ES2236017T3 - Procedimientos para la prepaaraciones farmaceuticas de liberacion sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodfisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos. - Google Patents

Procedimientos para la prepaaraciones farmaceuticas de liberacion sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodfisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos.

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ES2236017T3 ES00985142T ES00985142T ES2236017T3 ES 2236017 T3 ES2236017 T3 ES 2236017T3 ES 00985142 T ES00985142 T ES 00985142T ES 00985142 T ES00985142 T ES 00985142T ES 2236017 T3 ES2236017 T3 ES 2236017T3
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Abstract

Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende: a-dihidroergocriptina; opcionalmente en forma de sal; un agente de hichamiento farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; caracterizándose dicha composición porque la proporción de a-dihidroergocriptina a dicho agente de hinchamiento está entre 1:0, 5 y 1:5.

Description

Procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de alcaloides del ergot y especialmente a procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas de liberación sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodisponibilidad mejorada.
Antecedentes de la invención
En general, los alcaloides del ergot se pueden clasificar según sus distintas estructuras químicas en, por ejemplo, ergolinas, derivados del ácido lisérgico, alcaloides de péptido del ergot y alcaloides de péptido del ergot deshidrogenados. Las aplicaciones clínicas de los alcaloides del ergot y de sus derivados incluyen el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, jaquecas o migrañas, hiperprolactinemia y trastornos cerebro-vasculares, sólo por mencionar unas pocas.
Se conocen muchos derivados del ergot y sus derivados. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 3.896.228 de Richardson trata del uso de alcaloides del ergot para aumentar el volumen de orina y el pH de la orina. La patente de EE.UU. Nº 3.987.173 de Borredon propone el uso de ciertas mezclas de vincamina y de alcaloides del ergot para tratar los trastornos de circulación de la circulación sanguínea. La patente de EE.UU. Nº 4.229.451 de Fehr y col. proporciona derivados útiles de la ergopeptina útiles como venoconstrictores y como venotónicos. La patente de EE.UU. Nº 4.315.937 de Maclay y col. trata de los ergots y de su uso en el tratamiento de la disfunción cerebral mínima. La patente de EE.UU. Nº 4.366.145 de Stoopak y col. trata de una cápsula de gelatina blanda con un núcleo de disolución de relleno de alcaloide de ergot líquido. La patente de EE.UU. Nº 4.440.722 de Djorjevic y col. proporciona una medicina que contiene sales de ergotamina, ergonisina, ergocriptina, ergocristinina, y ergocominina usada para el tratamiento de la hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca o cefalea. La patente de EE.UU. Nº 4.462.983 de Azria y col. propone el uso de ciertos alcaloides de péptido de ergot adaptados para administración por vía nasal o pulmonar.
Las acciones farmacológicas de los alcaloides del ergot son variadas y complejas, aunque en general parecen resultar de sus acciones a partir de receptores adrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos. El espectro de efectos depende del agente, la dosis, las especies, el tejido y de las condiciones experimentales o fisiológicas. En general, los alcaloides del ergot se caracterizan por absorción errática y por un elevado efecto hepático de primer paso con una amplia biotransformación. De forma más específica, la absorción gastrointestinal de alcaloides del ergot es baja, debido al elevado efecto hepático de primer paso y que algunas veces es errático. Por otra parte, la administración de alcaloides del ergot puede asociarse de forma ocasional con eventos adversos, especialmente vasculares y cardíacos. Los fármacos, tales como los alcaloides del ergot, que son susceptibles de una elevada eliminación hepática pueden necesitar administrarse en dosis más elevadas a fin de mantener concentraciones sanguíneas por encima de la concentración eficaz mínima durante una cantidad de tiempo suficiente para proporcionar el efecto farmacológico deseado. Sin embargo, cuando se usan sistemas de administración de fármaco convencionales, la explosión de absorción de fármaco que tiene lugar justo después de su administración puede causar concentraciones sanguíneas que rebasen la concentración tóxica mínima. Un procedimiento para evitar este efecto perjudicial, es emplear niveles de dosis más bajos con una dosificación más frecuente. Sin embargo, la dosificación frecuente no es una solución ideal debido a la molestia que supone, al aumento del coste y al aumento de la probabilidad de que el paciente olvide tomar el número apropiado de dosis. Otro procedimiento para mantener la concentración de fármaco sobre un estrecho nivel activo terapéutico, es administrar el fármaco usando sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida.
Los sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida incluyen cualquier sistema de administración de fármacos que alcance una lenta liberación del fármaco durante un prolongado periodo de tiempo. Hay dos tipos generales de sistemas de liberación sostenida: liberación controlada y liberación prolongada. Los sistemas de liberación controlada mantienen niveles constantes de fármaco en los tejidos o en las células diana. Los sistemas de liberación prolongada no son capaces de mantener un nivel constante de fármaco, aunque sin embargo prolongan el nivel terapéutico del fármaco en sangre o en tejido durante un periodo de tiempo prolongado.
Cuando se diseñan sistemas de administración de liberación sostenida, se pueden considerar muchas variables, que incluyen la vía de administración del fármaco, el tipo de sistema de administración, las propiedades específicas del fármaco que se está administrando y la biodisponibilidad del fármaco. Los sistemas de administración de liberación sostenida se han propuesto para varios fármacos distintos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.389.393 de Schor y col. propone composiciones terapéuticas de liberación sostenida basadas en la hidroxipropilmetilcelulosa de alto peso molecular. La patente de EE.UU. Nº 5.069.911 de Züger propone una formulación de liberación controlada para administración por vía oral de un alcaloide de 9,10-dihidro ergot, la patente de EE.UU. Nº 5.128.142 de Mulligan y col. propone una formulación de liberación controlada que incluye un absorbato de una mezcla de un ingrediente activo farmacéuticamente útil y de una sustancia inactiva adsorbida sobre un polímero entrecruzado.
Aunque estos antecedentes proponen sistemas de administración de liberación sostenida que pueden proporcionar una liberación lenta de un fármaco en particular durante un periodo de tiempo prolongado, no proporcionan dicho sistema de forma que también mantenga o aumente la biodisponibilidad del fármaco administrado en comparación con los sistemas de administración convencionales.
Resumen de la invención
Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida que mantengan o que aumenten la biodisponibilidad del fármaco administrado en comparación con los sistemas de administración convencionales.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar procedimientos de conformado de dichos sistemas de administración.
De acuerdo con la presente invención, estos y otros objetivos se proporcionan mediante un procedimiento de biodisponibilidad mejorada de derivados del ergot administrados usando sistemas de administración de liberación sostenida que comprenden la combinación de un derivado del ergot o una mezcla del mismo con un agente de hinchamiento hidrófilo farmacéuticamente aceptable o con una mezcla del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el derivado del ergot tiene la fórmula
1
en la que:
R_{1} es hidrógeno o halógeno,
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R_{3} es isopropilo, sec-butilo, isobutilo o bencilo,
R_{4} es metilo, etilo, isopropilo y mezclas de los mismos y o
R_{5} es hidrógeno y
R_{6} es hidrógeno o metoxi, o
R_{5} y R_{6} conjuntamente es un enlace adicional y mezclas de los mismos,
estando dicho procedimiento caracterizado porque la proporción de dicho derivado del ergot a dicho agente de hinchamiento hidrófilo está entre 1:0,5 a 1:10.
De acuerdo con la presente invención, también se puede proporcionar una composición farmacéutica que comprende \alpha-dihidroergocriptina. La composición tiene una biodisponibilidad al menos igual a la biodisponibilidad del derivado del ergot o de una mezcla del mismo administrada usando un sistema de administración convencional.
Por consiguiente, los procedimientos y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden proporcionar características de liberación sostenida mientras mejoran la biodisponibilidad de los derivados del ergot.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 es un gráfico de concentración plasmática de una \alpha-dihidroergocriptina frente al tiempo después de una administración única por vía oral de 10 mg de \alpha-dihidroergocriptina administrada en un comprimido convencional, o en comprimidos de liberación sostenida formulados de acuerdo con la presente invención tal como se describe en los ejemplos 5 ó 6.
Descripción detallada de formas de realización preferidas
La presente invención proporciona una composición de liberación sostenida de derivados del ergot que tiene una biodisponibilidad mejorada sobre las composiciones convencionales. La composición de liberación sostenida de la presente invención comprende un derivado del ergot o una mezcla del mismo, un agente de hinchamiento farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en esta invención, la biodisponibilidad se define como la cantidad total de fármaco disponible sistémicamente con el transcurso del tiempo. La biodisponibilidad se puede determinar mediante la medida de las concentraciones sistémicas totales de fármaco con el transcurso del tiempo después de la administración de una composición de liberación sostenida de la presente invención y después de la administración de una composición de liberación convencional. La biodisponibilidad mejorada se define como un aumento en el Área Bajo la Curva (AUC (Area Under the Curve)). El AUC es la medida integrada de las concentraciones sistémicas de fármaco con el transcurso del tiempo en unidades de masa-tiempo/volumen. Después de la administración de una dosis de fármaco, el AUC desde el tiempo de la dosificación hasta el tiempo en el que no permanece fármaco en el cuerpo es una medida de la exposición del paciente al fármaco.
Los derivados del ergot de la presente invención tienen la fórmula:
2
en la que
R_{1} es hidrógeno o halógeno,
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4},
R_{3} es isopropilo, sec-butilo, isobutilo o bencilo,
R_{4} es metilo, etilo, isopropilo y mezclas de los mismos y o
R_{5} es hidrógeno y
R_{6} es hidrógeno o metoxi, o
R_{5} y R_{6} conjuntamente es un enlace adicional y mezclas de los mismos,
o mezclas de los mismos.
Cuando R_{1} es halógeno, preferentemente es bromo.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R_{1}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, R_{2} es metilo y R_{4} es isopropilo o metilo, a condición de que R_{4} es metilo sólo cuando R_{3} es bencilo.
Compuestos especialmente preferidos en los que R_{2} es metilo y R_{1}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno son \alpha-dihidroergocriptina (R_{4}= isopropilo, R_{3}= isobutilo), \beta-dihidroergocriptina (R_{4}= isopropilo, R_{5}= sec-butilo), dihidroergocornina (R_{3}= R_{4}= isopropilo), dihidroergocristina (R_{4}= isopropilo, R_{3}= bencilo) y dihidroergotamina (R_{4}= metilo, R_{3}= bencilo), junto con sus formas de sal. El compuesto preferido en el que R_{1} es bromo es bromocriptina, R_{2}= metilo, R_{3}= isobutilo, R_{4}= isopropilo y R_{5} y R_{6} son un segundo enlace. Las formas de sal adecuadas son sales de ácidos farmacéuticamente aceptables; por ejemplo, las formas de sal de metanosulfonato, maleato y tartrato. El compuesto más preferido es dihidroergocriptina, empleado por lo general en la forma de mesilato. Está indicada para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia y migraña. El fármaco se puede administrar dos veces al día en una dosis diaria de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg, preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 mg.
Los agentes de hinchamiento farmacéuticamente aceptables de la presente invención son típicamente polímeros hidrófilos, tales como gomas, éteres de celulosa y materiales derivados de proteínas. Preferentemente, estos polímeros hidrófilos pueden incluir hidroxialquilcelulosas, alcoholes de polivinilo, polioxietilenglicoles y poloxámeros. Las hidroxialquilcelulosas preferidas incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
La sustancia de hinchamiento hidrófila más preferida es hidroxipropilmetilcelulosa. Las hidroxipropilmetilcelulosas que se pueden usar en la presente invención incluyen Methocel K4M® y Methocel K15M®, ambas disponibles comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. Methocel K4M® y Methocel K15M® tienen un contenido de metoxilo del 19-24 por ciento en peso y un contenido de hidroxipropilo del 4-12 por ciento en peso. El Methocel K4M® en una disolución al 2% en agua tiene una viscosidad de 4 Pa\cdots (4.000 cP) y un peso molecular promedio de 89.000, mientras que el Methocel K15M® en las mismas condiciones tiene una viscosidad de 15 Pa\cdots (15.000 cP) y un peso molecular promedio de 124.000.
Las formulaciones de la presente invención también pueden contener excipientes. En general, los excipientes incluyen lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y humectantes, el uso de los cuales se conocerá por los expertos en la materia. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparados de celulosa tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto y/o polivinilpirrolidona (PVP) y lubricantes tales como estearato de magnesio.
Las formulaciones de la presente invención contienen preferentemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg de alcaloides de péptido de ergot. La proporción de alcaloide de péptido de ergot a sustancia de hinchamiento está preferentemente entre aproximadamente 1:0,5 y aproximadamente 1:10, más preferentemente entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:8. La proporción de dihidroergocriptina a sustancia de hinchamiento es de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:4. La proporción de alcaloide de péptido de ergot a los excipientes está preferentemente entre aproximadamente 1:3 y aproximadamente 1:100, más preferentemente entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:80 y lo más preferentemente entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:50.
Las formulaciones de la presente invención proporcionan un aumento en la biodisponibilidad sobre otras formulaciones de liberación sostenida. De forma más importante, las formulaciones de la presente invención proporcionan un aumento en la biodisponibilidad sobre las formulaciones convencionales. La biodisponibilidad de las formulaciones de la presente invención es preferentemente al menos aproximadamente el 5%, más preferentemente al menos aproximadamente el 15% y lo más preferentemente al menos aproximadamente el 25% mayor que la biodisponibilidad de las formulaciones convencionales.
Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales mediante el mezclado conjunto del fármaco y de todos los excipientes excepto el lubricante para formar un polvo mezclado. El polvo se mezcla con el lubricante y el polvo resultante se prensa para formar un comprimido.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención, y no deberían interpretarse como limitantes de la misma. En estos ejemplos, "mg" significa miligramo, "ng" significa nanogramo, "pg" significa picogramo, "mL" significa mililitro, "mm" significa milímetro, "ºC" significa grados Celsius, "M" significa media, "SD" significa desviación típica, "mPa\cdots" significa miliPascal segundos, "PVP" significa polivinilpirrolidona, "h" significa hora y "kp" significa kilopondios.
Ejemplos 1-7 que comparan las características de liberación de formulaciones de la presente invención con las características de liberación de formulaciones convencionales
Ejemplo 1 Comprimidos de liberación sostenida de 20 mg de \alpha-dihidroergocriptina
Composición de cada comprimido
\alpha-Dihidroergocriptina 20,0 mg
Cellactose® 203,0 mg^{1}
Methocel K15M® 25,0 mg^{2}
Syloid 244® 1,2 mg^{3}
Estearato de magnesio 0,8 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{140mm}75% de lactosa y 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{140mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{140mm} Dióxido de silicio, disponible comercialmente en W. R. Grace de Baltimore, Maryland. \end{minipage}
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían cada uno 20 mg (8%) de \alpha-dihidroergocriptina con el 80% de Cellactose®, como excipiente compresible directamente, el 10% de Methocel K15M®, como polímero hinchable de liberación controlada, el 1,2% de Syloid 244®, como agente de fluidez y el 0,8% de estearato de magnesio como lubricante. El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 182,28 N (18,6 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,081%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
3
La formulación de un comprimido convencional de 20 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la siguiente composición: \alpha-dihidroergocriptina, 20 mg; lactosa, 148 mg; celulosa microcristalina, 70 mg; croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg y polivinilpirrolidona, 2 mg. El ensayo de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio como resultado el 96,3 \pm 3,6% de liberación de \alpha-dihidroergocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo 2 Comprimidos de liberación sostenida de 20 mg de \alpha-dihidroergocriptina
Composición de cada comprimido
\alpha-Dihidroergocriptina 20,0 mg
Methocel K4M® 13,2 mg^{1}
CMC de sodio 26,8 mg
Lactosa 48,0 mg
PVP K30 6,7 mg
Talco 4,0 mg
Estearato de magnesio 1,3 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (120 mg) que contenían 20 mg (16,7%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. La formulación se preparó con el 40% de lactosa, como diluyente, el 11% de Methocel K4M® y el 22,3% de CMC de sodio (viscosidad media), como polímeros hinchables de liberación controlada, el 5,6% de PVP, como aglutinante, el 3,3% de talco, como agente antiadherente y el 1,1% de estearato de magnesio, como lubricante.
Se preparó una disolución de PVP al 10% en agua. El fármaco, el diluyente y los polímeros se mezclaron comúnmente. La disolución de PVP en agua se añadió a la mezcla en polvo para formar una masa húmeda, que se tamizó sucesivamente a través de un tamiz de 8 mallas.
El granulado húmedo se secó a 60ºC y a continuación se tamizó de nuevo a través de un tamiz de 16 mallas. Después de añadir el talco y el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante 5 minutos en una mezcladora en V. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas planas, de 7 mm de diámetro.
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para la determinación de lo siguiente:
Dureza: media de 109,76 N (11,2 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,12%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
5
La formulación de comprimido convencional de 20 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la misma composición que en el ejemplo 1. El ensayo de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio como resultado el 98,1 \pm 5,2% de liberación de \alpha-dihidroergocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo 3 Comprimidos de liberación sostenida de 40 mg de \alpha-dihidroergocriptina
Composición de cada comprimido
\alpha-Dihidroergocriptina 40,0 mg
Lactosa DCL11® 92,5 mg^{1}
Avicel PH101® 76,0 mg^{2}
Methocel K4M® 37,5 mg^{3}
Estearato de magnesio 4,0 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. Lactosa secada por pulverización producida por Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania.
\hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{140mm} Celulosa microcristalina, disponible comercialmente en FMC Corporation, división de productos farmacéuticos, de Filadelfia, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{140mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208, 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían 40 mg (16%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. La formulación se preparó con el 37% de lactosa y con el 30,4% de celulosa microcristalina, como excipientes compresibles directamente, el 15% de Methocel K4M®, como polímero hinchable de liberación controlada y con el 1,6% de estearato de magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 146,02 N (14,9 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,072%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
6
La formulación de un comprimido convencional de 40 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la siguiente composición: \alpha-dihidroergocriptina, 40,0 mg; lactosa, 128 mg; celulosa microcristalina, 70 mg; croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg y polivinilpirrolidona, 2 mg. El ensayo de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio como resultado el 93,3 \pm 5,0% de liberación de \alpha-dihidroergocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo 4 Comprimidos de liberación sostenida de 40 mg de \alpha-dihidroergocriptina
Composición de cada comprimido
\alpha-Dihidroergocriptina 40,0 mg
Lactosa DCL11® 105,0 mg^{1}
Avicel PH101® 76,0 mg^{2}
Carbopol 934P® 25,0 mg^{3}
Estearato de magnesio 4,0 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{140mm} Lactosa secada por pulverización, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{140mm} Celulosa microcristalina, disponible comercialmente en FMC Corporation, división de productos farmacéuticos, de Filadelfia, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 3. Carboner, disponible comercialmente en BF Goodrich de Cleveland, Ohio.
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían 40 mg (16%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. La formulación se preparó con el 42% de lactosa y con el 30,4% de celulosa microcristalina, como excipientes compresibles directamente, el 10% de carbomer, como polímero hinchable de liberación controlada y con el 1,6% de estearato de magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 129,36 N (13,2 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,2%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 1.000 ml de H_{2}O, 50 rotaciones/min:
8
La formulación de comprimido convencional de 40 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la misma composición que en el ejemplo 3. El ensayo de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio como resultado el 97,7 \pm 6,0% de liberación de \alpha-dihidroergocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo 5 Comprimidos de liberación sostenida de 10 mg de \alpha-dihidroergocriptina
Composición de cada comprimido
\alpha-Dihidroergocriptina 10,0 mg
Cellactose® 184,3 mg^{1}
Methocel K4M® 22,0 mg^{2}
Methocel K15M® 9,7 mg^{3}
CMC de sodio 2,0 mg^{4}
Talco 20,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Compuesta del 75% de lactosa y del 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 4. Nivel de viscosidad medio.
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían 10 mg (4%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. La formulación se preparó con el 73,3% de Cellactose®, como excipiente compresible directamente, el 8,8% de Methocel K4M®, el 3,9% de Methocel K15M® y el 0,8% de CMC de sodio como polímeros hinchables de liberación controlada, el 8% de talco, como agente antiadherente y el 0,8% de estearato de magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 187,18 N (19,1 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,26%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 500 ml de HCl 0,01 N, 50 rotaciones/min:
9
La formulación de un comprimido convencional de 10 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la siguiente composición: \alpha-dihidroergocriptina, 10 mg; lactosa, 158 mg; celulosa microcristalina, 70 mg; croscarmelosa, 6 mg; estearato de magnesio, 4 mg y polivinilpirrolidona, 2 mg. El ensayo de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio como resultado el 96,9 \pm 4,8% de liberación de \alpha-dihidroergocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo 6 Comprimidos de liberación sostenida de 10 mg de \alpha-dihidroergocriptina
Composición de cada comprimido
\alpha-Dihidroergocriptina 10,0 mg
Cellactose® 216,0 mg^{1}
Methocel K4M® 15,0 mg^{2}
Methocel K15M® 5,0 mg^{3}
CMC de sodio 2,0 mg^{4}
Estearato de magnesio 2,0 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Compuesta del 75% de lactosa y del 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 4. Nivel de viscosidad medio.
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían 10 mg (4%) de \alpha-dihidroergocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. La formulación se preparó con el 86,4% de Cellactose®, como excipiente compresible directamente, el 6% de Methocel K4M®, el 2% de Methocel K15M® y el 0,8% de CMC de sodio como polímeros hinchables de liberación controlada y el 0,8% de estearato de magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 157,78 N (16,1 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,16%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 500 ml de HCl 0,01 N, 50 rotaciones/min:
10
La formulación de un comprimido convencional de 10 mg de \alpha-dihidroergocriptina tenía la misma composición que en el ejemplo 5 y el ensayo de disolución llevado a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo dio como resultado el 93,7 \pm 3,1% liberación de \alpha-dihidroergocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo 7 Comprimidos de liberación sostenida de 5 mg de bromocriptina
Composición de cada comprimido
Bromocriptina 5,0 mg
Cellactose® 189,3 mg^{1}
Methocel K4M® 22,0 mg^{2}
Methocel K15M® 9,7 mg^{3}
CMC de sodio 2,0 mg^{4}
Talco 20,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Notas: \hskip0.5cm 1. \begin{minipage}[t]{135mm} Compuesta del 75% de lactosa y del 25% de celulosa microcristalina, disponible comercialmente en Meggle GmbH de Wasserburg, Alemania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 2. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 4.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 3. \begin{minipage}[t]{135mm} Hidroxipropilmetilcelulosa farmacopea de los Estados Unidos tipo 2208; 15.000 mPa\cdots, disponible comercialmente en Colorcon de West Point, Pensilvania. \end{minipage}
\hskip1.5cm 4. Nivel de viscosidad medio.
Procedimiento experimental
Se prepararon comprimidos (250 mg) que contenían 5 mg (2%) de bromocriptina cada uno y se ensayaron de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. La formulación se preparó con el 75,7% de Cellactose®, como excipiente compresible directamente, el 8,8% de Methocel K4M®, el 3,9% de Methocel K15M® y el 0,8% de CMC de sodio como polímeros hinchables de liberación controlada, el 8% de talco, como agente antiadherente y el 0,8% de estearato de magnesio, como lubricante.
El fármaco y todos los excipientes excepto el lubricante, se mezclaron geométricamente de forma manual con un tamiz y a continuación se mezclaron con un mezclador Turbula durante 10 minutos. Después de añadir el estearato de magnesio, la mezcla se mezcló durante otros 5 minutos. Para la compresión se usó una prensa rotatoria de laboratorio de 8 estaciones con alimentación automática de polvo y con herramientas capsulares (12 x 5 mm).
Prueba de los comprimidos
Se usaron procedimientos y equipamientos farmacéuticos de ensayo estándar para determinar lo siguiente:
Dureza: media de 160,72 N (16,4 kp) (Schleuniger 4M)
Friabilidad: 0,02%
Ensayo de disolución, de acuerdo con la farmacopea de los Estados Unidos XXIII, p. 1792, aparato 2, 500 ml de HCl 0,01 N, 50 rotaciones/min:
11
La formulación de un comprimido convencional de 2,5 mg de bromocriptina tenía la siguiente composición: 2,5 mg debromocriptina, 115,5 mg de lactosa, 4 mg de polivinilpirrolidona, 2 mg de ácido maleico, 1,3 mg de estearato de magnesio, 0,35 mg de sílice coloidal y 14 mg de almidón de maíz. El ensayo de disolución se llevó a cabo en las mismas condiciones que para la formulación de liberación sostenida de la presente invención descrita en este ejemplo y dio como resultado el 96,9 \pm 4,8% de liberación de bromocriptina después de 0,5 horas.
Ejemplo que compara la biodisponibilidad de formulaciones de liberación sostenida de la presente invención con la biodisponibilidad de formulaciones convencionales
Ejemplo 8 Ensayo clínico comparativo
El objetivo del estudio fue evaluar en voluntarios sanos las características farmacocinéticas y la biodisponibilidad de la \alpha-dihidroergocriptina en comprimidos orales de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención tal como se describió en los ejemplos 5 y 6, en comparación con un comprimido convencional de acuerdo con el comprimido de formulación convencional descrito bajo el ejemplo 5. El diseño de estudio fue un diseño de 3 periodos, cruzado y abierto. Se asignaron de forma aleatoria veinte voluntarios varones a una de las tres secuencias de tratamiento, separados por un periodo de interrupción del tratamiento de una semana. El fármaco se administró por vía oral por la mañana en condiciones de ayuno (las condiciones de ayuno se mantuvieron durante 4 horas después del tratamiento) en una dosis única de 10 mg. Se obtuvieron muestras de sangre mediante una cánula residente a puntos de tiempo específicos hasta 72 horas después de la administración del medicamento.
En la Figura 1 se representa la concentración plasmática a lo largo del período de observación. Los resultados del análisis farmacocinético llevado a cabo sobre las concentraciones plasmáticas se presentan en la Tabla (expresados como valores medios).
12
Estos datos muestran claramente que ambas formulaciones de liberación sostenida reducen y retrasan significativamente la concentración de pico, especialmente para la formulación de liberación sostenida descrita en el ejemplo 6. Estas figuras expresan una velocidad de absorción lenta y una drástica reducción de la explosión de absorción que normalmente tiene lugar después de la administración de una formulación convencional.
Se observa un aumento de tres veces en la semivida de eliminación para la formulación de liberación sostenida descrita en el ejemplo 6, un exponente de un procedimiento de absorción prolongada en comparación con el comprimido convencional. La biodisponibilidad de las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención, tal como se mide mediante el AUC, es sorprendentemente mayor que la biodisponibilidad obtenida con el comprimido convencional.

Claims (8)

1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende:
\alpha-dihidroergocriptina; opcionalmente en forma de sal;
un agente de hichamiento farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo y
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
caracterizándose dicha composición porque la proporción de \alpha-dihidroergocriptina a dicho agente de hinchamiento está entre 1:0,5 y 1:5.
2. La composición según la reivindicación 1, en la que el agente de hinchamiento farmacéuticamente aceptable es un agente de hinchamiento hidrófilo.
3. La composición según la reivindicación 1, en la que la proporción de \alpha-dihidroergocriptina a dicho agente de hinchamiento está entre 1:1 y 1:4.
4. La composición según las reivindicaciones 1-3, en la que el agente de hinchamiento hidrófilo se selecciona entre el grupo constituido por metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcoholes de polivinilo, polioxietilenglicoles y poloxámeros y mezclas de los mismos.
5. La composición según las reivindicaciones 1-3, en la que uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre el grupo constituido por lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, diluyentes, saborizantes, colorantes, agentes de dispersión y humectantes.
6. La composición según las reivindicaciones 1-5, en la que la proporción de \alpha-dihidroergocriptina a dichos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables está entre 1:10 y 1:50.
7. La composición según la reivindicación 6, en la que el agente de hinchamiento hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa.
8. La composición según las reivindicaciones 1-7, en la que se combinan entre 5 y 80 mg de \alpha-dihidroergocriptina.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082615A2 (en) * 2003-03-14 2004-09-30 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
TW200517106A (en) 2003-10-29 2005-06-01 Wyeth Corp Sustained release pharmaceutical compositions
MX2007006635A (es) * 2004-12-03 2007-06-19 Merck & Co Inc Formulacion farmaceutica de inhibidores dela carboxamida vih integrasa que contienen una composicion que controla la velocidad de liberacion.
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
CN101590058B (zh) * 2009-07-02 2011-04-27 苏州东瑞制药有限公司 含有甲磺酸二氢麦角隐亭a的药物组合物
DK3980001T3 (da) * 2019-06-10 2025-12-01 Ponce De Leon Health Designated Activity Company Depotsammensætninger af alfa-ketoglutarat

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden
BE880713A (fr) * 1978-12-21 1980-06-19 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base d'alcaloides de l'ergot de seigle, permettant une liberation controlee de ce principe actif
JPS615010A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Tooa Eiyoo Kk 水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその製法
HU195729B (en) * 1985-02-05 1988-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing 9,10-dihydro-ergot-alkaloides
JPS62221626A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Tokyo Tanabe Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン化合物の製剤用組成物
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
YU47044B (sh) * 1987-03-11 1994-12-28 LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČNIH IZDELKOV n.sol.o. Postupak za dobijanje tableta sa produženim delovanjem na bazi hidroksipropil-metilceluloze velike molekularne mase
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications

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US20020114836A1 (en) 2002-08-22
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