef) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1-hidroxiprop-2-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

eg) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-hidroxiprop-1-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

eh) (+/-)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)prop-1-ilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ei) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(3-hidroxi-4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ej) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(indazol-6-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ek) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(indazol-5-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

el) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(indazol-4-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

em) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(benzoxazol-2-on-5-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

en) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(3-hidroxi-4-nitrobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

eo) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ep) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

eq) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(cis-3,4-dimetilpiperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

er) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(trans-2,5-dimetilpiperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

es) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(3-metilpiperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

et) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(5-(dimetilaminometil)-1-metilpirrol-2-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

eu) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilaminocarbonil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ev) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ew) 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(1-metilpiperidin-4-il)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ex) 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(1-metilpiperidin-4-il)aminometilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ey) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(N-metil,N-((3S,4S)-4-dimetilaminotetrahidrofur-3-il)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ez) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fa) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-pirrolidin-1-iletilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fb) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fc) 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fd) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fe) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(metilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ff) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(1-metilpiperidin-4-il)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fg) 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-metil,N-(2-(dimetilamino)etil)aminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

fh) 1-(2,6-dicloro-4-sulfonamidofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; y

fi) 1-(4-aminometil-2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.

En otra realización, la presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas que comprende la administración a un huésped que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas que comprende la administración a un huésped que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de:

(a) un compuesto de fórmula (I) o (II), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y,

(b) al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por agentes anticancerosos y agentes antiproliferativos.

Definiciones

Tal y como se usa en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados. Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono sustituido de forma asimétrica, y pueden aislarse en formas ópticamente activas o en formas racémicas. Es bien sabido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como mediante resolución de formas racémicas o mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Se pretende incluir todas las formas quirales, diastereoisoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma de isómero o la estereoquímica específica. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios preparados en la presente memoria se consideran parte de la presente invención.

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que presentan el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin que sirva de limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen ^{13}C y ^{14}C.

El término "alquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburo alifático saturado tanto de cadena lineal como de cadena ramificada que presentan el número especificado de átomos de carbono. Entre los ejemplos de alquilo se incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo. Además, se pretende que el término incluya grupos alquilo tanto no sustituidos como sustituidos, refiriéndose los últimos a restos alquilo que presentan uno o más sustituyentes hidrógeno reemplazados por, pero sin limitación, halógeno, hidroxilo, carbonilo, alcoxi, éster, éter, ciano, fosforilo, amino, imino, amido, sulfhidrilo, alquiltio, tioéster, sulfonilo, nitro, heterociclo, arilo o heteroarilo. Los expertos en la técnica entenderán también que los restos sustituidos a su vez pueden estar sustituidos también según sea apropiado.

Los términos "halo" o "halógeno" tal y como se usan en la presente memoria se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" pretende significar un resto aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono, tales como, pero sin limitación fenilo, indanilo o naftilo. Los términos "cicloalquilo" y "bicicloalquilo" pretenden significar cualquier sistema de anillo estable, que puede ser saturado o parcialmente insaturado. Entre los ejemplos de los mismos se incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo[2,2,2]nonano, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina).

Tal y como se usa en la presente memoria, "carbociclo" o "resto carbocíclico" pretende significar cualquier anillo o sistema de anillo estable monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Entre los ejemplos de tales carbociclos se incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalina), [2,2,2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina).

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "heterociclo" o "sistema heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que está constituido por átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O, y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente. El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono o heteroátomo que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos sobre un átomo de carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar cuaternizado opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y de O en el heterociclo sobrepase 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y de O en el heterociclo no sea superior a 1. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "sistema heterocíclico aromático" pretende significar un anillo aromático heterocíclico estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está constituido por átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos de S y de O en el heterociclo aromático no sea mayor de 1.

Entre los ejemplos de heterociclos se incluyen, pero sin limitación, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, \beta-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilpirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo. Entre los heterociclos preferidos se incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, o isatinoílo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Tal y como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto precursor se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, AcOEt, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. 18, Mack Publishing Company, Easton PA, 1990, p. 1445, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia, se encuentran listas de sales adecuadas.

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La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente invención para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio del médico competente, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones proporcionados con una relación beneficio / riesgo razonable.

"Profármacos", como el término se usa en la presente invención, pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente que libera un fármaco precursor activo de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Como se sabe que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de los compuestos farmacéuticos (en concreto, solubilidad, biodisponibilidad, preparación, etc.) los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de profármaco. De esta forma, la presente invención pretende cubrir profármacos de los compuestos, procedimientos de administración de los mismos, y composiciones que los contienen reivindicados en esta memoria descriptiva. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que las modificaciones se deshagan, o bien mediante manipulación rutinaria o in vivo, para dar lugar al compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en los que un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, un grupo amino libre, o un grupo sulfhidrilo libre, respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, pero sin limitación, derivados acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales tipo alcohol y amina en los compuestos de la presente
invención.

"Sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" están reemplazados por una selección entre el/los grupo(s) indicado(s), con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), entonces están reemplazados dos hidrógenos del átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de esta invención significa una cantidad eficaz para inhibir la clase de enzimas conocida como quinasas dependientes de ciclina o para tratar los síntomas del cáncer u otras enfermedades proliferativas en un huésped.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término agente "anticanceroso" o "antiproliferativo" incluye, pero sin limitación, altretamina, busulfan, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan, tiotepa, cladribina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, tioguanina, pentostatina, metotrexato, 6-mercaptopurina, citarabina, carmustina, lomustina, estreptozotocina, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, iproplatino, tetraplatino, lobaplatino, JM216, JM335, fludarabina, aminoglutetimida, flutamida, goserelina, leuprolida, acetato de megestrol, acetato de ciproterona, tamoxifen, anastrozol, bicalutamida, dexametasona, dietilestilbestrol, prednisona, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxirubicina, idarubicina, mitoxantrona, losoxantrona, mitomicina-c, plicamicina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecan, 9-aminocamptotecan, 9-nitrocamptotecan, GS-211, etoposido, teniposido, vinblastina, vincristina, vinorelbina, procarbazina, asparaginasa, pegaspargasa, octreotida, estramustina, e hidroxiurea.

Dosificación y formulación

Los compuestos inhibidores de quinasa dependiente de ciclina de esta invención se pueden administrar como tratamiento para el cáncer o enfermedades proliferativas mediante cualquier medio que produzca contacto entre el agente activo y el sitio de acción del agente en el cuerpo de un mamífero. Estos pueden administrarse mediante cualquier medio convencional disponible para uso junto con compuestos farmacéuticos, o bien como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Estos pueden administrarse solos, pero preferiblemente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La dosificación administrada variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, salud y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Una dosificación diaria del ingrediente activo puede esperarse que sea de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg.

Las formas de dosificación de composiciones adecuadas para administración contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg del ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso en base al peso total de la composición. El ingrediente activo puede administrarse oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles.

Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para fabricar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse en forma de productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de la medicación a lo largo de un periodo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y para proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un revestimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden contener agentes colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptación por parte del paciente.

En general, el agua, un aceite adecuado, una solución salina, acuosa de dextrosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y si fuera necesario, sustancias tampón. Son agentes estabilizantes adecuados agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, o ácido ascórbico, solos o combinados. También se usan el ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metilparabeno o propilparabeno y clorobutanol. En Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, un texto de referencia estándar en este campo, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia, se describen vehículos farmacéuticos adecuados.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los procedimientos descritos más adelante, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones sobre los mismos que aprecian los expertos en la técnica. Entre los procedimientos preferidos se incluyen, pero sin limitación, aquellos procedimientos descritos más adelante. Cada una de las referencias citadas a continuación están incorporadas en la presente memoria como referencia.

Los intermedios clave en la preparación de los compuestos de la presente invención son aminonitrilos de pirazol, aminocarboxamidas, y aminoésteres de las fórmulas II, III, y IV, respectivamente. La preparación de estos intermedios tiene precedente en la bibliografía química, y se resumen varios procedimientos en los esquemas A (A. O. Abdelhamid, A. S. Shawali, y col., J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 1049), B (C. C. Cheng y R. K. Robins, J. Org. Chem. 1956, 21, 1240), C (P. Schmidt y J. Druey, Helv. Chem. Acta, 1956, 39, 986), y D (Tominaga y col., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 775). Una gran variedad de hidrazinas y aldehídos de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante transformaciones orgánicas convencionales. Los sustituyentes en los siguientes esquemas, que se designan R^{1}, R^{2} y Q, tienen la misma definición que la definida anteriormente en la descripción
detallada.

Esquema A

4

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Esquema B

5

Esquema C

72

Esquema D

73

Los aminonitrilos de la fórmula II se pueden convertir en pirazolo[3,4-d]pirimidinas de la presente invención tal y como se muestra en el esquema E. En resumen, la aminocarboxamida se acila, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano por tratamiento con una base adecuada tal como trietilamina seguida de un haluro de ácido de la fórmula R^{1}CHQCOX, preferiblemente un cloruro de ácido para dar carboxamidonitrilos de la fórmula V. De forma alternativa, los carboxamidonitrilos de la fórmula V se pueden preparar mediante acoplamiento de aminonitrilos II con ácidos carboxílicos de la fórmula general R^{1}CHQCO_{2}H en presencia de una base adecuada y un reactivo de acoplamiento en un disolvente adecuado. El acoplamiento de aminas y ácidos carboxílicos ha sido revisado (Klausnew y Bodansky, Synthesis, 1972, 453-463), y la variedad de reactivos disponibles para llevarlo a cabo puede apreciarse por los expertos en la técnica.

La transformación de carboxamidonitrilos de la fórmula V en los compuestos de la presente invención se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con un exceso de peróxido de hidrógeno en presencia de una base adecuada, preferiblemente un base de tipo hidróxido metálico o alcóxido metálico en un disolvente, preferiblemente agua, un alcohol, o una mezcla agua-alcohol a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 0ºC hasta 100ºC.

Esquema E

6

De forma alternativa, los carboxamidonitrilos de la fórmula V se pueden transformar en los compuestos de la presente invención por calentamiento, preferiblemente durante aproximadamente una hora en ácido fuerte y concentrado, preferiblemente H_{3}PO_{4} al 85%.

El esquema F muestra un medio alternativo para la preparación de los compuestos de la presente invención. Las aminocarboximidas de la fórmula III en un disolvente adecuado, preferiblemente un alcanol inferior, se tratan con un exceso de un éster de la fórmula R^{1}CHQCO_{2}R, donde R es alquilo inferior y un exceso de una base, preferiblemente un alcóxido inferior de metal, preferiblemente en el punto de ebullición del disolvente para dar lugar a compuestos de la presente invención. Muchos ésteres arilacéticos están disponibles en el mercado o pueden prepararse en una etapa a partir de ácidos arilacéticos disponibles en el mercado mediante esterificación con un exceso de un alcohol, ROH, preferiblemente a reflujo con alcohol metílico o etílico, usado como disolvente en presencia de un catalizador ácido tal como H_{2}SO_{4} o p-TsOH. De forma alternativa, se puede usar un reactivo de acoplamiento tal como DCC, preferiblemente en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} con un catalizador tal como DMAP. Se pueden preparar ácidos fenilacéticos mediante hidrólisis ácida o básica de arilacetonitrilos que a su vez se pueden preparar mediante tratamiento de haluros de arilo con CN^{-}, preferiblemente en disolventes tales como DMF, MeOH, EtOH, agua, DMSO, o mezclas de los mismos. Se pueden preparar ejemplos adicionales de ésteres arilacéticos a partir de ácidos aril carboxílicos en condiciones de Arndt-Eistert (Meier y Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32-43) o condiciones de homologación relacionadas.

Esquema F

7

Los aminoésteres de la fórmula IV se pueden convertir en compuestos de la presente invención mediante reacción con un exceso de un nitrilo de la fórmula R^{1}CHQCN y sodio. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente pura con calentamiento.

Esquema G

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Las pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas se pueden elaborar adicionalmente tal y como se describe más adelante para dar compuestos adicionales de la presente invención. Las reacciones de sustitución aromática electrófila se pueden llevar a cabo sobre el grupo arilo o heteroarilo R^{1} para introducir sustituyentes. Dichas reacciones incluyen, pero sin limitación, nitración, acilación (Friedel-Crafts), halogenación, alquilación (Friedel-Crafts), clorometilación, sulfonación, y aminometilación (reacción de Mannich). Las condiciones para llevar a cabo estas reacciones son familiares para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, implicando generalmente la reacción del electrófilo con el sustrato arilo o heteroarilo en presencia de un catalizador. En el caso de nitraciones o reacciones de Mannich, el catalizador es preferiblemente un ácido prótico que puede servir como disolvente, donde el electrófilo se genera in situ a partir de salitre (nitrato de potasio), o una amina y un componente carbonilo, respectivamente. Para otras reacciones de sustitución aromática electrófila, los catalizadores preferidos son ácidos de Lewis, incluyendo, pero sin limitación, FeX_{3}, AlX_{3}, y ZnX_{2}, donde X es halógeno.

Los compuestos preparados anteriormente que tienen un grupo amino se pueden derivatizar por reacción con electrófilos, incluyendo, pero sin limitación, haluros de acilo, anhídridos, isocianatos, cloroformiatos, haluros de sulfonilo, haluros de alquilo, lactonas, o ésteres. Las condiciones para realizar estas reacciones de adición son familiares para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, implicando generalmente la adición del electrófilo al nucleófilo, preferiblemente en solución a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente. Puede ser necesaria la adición de una base. Se debe recalcar que los productos de estas reacciones pueden reaccionar adicionalmente con algunos electrófilos en el nitrógeno de la pirimidinona (N5). Los grupos funcionales resultantes (amidas, carbamatos, etc.) son menos estables respecto a la hidrólisis básica que los grupos anilino- o alifáticos deseados y puede escindirse dando lugar de nuevo a la pirimidinona que presenta un H en N5. La reacción de los compuestos que portan un grupo amina con agentes tales como haluros de haloacilo, haluros de ácido \alpha,\beta-insaturado, o haluros de halosulfonilo proporciona intermedios que pueden reaccionar con nucleófilos tales como aminas primarias o secundarias, diaminas, alcóxidos, aminoalcoholes o tioles.

Los compuestos preparados anteriormente, que presentan un grupo carboxilo, pueden derivatizarse mediante la activación y reacción con nucleófilos incluyendo, pero sin limitación, aminas y alcoholes para dar, respectivamente, amidas y ésteres. El acoplamiento de aminas y ácidos carboxílicos con carbodiimidas ha sido revisado (Klausnew y Bodansky, Synthesis, 1972, 453-463); y la variedad de reactivos adicionales disponibles para llevarlo a cabo así como la necesidad potencial de grupos protectores (Green y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley & Sons, 1991) para enmascarar funcionalidades reactivas puede ser apreciado por los expertos en la técnica. La preparación de ésteres a partir de ácidos ha sido descrita anteriormente. La reducción de estas amidas y ésteres a aminas y alcoholes se puede realizar usando un agente de reducción tipo hidruro adecuado.

Los compuestos preparados anteriormente que presentan un grupo amino se pueden derivatizar mediante la conversión a especies electrófilas por la activación con fosgeno o con un equivalente al fosgeno (Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 745; J. Org. Chem. 1994, 59, 1937), preferiblemente en presencia de una base, y reacción con nucleófilos incluyendo, pero sin limitación, aminas, alcoholes, y sulfonamidas para dar, respectivamente, ureas, carbamatos, y sulfonilureas. Las condiciones para llevar a cabo estas reacciones y los peligros asociados con la manipulación del fosgeno y los equivalentes del fosgeno resultan familiares para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, y se deben tomar todas las precauciones apropiadas.

Transformaciones adicionales que pueden requerirse para preparar compuestos de la presente invención incluyen reducciones de cetonas, aldehídos, ésteres, ácidos, amidas o aminaciones reductoras por reactivos de tipo borohidruro y aluminiohidruro (J. Seyden-Penne "Reductions by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis" VCH Publishers, Inc., 1991) y oxidaciones de grupos incluyendo, pero sin limitación, alcoholes, aldehídos, olefinas, tioéteres, sulfóxidos, y grupos heteroarilo (Milos Hudlicky "Oxidations in Organic Chemistry" American Chemical Society, 1990). La reducción de grupos funcionales tales como alquenos, alquinos, grupos nitrógeno, nitro o ciano podría realizarse mediante hidrogenación catalítica o mediante reducción por disolución del metal. Una elaboración adicional de los intermedios que contienen sitios electrófilos para dar lugar a los compuestos de la presente invención podría realizarse mediante desplazamiento con nucleófilos incluyendo, pero sin limitación, CN^{-}, aminas, alcóxidos, mercaptanos, o carbaniones. Podrían prepararse aún otros compuestos de la presente invención mediante acoplamiento de haluros de arilo, triflatos, o estannanos con los ácidos bóricos apropiados (Stilk, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749). Los compuestos preparados anteriormente, que presentan un grupo carbonilo, pueden derivatizarse adicionalmente por reacción con nucleófilos para dar alcoholes secundarios. Dichos nucleófilos incluyen, pero sin limitación, reactivos de Grignard, reactivos de alquillitio, alquenillitio, y alquinillitio, y alil estannanos, alil silanos, y similares. Los compuestos preparados tal y como se describe anteriormente podrían elaborarse adicionalmente mediante transposiciones tales como la transposición de Beckmann (Gawley en Org. React. 1988, 35, 1-420) u otras transposiciones.

Puede realizarse una elaboración adicional de los compuestos preparados anteriormente mediante la generación de especies de organomagnesio organolitio mediante metalación dirigida (Beak y Meyers Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356-363; Beak y Snieckus Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306-312; Katritzky, Lam, y Sengupta Prog. Heterocycl. Chem. 1989, 1, 1-29) o a partir de un haluro de arilo mediante intercambio litio-halógeno (Parham y Bradsher, Acc. Chem Res. 1982, 15, 300-305).

Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones ejemplares que se proporcionan para ilustrar la invención y no se pretende que limiten la misma.

Ejemplos

Las abreviaturas usadas en los ejemplos se definen como sigue: "ºC" para grados centígrados, "EM o espec. masas" para espectro de masas, "g" para gramo o gramos, "h" para hora u horas, "mg" para miligramo o miligramos, "ml" para mililitro o mililitros, "mmol" para milimoles, "M" para molar, "min" para minuto o minutos, "DMF" para dimetilformamida, "THF" para tetrahidrofurano, "Boc" para t-butoxicarbonilo, "Bop" para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, "EDC" para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "BopCl" para cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico, "éter" para éter dietílico, "ac" para acuoso, "TA" para temperatura ambiente, "AcOH" para ácido acético, "AcOEt" para acetato de etilo, "p-TsOH" para ácido para-toluensulfónico, "DIEA" para N,N-diisopropiletilamina, "t-BuOH" para t-butanol, "EtOH" para etanol, "MeOH" para metanol, "NBS" para N-bromosuccinimida, y "TFA" para ácido trifluoroacético. Los resultados del "espec. masas" se refieren a m/z para las especies del producto compuestas enteramente de los isótopos más prevalentes de cada uno de sus átomos constituyentes, en concreto 12 para carbono, 1 para hidrógeno, 35 para cloro, 14 para nitrógeno, y 16 para oxígeno. Las técnicas de ionización usadas proporcionan especies M^{+}, (M+H)^{+}, o (M-H)^{-}. Los experimentos de resonancia magnética nuclear (RMN) de protón (^{1}H) se realizaron en soluciones diluidas en el disolvente indicado a la frecuencia (generalmente 300 MHz) indicada. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm campo abajo respecto a la señal del tetrametilsilano. Se usan las siguientes abreviaturas: "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuatriplete, "m" para multiplete, "a" para ancho. Las integraciones proporcionadas son aproximadas. Los experimentados en la interpretación de espectros de RMN deben entender que algunas señales de protón están ausentes, o su intensidad está aumentada o disminuida en un espectro dado debido a factores tales como una pobre fase instrumental, un rápido intercambio con trazas de agua o protones en el disolvente, o porque dichos protones resuenan a una frecuencia que está fuera de la registrada (generalmente -0,2 a + 15 ppm). También debe entenderse que los desplazamientos químicos para un compuesto dado pueden variar debido a factores tales como la concentración o el pH de la muestra. Debe entenderse también que debido a la precisión de la medición de las constantes de acoplamiento, las señales para los protones acoplados pueden tener constantes de acoplamiento que difieran ligeramente.

Ejemplo 1 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-(metiltio)-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 176 mg (0,5 mmoles) de 5-amino-3-(metiltio)-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 6 ml de etanol absoluto se le añadieron 550 mg (3,0 mmoles) de cloruro de 3-metoxifenilacetilo seguido de 2,3 ml (6,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 18 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 5 ml de AcOH ac. al 10%, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con 6 ml de agua-metanol 1:1 y después con 6 ml de éter-hexanos 1:1. El sólido blanquecino se secó al aire brevemente dando 220 mg (92%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-(metiltio)-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 245-248ºC. Espectro de masas Calculado para C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}SCl_{3}: 481,0060. Encontrado: 481,0076 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-(metiltio)-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 55 mg (0,11 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-(metiltio)-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 1 ml (1 mmol) de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante 35 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente se enfrió a 0ºC. La reacción se inactivó con 4 ml de HCl ac. 1 M. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida dando 52 mg (98%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-(metiltio)-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanquecino, p.f. 264-266ºC. Espectro de masas: Calculado para C_{19}H_{13}N_{4}O_{2}SCl_{3}: 465,9825 (M)^{+}. Encontrado: 465,9798.

Partiendo de 5-amino-3-(metiltio)-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida, se prepararon los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar los compuestos anteriores:

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA I

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Ejemplo 15 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una solución agitada de 320 mg (1,9 mmoles) de 2-ciano-3-etoxipentenamida en 7 ml de MeOH se le añadieron 465 mg (2,2 mmoles) de 2,4,6-triclorofenilhidrazina. La solución se agitó durante 3 horas a reflujo, se trató con 2 ml de agua, y se dejó agitar durante una hora más, se enfrió a temperatura ambiente. El sólido de color blanco que había precipitado se filtró, se lavó con MeOH-agua 2:1, se secó al aire dando 520 mg (82%) de 5-amino-3-etil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida, p.f. 186-188ºC, Espec. masas (IQ^{+}): 331,9989 (M)^{+}.

Parte B

A una solución agitada de 167 mg (0,5 mmoles) de 5-amino-3-etil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 6 ml de etanol absoluto se le añadieron 550 mg (3,0 mmoles) de cloruro de 3-metoxifenilacetilo seguido de 2,3 ml (6,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 18 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 5 ml de AcOH ac. al 10%, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con 6 ml de agua-metanol 1:1 y después con 6 ml de éter-hexano 1:1. El sólido blanquecino se secó al aire brevemente dando 170 mg (76%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 235-238ºC. Espec. masas: 463 (M+H)^{+}.

Ejemplo 16 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-etil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 80 mg (0,17 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}se le añadió 1 ml (1 mmol) de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y posteriormente se enfrió a 0ºC. La reacción se inactivó con 4 ml de HCl ac. 1 M. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con tetrahidrofurano-AcOEt 1:1. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida dando 77 mg (100%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido blanquecino. Espec. masas: 449
(M+H)^{+}.

Ejemplo 17 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-etil-6-(4-(4-metoxifenil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una mezcla agitada de 100 mg (0,2 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-bromobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 38 mg (0,25 mmoles) de ácido 4-metoxifenilbórico en 10 ml de tolueno, se le añadieron 0,5 ml de EtOH, 2 ml de Na_{2}CO_{3} 2M y 5 mg de Pd(Ph_{3}P)_{4}. La mezcla se calentó a reflujo durante toda una noche, se vertió en agua, y se extrajo con CHCl_{3}. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de celita, se purificó mediante cromatografía (elución con MeOH al 5%/ CH_{2}Cl_{2}), y se recristalizó proporcionando 64 mg (59%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-(4-metoxifenil)bencil))pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un polvo de color marrón pálido, p.f. 275-277ºC. Espec. masas: 537 (M-H)^{-}.

Partiendo de 5-amino-3-etil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida se prepararon los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar los compuestos anteriores:

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TABLA II

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Ejemplo 48 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una solución agitada de 106 g (500 mmoles) de 2,4,6-triclorofenilhidrazina en 600 ml de etanol absoluto se le añadieron 48,1 ml (530 mmoles) de isobutiraldehído. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite. El aceite bruto se disolvió en 450 ml de DMF seca y se enfrió a 0ºC. Esta solución se trató con 94,3 g (530 mmoles) de NBS en cuatro porciones durante 10 minutos. La solución se agitó durante 1 hora a 0ºC y se vertió sobre hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 800 ml de éter. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite. En un matraz separado, se enfriaron a 0ºC 44,3 g (670 mmoles) de malononitrilo en 140 ml de EtOH y se trataron con 252 ml (670 mmoles) de NaOEt 2,66 M en EtOH durante 6 minutos. Esta solución se añadió en cuatro porciones durante 5 minutos a una solución agitada rápidamente de la bromohidrazona bruta en 350 ml de etanol absoluto. Usando una pistola de calor, esta solución se mantuvo a reflujo durante 10 minutos más. La reacción se enfrió, se inactivó con AcOH ac. al 5%, y se extrajo dos veces con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron sobre carbón vegetal activado y celita, y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución con éter-hexanos 1:3 y éter-CH_{2}Cl_{2} 2:1) dando 93,5 g (57%) de 5-amino-4-ciano-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol en forma de un sólido de color blanco. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,51 (s, 2H); 4,28 (s a, 2H); 3,05 (septete, 1H, J = 7,0 Hz); 1,36 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Parte B

Se disolvieron 30 gramos (91,0 mmoles) de 5-amino-4-ciano-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol en 80 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se añadió a NaOH acuoso frío, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío dando 29,1 g (92%) de 5-amino-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanco. RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,49 (s, 2H); 5,06-5,63 (m, 4H); 3,06 (septete, 1H, J = 6,8 Hz); 1,39 (d, 6H, J = 6,9 Hz).

Parte C

A una solución agitada de 167 mg (0,5 mmoles) de 5-amino-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 6 ml de etanol absoluto se le añadieron 550 mg (3,0 mmoles) de cloruro de 3-metoxifenilacetilo seguido de 2,3 ml (6,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 18 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 5 ml de AcOH ac. al 10%, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con 6 ml de agua-metanol 1:1 y después con 6 ml de éter-hexanos 1:1. El sólido blanquecino se secó al aire brevemente dando 170 mg (76%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 204-205ºC. Espec. masas: 477 (M+H)^{+}.

Ejemplo 49 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 65 mg (0,14 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 1 ml (1 mmol) de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente, y posteriormente se enfrió a 0ºC. La reacción se inactivó con 4 ml de HCl ac. 1 M. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con THF-AcOEt 1:1. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida dando 63 mg (100%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,46 (s a, 1H); 9,33 (s a, 1H); 7,96 (s, 2H); 7,03 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 6,55-7,08 (m, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,19-3,36 (m, 1H); 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Partiendo de 5-amino-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida se prepararon los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar los ejemplos anteriores:

TABLA III

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Ejemplo 70 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(3-hidroxi-4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 146 mg (0,42 mmoles) de 5-amino-3-ciclopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 6 ml de etanol absoluto se le añadieron 533 mg (2,53 mmoles) de 3-hidroxi-4-metoxifenilacetato de etilo seguido de 1,91 ml (5,1 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 18 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 5 ml de AcOH ac. al 10%, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con 6 ml de agua-metanol 1:1 y después 6 ml de éter-hexanos 1:1. El sólido blanquecino se secó al aire brevemente dando 46 mg (22%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-ciclopropil-6-(3-hidroxi-4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. Espectro de masas: 489 (M-H)^{-}.

Partiendo de 5-amino-3-ciclopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida se prepararon los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar los ejemplos anteriores:

TABLA IV

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Ejemplo 78 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-trifluorometil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 186 mg (0,50 mmoles) de 5-amino-3-trifluorometil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 6 ml de etanol absoluto se le añadieron 555 mg (3,0 mmoles) de cloruro de 3-metoxifenilacetilo seguido de 2,26 ml (6,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 23 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 10 ml de AcOH ac. al 10%, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con 6 ml de agua-metanol 1:1 y después 6 ml de éter-hexanos 1:3. El sólido blanquecino se secó al aire brevemente dando 230 mg (91%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-trifluorometil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona. Espectro de masas: 503 (M+H)^{+}.

Ejemplo 79 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-trifluorometil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 60 mg (0,12 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-trifluorometil-6-(3-metoxi-4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 2 ml de una solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se inactivó con HCl ac. 1N. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con hexanos-THF 1:1, después con THF) proporcionando 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-trifluorometil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, en forma de un sólido blanquecino. Espectro de masas: 487 (M-H)^{-}.

Partiendo de 5-amino-3-(trifluorometil)-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida se prepararon los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar los compuestos anteriores:

TABLA V

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Ejemplo 87 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(N,N-dimetilglicinamido)-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una solución agitada, enfriada (0ºC) de 110 mg (0,23 mmoles) de1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-amino-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 4 ml de THF se le añadieron 0,084 ml (0,6 mmol) de trietilamina seguida de 0,024 ml (0,3 mmoles) de cloruro de cloroacetilo. La solución se agitó durante dos horas, y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de 5 ml de HCl ac. 0,5 N, y el sólido resultante se recogió por filtración. El producto se lavó con agua y después con éter-hexanos 1:1 y se secó al aire dando lugar a 96 mg (76%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(cloroacetamido)-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 237-238ºC. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,42 (s, 1H); 9,69 (s, 1H); 7,93 (s, 2H); 7,15 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 4,25 (s, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,20-3,33 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,30 (d, 6H, J = 6,9 Hz).

Parte B

A una solución agitada de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(cloroacetamido)-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 2 ml de THF se le añadió 1 ml de dimetilamina ac. al 40%. La solución se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y se trató con agua hasta que se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y éter-hexanos 1:1, y se secó al aire dando lugar a 46 mg (75%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-(N,N-dimetilglicinamido)-2-metilbencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 219-222ºC. Espec. masas (ESI^{-}): 561 ((M-H)^{-}).

Los siguientes compuestos en los que R^{1} = fenilo se prepararon mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar los compuestos anteriores, permitiendo que anilinas m-sustituidas reaccionaran con agentes acilantes adecuados y llevando a cabo manipulaciones sintéticas adicionales según fuera necesario:

TABLA VI

18

Ejemplo 111 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-etil-6-(4-metanosulfonilaminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 45 mg (0,1 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 2 ml de éter-CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,5 ml de piridina seguido de 0,020 ml (0,26 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. La solución se agitó durante 39 horas a temperatura ambiente y se vertió en HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con AcOEt, y después con hexanos. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida dando 52 mg de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(4-metanosulfonilaminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo. Espectro de masas (ESI^{+}): 526 (M+H)^{+}.

Ejemplo 112 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(piperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una solución agitada, enfriada (0ºC) de 9,26 g (20 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 45 ml de THF y 10 ml de DMF se le añadieron 3,90 ml (28 mmol) de trietilamina seguido de 1,99 ml (25 mmoles) de cloruro de cloroacetilo durante 5 minutos. La solución se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y inactivó mediante la adición de 150 ml de HCl ac. 0,1 N. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después con éter-hexanos 1:1, y se secó al aire dando lugar a 10,2 g (95%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(cloroacetamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,49 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,19 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,20-3,33 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz).

Parte B

A una solución agitada de 300 mg (0,55 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(cloroacetamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 6 ml de DMF-THF 1:1 se le añadió 1 g de piperazina. La solución se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y se vertió sobre agua. La mezcla se extrajo dos veces con AcOEt, y los extractos orgánicos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida proporcionando 230 mg (71%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(piperazin-1-ilmetilcarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanquecino. Espec. masas (ESI^{+}): 588 ((M+H)^{+}).

Ejemplo 113 (S)-1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-t-butoxicarbonilprolinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 105 mg (0,22 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 235 mg (1,09 mmoles) de Boc-L-prolina en 2 ml de DMF se le añadieron 0,35 ml (2,5 mmoles) de trietilamina seguido de 490 mg (1,11 mmoles) de Bop. La solución se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y después se vertió en AcOEt. Esta solución se lavó secuencialmente con HCl 0,5 M, después con Na_{2}CO_{3} ac. diluido y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El producto bruto se recristalizó a partir de AcOEt-hexanos proporcionando 116 mg (80%) de (S)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-t-butoxicarbonilprolinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco, p.f. 225-226ºC. Espec. masas: 657 (M-H)^{-}).

Ejemplo 114 (S)-1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(prolinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Cincuenta mg (0,076 mmoles) de (S)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(N-t-butoxicarbonilprolinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona se disolvieron en 2 ml de HCl 4M, y la solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida proporcionando 45 mg (100%) de (S)-1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(prolinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo de color blanco. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,42 (s, 1H); 10,67 (s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 4,27-4,31 (m, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,18-3,34 (m, 5H); 2,28-2,40 (m, 1H); 1,84-1,95 (m, 3H); 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz).

Ejemplo 115 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(dimetilaminometil)-3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 464 mg (1,0 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 10 ml de AcOH glacial se le añadieron 0,4 ml de formaldehído ac. al 37% seguido de 0,5 ml de dimetilamina ac. al 40%. La solución se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente, y posteriormente se calentó hasta justo por debajo de la temperatura de reflujo durante 20 minutos. La solución se vertió en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con AcOEt) proporcionando, después de la retirada del disolvente, 135 mg (26%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(dimetilaminometil)-3-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo de color blanquecino. Espec. masas (ESI^{+}): 520 (M+H)^{+}.

Ejemplo 116 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-etil-6-(3-piridilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 167 mg (0,5 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-4-carboxamido-5-aminopirazol en 5 ml de etanol se le añadieron 480 mg (3,0 mmoles) de 3-piridilacetato de etilo seguido de 1,13 ml (3,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante toda una noche a reflujo, y el producto se precipitó mediante tratamiento con 10 ml de AcOH ac. al 10%. La mezcla se filtró, y el producto se lavó con MeOH-agua 1:1 y después con éter-hexanos 1:1 y se secó al aire dando 210 mg (97%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-etil-6-(3-piridilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 257-260ºC. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,56 (s, <1H (intercambio con el disolvente)); 8,46 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 8,40 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz); 7,96 (s, 2H); 7,60-7,64 (m, 1H); 7,25-7,30 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 2,83 (c, 2H, J = 7,3 Hz); 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Ejemplo 117 (+/-)-1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-etil-6-(\alpha-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 167 mg (0,5 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-4-carboxamido-5-aminopirazol en 6 ml de etanol se le añadieron 544 mg (3,0 mmoles) de (+/-)-mandelato de etilo seguido de 1,13 ml (3,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante toda una noche a reflujo, y el producto precipitó mediante tratamiento con 10 ml de AcOH ac. al 10%. La mezcla se filtró, y el producto se lavó con MeOH-agua 1:1 y después con éter-hexanos 1:1 y se secó al aire dando 210 mg (94%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(\alpha-hidroxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 246-248ºC. Espec. masas (ESI^{-}): 449 (M-H)^{-}.

Ejemplo 118 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(etenosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada y enfriada (0ºC) de 231 mg (0,5 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 0,14 ml (1,0 mmoles) de Et_{3}N en 4 ml de THF se le añadieron 0,063 ml (0,6 mmoles) de cloruro de 2-cloroetanosulfonilo. La solución se agitó durante una hora, y se calentó a temperatura ambiente. La solución se vertió en ácido cítrico ac. al 10% y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (elución con AcOEt-hexanos 1:1) dando 221 mg (80%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(etenosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanquecino. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,47 (s a, 1H); 9,92 (s a. 1H); 7,97 (s, 2H); 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,69 (dd, 1H, J = 16,5, 9,9 Hz); 6,04 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 5,96 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 3,78 (s, 2H); 3,18-3,32 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 119 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etanosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 23 mg (0,042 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(etenosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 1 ml de THF se le añadió 1 ml de dietilamina 2M en THF. La solución se agitó durante tres horas y se concentró a presión reducida. El producto se disolvió en 1 ml de benceno y 0,05 ml de MeOH, se congeló, y se liofilizó proporcionando 25 mg (100%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etenosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo de color blanco. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 7,96 (s, 2H); 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 3,79 (s, 2H); 3,18-3,32 (m, 1H); 3,13 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,53 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,99 (s, 6H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 120 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(hidroximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 347 mg (1,0 mmoles) de 5-amino-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 6 ml de etanol absoluto se le añadieron 777 mg (4,0 mmoles) de 4-(hidroximetil)fenilacetato de etilo seguido de 2,0 ml (5,33 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 18 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 25 ml de AcOH ac. al 5%, se enfrió a temperatura ambiente, y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con AcOEt-hexanos 1:1 dando, después de la retirada del disolvente, 320 mg (67%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(hidroximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo de color blanco. RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,46 (s a, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 4,66 (s, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,47 (septete, 1H, J = 7,0 Hz); 1,48 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 121 (+/-)-1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1,4-dimetilpiperazina-2-ilcarboxamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una solución agitada y enfriada (0ºC) de 463 mg (1,0 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 0,28 ml (2,0 mmoles) de Et_{3}N en 8 ml de THF se le añadieron 0,131 ml (1,2 mmoles) de cloruro de 2,3-dicloropropanoílo. La solución se agitó durante 0,5 horas, y se calentó a temperatura ambiente. La solución se inactivó con agua y se filtró. El sólido se lavó con HCl ac. 0,1 N, después con agua, después con hexanos-éter 1:1. El producto se secó al aire brevemente proporcionando 390 mg (71%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-cloroacrilamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,49 (s a, 1H); 10,14 (s a, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,36 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 6,03 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 3,82 (s, 2H); 3,18-3,32 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Parte B

A una solución agitada de 112 mg (0,2 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-cloroacrilamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 2 ml de THF se le añadieron 0,5 ml de N,N'-dimetiletilendiamina. La solución se agitó durante toda una noche, se vertió en agua, y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida dando 102 mg (84%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(1,4-dimetilpiperazin-2-ilcarboxamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo de color blanco. Espec. masas (ESI^{+}): 602,1608 (M+H)^{+}.

Ejemplo 122 1-(2,6-Diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carbetoximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Se calentaron a reflujo durante toda una noche en etanol (20 ml) la aminocarboxamida, 5-amino-3-isopropil-1-(2,6-diclorofenil)pirazol-4-carboxamida (0,30 g, 0,96 mmoles), p-dietilfenilendiacetato (8 equivalentes, 1,92 g, 7,66 mmoles) y etóxido sódico (21% en etanol, 8 equivalentes, 2,90 ml, 7,66 mmoles). La reacción se enfrió y se añadió AcOH ac. al 10%. La mezcla se extrajo con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó a sequedad. El sólido aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano / éter 1:1 como el eluyente. El producto, 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carbetoximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,44 g, 93% de rendimiento), se recuperó en forma de un sólido de color blanco, p.f. 168-169ºC. Espec. masas: 499 (M+H)^{+}.

Ejemplo 123 1-(2,6-Diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carboximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

El éster, 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carbetoximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,20 g, 2,4 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche con THF (50 ml), agua (15 ml) e hidróxido de litio 1 N (7,20 ml). La solución se evaporó hasta casi sequedad, se diluyó con ácido clorhídrico 1 N, se agitó enérgicamente y el sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío dando 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carboximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,01 g, 89% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 212-214ºC. Espec. masas: 471 (M+H)^{+}.

Ejemplo 124 1-(2,6-Diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(N,N-dimetilamino)etilaminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

El ácido, 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-carboximetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,100 g, 0,21 mmoles) y N,N-dimetiletilendiamina (5 equivalentes, 0,12 ml, 1,06 mmoles) se suspendieron en DMF (3 ml). Se añadió DIEA (5 equivalentes, 0,18 ml, 1,06 mmoles) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. Se añadió BOP (1,5 equivalentes, 0,141 g, 0,32 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La suspensión se diluyó con agua, se extrajo con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo aceitoso se cristalizó a partir de una mezcla de AcOEt, hexano y éter dando 1-(2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(N,N-dimetilamino)etilaminocarbonilmetil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,039 g, 34% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 170-172ºC. Espec. masas: 541 (M+H)^{+}.

Ejemplo 125 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(morfolin-4-il)etilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Un matraz equipado con un condensador de reflujo se secó a la llama a vacío y se introdujo una atmósfera de nitrógeno. El matraz se cargó con trifosgeno (1,37 g, 4,62 mmoles). El reactivo se disolvió en 1,2-dicloroetano seco (25 ml), y se añadió trietilamina (0,64 ml, 4,62 mmoles). La reacción se enfrió a -30ºC, y se añadió 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,1 g, 2,38 mmoles). Se continuó con la agitación durante 10 minutos y la reacción se calentó a reflujo. Después de calentar durante una hora, la reacción se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó dando el isocianato (1,2 g). Este material era de suficiente calidad para las subsiguientes transformaciones.

El isocianato (75,5 mg, 0,155 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno seco (2,0 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4-(2-aminoetil)morfolina (30 \mu\wedge, 0,232 mmoles), y se continuó la agitación durante una hora. El precipitado se filtró y se aclaró con tres porciones de cloruro de metileno y se secó al vacío dando 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(morfolin-4-il)etilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (68 mg, 0,110 mmoles, 71%). Espec. masas (ESI^{+}): 618 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 126 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-hidroxietilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Alternativamente, las ureas pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento, que es adecuado para la síntesis paralela. El isocianato (74 mg, 0,152 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno seco (3,0 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió etanolamina (14 \mu\wedge, 0,227 mmoles) y se continuó con la agitación durante 15 minutos. Se añadió metanol (1,0 ml) para generar una solución homogénea. Se añadió resina de intercambio iónico ácida AG 50W-X8 (158 mg). La reacción posteriormente se filtró y los disolventes se retiraron por evaporación. El producto 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-hidroxietilaminocarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona se obtuvo con un rendimiento excelente (78 mg, 93%). Espec. masas (ESI^{-}): 547 (M-H)^{-}.

Ejemplo 127 1-(2-Cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una suspensión en agitación de 14,2 g (100 mmoles) de 2-cloro-6-metilanilina en 40 ml de HCl concentrado a 0ºC se le añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución de 6,9 g (100 mmoles) de nitrito sódico en 40 ml de agua. Después de agitar durante una hora a 0ºC se añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución de 67,6 g (300 mmoles) de cloruro de estaño (II) dihidratado en 70 ml de HCl concentrado. La reacción se selló herméticamente y se colocó en el refrigerador durante 24 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con salmuera y después con éter de petróleo. El sólido se recogió en 250 ml de NaOH 2 N, se agitó durante 10 minutos y se filtró. Este sólido se disolvió en 100 ml de éter dietílico y se acidificó con HCl 4 N en dioxano. El sólido se recogió mediante filtración por succión, se lavó con éter dietílico y se secó proporcionando 10,25 g (53%) de clorhidrato de 2-cloro-6-metilhidrazina, p.f. 220-222 (desc.) ºC. Espec. masas (IQ^{+}): 157 (M+H)^{+}.

Parte B

A una suspensión agitada de 3,0 g (15,5 mmoles) de clorhidrato de 2-cloro-6-metilhidrazina en 20 ml de etanol se le añadieron 2,2 ml (15,5 mmoles) de trietilamina seguido después de 10 minutos por 1,5 ml (16,5 mmoles) de isobutiraldehído. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida dando 2,95 g (90%) del intermedio imina en forma de un líquido. La imina se recogió en 15 ml de dimetilformamida, se enfrió a 0ºC, y se añadieron 2,99 g (16,8 mmoles) de N-bromosuccinimida en pequeñas porciones. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos la reacción se diluyó con éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida dando el intermedio bromohidrazona.

A una solución agitada de la bromohidrazona en 25 ml de etanol se le añadió una solución enfriada con hielo del anión del malononitrilo preparado añadiendo 10,4 ml (28 mmoles) de etóxido sódico a 1,82 g (28 mmoles) de malononitrilo en 25 ml de etanol a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se concentró hasta un tercio del volumen a presión reducida. Esta solución se trató con ácido acético glacial al 10%, se diluyó con agua, y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-AcOEt 2:1 como eluyente proporcionó 1,82 g (47%) de 5-amino-4-ciano-3-isopropil-1-(2-cloro-6-metilfenil)pirazol, p.f. 116-118ºC. Espec. masas (IQ^{+}): 275 (M+H)^{+}.

Parte C

Una mezcla de 1,5 g (5,5 mmoles) de 5-amino-4-ciano-3-isopropil-1-(2-cloro-6-metilfenil)pirazol en 5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se inactivó lentamente con hielo y después se diluyó con agua. La solución se hizo básica con Na_{2}CO_{3} saturado, se agitó durante 2 horas y se filtró. El sólido se recristalizó en hexanos / AcOEt proporcionando 847 mg (53%) de 5-amino-3-isopropil-1-(2-cloro-6-metilfenil)pirazol-4-carboxamida, p.f. 72-74ºC. Espec. masas (EP^{-}): 291 (M-H)^{-}.

Parte D

A una solución agitada de 1,4 g (4,8 mmoles) de 5-amino-3-isopropil-1-(2-cloro-6-metilfenil)pirazol-4-carboxamida en 100 ml de etanol absoluto se le añadieron 5,14 g (28,8 mmoles) de 4-amino-fenilacetato seguido de 10,7 ml (28,8 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 18 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con agua y AcOH ac. al 10%, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-AcOEt 1:1 como eluyente dando 743 mg (38%) de 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 206-207ºC. Espectro de masas (IQ^{+}): 408 (M+H)^{+}.

Ejemplo 128 Sal clorhidrato de 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 500 mg (1,22 mmoles) de 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]primidin-4-ona en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se le añadieron 0,85 ml (6,1 mmoles) de trietilamina seguido de 632 mg (6,1 mmoles) de N,N-dimetilglicina y después 1,17 g (6,1 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se transfirió directamente a una columna ultrarrápida de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. El sólido aislado se disolvió en 20 ml de dioxano y se añadieron 1,1 ml de HCl 4 N en dioxano. El sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó dando 490 mg (76%) de la sal clorhidrato de 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-isopropil-6-(4-(N,N-dimetilglicinamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 297-299ºC.

Ejemplo 129 1-(2,6-Dicloro-4-metilcarboxamidofenil)-3-etil-6-(4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una suspensión en agitación de 4,33 g (18,5 mmoles) de 4-amino-3,5-diclorobenzoato de etilo en 8 ml de HCl concentrado a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de 1,28 g (18,5 mmoles) de nitrito sódico en 8 ml de agua. Después de agitar a 0ºC durante 45 minutos, se añadió gota a gota una solución de 12,52 g (55,5 mmoles) de cloruro de estaño (II) en 14 ml de HCl concentrado. La reacción se selló herméticamente y se colocó en el refrigerador durante 18 horas. El sólido se recogió mediante filtración por succión, se lavó con salmuera y después con éter de petróleo-éter dietílico 2:1, se trató con NaOH 1 N, y se filtró. Este sólido se disolvió en éter dietílico, se acidificó con HCl 4N en dioxano, se filtró y se lavó con éter dietílico dando 2,85 g (54%) de clorhidrato de 3,5-dicloro-4-hidrazinobenzoato de etilo, p.f. 225-227 (desc.) ºC. Espec. masas (IQ+): 249 (M+).

Parte B

Una mezcla de 2,5 g (8,75 mmoles) de clorhidrato de 3,5-dicloro-4-hidrazinobenzoato de etilo, 1,1 g (7,3 mmoles) de 1-(etoxipropilidin)malononitrilo y 1,22 ml (8,75 mmoles) de trietilamina en 100 ml de etanol se agitó a reflujo durante 66 horas. La reacción se recogió hasta un tercio del volumen mediante evaporación rotatoria a presión reducida y la solución restante se trató con agua, se agitó durante 30 minutos y se filtró.

La recristalización en hexanos / AcOEt proporcionó 1,16 g (45%) de 5-amino-4-ciano-3-etil-1-(2,6-dicloro-4-carboetoxifenil)pirazol, p.f. 173-175ºC. Espec. masas: (IQ^{+}) 353 (M+).

Parte C

Una solución de 1,64 g (4,64 mmoles) de 5-amino-4-ciano-3-etil-1-(2,6-dicloro-4-carboetoxifenil)pirazol en 8 ml de H_{2}SO_{4} concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se inactivó cuidadosamente con hielo y se diluyó con agua. El sólido se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua y se secó proporcionando 1,26 g (73%) de 5-amino-3-etil-1-(2,6-dicloro-4-carboetoxifenil)pirazol-4-carboxamida, p.f. 194-196ºC. Espec. masas (IQ^{+}): 371 (M+).

Parte D

A una solución agitada de 500 mg (1,35 mmoles) de 5-amino-3-etil-1-(2,6-dicloro-4-carboetoxifenil)pirazol-4-carboxamida en 10 ml de etanol se le añadieron 1,45 g (8,1 mmoles) de 4-metoxifenilacetato de metilo seguido de 2,6 ml (8,1 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se añadió AcOH ac. al 10%. Después de agitar durante una hora más a reflujo, el calor se retiró y la solución de reacción se vertió en agua helada, se agitó durante 10 minutos y se filtró. El sólido se lavó con agua y éter dietílico y se secó dando 480 mg (75%) de 1-(2,6-dicloro-4-carboxifenil)-3-etil-6-(4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 277ºC. Espec. masas (EP^{-}): 471 (M-H)^{-}.

Parte E

A una solución agitada de 100 mg (0,21 mmoles) de 1-(2,6-dicloro-4-carboxifenil)-3-etil-6-(4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona se le añadieron 0,3 ml (2,1 mmoles) de trietilamina seguido de 71 mg (1,05 mmoles) de clorhidrato de metilamina y después 202 mg (1,05 mmoles) de EDC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se transfirió directamente a una columna ultrarrápida de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} dando 14 mg (14%) de 1-(2,6-dicloro-4-(metilcarboxamido)fenil)-3-etil-6-(4-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, p.f. 280-282ºC. Espec. masas (IQ^{+}): 486 (M+).

Ejemplo 130 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(t-butoxicarbonilaminosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución enfriada y agitada de 0,11 ml (1,26 mmoles) de isocianato de clorosulfonilo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,13 ml de t-BuOH. La solución se agitó durante 10 minutos y se añadió a una solución agitada y enfriada (0ºC) de 231 mg (0,5 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 0,2 ml (1,4 mmoles) de Et_{3}N en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante 1 hora calentando a temperatura ambiente, y después esta se vertió en HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con AcOEt, y el extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con AcOEt-hexanos 1:1, después AcOEt) proporcionando 250 mg (78%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(t-butoxicarbonilaminosulfonamido)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco.RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,44 (s, 1H); 11,12 (s a, 1H); 9,70 (s a, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,21 (d, 2H, J =
8,4 Hz); 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 3,78 (s, 2H); 3,19-3,30 (m, 1H); 1,27 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 1,21 (s, 9H).

Ejemplo 131 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-aminoindazol-5-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 139 mg (0,40 mmoles) de 5-amino-3-isopropil-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol-4-carboxamida en 3 ml de etanol absoluto se le añadieron 329 mg (1,50 mmoles) de 3-aminoindazol-5-ilacetato de etilo seguido de 1,13 ml (3,0 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante 16 horas a reflujo, y posteriormente se retiró la manta calefactora. La reacción se trató con 8 ml de AcOH ac. al 10%, se vertió en agua, y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución con MeOH del 5% al 10% - CH_{2}Cl_{2}) dando, después de la retirada del disolvente, 123 mg (61%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(3-aminoindazol-5-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo de color blanco. Espec. masas: 502,0712

\hbox{(M+H) ^{+} .}

Ejemplo 132 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(benzoxazol-2-on-6-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución enfriada (0ºC) y agitada de 309 mg (0,063 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-amino-3-hidroxibenz)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 1 ml de THF se le añadieron 0,13 ml (1,0 mmoles) de trietilamina seguido de 0,05 ml (0,095 mmoles) de fosgeno 1,93 M en tolueno. La solución se agitó durante 15 minutos, se trató con 4 ml de NaOH ac. 0,1 N, y se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en HCl ac. 1 N y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4} más carbono activado y celita), y se concentró a presión reducida dando 26 mg (81%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(benzoxazol-2-on-6-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido amorfo. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 12,48 (s, 1H); 11,57 (s a, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,03 (dd, 1H, J = 8,1, 1,4 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 3,84 (s, 2H); 3,19-3,30 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 133 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etoxicarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución enfriada (-78ºC) y agitada de 0,10 ml (1,0 mmoles) de N,N-dimetiletanolamina en 1 ml de THF se le añadieron 0,56 ml (0,90 mmoles) de n-BuLi 1,6 M en hexanos durante dos minutos. La solución se agitó durante cinco minutos a -78ºC y se trató con 49 mg (0,10 mmoles) del isocianato preparado en el ejemplo 107 anteriormente. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se hizo homogénea a medida que se calentaba a 0ºC. La reacción se diluyó con AcOH ac. al 5%, después se hizo ligeramente básica con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con AcOEt, y el extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida proporcionando 43 mg (74%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(2-(dimetilamino)etoxicarbonilamino)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco, p.f. 218-220ºC. Espec. masas: 577
(M+H)^{+}.

Ejemplo 134 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(1-metilpirrol-2-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución agitada de 1,74 g (5,0 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-4-carboxamido-5-amino-pirazol en 30 ml de etanol se le añadieron 2,9 ml (20 mmoles) de 1-metil-2-pirrolacetato de metilo seguido de 7,50 ml (20 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante toda una noche a reflujo, y el producto precipitó mediante tratamiento con 40 ml de AcOH ac. al 10%. La mezcla se filtró, y el producto se lavó con MeOH-agua 1:1, después con éter-hexanos 1:1 y se secó al aire dando 2,07 g (92%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(1-metilpirrol-2-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 219-221ºC. Espectro de masas (ESI^{+}): 450 (M+H)^{+}.

Ejemplo 135 1-(3-Formil-2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(1-metilpirrol-2-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

A una solución enfriada (-60ºC) y agitada de 902 mg (2,0 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(1-metilpirrol-2-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 10 ml de THF se le añadieron 2,56 ml (4,1 mmoles) de n-BuLi 1,6 M en hexanos durante dos minutos. La solución se agitó durante 10 minutos a -60ºC y se trató con 1 ml de DMF. La reacción solidificó y se deshizo por agitación, mezcla y calentamiento a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con deuteriometanol y después AcOH ac. La mezcla se extrajo con AcOEt, y el extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El producto bruto se volvió a cristalizar en AcOEt-hexanos proporcionando 560 mg (60%) de 1-(3-formil-2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(1-metilpirrol-2-ilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color naranja. Espec. masas (ESI^{-}): 450 (M-H)^{-}.

Ejemplo 136 1-(2,4,6-Triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilaminocarbonil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Parte A

A una solución agitada de 7,5 g (153 mmoles) de cianuro sódico en 75 ml de THF se le añadieron 40 ml de DMF seguido de 11,5 g (50,2 mmoles) de 4-(bromometil)benzoato de metilo en 30 ml de DMF durante 10 minutos. La solución se agitó durante 18 horas y se trató con 100 ml de agua. La mezcla se filtró, se aclaró con agua, y se secó al aire brevemente dando 6,7 g (76%) de 4-(carbometoxi)fenilacetonitrilo en forma de un sólido de color blanco. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 4,14 (s, 2H); 3,82 (s, 3H).

Parte B

El nitril éster anterior se agitó con 120 ml de HCl ac. 6 N durante 18 horas a reflujo y después se enfrió. La mezcla se diluyó con 160 ml de agua y después se filtró. El sólido de color blanco se aclaró con agua, se secó al aire brevemente, y se colocó en una estufa de vacío a 75ºC durante una hora. Esto proporciona 6,89 g (100%) de ácido 4-(carboxi)fenilacético. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 3,63 (s, 2H).

Parte C

A una solución agitada de 2,0 g (11,1 mmoles) de ácido 4-(carboxi)fenilacético en 28 ml de etanol absoluto se añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La solución se agitó durante dos horas a reflujo y después se enfrió. La reacción se hizo básica con carbonato sódico y se extrajo con éter. El extracto orgánico se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida dando 2,3 g (88%) de 4-(carbetoxi)fenilacetato de etilo en forma de un aceite.RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4,37 (c, 2H, J = 7,1 Hz); 4,16 (c, 2H, J = 7,2 Hz); 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz).

Parte D

A una solución agitada de 174 mg (0,50 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-4-carboxamido-5-aminopirazol en 6 ml de etanol se le añadieron 473 mg (2,0 mmoles) de 4-(carbetoxi)fenilacetato de etilo seguido de 0,94 ml (2,5 mmoles) de etóxido sódico 2,66 M en etanol. La solución se agitó durante toda una noche a reflujo, y el producto se precipitó mediante tratamiento con 8 ml de AcOH ac. al 10%, y después 2 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró, y el producto se lavó con MeOH-agua 1:1 y después éter-hexanos 1:1 y se secó al aire dando 232 mg (89%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carbetoxi)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 233-235ºC. Espec. masas (ESI^{+}): 519,0754 (M+H)^{+}.

Parte E

A una solución agitada de 130 mg (0,250 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carbetoxi)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en 2 ml de THF se le añadieron 42 mg (1,0 mmoles) de hidróxido de litio hidratado en 2 ml de agua seguido de 0,25 ml de metanol. La solución se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente y durante 10 minutos a reflujo. La reacción se diluyó con éter, y se lavó dos veces con NaOH ac. 0,1 N. Los lavados acuosos combinados se acidificaron, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, después con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida dando 123 mg (100%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carboxi)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco, p.f. 294-295ºC.

Parte F

A una solución agitada de 49 mg (0,10 mmoles) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(carboxi)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y 0,06 ml (0,5 mmoles) de 1-amino-4-metilpiperazina en 1 ml de DMF se le añadieron 0,052 ml de DIEA seguido de 48 mg (0,15 mmoles) de TBTU. La solución se agitó durante 16 horas a 45ºC, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con AcOEt, y el extracto orgánico se concentró a presión reducida. La cromatografía con cloroformo-MeOH 4:1 proporcionó 34 mg (58%) de 1-(2,4,6-triclorofenil)-3-isopropil-6-(4-(4-metilpiperazin-1-ilaminocarbonil)bencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco. Espec. masas (ESI^{+}): 588 (M+H)^{+}.

Ejemplo 137 1-(4-(Acetamidofenil-3-il)-2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Una solución de 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (200 mg, 0,383 mmoles) y ácido 3-acetamidobencenobórico (82 mg, 0,458 mmoles) en una solución al 25% de etanol en tolueno se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió una solución de carbonato sódico (0,38 ml de una solución 2 N, 0,766 mmoles) seguido de bromuro de tetrabutilamonio (6,1 mg, 0,019 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (2 mg, cantidad catalítica). La reacción se agitó a reflujo durante toda una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celita, se lavó con AcOEt, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna usando hexanos-AcOEt 1:1 como eluyente proporcionó 114 mg (52%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, p.f. 224-225ºC. Espec. masas: 576 (M+H)^{+}.

Ejemplo 138 1-(2,6-Dicloro-4-formilfenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona

Un matraz de dos bocas secado a la llama, se cargó con 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)-3-isopropil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (250 mg, 0,48 mmoles) y 4 ml de THF, y se colocó en una atmósfera de argón. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota mediante una jeringuilla cloruro de isopropilmagnesio (0,26 ml, 0,523 mmoles). La reacción se agitó a -78ºC durante 2 minutos y se añadió mediante jeringuilla DMF (0,08 ml, 1,06 mmoles). La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se inactivó con ácido cítrico ac. al 10% y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se lavó con agua, después con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos-AcOEt 2:1 como eluyente proporcionó 68 mg (30%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, p.f. 212-214ºC. Espec. masas: 469 (M-H)^{-}.

Partiendo de las 5-amino-1-arilpirazol-4-carboxamidas sustituidas en la posición 3, se prepararon los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a los usados para sintetizar compuestos en los ejemplos y tablas anteriores:

TABLA VII

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TABLA VIII

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TABLA IX

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TABLA X

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TABLA XI

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TABLA XII

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Haciendo reaccionar una anilina sustituida en posición para con agentes acilantes adecuados y llevando a cabo manipulaciones sintéticas adicionales según sea necesario, se prepararon los siguientes compuestos:

TABLA XIII

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Siguiendo procedimientos similares a los usados para sintetizar los ejemplos anteriores, se prepararon o podrían prepararse los siguientes compuestos:

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA XIV

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TABLA XV

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TABLA XVI

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TABLA XVII

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TABLA XVIII

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TABLA XIX

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TABLA XX

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TABLA XXI

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TABLA XXII

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TABLA XXIII

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TABLA XXIV

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TABLA XXV

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TABLA XXVI

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Utilidad

Se seleccionaron ciertos análogos por su actividad frente a las quinasas dependientes de ciclina y sus complejos unidos a ciclina y fueron menos activos frente a otras serina / treonina quinasas conocidas tales como la proteinquinasa A (PKA) y proteinquinasa C (PKC). Además, estos inhibidores fueron menos activos frente a tirosina quinasas tales como c-Abl.

Inhibición de la actividad enzimática del complejo quinasa / ciclina

Se ensayaron varios de los compuestos descritos en esta invención respecto a su actividad inhibidora frente a los complejos quinasa dependiente de ciclina 4 / D1, quinasa dependiente de ciclina 1 / quinasa B, quinasa dependiente de ciclina 2 / quinasa A, y quinasa dependiente de ciclina 2 / quinasa E. Brevemente, los ensayos in vitro emplean lisados celulares a partir de células de insectos que expresan cualquiera de las quinasas y posteriormente sus correspondientes unidades reguladoras. La quinasa dependiente de ciclina 2 / ciclina E se purifica respecto de las células de insecto que expresan la ciclina E y la quinasa dependiente de ciclina 2 marcadas con His. El lisado quinasa dependiente de ciclina /
ciclina se combina en una placa de tipo microensayo junto con un tampón compatible con la quinasa, ATP marcado con ^{32}P a una concentración de 50 mM, una proteína de fusión GST-Rb y el compuesto de ensayo a concentraciones variables. Se deja que tenga lugar la reacción de la quinasa con el ATP radiomarcado, después se detiene eficazmente mediante la adición de un gran exceso de EDTA y ATP no marcado. La proteína marcada GST-Rb queda secuestrada sobre una suspensión de perlas GSH-Sefarosa, se lava, se vuelve a suspender en líquido de centelleo, y la actividad ^{32}P se detecta en un contador de centelleo. Se calculó para cada compuesto la concentración del compuesto que inhibe el 50% de la actividad quinasa. Un compuesto se consideró activo si se encontró que su valor de CI_{50} era menor de 1 \muM.

Inhibición de la proliferación de células de cáncer HCT 116

Para ensayar la actividad celular de varios compuestos descritos en esta invención, los inventores examinaron el efecto de estos compuestos sobre células HCT116 cultivadas y determinaron su efecto sobre la progresión del ciclo celular mediante el ensayo colorimétrico de citotoxicidad usando sulforodamina B (Skehan y col., J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-12, 1990). Brevemente, las células HCT116 se cultivan en presencia de compuestos de ensayo a concentraciones crecientes. En momentos puntuales seleccionados, grupos de células se fijan con ácido tricloroacético y se tiñen con sulforodamina B (SRB). Se retiró mediante lavado el tinte no unido y se extrajo el tinte unido a proteína para la determinación de la densidad óptica. Un compuesto se consideró activo si se encontró que su valor de CI_{50} era menor a 10 \muM.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o su tautómero, fórmula (II):

71

Q se selecciona entre el grupo: H, OH, CH_{3}, y CH_{2}CH_{3};

Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, Br, y I;

Z se selecciona entre el grupo: N, y CR^{6};

R^{2} se selecciona entre el grupo: alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},alquinilo C_{2-4}, S-alquilo C_{1-3}, O-alquilo C_{1-3}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-3}, N(alquilo C_{1-2})_{2}, OCF_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclobutilo, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}NHalquilo C_{1-3}, CH_{2}NMe_{2}, CF_{3}, CHO, OCH_{2}CH_{2}OH, OCH(Me)CH_{2}OH, OCH_{2}CH(Me)OH, OCH_{2}CH_{2}NMe_{2}, y CHF_{2};

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m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

Q se selecciona entre el grupo: H, OH, y CH_{3};

Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, y Br;

Z se selecciona entre el grupo: N, y CR^{6};

R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo: H, F, Cl, y CH_{3};

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

Q es H;

Y se selecciona entre el grupo: F, Cl, y Br;

Z es CR^{6};

R^{2} se selecciona entre el grupo: alquilo C_{2-4}, ciclopropilo, ciclobutilo, 1 metilciclopropilo, y CF_{3};

R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo: H y F;

R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo: CH_{3}, F, Cl, y Br;

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que:

Q es H;

Y es Cl;

Z es CR^{6};

R^{2} se selecciona entre el grupo: CF_{3}, alquilo C_{2-3} y ciclopropilo;

R^{3} se selecciona entre el grupo: H, CH_{3}, CH_{2}OH, y CHO;

R^{4} es H;

R^{5} se selecciona independientemente entre el grupo: CH_{3}, F, Cl, y Br;

R^{8} se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo: NH_{2}, NH(alquilo C_{1-3}), N(alquilo

\hbox{C _{1-3} ) _{2} ,}

y CONR^{a}R^{b};

m se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre 3, 4, 5, y 6.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto entre:

o) 1-(2,6-diclorofenil)-3-etil-6-(4-aminobencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

ad) 1-(2,6-dicloro-4-(pirid-3-ilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

af) 1-(2,6-dicloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)fenil)-3-etil-6-(3-metoxibencil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona;

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6. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las reivindicaciones 1-5.

7. Uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas, de un compuesto de las reivindicaciones 1-5, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas, de:

(a): un compuesto de las reivindicaciones 1-5, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y,

(b): al menos un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por agentes anticancerosos y agentes antiproliferativos.