JPS615010A - 水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤及びその
製法に関する。

水素添加麦角アルカロイドは循環器系に対する作用を有
し、例えばジヒドロエルゴトキシンは脳血管不全症、高
血圧症などの治療に、またジヒドロエルゴ・タミンは直
立性血圧降下症、偏頭痛などの治療に用いられている。

循環器系に作用する薬物の治療効果は血中濃度と密接に
関係するが、水素添加麦角アルカロイドの血中からの消
失半減期は約４時間以内と短く、１日数回の服用が必要
である。しかも水素添加麦角アルカロイドによる治療を
必要とする患者には高齢者が多く、服薬コンプライアン
スにト←中十の問題が生じやすい。

少ない服薬回数で水素添加麦角アルカロイドの治療効果
を持続させるためには、製剤を徐放化する必要があるが
、このことは必ずしも容易ではない。例えばベルギー特
許第８８２９１３号明細書には、腸溶性基剤をコーチン
グすることにより、ジヒドロエルゴトキシンを１２時間
にわたって徐々に放出する製剤が示されて〜・る。

しかしこの製剤のＡＵＣ（血中濃度一時間曲線下面積）
は速放性製剤のＡＵＧに比べかなり小さくなる。すなわ
ち水素添加麦角アルカロイドは消化管からの吸収が悪く
、従来の徐放化法例えばワックスへトリックス、プラス
チックマトリックス、腸溶性基剤によるコーチングなど
で徐放化しようとすると、充分な血中濃度の持続が得ら
れないばかりでなく、生物学的利用率が顕著に低下して
しまう。

こうした欠点を改善するため、特開昭５５−８７７１８
号公報には、核に麦角アルカロイドとポリアルコキシア
ルキレンステロールエーテルを含有する固形腸溶被膜組
成物が記載されており、最高血中濃度到達時間が遅延化
さね、かつ生物学的利用率が改善されることが示されて
いる。しかしこの組成物は血中濃度の持続が充分とはい
えず、またポリアルコキシアルキレンステロールエーテ
ルは経口投与用添加物として安全性上好ましいものでは
ない。

また特公昭５Ｂ−５４１２２号公報には、麦角アルカロ
イドの消化管吸収を改善するため、麦角アルカロイドと
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどの
固形ポリマーを溶剤に溶解し、溶剤の留去後、粉末化し
て得られる固溶体を含む製剤が記載されている。しかし
、麦角アルカロイド、特にその塩類はそれ自体ある程度
水に溶解し５るものであり、吸収改善効果は、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドンなどの固形ポリ
マーとの固溶体化による溶解性の改善に基づ（ものでは
ない勿と説明されていることから、麦角アルカロイドを
固溶体化することが必ずしも吸収改善にはつながらず、
むしろ特定の固形ポリマーの使用が吸収改善効果をもた
らしたものと考えられる。

一方麦角アルカロイドはポリエチレングリコール中で不
安定であること、またポリビニルピロリドンは吸湿性が
強く、その固溶体は湿度に対して不安定で経時的に変質
しやすいことが知られている。また固溶体を得るため麦
角アルカロイドと固形ポリマーを溶剤に溶解し、この溶
液から溶剤を蒸発乾固させたのち、残査を粉末化するこ
とは工業的規模においては実用的でない。

こうした状況に鑑み、本発明者らは水素添加麦角アルカ
ロイドの生物学的利用率を損うことなく血中濃度を持続
しうる、安定かつ製造容易な徐放性製剤を開発するため
研究を進めた結果本発明を完成した。

本発明は、水溶性の医薬添加物を造粒して得性基剤及び
／又はエチルセルロースから成る被膜とを有する水素添
加麦角アルカロイド徐放性製剤である。

本発明によれば、顆粒の１個１個が徐放性を有するよう
に製剤設計されたマルチプルユニット系製剤とすること
が可能となり、経口投与したとき錠剤に比べて胃内容排
出速度のバラツキも小さくなるため、食事の影響を受け
にくく、患者によるバラツキも少ないなど持続作用が安
定した良好な徐放性製剤が得られる。

本発明の製剤は、水溶性の医薬添加物を造粒して得られ
る核粒子に、水素添加麦角アルカロイド及び水溶性ゲル
高分子を含有する有機溶媒溶液を噴霧したのち乾燥し、
得られる被膜上に腸溶性基剤及び／又はエチルセルロー
スのＭＵを施すか、あるいはその逆の順序で両被膜を施
すことにより製造できる。

本発明の製剤は水素添加麦角アルカロイドの生物学的利
用率を損うことなく血中濃度を持続させることができる
。また本発明において使用スルヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロースなどの水溶性ゲル高分子は水素添加麦角アル
カロイドの変質を引き起こさないので、安定な製剤を提
供することができる。さらに製造の際、水素添加麦角ア
ルカロイド及び水溶性ゲル高分子の有機溶媒溶液を水溶
性医薬添加物からなる核粒子に直接噴霧し乾燥すればよ
いので、流動層造粒コーチング装置、パンコーチング装
置などを使用することにより、ＧＭＰ上の問題もなく工
業的規模での生産も容易である。

水素添加麦角アルカロイドとしてはジヒドロエルゴタミ
ン、ジヒドロエルゴコルニン、シヒク ドロエルコ゛へリスチン、α−及びβ−ジヒドロエルゴ
クリブチンなどがあげられる。これらを個々に使用する
こともできるが、ジヒドロエルゴコルニン、シヒドロエ
ルゴクリステン、α−及びβ−ジヒドロエルゴクリブチ
ンの等景況合物であるジヒドロエルゴトキシン及びジヒ
ドロエルゴタミンを使用することが好ましい。これらは
遊離塩基であってもよく、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸などの有機酸塩又は
塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸塩であってもよい。

本発明における核粒子は、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖
、マンニトール、ソルビトールなどの水溶性医薬添加物
１で、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの
結合剤を、水及び／又は有機溶媒に溶解した溶液を加え
、押出し造粒法、流動層造粒法、転勤造粒法など通常用
いられる方法で造粒することにより製造できる。

量 水溶性医薬添加物と結合剤の使用４Ｖｃは特に制限はな
く、通常の造粒の場合と同様でよい。さらに界面活性剤
などを添加することもできる。

また結晶乳糖、結晶白糖などからなる球状細粒子（いわ
ゆるノンバレルシード）も核粒子として使用可能である
。核粒子の大きさに制限はないが０．１〜２　ｉｎが好
ましい。

本発明に用いられる水溶性ゲル高分子は、水に溶けやす
く、溶液を乾燥したとき被膜を形成するものであればよ
（、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロー
ス誘導体を用いることが好ましい。ヒドロキシプロピル
。

セルロースとしては日周１０　「ヒドロキシプロピルセ
ルロース」、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとし
ては同「ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８
．２９０６．２９１０」、メチルセルロースとしては同
「メチルセルロース」などがあげられる。

水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分子の配合比
率は１：１〜２０（重量比）、好ましくは１：２〜１０
（重量比）である。

核粒子に、水素添加麦角アルカロイドを含有する水溶性
ゲル高分子の被膜を施すには、それぞれの所定量を有機
溶媒に溶解し、この溶液を流動状態又は回転状態に保持
した核粒子又は被膜を施した核粒子に均一に噴霧して乾
燥すればよい。有機溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、アセトン、塩化メチレン、トリクロルエタン及びそ
れらの混合液など水素添加麦角アルカロイド及び水溶性
ゲル高分子を溶解しうるものが用いられる。またこの被
膜には安全性上許容される非イオン型及び陰イオン型な
どの界面活性剤のほか、酒石酸、クエン酸などの有機酸
、白糖、ブドウ糖、乳糖、殿粉などの糖類、結晶上ルロ
ース、無水珪酸、珪酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン
酸マグネシウムなどの製剤助剤を配合することもできる
。これらを配合するには水素添加麦角アルカロイドと水
溶性ゲル高分子との有機溶媒溶液を噴霧する際に粉末状
態で付着させてもよいし、該溶液に溶解又は懸濁させた
のち噴霧してもよい。

本発明に用いられる腸溶性基剤はｐＨ５，０以上で溶解
するものが好ましく、例えば嬉ドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、セルロースアセテートフタレー
ト、カルボキシメチルア エチルセルロース、メタ４クリル酸メタアクリル酸メチ
ルコポリマー、シェラツクなどが用いられる。これらの
混合物を用いることもできる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとして
は日周１０［ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート２００７３１．２２０８２４Ｊ、セルロースアセ
テートフタレートとしては同［酢酸フタル酸セルロース
」、カルボキシメチルエチルセルロースとしてはＣＭＥ
ｃ＠（フロイント産業社製）、メタアクリル酸メタアク
リル酸メチルコポリマーとしては局外規「オイドラギツ
ドし」、シェラツクとしては日周１０「精製セラック、
白色セラック」などがあげられる。またエチルセルロー
スとしては局外規「エチルセルロース」などがあげられ
る。

本発明における腸溶性基剤及び／又はエチルセルロース
の被膜としては、腸溶性基剤からなる腸溶被膜、エチル
セルロースからなるエチルセルロース被膜、　腸溶性基
剤、！：エチルセルロースからなる混合被膜のいずれで
もよいが、特に腸溶被膜及び混合被膜が好ましい。混合
被膜の場合、腸溶性基剤とエチルセルロースの配合比率
は１：０．０２〜１０（重量比）、好ましくは１：０．
０５〜２である。

この被膜を施すには、腸溶性基剤及び／又はエチルセル
ロースの所定量を有機溶媒に溶解し、この溶液を流動状
態又は回転状態に保持した水素添加麦角アルカロイドと
水溶性ゲル高分子からなる被膜を施した核粒子に、均一
に噴霧して乾燥すればよい。有機溶媒としては例えばメ
タノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、トリ
クロルエタン及びそれらの混合液などが用いられる。こ
の溶液には適当な可塑剤１例えばジエチルフタレート、
トリアセチン、アセチル化モノグリセライドなどを配合
することが好ましい。

これらの被膜を施す際にはタルク、珪酸などの付着防止
剤、ワックス類、着色剤など通常コーチングのとき使用
される助剤を添加してもよい。また被膜を施すための装
置は、錠剤、顆粒剤などに被膜を施す時に用いられる普
通の装置でよく、例えば流動層造粒コーチング装置、遠
心流動造粒コーテング装置、真空造粒・乾燥コーチング
装置、パンコーチング装置などがあげられる。

本発明の製剤は、水素添加麦角アルカロイドを含有する
水溶性高分子の被膜と腸溶性基剤及び／又はエチルセル
ロースの被膜を、それぞれ２層以上有していてもよい。

また製剤の最外層は前記のいずれの被膜であってもよい
。

水素添加麦角アルカロイドを含有する水溶性ゲル高分子
の被膜な複層に施す場合は、それぞれの被膜組成が同一
である必要はない。水溶性ゲル高分子の種類が異なって
もよいし、水素添加麦角アルカロイドと水溶性ゲル高分
子の配合比率が変わってもよい。腸溶性基剤及び／又は
エチルセルロースの被膜についても全く同様である。そ
れぞれの被膜の厚さは水素添加麦角アルカロイド含量、
被膜組成、被膜を施す回数などにより異なるので一様で
はないが、１回当り５〜１００μｍが好ましい。また麦
角アルカロイド含量は製剤１９中５〜８０ｍｇが好まし
い。

本発明の製剤はそのまま細粒剤、顆粒剤として投与して
もよいが、顆粒をカプセルに充填してカプセル剤、打錠
して錠剤とすることもできる。

実施例１ 流動層造粒コーチング装置に乳糖５　ｋｇを入れ、これ
にヒドロキシプロピルセルロース７５ｇを水ｓｏｏｏｍ
ｌに溶解した溶液を噴霧し、造粒、乾燥したのち整粒し
、６２〜４２メツシユの核粒子を得た。

この核粒子４５０ｇを遠心流動造粒コーチング装置に入
れ、ジヒドロエルゴタミンメシレート１０ｇ及びヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１００４０ｇをエタ
ノール・塩化メチレン（３：２）混液１５００　ｒｒｔ
ｌに溶解した被膜液を噴霧速度１０ｒｎｌ／分で噴霧、
乾燥した。次いでヒドロキシグロビルメチルセルロース
フタレート２００７３１の１００．９及び可塑剤として
アセチル化モノグリセライド（マイバーセラ）９−４０
Ｔ■）をエタノール・塩化メチレン（５ニア）混液１２
００ｍＡ！に溶解した被膜液を噴霧、乾燥し−て製剤Ａ
を得た。なお被膜液１゜Ｏｍｌに対し２ｇの割合でタル
クな付着防止剤として添加した。

実施例２ 実施例１で得た核粒子８７０ｇを遠心流動コーチング装
置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と同様にして４
〜口の順に噴霧、乾燥して製剤Ｂを得た。

実施例３ 実施例１で得た核粒子８１０ｇを遠心流動造粒コーチン
グ装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と同様にし
てイ〜ホの順に噴霧、乾燥して製剤Ｃを得た。

実施例４ ７７パＶヤ一１０１■９１０ｇを遠心流動造粒コーテン
グ装置に入れ、下記組成の被膜液を実施例１と同様にし
てイル二の順に噴霧、乾燥して製剤りを得た。

比較例１ ジヒドロエルゴタミンメシレート２０ｇ、乳糖６１０ｇ
、小麦殿粉２００ｇ、微結晶セルロース１００ｇ及びカ
ルボキシメチルセルロース５０ｇを混合し、５％ヒドロ
キシプロピルセルロース水溶液４００　ｍｌを加えて練
合し、押出し造粒機で造粒したのちマルメライザを用い
て球形顆粒とし、２０〜３０メツシユの核粒子を得た。

この核粒子５００ｇを遠心流動造粒コーチング装置に入
れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−）２
００７３１０１００ｇ及び可塑剤としてアセチル化モノ
グリセライド（マイバーセラ）９−４０Ｔ”３をエタノ
ール・塩化メチレン（５ニア）混液１２００ｍ／＋に溶
解した被膜液を噴霧、乾燥して比較製剤Ｐを得た。

試験例１ 実施例１で得た本発明製剤Ａと比較例１で得た比較製剤
Ｐについて溶出試験を実施した。

試験は日周１０「溶出試験法・第１法（回転バスケット
法）」に従い、試験液は２時間まで日周１０第１液、そ
れ以後は日周１０第２液とし、液量は９００　ｍｌとし
た。ジヒドロエルゴタミンメシレート９ｒｎ９に相当す
る量の試料を入れ、１時間ごとに溶出液をサンプリング
して蛍光光度計により定量し溶出率を求めた。

試験結果を第１図に示す。比較製剤Ｐでは腸溶被膜溶解
後の溶出が遅いのに対し、本発明製剤Ａでは腸溶被膜溶
解後の溶出が速やかであることが知られる。

なお第２図に実施例２〜４で得た本発明製剤Ｂ、Ｃ及び
Ｄの溶出試験結果を示す。これらの製剤では溶出がコン
トロールされていることが知られる。

試験例２ 下記組成の被膜液をそれぞれ実施例１で得た核粒子２０
０ｇに噴霧して乾燥し、４０’Ｃ１７５％ＲＨに６０日
間保存して外観変化（着色）を調べた。

試験結果を次表に示１゜Ｋでは淡黄色に着色したのに対
し、工及びＪでは変化が認められず安定であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１及び比較例１で得られた製剤の溶出試
験の結果を示すグラフ、第２図は実施例２〜４で得られ
た製剤の溶出試験の結果を示すグラフであって、Ａない
しＤは本発明の製剤、Ｐは比較製剤の場合である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水溶性の医薬添加物を造粒して得られる核粒子上に
   、水素添加麦角アルカロイドを含有する水溶性ゲル高分
   子からなる被膜と腸溶性基剤及び／又はエチルセルロー
   スからなる被膜とを有する水素添加麦角アルカロイド徐
   放性製剤。 ２、水溶性ゲル高分子がヒドロキシプロピルセルロース
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はメチ
   ルセルロースであり、水素添加麦角アルカロイドと水溶
   性ゲル高分子との配合比率が１：１〜２０（重量比）で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の製剤。 ３、腸溶性基剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース
   フタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボ
   キシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸メタアク
   リル酸メチルコポリマー及び／又はシェラックである特
   許請求の範囲第１項に記載の製剤。 ４、水溶性の医薬添加物を造粒して得られる核粒子に、
   水素添加麦角アルカロイド及び水溶性ゲル高分子を含有
   する有機溶媒溶液を噴霧したのち乾燥し、得られる被膜
   上に腸溶性基剤及び／又はエチルセルロースからなる被
   膜を施すか、あるいはその逆の順序で被膜を施すことを
   特徴とする、水素添加麦角アルカロイド徐放性製剤の製
   法。