ES2236260T3 - Derivados de 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b y v1a de la arginina-vasopresina. - Google Patents

Derivados de 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona y su utilizacion como ligandos de los receptores v1b y v1a de la arginina-vasopresina.

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ES2236260T3 ES01947534T ES01947534T ES2236260T3 ES 2236260 T3 ES2236260 T3 ES 2236260T3 ES 01947534 T ES01947534 T ES 01947534T ES 01947534 T ES01947534 T ES 01947534T ES 2236260 T3 ES2236260 T3 ES 2236260T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (a) en forma de isómero levógiro: en la que: - el átomo de carbono que contiene el sustituyente C(W)R5 tiene la configuración (S); - n es 1 ó 2; - W representa un átomo de oxígeno; - R1 representa un átomo de cloro o un radical metilo; - R2 representa un átomo de hidrógeno o está en posición 6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo, un radical metoxi o un radical trifluorometilo; - R3 está en la posición 2- del fenilo y representa un radical metoxi, un átomo de cloro o un átomo de flúor; - R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical metoxi; - o bien R3 está en la posición 2- del fenilo, R4 está en la posición 3- del fenilo y R3 y R4 juntos representan el radical metilendioxi; - R5 representa un grupo dimetilamino o un radical metoxi; - R6 está en la posición 2- del fenilo y representa un radical metoxi; - R7 representa un radical metoxi; así como sus solvatos y/o hidratos.

Description

Derivados de 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y su utilización como ligandos de los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.
La presente invención tiene como objetivo nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad y una selectividad por los receptores V_{1b} o a la vez por los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina (AVP).
La AVP es una hormona conocida por su efecto antidiúretico y su efecto en la regulación de la presión arterial. Estimula varios tipos de receptores: V_{1} (V_{1a}, V_{1b}) y V_{2}.Estos receptores se localizan en particular en el hígado, los vasos (coronarios, renales, cerebrales), el riñón, el útero, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el sistema nervioso central y la hipófisis. La AVP ejerce así efectos cardiovasculares, hepáticos, pancreáticos, antidiuréticos, aglomeradores de plaquetas y efectos sobre el sistema nervioso central y periférico y sobre la esfera uterina.
La localización de los diferentes receptores se describe en: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, en Progress in Endocrinology. H. IMURA y K. SHIZURNE ed., Exporta Medica, Amsterdam, 1.988, 1.183-1.188, así como en los artículos siguientes: J. Lab. Clin. Med., 1.989, 114 (6), 617-632 y Pharmacol. Rev., 1.991, 43 (1), 73-108.
Más especialmente, los receptores V_{1a} de la AVP se localizan en numerosos órganos periféricos y en el cerebro. Se han clonado en ratas y humanos y regulan la mayoría de los efectos conocidos de la AVP: la agregación plaquetaria; las contracciones uterinas; la contracción de los vasos, la secreción de aldosterona, cortisol, CRF (factor de liberación de corticotropina, abreviado CRF por sus iniciales en inglés: corticotropin-releasing factor) y de la hormona adenocorticotrófica (abreviada generalmente como ACTH por sus iniciales en inglés: adrenocorticotrophic hormone); la glicogenolisis hepática, la proliferación celular y los principales efectos centrales de la AVP (hipotermia, memoria,...).
Los receptores V_{1b} han sido inicialmente identificados en la adenohipófisis de diferentes especies animales (rata, cerdo, buey, cordero,...) incluyendo el hombre (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1.986, 30, 171-177; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endocrinol., 1.994, 141, 383-391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 129 (2), 1107-1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 1.994, 356, 215-220) en los que estimulan la liberación de la hormona adenocorticotrófica por la AVP y potencian los efectos del CRF sobre la liberación de la ACTH (G.E. GILLIES et al., Nature, 1.982, 299, 355). En el hipotálamo, los receptores V_{1b} inducen una liberación directa del CRF(Neuroendocrinology, 1.994, 60, 503-508) y, debido a estas múltiples características, están implicados en las situaciones de estrés.
Estos receptores V_{1b} han sido clonados en ratas, humanos y ratones (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1.994, 356, 215-220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1.994, 269 (43), 27088-27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1.996, 92, 6783-6787; M.A. VENTURA et al., Journal of Molecular endocrinology, 1999, 22, 251-260) y diferentes estudios (hibridación in situ, PCR, por sus inciales en inglés Polymerase Chain Reaction,...) revelan una localización ubicua de estos receptores en varios tejidos centrales (en particular, cerebro, hipotálamo y adenohipófisis) y periféricos (riñón, páncreas, suprarrenales, corazón, pulmones, intestino, estómago, hígado, mesentéreo, vejiga, timo, bazo, útero, retina, tiroides,...) y en algunos tumores (hipofisarios, pulmonares,...) lo que sugiere un papel biológico y/o patológico extenso de estos receptores y una implicación potencial en varias enfermedades.
Como ejemplos, hay trabajos que han demostrado en ratas que la AVP vía los receptores V_{1b} regula el páncreas endocrino estimulando la secreción de insulina y de glucagón (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1.095-E1.100, 1.995) o la producción de catecolaminas en la médula suprarrenal que es la ubicación de una síntesis local de AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1.996, 137 (a), -3.906-3.914). Así, en este último aspecto, la AVP vía estos receptores tendría un papel crucial en algunos tipos de feocromocitomas suprarrenales que segregan AVP e inducen por esto una producción sostenida de catecolaminas en el origen de hipertensiones resistentes a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y a los inhibidores de la enzima de conversión. El cortex suprarrenal es también rico en receptores V_{1a} implicados en la producción de gluco- y mineralo-corticoides (aldosterona y cortisol). Mediante estos receptores, la AVP (circulante o sintetizada localmente) puede inducir una producción de aldosterona con una eficacia comparable a la de la angiotensina II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 1.995, 136 (3), 1.285-1.295). El cortisol es un potente regulador de la producción de la ACTH, hormona del estrés.
Recientes trabajos han demostrado también que las suprarrenales eran capaces de liberar directamente CRF y/o ACTH mediante la activación de los receptores V_{1b} y/o V_{1a} contenidos en las células de la médula (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1.997, 18 (2), 191-195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1.999, 84 (6), 2.195-2.203).
Los receptores V_{1b} se consideran también como marcadores de los tumores que segregan ACTH, que son algunos tumores pituitarios, algunos carcinomas bronquiales (cánceres pulmonares de células pequeñas o SCLC, del inglés Small Cell Lung Cancers), pancreáticas, suprarrenales y tiroideos, que en algunos casos inducen un síndrome de Cushing (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G. A. WITTERT et al., Lancet, 1.990, 335, 991-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1.996, 81 (8), 2.934-2.941). Los receptores V_{1a} son, en cuanto a ellos, un marcador más específico de los cánceres pulmonares de células pequeñas (SCLC) (P. J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1.989, 164 (1), 66-73). Así, los compuestos según la presente invención son útiles de diagnóstico evidentes y ofrecen una estrategia terapéutica nueva en la proliferación y la detección de estos tumores en un estado incluso precoz (radiomarcado; SPECT, del inglés Single Photon Emission Computed Tomography; y barrido PET, del inglés Positron Emission Tomography).
La presencia abundante del mensajero de los receptores V_{1b} a nivel estomacal e intestinal, sugiere una implicación de la AVP vía este receptor sobre la liberación de hormonas gastrointestinales como la colecistoquinina, la gastrina o la secretina (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V_{1b} receptor gene, en Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA y S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1.995, 409-413).
Se han descrito derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona en algunas solicitudes de patente como ligandos de los receptores de la arginina-vasopresina y/o de la oxitocina: se pueden citar las solicitudes de patente WO93/15.051, EP0636608, EP0636609, WO95/18.105, WO97/15.556 y WO98/25.901.
Hasta el momento, no se conoce ningún compuesto no peptídico que tenga una afinidad y una selectividad por los receptores V_{1b} o por los receptores V_{1b} y V_{1a} a la vez de la arginina-vasopresina.
Se han encontrado ahora nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona que presentan una afinidad y una selectividad por los receptores V_{1b} o a la vez por los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.
Estos compuestos pueden utilizarse para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención de cualquier patología en la que esté implicada la arginina-vasopresina y/o los receptores V_{1b} o a la vez los receptores V_{1b} y los receptores V_{1a}, principalmente en el tratamiento o la prevención de las afecciones del sistema cardiovascular, por ejemplo hipertensión; del sistema nervioso central, por ejemplo, estrés, ansiedad, depresión, transtorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico; del sistema renal; del sistema gástrico, así como en el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas; de la obesidad; de la diabetes de tipo II; de la resistencia a la insulina; de la hipertrigliceridemia; de la ateroesclerosis; del síndrome de Cushing; de cualquier patología como consecuencia del estrés y de los estados crónicos de estrés.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo los compuestos de fórmula (Ia) en forma de isómero levógiro:
1
en la que:
-
el átomo de carbono que contiene el sustituyente C(W)R_{5} tiene la configuración (S);
-
n es 1 ó 2;
-
W representa un átomo de oxígeno;
-
R_{1} representa un átomo de cloro o un radical metilo;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está en la posición 6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo; un radical metoxi o un radical trifluorometilo;
-
R_{3} está en la posición 2- del fenilo y representa un radical metoxi, un átomo de cloro o un átomo de flúor;
-
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical metoxi;
-
o bien R_{3} está en la posición 2- del fenilo, R_{4} está en la posición 3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilendioxi;
-
R_{5} representa un grupo dimetilamino o un radical metoxi;
-
R_{6} está en la posición 2- del fenilo y representa un radical metoxi;
-
R_{7} representa un radical metoxi;
así como sus solvatos y/o hidratos.
Los compuestos siguientes:
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[6-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[3-(1,3-benzodioxol-4-il)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dimetil-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro; y
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
así como sus solvatos y/o hidratos son más especialmente preferidos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, de sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
2
en la que el átomo de carbono que contiene el sustituyente -C(W)R_{5} tiene la configuración (S), y n, W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, con un halogenuro de fórmula:
3
en la que R_{6} y R_{7} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, y Hal representa un átomo de halógeno.
La reacción se realiza en presencia de una base fuerte como un hidruro metálico, tal como el hidruro de sodio, o un alcoholato alcalino, tal como el ter-butilato de potasio, en un disolvente anhidro, tal como la N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre -70ºC y +60ºC. La reacción se realiza preferentemente utilizando un compuesto de fórmula (III) en la que Hal = Cl.
Según una variante del procedimiento y cuando R_{5} representa un grupo dimetilamino y W representa un átomo de oxígeno:
a) se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
4
en la que el átomo de carbono que contiene el sustituyente -CO_{2}C(CH_{3})_{3} tiene la configuración (S), y n, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, con un halogenuro de fórmula:
5
en la que R_{6} y R_{7} son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, para obtener un compuesto de fórmula:
6
b) se hidroliza, por acción de un ácido, el compuesto de fórmula (I') para obtener un compuesto de fórmula:
7
c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (I'') con dimetilamina.
En la etapa a), la reacción entre el compuesto de fórmula (II') y el halogenuro de fórmula (III) se realiza como se ha descrito anteriormente para el procedimiento según la invención.
El compuesto de fórmula (I') así obtenido se hidroliza, en la etapa b), con un ácido fuerte, tal como el ácido clorhídrico, en un disolvente inerte, tal como el dioxano, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
En la etapa c), la reacción entre el compuesto de fórmula (I'') y la dimetilamina se realiza en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en química peptídica, tal como el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinfosfonio, en presencia de una base, tal como la trietilamina o la N,N-di-isopropiletilamina, en un disolvente inerte, tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano o una mezcla de estos disolventes, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, así obtenidos se pueden separar posteriormente del medio de reacción y purificar según los métodos clásicos, por ejemplo, por cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (II) o (II') se preparan por reacción de un compuesto 3-halógeno-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de fórmula:
8
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de fórmula
9
en la que el átomo de carbono que contiene el sustituyente -C(W)R_{5} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3} tiene la configuración (S) y n, W y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro. La reacción se efectúa en ausencia o en presencia de una base, tal como la di-isopropiletilamina o la trietilamina, en un disolvente inerte, tal como el diclorometano, el cloroformo, el tetrahidrofurano, el metanol o una mezcla de estos disolventes, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. En ausencia de base, la reacción se realiza utilizando un exceso del compuesto de fórmula (V) ó (V').
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan por métodos conocidos, tales como los descritos en los documentos EP-0469984-B y WO95/18.105. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por halogenación de los ácidos bencenosulfónicos correspondientes o de sus sales, por ejemplo de sus sales de sodio o de potasio. La reacción se realiza en presencia de un agente halogenante, tal como el oxicloruro de fósforo, el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribromuro de fósforo o el pentafluoruro de fósforo, sin disolvente o en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo halogenado o N,N-dimetilformamida, y a una temperatura comprendida entre -10ºC y 200ºC.
El cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo se prepara según el documento J. Am. Chem. Soc., 1.952, 74, 2.008.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos y se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO95/18.105.
Por ejemplo, se transforma un compuesto de fórmula:
10
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, en un compuesto de fórmula (IV) en la que Hal = Cl por acción del cloruro de tionilo en presencia de una base, tal como la piridina, en un disolvente inerte, tal como el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Según otro ejemplo de preparación de los compuestos de fórmula (IV) se transforma un compuesto de fórmula:
11
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, en un compuesto de fórmula (IV) en la que Hal = Br por medio de un agente de halogenación como el bromo según el procedimiento descrito en el documento Farm. Zh. (Kiev), 1.976, 5, 30-33.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos y se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO95/18.105.
Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula (VI) por reacción de un derivado de la 1H-indol-2,3-diona de fórmula:
12
en la que R_{1} y R_{2} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, con un derivado organomagnesiano de fórmula:
13
en la que R_{3} y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el bromo o el yodo, en un disolvente inerte, tal como el tetrahidrofurano o el éter dietílico, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Se puede igualmente preparar un compuesto de fórmula (VI) en la que R_{3} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, y está en la posición 2- del fenilo y R_{4}, distinto del hidrógeno, está en la posición 3- o 6- del fenilo, por reacción de un compuesto de fórmula:
14
en la que R_{3} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, y R_{4} está en la posición 2- o 5- del fenilo, con un derivado de litio, tal como el n-butil-litio y luego el intermedio litiado así obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII). La reacción se realiza en un disolvente, tal como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el hexano o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre -70ºC y la temperatura ambiente.
Los derivados de la 1H-indol-2,3-diona (VIII) son comerciales o se preparan según los métodos descritos en los documentos Tetrahedron Letters, 1.998, 39, 7.679-7.682; Tetrahedron Letters, 1.994, 35, 7.303-7.306; J. Org. Chem., 1.977, 42 (8), 1.344-1.348; J. Org. Chem., 1.952, 17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1.946, 68, 2.697-2.703; Organic Syntheses, 1.925, V, 71-74 y Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y A.J. Boulton, Academic Press, New-York, 1.975, 18, 2-58.
Los derivados organomagnesianos (IX) se preparan según los métodos clásicos bien conocidos por el experto.
Igualmente se puede preparar un compuesto de fórmula (VI) por oxidación al aire de un compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio, y en presencia de dimetildisulfuro.
De forma particular, se pueden preparar los compuestos de fórmula (VI) en la que R_{3} está en la posición 2- del fenilo y R_{3} = metoxi y R_{4} = H, o bien R_{3} = R_{4} = metoxi con R_{4} en la posición 3- o 6- del fenilo, R_{2} es diferente de un átomo de cloro y R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, según el procedimiento descrito en el esquema 1.
Esquema I
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15
En la etapa a1 del esquema 1, se hace reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula (X) con un derivado de litio, tal como el n-butil-litio, en ausencia o en presencia de una base, tal como la N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, y luego el intermedio litiado así obtenido se hace reaccionar con oxalato de dietilo para dar el compuesto de fórmula (XI). La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, hexano o una mezcla de estos disolventes, y a una temperatura comprendida entre -70ºC y la temperatura ambiente.
En la etapa b1, se hace reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula (XII) con dos equivalentes de un derivado de litio, tal como el ter-butil-litio y luego el intermedio litiado así obtenido se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XI) para dar el compuesto de fórmula (VI) esperado. La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, pentano o una mezcla de estos disolventes, y a una temperatura comprendida entre -70ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) son comerciales o se sintetizan de forma clásica.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan por reacción de los derivados de la anilina correspondientes con dicarbonato de di-ter-butilo según los métodos clásicos.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos y se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO95/18.105 o en J. Org. Chem., 1.968, 33, 1.640-1.643.
Los compuestos de fórmula (V) se conocen o se preparan según métodos conocidos. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (V) en la que W representa un átomo de oxígeno y R_{5} representa un grupo dimetilamino se preparan según el esquema 2 siguiente en el que Pr representa un grupo protector, en particular el ter-butoxicarbonilo o el 9-fluorenilmetoxicarbonilo y n es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro.
Esquema 2
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16
En la etapa a2 del esquema 2 se protege el átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula (XIII) según los métodos clásicos para obtener un compuesto de fórmula (XIV). Entre los compuestos de fórmula (XIV) algunos son comerciales.
El ácido (XIV) se hace reaccionar en la etapa b2 con dimetilamina, según los métodos clásicos de acoplamiento peptídico, para dar el compuesto de fórmula (XV) que se desprotege en la etapa c2, según los métodos conocidos, para dar el compuesto de fórmula (V) esperado. En particular, cuando Pr representa un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo, se realiza la desprotección utilizando el método descrito en Synthetic Communications, 1.994, 24 (2), 187-195.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} representa un metoxi o los compuestos de fórmula (V') son conocidos o se preparan según métodos conocidos como, por ejemplo, por reacción de esterificación a partir de los ácidos de fórmula (XIII).
Los ácidos de fórmula (XIII) son comerciales.
Cuando se desea preparar un compuesto de fórmula (I) ópticamente puro, se hace reaccionar, preferentemente, un compuesto de fórmula (II) o (II') ópticamente puro según el procedimiento de la invención o una variante del procedimiento.
Los compuestos de fórmula (II) o (II') ópticamente puros se preparan por reacción del compuesto de fórmula (IV) racémico con un compuesto de fórmula (V) o (V') ópticamente puro y luego separación de la mezcla de los diastereoisómeros según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar la mezcla de diastereoisómeros del compuesto de fórmula (II) o (II') y separar la mezcla de los diastereoisómeros del compuesto de fórmula (I) así obtenido.
En el transcurso de cualquiera de las etapas de la preparación de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos intermedios de fórmula (II), (II'), (IV), (V), (V') o (VI) puede ser necesario y/o adecuado proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina, hidroxilo o carboxi, presentes en una cualquiera de las moléculas implicadas. Esta protección se puede realizar utilzando grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1.973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1.991 o en Protecting Groups, Kocienski P. J., 1.994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores se puede realizar en una etapa posterior oportuna utilizando los métodos conocidos por el experto y que no afecten al resto de la molécula implicada.
Los grupos N-protectores opcionalmente utilizados son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por el experto, tales como por ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo, benzohidrilideno o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (II) son nuevos y forman parte de la invención.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objetivo los compuestos de fórmula:
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17
en la que:
- el átomo de carbono que contiene el sustituyente C(W)R_{5} tiene la configuración (S);
- n, W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, en forma de isómeros ópticamente puros o en forma de mezcla de diastereoisómeros o en forma de mezcla racémica.
Las sales de los compuestos de fórmula (II) comprenden aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (II), tales como hidrocloruro, hidrobromuro, oxalato, maleato, succinato, fumarato, citrato y acetato.
Los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, anteriores comprenden igualmente aquellos en los que uno o varios átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radiactivo, por ejemplo tritio o carbono-14. Tales compuestos marcados se utilizan en trabajos de investigación, del metabolismo o de farmacocinética y en ensayos bioquímicos como ligando de receptores.
Los compuestos según la invención son objeto de estudios bioquímicos.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, según la invención por los receptores V_{1b} de la arginina-vasopresina ha sido determinada in vitro utilizando el método descrito por Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1.994, 356, 215-220. Este método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) con receptores V_{1b} presentes en preparaciones de membranas de la adenohipófisis o celulares que contienen receptores V_{1b} de rata o humanos. Las concentraciones inhibidoras del 50% (CI_{50}) de la fijación de la arginina-vasopresina tritiada de los compuestos según la invención son pequeñas y varían de 10^{-7} a 10^{-9}M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, según la invención por los receptores V_{1a} la arginina-vasopresina ha sido determinada in vitro utilizando el método descrito por M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1.994, 269, 3.304-3.310. Este método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) con los receptores V_{1a} presentes en preparaciones de membranales o celulares que contienen los receptores V_{1a} de rata o humanos. Entre los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, algunas presentan también una afinidad por los receptores V_{1a} de la arginina-vasopresina con CI_{50} que varían de 10^{-7} a 10^{-9}M.
Se ha estudiado igualmente la afinidad de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, según la invención por los receptores V_{2} de la vasopresina (método descrito por M. Bimbaumer et al., Nature (Lond.), 1.992, 357, 333-335). Los compuestos estudiados no son o son poco afines por los receptores V_{2} con CI_{50} generalmente superiores a 10^{-6}M.
Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, de sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la que están implicados la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a}.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, de sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar patologías del sistema cardiovascular, del sistema nervioso central, del sistema renal, del sistema gástrico, así como los cánceres de pulmón de células pequeñas, la obesidad, la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia, la arteroesclerosis, el síndrome de Cushing, cualquier patología como consecuencia del estrés y los estados de estrés crónicos.
Así, los compuestos según la invención se pueden utilizar, en humanos o en animales, en el tratamiento o la prevención de diferentes afecciones vasopresina-dependientes, tales como las afecciones cardiovasculares, como hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio o vasospasmo coronario, en particular en fumadores, la enfermedad de Raynaud, las anginas inestables y la PCTA (del inglés percutaneous transluminal coronary angioplasty), la isquemia cardiaca, los desarreglos de la hemostasis; las afecciones del sistema nervioso central como la migraña, el vasoespasmo cerebral, la hemorragia cerebral, los edemas cerebrales, la depresión, la ansiedad, el estrés, el trastorno obsesional-compulsivo, los ataques de pánico, los estados psicóticos y los trastornos de la memoria por ejemplo; las afecciones del sistema renal como el vasoespasmo renal, la necrosis del cortex renal y la diabetes insípida nefrogénica; las afecciones del sistema gástrico, como el vasoespasmo gástrico, la hepatocirrosis, las úlceras, la patología de vómitos, por ejemplo la naúsea, comprendida la naúsea debida a quimioterapia y a cinetosis; y la nefropatía diabética. Los compuestos según la invención pueden igualmente utilizarse en el tratamiento de los problemas del comportamiento sexual; en la mujer, los compuestos según la invención se pueden utilizar para tratar la dismenorrea o las contracciones prematuras. Se pueden utilizar igualmente los compuestos según la invención en el tratamientos de los cánceres pulmonares de células pequeñas; de las encefalopatías hiponatrémicas; del síndrome pulmonar, de la enfermedad de Ménière; del glaucoma, de la catarata; de la obesidad; de la diabetes de tipo II; de la ateroesclerosis; del síndrome de Cushing; de la resistencia a la insulina; de la hipertrigliceridemia; y en los tratamientos postoperatorios después de cirugía abdominal.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse también en el tratamiento o la prevención de todas las patologías como consecuencia del estrés, como la fatiga y sus síndromes, los trastornos dependientes de la ACTH, los problemas cardiacos, el dolor, las modificaciones del vaciado gástrico, de la excreción fecal (colitis, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn), secreción ácida, la hiperglicemia, la inmunosupresión, los procesos inflamatorios (artritis reumatoide y osteoartritis), las infecciones múltiples, los cánceres, el asma, la psoriasis, las alergias y múltiples trastornos neuro-psiquiátricos, tales como la anorexia nerviosa, la bulimina, los problemas de humor, la depresión, la ansiedad y los problemas de sueño, los estados de pánico, las fobias, la obsesión, los problemas de percepción del dolor (fibromialgia), las enfermedades neurodegeneradoras (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), la dependencia de una sustancia, el estrés hemorrágico, los espasmos musculares y la hipoglicemia. Los compuestos según la invención pueden igualmente utilizarse en el tratamiento o la prevención de los estados de estrés crónico como la inmunodepresión, los problemas de fertilidad y las disfunciones del eje hipotálamo-hipófisis suprarrenal.
Los compuestos según la invención pueden utilizarse igualmente como psicoestimulantes que provocan un aumento de la vigilia y la reactividad emocional frente al medioambiente y facilitan la adaptación.
Los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, anterior, sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,1 a 4.000 mg por día, más especialmente de 0,5 a 1.000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, se administran generalmente en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación se formulan preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, uno de sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalación, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos pueden administrarse en formas unitarias de administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas que comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y disoluciones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos o cápsulas, se añade al principio activo, micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta de diluyentes, como por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, aglomerantes, como por ejemplo polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, disgregantes, como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, agentes de fluidización, como sílice, talco, lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio.
Pueden añadirse a la formulación agentes humectantes o tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio, polisorbato 80 y poloxámero 188.
Los comprimidos se pueden realizar por diferentes técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente (hot-melt).
Los comprimidos pueden estar desnudos o recubiertos de azúcar (sacarosa, por ejemplo) o recubiertos con varios polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación ultrarrápida, retardada o prolongada realizando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos al nivel del recubrimiento.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, recubiertas o no de forma que tengan una actividad ultrarrápida, prolongada o retardada (por ejemplo por una forma entérica).
Pueden contener no solamente una formulación sólida formulada como anteriormente para los comprimidos, sino también líquidos o semi-sólidos.
Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y propilparabeno como antiséptico, así como un agente que dé gusto y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, e igualmente con edulcorantes o correctores de gusto.
Para una administración rectal se recurre a supositorios que se preparan con aglomerantes que fundan a la temperatura rectal, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol.
Así, para preparar una disolución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un co-disolvente, como por ejemplo un alcohol tal como el etanol o un glicol tal como el polietilenglicol o el propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo, tal como el polisorbato 80 o el poloxámero 188. Para preparar una disolución oleosa inyectable por vía intramuscular se puede solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios o pulverizadores.
Para la administración transdérmica se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con un depósito en el que el principio activo puede estar en disolución alcohólica, o pulverizadores.
Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitano o ácido oléico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustitutivos de los freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; igualmente se puede utilizar un sistema que contenga el principio activo sólo o asociado con un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo se puede presentar igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina o 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo se puede formular igualmente en forma de microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de los tratamientos crónicos se pueden utilizar los implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación, el principio activo de fórmula (Ia), isómero levógiro, está presente en cantidades adaptadas a las dosis diarias deseadas previstas. En general, cada unidad de dosificación se ajusta convenientemente según la dosificación y el tipo de administración previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas, sobres, ampollas, jarabes y similares o gotas, de forma que tal unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 250 mg, que debe administrarse una a cuatro veces por día.
Aunque estas dosis sean ejemplos de situaciones medias, pueden darse casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o más pequeñas, perteneciendo tales dosis igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente se determina por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.
Las composiciones de la presente invención pueden contener, además de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden utilizarse en el tratamiento de los problemas o enfermedades indicadas anteriormente.
Así, la presente invención tiene igualmente como objetivo las composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos asociados de los que uno es un compuesto según la invención.
Así, según la presente invención, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según la invención asociado con un compuesto que actúa sobre los receptores del CRF.
Los compuestos según la invención podrán utilizarse igualmente para la preparación de composiciones de uso veterinario.
Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran la invención sin embargo sin limitarla.
En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes:
éter: éter dietílico
éter iso: éter diisopropílico
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo
TMEDA: N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
DIPEA: diisopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Boc: ter-butoxicarbonilo
Cbc: benciloxicarbonilo
Bcl: bencilo
BOP: hexafluororofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
PiBOP: hexafluororofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio
DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol hidrato
Éter etílico: disolución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebullición
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s: singlete; singlete ensanchado; d: doblete; d.d: doblete desdoblado; t: triplete; t.d.: triplete desdoblado; q: cuadruplete; m: compacto; mt: multiplete.
Preparaciones Preparaciones de los compuestos de fórmula (IV)
Preparación 1.1
3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara el compuesto según el modo operatorio descrito en el documento WO95/18.105. Se prepara una disolución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 16 g de magnesio en 35 mL de éter y de una disolución de 124 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 175 mL de éter. Se añade, gota a gota en atmósfera de argón, esta disolución a una mezcla de 30 g de 5-cloro-1H-indol-2,3-diona en 250 mL de THF, previamente enfriada con un baño de hielo y luego se deja con agitación dejando subir la temperatura a TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl y se evapora el THF a vacío. Se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter iso. Se obtienen 42 g del producto esperado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara el compuesto según el modo operatorio descrito en el documento WO95/18.105. Se enfría a 0ºC una mezcla de 9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 3,74 mL de piridina en 100 mL de DCM, se añade, gota a gota y en 3 minutos, una disolución de 3,45 mL de cloruro de tionilo en 3 mL de DMC y se deja 30 minutos con agitación. Se añade agua a la mezcla de reacción y se evapora el DCM a vacío a TA. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava cuatro veces con agua y luego con éter iso frío y se seca. Se obtienen 8,8 g del producto esperado.
Preparación 1.2
3,5-Dicloro-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{3} = 3-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) 2-(2,3-Dimetoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
Se enfría a -40ºC una mezcla de 27,6 g de 1,2-dimetoxibenceno en 160 mL de éter, se añaden gota a gota 250 mL de una disolución 1,6M de n-butil-litio en hexano y luego se deja 24 horas con agitación dejando remontar la temperatura a TA. Se enfría la mezcla de reacción a -20ºC, se añaden rápidamente 136 mL de oxalato de dietilo y se deja con agitación dejando remontar la temperatura a TA. Después de 30 minutos de agitación a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se decanta, se extrae la fase acuosa con éter, se lavan las fases orgánicas juntas dos veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes a vacío. Se elimina el oxalato de dietilo en exceso por destilación a vacío (Eb = 90ºC a 2.400 Pa). Se cromatografía el producto bruto resultante sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/éter iso (90/10; v/v). Se obtienen 25 g del producto esperado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
B) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a) 4-clorofenilcarbamato de ter-butilo
Se deja 24 horas con agitación a TA una mezcla de 12,7 g de 4-cloroanilina y 22 g de dicarbonato de di-ter-butilo en 60 mL de dioxano. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con pentano, se filtra con succión el precipitado formado y se seca. Se obtienen 22,5 g del producto esperado.
b) Se enfría a -40ºC, en atmósfera de nitrógeno seco, una mezcla de 11,4 g de 4-clorofenilcarbamato de ter-butilo en 100 mL de éter, se añaden gota a gota 80 mL de una disolución 1,5 M de ter-butil-litio en pentano y se deja 3 horas con agitación a -20ºC. Se enfría la mezcla de reacción a-40ºC, se añade, en una hora, una disolución de 14 g del compuesto obtenido en la etapa A en 50 mL de THF y se deja 4 días con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se filtra el precipitado formado y se seca. Se obtienen 10,2 g del producto esperado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
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C) 3,5-Dicloro-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa B en 50 mL de DCM se añaden a TA, 0,8 mL de piridina y luego 1,2 mL de cloruro de tionilo y se deja con agitación hasta disolución. Se lava la mezcla de reacción con una disolución de HCl 1N y luego dos veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 1,2 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 1.3
3,5-Dicloro-3-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{3} = 4-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 2,4-dimetoxifenilmagnesio a partir de 2,2 g de magnesio en 10 mL de THF y de una disolución de 18 g de 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno en 40 mL de THF. Se añade gota a gota esta disolución a una mezcla de 5 g de 5-cloro-1H-indol-2,3-diona en 50 mL de THF a una temperatura de 30ºC y luego se calienta 2 horas a reflujo. Se enfría la mezcla de reacción a TA, se vierte sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 7,2 g del producto esperado después de cristalización en éter iso en caliente.
B) 3,5-Dicloro-3-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a una temperatura inferior a 10ºC una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 mL de piridina en 20 mL de DCM, se añaden, gota a gota, 0,45 mL de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos con agitación. Se lava dos veces la mezcla de reacción con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se utiliza esta disolución tal cual en las preparaciones 3.6 y 3.7.
Preparación 1.4
3,5-Dicloro-3-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CI; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 5-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 2,5-dimetoxifenilmagnesio a partir de 2,2 g de magnesio, 18 g de 1-bromo-2,5-dimetoxibenceno y 50 mL de éter. Se añade gota a gota esta disolución a una mezcla de 5 g de 5-cloro-1H-indol-2,3-diona en 50 mL de THF a una temperatura inferior a 30ºC y luego se calienta 3 horas a reflujo. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución de HCl 1N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 7,1 g del producto esperado después de cristalización en éter iso en caliente.
B) 3,5-Dicloro-3-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a una temperatura inferior a 20ºC una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,2 mL de piridina en 50 mL de DCM, se añaden, gota a gota, 0,8 mL de cloruro de tionilo y se deja 1 hora con agitación. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 1,9 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 1.5
3,5-Dicloro-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CI; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{3} = 6-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) 2-(2,6-Dimetoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
Se enfría a una temperatura inferior a 10ºC una mezcla de 28 g de 1,3-dimetoxibenceno y 24,3 g de TMEDA en 400 mL de hexano, se añaden gota a gota 132 mL de una disolución 1,6M de n-butil-litio en hexano y se deja 30 minutos con agitación. Se enfría la mezcla de reacción a 0ºC, se añaden en 15 minutos 140 mL de oxalato de dietilo y se deja 1 hora con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de una disolución concentrada de HCl y de hielo, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se elimina el oxalato de dietilo en exceso por destilación a vacío (Eb = 90ºC a 2.400 Pa). Se cromatografía el producto bruto resultante sobre gel de sílice eluyendo con heptano y luego con DCM. Se obtienen 34,5 g del producto esperado.
B) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a -40ºC una mezcla de 28,5 g de 4-clorofenilcarbamato de ter-butilo (obtenido en la etapa 1a de la Preparación 1.2) en 300 mL de éter, se añaden gota a gota 191 mL de una disolución 1,5M de ter-butil-litio en pentano y se deja 3 horas con agitación a -20ºC. Se enfría la mezcla de reacción a -60ºC, se añade gota a gota una disolución de 34,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 mL de THF y se deja 48 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DMC y luego con una mezcla de DCM/MeOH (99/1; v/v). Se obtienen 8,7 g del producto esperado después de cristalización en éter iso, F = 182ºC.
C) 3,5-Dicloro-3-(2,6-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,8 mL de piridina en 250 mL de DCM se añade 1 mL de cloruro de tionilo y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
Preparación 1.6
3,5-Dicloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} + R_{4}= 2,3-O-CH_{2}-O-; Hal = Cl.
A) 4-Bromo-1,3-benzodioxol
Se prepara este compuesto según el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 1.995, 36, 6.413-6.414.
B) 5-cloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 1,3-benzodioxol-4-il-magnesio a partir de 0,85 g de magnesio en 10 mL de THF y de una disolución de 6,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40mL de THF. Se añade, gota a gota y a una temperatura inferior a 40ºC, esta disolución a una mezcla de 3 g de 5-cloro-1H-indol-2,3-diona en 50 mL de THF y luego se deja una hora con agitación. Se vierte la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,12 g del producto esperado después de cristalización en DCM, F = 271ºC.
C) 3,5-Dicloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 mL de piridina en 20 mL de DCM, se añaden, a una temperatura inferior a 25ºC, 0,3 mL de cloruro de tionilo y se deja 30 minutos con agitación. Se lava dos veces la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,62 g del producto esperado después de cristalización en DCM, F = 241ºC.
Preparación 1.7
3-Bromo-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-F; R_{4} = H; Hal = Br.
A) Ácido DL-2-fluoromandélico
Se prepara este compuesto según el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 1968, 33, 2.565-2.566. Este compuesto se puede preparar igualmente siguiendo el modo operatorio siguiente. Se enfría a una temperatura inferior a 10ºC, una mezcla de 17,4 g de 2-fluorobenzaldehido y de 9,6 g de cianuro de potasio en 30 mL de éter, se añaden en 30 minutos 15 mL de HCl concentrado y se deja 2 horas con agitación a TA. Después de decantación, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el producto bruto así obtenido en 20 mL de HCl, se concentra y se calienta a reflujo durante 5 horas. Después de enfriamiento a TA, se extrae la mezcla de reacción con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 17,5 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
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B) N-p-clorofenil-DL-2-fluoromandelamida
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 17,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 13 g de p-cloroanilina en 100 mL de 1,2-diclorobenceno, eliminando el agua formada mediante un aparato de DeanStark. Después de enfriamiento a TA, se deja cristalizar. Se filtra con succión el precipitado formado, se disuelve en AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con una disolución de HCl 4N, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 16,2 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
C) 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
A una mezcla de 64 mL de H_{2}SO_{4} concentrado (95%) y 16 mL de ácido sulfúrico fumante (óleum al 30%), se añaden a TA 16,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y luego se deja 8 horas con agitación. Se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de hielo/agua, se extrae con AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 12,2 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
D) 3-Bromo-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una disolución de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 mL de cloroformo, se añade, a TA y lentamente, una disolución de 0,78 mL de bromo en 20 mL de cloroformo. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se obtienen 4 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
Preparación 1.8
3,5-Dicloro-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{3} = 6-CH_{3}; Hal = Cl.
A) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 2-metoxi-6-metilfenilmagnesio a partir de 2,2 g de magnesio en 10 mL de THF y una disolución de 16 g de 1-bromo-2-metoxi-6-metilbenceno en 40 mL de THF. Se añade, gota a gota y a TA, esta disolución a una mezcla de 6 g de 5-cloro-1H-indol-2,3-diona en 50 mL de THF, luego se calienta 1 hora a reflujo. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre 200 mL de una disolución de HCl 3N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 5,7 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a una temperatura inferior a 10ºC una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 mL de piridina en 20 mL de DCM, se añaden 1,3 g de cloruro de tionilo y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene 1 g del producto esperado después de cristalización en éter iso.
Preparación 1.9
3,5,6-Tricloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5,6-Dicloro-1H-indol-2,3-diona
Se prepara este compuesto según el modo operatorio descrito en J. Am. Chem. Soc., 1.946, 68, 2.697-2.703 o según el modo operatorio descrito en J. Org. Chem., 1.952, 17, 149-156.
B) 5,6-Dicloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una suspensión de 0,72 g de magnesio en 15 mL de éter que contiene algunos cristales de yodo, se le añaden, gota a gota, 5,57 g de 1-bromo-2-metoxibenceno, manteniendo el reflujo cuando éste ha comenzado. Al final de la adición se calienta 2 horas a reflujo. Se añade a continuación una suspensión de 2,7 g de 5,6-dicloro-1Hindol-2,3-diona en 30 mL de THF y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de agua/hielo/HCl concentrado, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se tritura el residuo en éter iso en caliente, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3 g del producto esperado.
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C) 3,5,6-Tricloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría en baño de hielo una suspensión de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de DCM, se añaden 0,56 mL de piridina y luego 0,5 mL de cloruro de tionilo. Después de 1 hora con agitación a TA, se diluye la mezcla de reacción por adición de DCM, se lava la fase orgánica con agua hasta pH neutro, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,5 g del producto esperado en forma de espuma que se utiliza tal cual.
Preparación 1.10
3-Bromo-5,6-dicloro-3-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-Cl; R_{4} = H; Hal = Br.
A) N-3,4-diclorofenil-DL-2-cloromandelamida
Se prepara este compuesto según el modo operatorio descrito en la etapa B de la preparación 1.7 a partir de 3,4-dicloroanilina y de ácido DL-2-cloromandélico, F = 160-163ºC.
B) 5,6-Dicloro-3-(2-clorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
Se enfría a 0ºC una mezcla de 53 mL de ácido sulfúrico concentrado y 12 mL de ácido sulfúrico fumante (óleum al 30%) y se añaden en porciones 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente. Se deja 24 horas con agitación a TA, se vierte la mezcla de reacción en agua y se filtra con succión el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en AcOEt, se lava la fase orgánica con agua hasta pH = 7, se seca sobre sultado de sodio y se evapora parcialmente el disolvente a vacío. Se filtra con succión el producto cristalizado formado y se recristaliza en una mezcla de THF/DCM/AcOEt. Se obtienen 1,3 g del producto esperado, F = 198-201ºC.
C) 3-Bromo-5,6-dicloro-3-(2-clorofenil)-1,3-dihidroindol-2-ona
A una suspensión de 1,95 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de cloroformo, se le añade gota a gota una disolución de 0,32 g de bromo en 1 mL de cloroformo y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en DCM y se evapora el disolvente a vacío. Se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua hasta pH = 7, se seca sobre sultado de sodio y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen el producto esperado después de cristalización en DCM, F = 215-218ºC.
Preparación 1.11
3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = CI.
A) 2-(2-Metoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
Se enfría a -70ºC, en atmósfera de argón, una disolución de 27 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 270 mL de éter, se añaden gota a gota 90 mL de una disolución 1,6M de n-butil-litio en pentano y luego se deja 45 minutos con agitación. Se añaden rápidamente 78 mL de oxalato de dietilo y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se añade a la mezcla de reacción una disolución saturada de NH_{4}Cl, se decanta, se extrae la fase acuosa con éter, se lavan las fases orgánicas juntas con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes a vacío. Se elimina el oxalato de dietilo en exceso por destilación a vacío (Eb = 87ºC a 2.000 Pa). Se cromatografía el producto bruto resultante sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/hexano (50/50; v/v) y luego con DCM. El producto obtenido se purifica por destilación a vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado, Eb = 110ºC a 3 Pa.
B) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a) 4-cloro-3-metilfenilcarbamato de ter-butilo. Se deja 24 horas con agitación a TA una mezcla de 10 g de 4-cloro-3-metilanilina y 15,26 g de dicarbonato de di-ter-butilo en 50 mL de dioxano. Se concentra a vacío la mezcla de reacción y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de una mezcla DCM/hexano de (50/50; v/v) a (70/30; v/v). Se obtienen 5,6 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
b) Se enfría a -70ºC, en atmósfera de argón, una disolución de 5 g de 4-cloro-3- metilfenilcarbamato de ter-butilo en 45 mL de éter, se añaden gota a gota 30 mL de una disolución 1,5M de ter-butil-litio en pentano, se deja 1 hora con agitación haciendo aumentar la temperatura hasta -10ºC y se deja 1 hora y 45 minutos con agitación a -10ºC. Se enfría la mezcla de reacción a -70ºC, se añade gota a gota una disolución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa A en 25 mL de THF, se deja 1 hora con agitación dejando que la temperatura suba a -30ºC y luego una noche dejando que la temperatura alcance la TA. Se añade una disolución saturada de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción, se evapora el THF, se extrae tres veces la fase acuosa resultante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora parcialmente el disolvente y se filtra con succión el producto cristalizado. Se obtienen 2,6 g del producto esperado, F = 254-256ºC.
C) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a 0ºC una mezcla de 2,0 g del compuesto obtenido en la etapa B y 45 mL de DCM, se añaden 0,77 mL de piridina y luego 1,17 g de cloruro de tionilo y se deja 2 horas con agitación después de haber dejado que la temperatura alcance la TA. Se añade agua y DCM a la mezcla de reacción, después de decantación se lava cuatro veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 1.12
3,5-Dicloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-OCH_{3}; R_{3} = 2-Cl; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 4-cloro-3-metoxianilina
Se hidrogena en un aparato de Parr durante 4 horas, a 35ºC y a una presión de 1,3 bares, una mezcla de 36 g de 2-cloro-5-nitroanisol y níquel de Raney® en 150 mL de MeOH y 200 mL de THF. Se filtra el catalizador sobre Celita® y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 28 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) N-(4-cloro-3-metoxifenil)-DL-2-cloromandelamida
Se calienta a 230ºC durante 4 horas una mezcla de 28 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 33,13 g de ácido DL-2-cloromandélico en 128 mL de 1,2-diclorobenceno, eliminando el agua formada mediante un aparato de Dean-Stark. Se concentra parcialmente a vacío la mezcla de reacción y se deja cristalizar. Se filtra con succión el producto cristalizado formado y se lava con éter iso. Se obtienen 40 g del producto esperado.
C) 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se añaden rápidamente 40 g del compuesto obtenido en la etapa precedente a 550 g de ácido polifosfórico, luego se calienta a 60ºC durante 8 horas y se deja una noche con agitación dejando que la temperatura vuelva a TA. Se añade agua helada a la mezcla de reacción, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con agua. Se recoge el precipitado en AcOEt, se filtra con succión el producto blanco obtenido después de trituración y se lava con éter iso. Se obtienen 17,2 g del producto esperado, F = 243-247ºC.
D) 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-3-hidroxi-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una disolución de 17,2 del compuesto obtenido en la etapa precedente en 220 mL de THF se le añaden a TA, en atmósfera de argón, 2,56 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después de que cese el desprendimiento gaseoso, se añaden 6,85 g de disulfuro de dimetilo, se burbujea aire en la mezcla de reacción y se deja 72 horas con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se evapora el THF a vacío, se extrae la fase acuosa restante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se disuelve el producto obtenido en DCM, se concentra parcialmente el disolvente, se deja cristalizar y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 6 g del producto esperado, F = 237-240ºC.
E) 3,5-Dicloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría con un baño de hielo una suspensión de 2,0 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 mL de DCM, se añaden 0,5 mL de piridina y luego 0,44 mL de cloruro de tionilo y se se deja 30 minutos con agitación. Al final de la reacción se obtiene una disolución del producto esperado y se utiliza directamente esta disolución para las preparaciones 3.22 y 3.23.
Preparación 1.13
3,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 6-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
En 320 mL de DCM enfriado a -70ºC, se introducen 8,5 mL de cloro, luego se añade, en 20 minutos y a -70ºC, una disolución de 24 mL de metiltioacetato de etilo en 60 mL de DCM y se deja 15 minutos con agitación a -70ºC. Se añade a continuación, a -70ºC y en 30 minutos, una disolución de 52,64 g de 3-cloro-4-metilanilina en 100 mL de DCM y se deja 1 hora 45 minutos con agitación a -70ºC. Se añaden por último, a -70ºC, 41,3 mL de trietilamina y se deja 1 hora con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se lava dos veces la mezcla de reacción con 250 mL de agua, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de 600 mL de éter y 130 mL de HCl 2N y se deja 72 horas con agitación a TA. Se filtra un insoluble, se decanta el filtrado, se lava dos veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DMC y luego con una mezcla de DCM/AcOEt (85/15; v/v). Se vuelve a cromatografíar la mezcla obtenida sobre gel de sílice eluyendo con DMC y luego con una mezcla de DCM/AcOEt (95/5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el isómero menos polar que es la 6-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y se obtienen 1,16 g.
-
el isómero más polar que es la 4-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y se obtienen 0,72 g.
B) 6-cloro-5-metil-1H-indol-2,3-diona
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 1,16 g de 6-cloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona obtenida en la etapa precedente y 0,681 g de N-clorosuccinimida en 100 mL de tetracloruro de carbono. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en una mezcla de 80 mL de THF y 20 mL de agua y luego se calienta a reflujo durante 16 horas. Se evapora el THF a vacío, se extrae la fase acuosa restante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DMC y luego con el gradiente de una mezcla de DCM/AcOEt hasta (85/15; v/v). Se obtienen 0,793 g del producto esperado, F = 264ºC.
C) 6-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 0,687 g de magnesio en 1,5 mL de éter y de una disolución de 5,35 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 7,55 mL de éter. Se añade gota a gota, en atmósfera de argón, esta disolución a una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 14 mL de THF previamente enfriado con un baño de hielo, se deja con agitación dejando que la temperatura vuelva a TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de NH_{4}Cl, se evapora el THF a vacío, se extrae el AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el AcOEt a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 1,6 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de THF/MeOH, F = 266ºC.
D) 3,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría con un baño de hielo una suspensión de 0,913 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 mL de DCM, se añaden 0,36 mL de piridina y luego 0,33 mL de cloruro de tionilo y se se deja 20 minutos con agitación. Se diluye la mezcla de reacción por adición de 50 mL de DCM, se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra parcialmente a vacío hasta un volumen de 5 mL. Se utiliza esta disolución del producto esperado tal cual en las preparaciones 3.24 y 3.25.
Preparación 1.14
3-cloro-3-(2-metoxifenil)-3,5,6,7-tetrahidrociclopenta[f]indol-2(1H)-ona
(IV): R_{1} + R_{2}= 5,6-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) N-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-(hidroxi-imino)acetamida
Se prepara este compuesto según el procedimiento descrito en Organic Syntheses, 1.925, V, 71-74. A una mezcla de 25 g de 5-aminoindano, 35 g de hidrato de cloral, 22 g de Na_{2}SO_{4} en 600 mL de agua, se le añade una disolución de 16,5 mL de HCl concentrado en 120 mL de agua y una disolución de 41,5 g de hidrocloruro de hidroxilamina en 70 mL de agua y luego se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a TA, se extrae el AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de pentano/éter iso y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 23 g del producto esperado.
B) 1,5,6, 7-tetrahidrociclopenta[f]indol-2,3-diona
Se prepara este compuesto según el procedimiento descrito en Organic Syntheses, 1.925, V, 71-74. Se añaden en fracciones pequeñas 23 g del compuesto obtenido en la etapa precedente a 250 mL de ácido sulfúrico concentrado, subiendo la temperatura de la mezcla de reacción a 60ºC. Al final de la adición, se calienta a 90º durante 50 minutos. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción en 1 litro de hielo, se añaden 500 mL de AcOEt y se filtra la mezcla sobre Celita®. Después de decantación del filtrado, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en éter iso y se filtra con succión el producto cristalizado formado. Se obtienen 4,2 g del producto esperado.
C) 3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-3,5,6,7-tetrahidrociclopenta[f]indol-2(1H)-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 2,4 g de magnesio, 16,5 g de 1-bromo-2-metoxibenceno y 50 mL de éter. Se añade, gota a gota y a una temperatura inferior a 30ºC, esta disolución sobre una mezcla de 6,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 mL de THF y luego se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de HCl 3N/hielo, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo con éter iso en caliente, se filtra con succión el precipitado formado y se lava con éter iso en ebullición. Se obtienen 3,5 g del producto esperado.
D) 3-cloro-3-(2-metoxifenil)-3,5,6,7-tetrahidrociclopenta[f]indol-2(1H)-ona
Se enfría a 10ºC una mezcla de 3,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 mL de trietilamina en 20 mL de DCM, se añaden 0,8 mL de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos con agitación. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene el producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación 1.15
3-cloro-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2}= 6-CH_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{3} = 6-CH_{3}; Hal = Cl.
A) 5,6-Dimetil-1H-indol-2,3-diona
Este compuesto se prepara según los modos operatorios descritos en las etapas A y B de la preparación 1.14 a partir de la 3,4-dimetilanilina.
B) 3-hidroxi-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una disolución de bromuro de 2-metoxi-6-metilfenilmagnesio a partir de 13,75 g de 1-bromo-2-metoxi-6-metilbenceno, 1,9 g de magnesio y 30 ml de THF. Se añade, gota a gota y a TA, esta disolución a una suspensión de 5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 mL de THF y luego se calienta a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriamiento a TA, se añaden 200 mL de una disolución de HCl 3N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt/THF (70/20/10; v/v/v). Se obtienen 3 g del producto esperado después de cristalización, F = 288ºC.
C) 3-cloro-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría con un baño de hielo una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mL de DCM, se añaden 0,4 mL de piridina y luego 0,5 mL de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos con agitación en frío y luego 15 minutos a TA. Se obtiene una suspensión del producto esperado en DCM que se utiliza tal cual en la preparación 3.26.
Preparación 1.16
3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2}= 6-CF_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5-cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
a) 4-cloro-3-trifluorometilfenilcarbamato de ter-butilo. Se prepara este compuesto según el modo operatorio descrito en la etapa B a) de la preparación 1.2 a partir de 4-cloro-3-trifluorometilanilina y de dicarbonato de di-ter-butilo en dioxano. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite que se solidifica, F = 90ºC.
b) Se enfría a -70ºC, en atmósfera de argón, una disolución de 4 g de 4-cloro-3-trifluorometilfenilcarbamato de ter-butilo en 30 mL de éter, se añaden gota a gota 22 mL de una disolución 1,5M de ter-butil-litio en pentano, se deja 1 hora con agitación haciendo aumentar la temperatura hasta -10ºC y se deja 2 horas y 30 minutos con agitación a -10ºC. Se enfría la mezcla de reacción a -70ºC, se añade gota a gota una disolución de 3,05 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 1.19 en 15 mL de THF, se deja 1 hora con agitación dejando que la temperatura suba a -30ºC y luego 16 horas dejando que la temperatura alcance la TA. Se añade una disolución saturada de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción, se evapora el éter y el THF, se extrae la fase acuosa restante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/AcOEt (90/10; v/v). Se obtienen 1,48 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de éter iso/hexano, F = 230-231ºC.
B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-trifluotometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría con un baño de hielo una suspensión de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 8 mL de DCM, se añaden 0,43 mL de piridina y luego 0,4 mL de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos con agitación. Se lava tres veces la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,2 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparación de los compuestos de fórmula (V)
Preparación 2.1
Hidrocloruro de (2S)-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida
(V), HCl: R_{5} = N(CH_{3})_{2}; W = O; n = 2.
A) (2S) -N,N-dimetil-1-(ter-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxamida
A una disolución de 10 g del ácido (2S)-1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico (comercial) en 130 mL de DCM, se le añaden a TA 6,2 g de HOBT y luego 9,45 g de DCC y se deja 1 hora con agitación. Se enfría la mezcla de reacción con un baño de hielo, se añade dimetilamina gaseosa por burbujeo durante dos veces 10 minutos y luego se deja una noche con agitación a TA. Se filtra un insoluble y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v) a (96/4; v/v). Se recoge el producto en éter y se filtra con succión el precipitado. Se obtienen 8,5 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de (2S)-N,N-dimetilpiperidina-2-carboxamida
Se deja 1 hora y 30 minutos con agitación una mezcla de 8,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 85 mL de éter clorhídrico 4N. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge varias veces el residuo con DCM y se evapora cada vez a vacío el disolvente. Se obtienen 6,25 g del producto esperado.
Preparación 2.2
Hidrocloruro de N,N-dimetilpiperidina-2-carboxamida
(V), HCl: R_{5} = N(CH_{3})_{2}; W = O; n = 2.
Se prepara el compuesto según los modos operatorios descritos en las etapas A y B de la preparación 2.1 a partir del ácido 1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico racémico (comercial).
Preparación de los compuestos de fórmula (II) y (II')
Preparación 3.1
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro
(II): R_{1} = CI; R_{2} = H; R_{3}= 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5}= -N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O.
A una suspensión de 8,8 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 en 120 mL de cloroformo y 30 mL de THF, se le añaden 4,1 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida (comercial) y se deja 30 minutos con agitación a TA. Luego se añaden 3,7 g de DIPEA y se deja 3 horas con agitación a TA. A continuación se vuelven a añadir 0,4 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y se deja 48 horas con agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción a TA, se recoge el residuo en agua, se añaden 300 mL de AcOEt, se deja con agitación y se filtra con succión el precipitado presente (el compuesto más polar en CCM sobre alúmina DCM/MeOH (96/4; v/v). Se recoge el precipitado con 100 mL de ACOEt, se deja 2 horas con agitación y se filtra con succión. Se recoge el precipitado en 100 mL de ACOEt en ebullición, se deja 1 hora con agitación y se filtra con succión. Se disuelve el precipitado en caliente en una mezcla de 100 mL de THF, 50 mL de MeOH y 10 mL de agua, se filtra la disolución resultante, se concentra a vacío el filtrado hasta un volumen de 100 mL y se deja reposar durante una noche. Se obtienen 3,78 g del producto esperado después de filtrado con succión del compuesto cristalizado formado.
\alpha^{25}_{D} = -242º (c = 0,12; cloroformo).
\newpage
Preparación 3.2
Éster ter-butílico del ácido (2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidin-2-carboxílico, isómero levógiro
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3}= 2-OCH_{3}; R_{4} = H; n = 1.
A una suspensión de 6 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 en 40 mL de DCM y 20 mL de THF, se añade una disolución de 3,4 g del éster ter-butílico del ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxílico (comercial) en 5 mL de DCM, y luego 5,42 mL de trietilamina y se deja 2 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (98/2 v/v). Se separan los diastereoisómeros y se recoge el compuesto más polar. Se obtienen 3,3 g del producto esperado.
\alpha^{25}_{D} = -148,5º (c = 0,229; cloroformo).
Preparación 3.3
Éster metílico del ácido (2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-pirrolidin-2-carboxílico, isómero más polar.
(II): R_{1}= Cl; R_{2} = H; R_{3}= 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; n = 1; W = O.
A una suspensión de 3 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 en 20 mL de THF se le añade a TA una disolución de 1,7 g de hidrocloruro del éster métilico del ácido (2S)-pirrolidin-2-carboxílico (comercial) y 1,73 mL de DIPEA en 50 mL de DCM y se calienta a 65ºC durante una noche. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla de DCM/AcOEt (95/5; v/v). Se separan los diastereoisómeros y se recogen las fracciones enriquecidas en el compuesto más polar. Se obtienen 0,793 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
Preparaciones 3.4 y 3.5
(2S)-1-[5-cloro-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 3-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
Se deja 16 horas con agitación una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.2, 0,5 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 0,3 g de trietilamina en 5 mL de DCM y 15 mL de THF. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con THF, se seca y se obtienen 0,22 g del isómero menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.4. Se concentran a vacío las aguas de la filtración con succión y del lavado y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v). Se separa el otro isómero:
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.5 y se obtienen 0,68 g.
Preparaciones 3.6 y 3.7
(2S)-1-[5-cloro-3-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B.
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 4-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
A la disolución del compuesto obtenido en la preparación 1.3 en DCM, se le añaden a TA 0,7 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 0,8 mL de trietilamina y se deja 1 hora con agitación a TA. Se lava dos veces la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla DCM/MeOH (99,9/0,1; v/v). Se separan los diastereoisó-
meros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.6 y se obtienen 0,13 g.
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.7 y se obtienen 0,17 g.
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Preparaciones 3.8 y 3.9
(2S)-1-[5-cloro-3-(2,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B.
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 5-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
Preparación 1.4, 0,5 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 0,3 g de trietilamina en 10 mL de DCM. Se lava la mezcla de reacción con una disolución al 5% de NaHCO_{3}, con agua y se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.8 y se obtienen 0,2 g.
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.9 y se obtienen 0,38 g.
Preparaciones 3.10 y 3.11
(2S)-1-[5-cloro-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 6-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
Se deja 3 horas con agitación a TA una mezcla de 1,9 g del compuesto obtenido en la preparación 1.5, 1 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 1 mL de trietilamina en 20 mL de DCM. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.10 que se cristaliza en éter iso y se obtienen 0,38 g.
\alpha^{20}_{D} = -371º (c = 0,15; cloroformo).
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.11 y se obtienen 0,4 g.
Preparaciones 3.12 y 3.13
(2S)-1-[5-cloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B.
(II): R_{1} = CI; R_{2} = H; R_{3} + R_{4} = 2,3-O-CH_{2}-O-; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
Se deja 1 hora con agitación a TA una mezcla de 0,61 g del compuesto obtenido en la preparación 1.6, 0,45 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 1 mL de trietilamina en 20 mL de DCM. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.12 y se obtienen 0,19 g, F = 241ºC.
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.13.
Preparaciones 3.14 y 3.15
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1}= Cl; R_{2} = H; R3 = 2-F; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O.
Se deja 24 horas con agitación a TA una mezcla de 1,56 g del compuesto obtenido en la preparación 1.7, 1 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 1 mL de trietilamina en 50 mL de DCM. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con DCM y se obtienen 0,62 g del isómero más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.15, \alpha^{20}_{D} =+ 99º (c = 0,15; cloroformo).
Se concentra a vacío el filtrado de la filtración con succión y las aguas de lavado, se recoge el residuo en un mínimo de DCM, se filtra con succión de nuevo el precipitado del isómero B formado y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99,5/5; v/v). Se separa el otro isómero:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.14 y se obtienen 0,42 g.
\alpha^{20}_{D} = -182º (c = 0,14; cloroformo).
Preparaciones 3.16 y 3.17
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 6-CH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
Se deja 48 horas con agitación una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.8, 0,5 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y 1 mL de trietilamina en 20 mL de DCM. Se lava la mezcla de reacción con una disolución al 5% de NaHCO_{3} y con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.16 y se obtienen 0,4 g.
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.17 y se obtienen 0,6 g.
Preparación 3.18
(2S)-1-[5,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, mezcla de diastereoisómeros
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
A una mezcla de 1,95 g del compuesto obtenido en la preparación 1.9 en 25 mL de DCM, se añaden 0,81 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y luego 2 mL de DIPEA y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en una disolución saturada de K_{2}CO_{3}, se extrae tres veces con AcOEt, se lava tres veces la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtiene 1,774 g del producto esperado en forma de la mezcla de diastereoisómeros después de cristalización en éter iso.
Preparación 3.19
(2S)-1-[5,6-Dicloro-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, mezcla de diastereoisómeros
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
Se deja 48 horas con agitación a TA una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la preparación 1.10 y 0,73 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida en 10 mL de cloroformo. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt (presencia de un precipitado en la fase orgánica), se lava dos veces la fase orgánica con agua, se decanta y se añade THF hasta la disolución del precipitado. Se concentran parcialmente los disolventes a vacío y precipita un producto en el AcOEt; se añade éter iso hasta que la precipitación es total y el precipitado formado se filtra con succión. Se obtiene 1 g del producto esperado en forma de la mezcla de diastereoisómeros.
Preparaciones 3.20 y 3.21
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O;
A una disolución del compuesto obtenido en la preparación 1.11 en 20 mL de DCM, se le añaden, a TA, 0,95 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y luego 0,66 g de trietilamina y se deja una noche con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt y el precipitado formado se filtra con succión. Se disuelve el precipitado en THF caliente, se filtra la disolución y se junta con la fase orgánica de AcOEt. Se concentran parcialmente los disolventes a vacío y se filtra con succión el producto cristalizado formado, isómero más polar, en CCM sobre alúmina eluyendo con DCM/MeOH (98/2; v/v), isómero B: compuesto de la preparación 3.21. Se recristaliza tres veces el isómero B en una mezcla de DCM/AcOEt y luego se cromatografía con una mezcla de DCM/MeOH (99,5/0,5; v/v). Se obtienen 0,779 g de isómero B después de cristalización en una mezcla de DCM/éter iso, F = 266-269ºC.
\alpha^{25}_{D} = 234,5º (c = 0,18; cloroformo).
El filtrado de todas las cristalizaciones anteriores se reúnen y se concentran a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99,5/0,5; v/v) y se separa el otro diastereoisómero:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.20 que se cristaliza en una mezcla de DCM/ AcOEt y se obtienen 0,47 g, F = 257-260ºC.
\alpha^{25}_{D} = 122,1º (c = 0,26; cloroformo).
Preparaciones 3.22 y 3.23
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-OCH_{3}; R_{3} = 2-Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH3)_{2}; n = 1; W = O;
Se enfría en un baño de hielo la disolución del compuesto obtenido en la preparación 1.12 en DCM, se añaden 1,75 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y se deja 3 horas con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt que contiene THF y MeOH, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99/1; v/v) y luego (98/2; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.22 que se cristaliza en una mezcla de DCM/éter iso y se obtienen 0,51 g, F = 240-247ºC.
\alpha^{25}_{D} = 190,7º (c = 0,16; cloroformo).
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.23 que se cristaliza en una mezcla de DCM/MeOH y se obtienen 0,664 g, F = 239-244ºC.
\alpha^{25}_{D} = 289,8º (c = 0,15; cloroformo/MeOH 7/1).
Preparaciones 3.24 y 3.25
(2S)-1-[6-cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH3)_{2}; n = 1; W = O.
A la disolución del compuesto obtenido en la preparación 1.13 en DCM se le añaden, a TA, 0,855 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el disolvente parcialmente a vacío. Se filtra con succión el producto cristalizado formado, isómero más polar, en CCM sobre alúmina eluyendo con AcOEt, isómero B: compuesto de la preparación 3.25. Se obtienen 0,32 g de isómero B después de recristalización en una mezcla de DCM/AcOEt, F = 263ºC.
\alpha^{25}_{D} = 256,8º (c = 0,17; cloroformo).
Se concentran a vacío los filtrados de cristalización anteriores y se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99,75/0,25; v/v) a (98,51,5; v/v). Se separa el otro diastereoisómero:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.24 que se cristaliza en una mezcla de DCM/éter iso/hexano, F = 257ºC.
\alpha^{25}_{D} = 131º (c = 0,18;cloroformo).
Preparación 3.26
(2S)-1-[3-(2-metoxi-6-metilfenil)-5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-i1]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxami- da, isómero más polar
(II): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 6-CH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 1; W = O.
A una suspensión del compuesto obtenido en la preparación 1.15 en DCM, se le añaden, a TA, 1,43 g de (2S)-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida y luego 1,75 mL de DIPEA y se deja una noche con agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (96/4; v/v) y se recoge el compuesto más polar. Se obtienen 0,127 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de DCM/éter iso, F = 194-197ºC.
Preparaciones 3.27 y 3.28
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1}= CI; R_{2}= H; R_{3}= 2-OCH_{3}; R_{4}= H; R_{5}= N(CH_{3})_{2}; n = 2; W = O.
A una suspensión de 1,93 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1 en 19 mL de THF, se le añade, a TA y gota a gota, una disolución de 2,41 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1 y 4 mL de trietilamina en 10 mL de MeOH y se deja 12 horas con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.27 que se vuelve a cromatografiar sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v) y se obtienen 0,634 g después de cristalización en una mezcla de DCM/éter iso, F = 229ºC.
\alpha^{25}_{D} = 190,9º (c = 0,188; cloroformo).
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.28 que se vuelve a cromatografiar sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97/3; v/v) y se obtienen 0,987 g después de cristalización en una mezcla de DCM/éter iso, F = 243ºC.
\alpha^{25}_{D} = -182,7º (c = 0,214; cloroformo).
Preparaciones 3.29 y 3.30
1-[5-cloro-3-(2,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero A racémico e isómero B racémico
(II): R_{1} = CI; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = 5-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 2; W = O.
Se enfría en un baño de hielo una disolución de 2,13 g del compuesto obtenido en la preparación 1.4 en 14 mL de DCM, se añaden 2,54 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2 y luego 1,83 mL de trietilamina y se deja 72 horas con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se evapora el DCM a vacío, se extrae la fase acuosa con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (99/1; v/v). Se separan las dos parejas de enantiómeros:
-
el menos polar, isómero A racémico: compuesto de la preparación 3.29 que se cristaliza en una mezcla de DCM/éter iso/hexano y se obtienen 0,606 g, F = 217ºC.
-
el más polar, isómero B racémico: compuesto de la preparación 3.30.
Preparación 3.31
(2S)-1-[5,6-Dicloro-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, mezcla de diastereoisómeros
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 2; W = O.
A una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1 en 20 mL de DCM, se le añaden 2,66 mL de DIPEA y luego 3 g del compuesto obtenido en la preparación 1.10 y se deja 10 minutos con agitación a TA. Se lava la mezcla de reacción con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3} y con una disolución saturada de NaCl, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran los disolventes a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (97,5/2,5; v/v). Se obtienen 1,821 g del producto esperado.
Preparación 3.32
(2S)-1-[5,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero más polar
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 2; W = O.
A una mezcla de 1,95 g del compuesto obtenido en la preparación 1.9 en 25 mL de DCM, se le añaden 1,1 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1 y luego 2 mL de DIPEA y se deja una noche con agitación a TA. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en una disolución al 5% de K_{2}CO3, se extrae tres veces con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separan los diastereoisómeros y se recoge el compuesto más polar. Se obtienen 0,821 g del producto esperado.
Preparaciones 3.33 y 3.34
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 2; W = O.
Se deja una noche con agitación a TA una mezcla de 1,97 g del compuesto obtenido en la preparación 1.11, 1,25 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1 y 2,2 mL de DIPEA en 25 mL de DCM. Se concentra a vacío, se extrae con AcOEt, se lava con una disolución al 5% K_{2}CO_{3} y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con DCM/MeOH (99/1; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.33 y se obtienen 0,92 g, F = 228-229ºC.\alpha^{25}D = 197,6º c = 0,125; cloroformo).
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.34 y se obtienen 1,527 g.
Preparaciones 3.35 y 3.36
(2S)-1-[5-cloro-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin2-carboxa- mida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2}= 6-CF_{3}; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; n = 2; W = O.
A una disolución de 1,2 g del compuesto obtenido en la preparación 1.16 en 7 mL de DCM, se le añaden a TA 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1 y 0,9 mL de trietilamina y se deja 18 horas con agitación. Se añade agua a la mezcla de reacción, se evapora el DCM a vacío, se extrae la fase acuosa con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99/1; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: compuesto de la preparación 3.35 que se cristaliza en una mezcla de DCM/éter iso y se obtienen 0,611 g, F = 241-242ºC.
\alpha^{25}_{D} = 204,63º c = 0,216;cloroformo).
-
el más polar, isómero B: compuesto de la preparación 3.36 y se obtienen 0,77 g.
Ejemplo 1 (2S)-1-[5cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5}= -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; n = 1; W = O.
Se enfría en un baño de hielo una suspensión de 3,76 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1 en 35 mL de DMF, se añaden, en atmósfera de argón, 0,407 g de hidruro de sodio al 60% en aceite, se vuelve a calentar a TA y se deja con agitación hasta disolución. Se enfría la mezcla de reacción en un baño de hielo, se añaden 2,35 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas y 30 minutos con agitación a TA. Se añade una disolución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se disuelve el residuo en DCM, se añade éter iso y hexano, se concentran los disolventes parcialmente a vacío a TA y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 3,8 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = 226,9º (c = 0,2; cloroformo).
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,0 a 1,7: 2 mt: 4H; 1,9 a 3,7: mt + 2se: 8H; 3,2: s: 3H; 3,7: s: 3H; 4,3: d: 1H; 6,6: mt: 2H; 6,8: mt: 3H; 7,1: 1H; 7,3: dd: 1H; 7,5: d: 1H; 7,6: d: 1H; 7,8: d:1H.
Ejemplo 2 Éster metílico del ácido (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]pirrolidina-2-carboxílico, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -OCH_{3}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; n = 1; W = O.
Se enfría a 0ºC una disolución de 0,793 g del compuesto obtenido en la preparación 3.3 en 8 mL de DMF, se añaden, en atmósfera de argón, 0,096 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja con agitación hasta que termine el desprendimiento de gases. Se añaden a continuación 0,564 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (97/3; v/v). Se recogen las fracciones que contienen únicamente el compuesto más polar. Se obtienen 0,495 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de DCM/éter iso/éter, F = 178-180ºC.
\alpha^{25}D = 197,3º (c = 0,19; cloroformo).
Ejemplo 3 (2S)-1-[5,6-Dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpi- rrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5}= -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; n = 1; W = O.
Se enfría en un baño de hielo una mezcla de 1,769 g del compuesto obtenido en la preparación 3.18 en 17 mL de DMF, se añaden, en atmósfera de argón, 0,187 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 10 minutos con agitación. Se añaden a continuación 1,058 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/hexano (90/10; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: se cristaliza en éter iso y se obtienen 0,308 g, F = 193-194ºC.
\alpha^{20}D = 128,1º (c = 0,149; cloroformo).
-
el más polar, isómero B: compuesto del ejemplo 3 que se cristaliza en éter iso y DCM y se obtienen 0,821 g, F = 231-232ºC.
\alpha^{20}D = -95,7º (c = 0,116; cloroformo).
Ejemplo 4 (2S)-1-[6-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il] -N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5}= -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R_{7} = OCH_{3}; n = 1; W = O.
Se enfría a 0ºC una suspensión de 0,295 g del compuesto obtenido en la preparación 3.25 (isómero B) en 3 mL de DMF, se añaden, en atmósfera de argón, 0,03 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 10 minutos con agitación. Se añaden a continuación 0,18 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas con agitación a TA. Se añade agua a la mezcla de reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución al 5% de K_{2}CO3, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/AcOEt (98/2; v/v). Se recoge el producto obtenido en una mezcla de éter iso/hexano y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 0,193 g del producto esperado, F = 204-206ºC.
\alpha^{25}D = 211,2º (c = 0,11; cloroformo).
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,2 a 2,2: m: 6H; 2,3: s: 3H; 2,4 y 2,8: 2s: 6H; 3,5: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,0: s: 3H; 4,5: d: 1H; 6,8 a 7,2: m: 5H; 7,3: td: 1H; 7,7: dd: 1H; 7,8: s: 1H; 8,1: d: 1H;
Ejemplo 5 (2S)-1-[5,6-Dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpi- rrolidin-2-carboxamida, isómero A e isómero B
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = 2-Cl; R_{4} = H; R_{5}= -N(CH_{3})_{2}; R_{6} = 2-OCH_{3}; R7 = OCH_{3}; n = 2; W = O.
Se preparan estos compuestos según el modo operatorio descrito en el ejemplo 3 a partir de 1,821 g del compuesto obtenido en la preparación 3.31. Se cromatografía sobre alúmina eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (95/5; v/v). Se separan los diastereoisómeros:
-
el menos polar, isómero A: se cristaliza en DCM/heptano y se obtienen 0,824 g.
\alpha^{25}D = 257,1º (c = 0,105; cloroformo).
-
El más polar, isómero B: compuesto del ejemplo 5 que se cristaliza en éter iso y se obtienen 2,032 g, F = 257-258ºC.
\alpha^{25}_{D} = 353,7º (c = 0,108; cloroformo).
Procediendo según los modos operatorios descritos en los ejemplos anteriores, a partir de los compuestos de fórmula (II) descritos en las preparaciones 3 y el cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo, se preparan los compuestos según la invención reunidos en la tabla I siguiente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I 
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18
19
(a) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.5 (isómero B). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (95/5; v/v).
(b) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.6 (isómero A). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99/1; v/v).
(c) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.8 (isómero A). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (95/5; v/v).
(d) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.10 (isómero A). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (9515/; v/v).
(e) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.12 (isómero A). Se cromatografía sobre alúmina eluyendo con DCM.
(f) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.14 (isómero A). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (99/1; v/v).
(g) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.11 (isómero B). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (95/5; v/v).
(h) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.19. Se cromatografía sobre alúmina eluyendo con una mezcla de DCM/hexano (90/10; v/v) y se recogen las fracciones enriquecidas en el isómero polar que se cristaliza en una mezcla de DCM/éter iso.
(i) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.21 (isómero B). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (80/20; v/v).
(j) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.23 (isómero A). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v).
(k) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.26. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/MeOH (98/2; v/v).
(l) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.28 (isómero B). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DMC y luego con una mezcla de DCM/AcOEt (85/15; v/v).
(m) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.32. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v).
(n) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.34 (isómero B). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM/AcOEt (70/30; v/v).
(o) Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la preparación 3.36 (isómero B).Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DMC y luego con una mezcla de DCM/AcOEt (90/10; v/v).
Ejemplo 6
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,2 a 1,8: 2 mt: 4H; 2,1 a 2,8 mt + 3s: 11H; 3,6 a 4,0: 3s: 9H; 4,5: mt: 1H; 6,6 a 7,2: mt: 5H; 7,3: t + dd: 1H; 7,4: mt:1H; 7,9: dd + t: 1H; 8,1: d: 1H.
Ejemplo 7
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,2 a 2,0: 2 mt: 4H; 2,2 a 2,8 mt + + 2s: 8H; 3,5: s: 3H; 3,7: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,0: s: 3H; 4,6: d: 1H; 6,5: mt: 2H; 6,8: mt: 2H; 7,0: d: 1H; 7,5: dd: 1H; 7,6: d: 1H; 7,9: d: 1H; 8,1: d: 1H.
Ejemplo 10
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,4 a 1,9: 2 mt: 4H; 2,2 a 3,0 2 mt + s: 8H; 3,4: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,4: dd: 1H; 5,3 y 5,6: 2s: 2H; 6,6 a 7,0 mt:: 5H; 7,2: d: 1H; 7,4: dd: 1H; 7,9 a 8,0: 2d: 2H.
Ejemplo 12
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,1 a 1,8:m: 4H; 2,0: se: 3H; 2,4: s: 314; 2,5 a 2,7: mt + 3s: 5H; 3,3 a 3,9:4s: 12H;4,2 y 4,5: 2d: 1H; 6,6: mt 4H; 7,0 a 7,2:mt: 2H; 7,3: 2dd: 1H; 7,6: 2d: 1H; 8,0: mt:: 1H.
Ejemplo 15
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,3 a 1,9:2 mt: 4H; 2,2 a 3,0 m: 8H; 3,6: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,1: s: 3H; 4,5: t: 1H; 6,7: mt: 2H; 6,9: s: 1H; 7,3: m: 3H; 7,6: se: 1H; 8,0: d:2H.
Ejemplo 16
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,0 a 2,0: 2m:: 414; 2,0 a 3,0: mt:: 17H; 3,3 a 3,9: 4s: 9H; 4,2 y 4,6: 2d: 1H; 6,6: m: 4H; 7,0: m: 2H; 7,6: s: 1H; 8,0: mt: 1H.
Ejemplo 17
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,2 a 1,8:m: 6H; 2,2: se: 2H; 2,5 a 2,8: 2 se: 6H; 3,8: s: 3H; 3,9: se: 4H; 6,7: mt:: 4H; 7,0: t: 1H; 7,2: 1H; 7,4: dd:1H; 7,9: d:1H; 8,0: d: 1H.
Ejemplo 18
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,1 a 2,0:m: 8H; 2,1 a 2,7: 2 mt: 7H; 2,8: s: 3H; 3,8: s: 3H; 4,0: s: 3H; 6,8: mt: 3H; 6,9: s: 1H; 7,0: t: 1H; 7,2: t: 1H; 7,8: d:1H; 7,9 a 8,0:d+s: 2H.
Ejemplo 19
RMN^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta (ppm): 1,2 a 1,8:2: mt: 6H; 2,2: se: 6H; 2,3: s: 3H; 2,6: se: 2H; 2,7: s: 3H; 3,8: s: 3H; 3,9: se: 4H; 6,6: mt: 4H; 7,0: t: 1H; 7,2: t: 1H; 7,7: s: 1H; 7,8: d: 1H; 8,0: d: 1H.

Claims (8)

1. Compuesto de fórmula (a) en forma de isómero levógiro:
20 
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en la que:
-
el átomo de carbono que contiene el sustituyente C(W)R_{5} tiene la configuración (S);
-
n es 1 ó 2;
-
W representa un átomo de oxígeno;
-
R_{1} representa un átomo de cloro o un radical metilo;
-
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está en posición 6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo, un radical metoxi o un radical trifluorometilo;
-
R_{3} está en la posición 2- del fenilo y representa un radical metoxi, un átomo de cloro o un átomo de flúor;
-
R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical metoxi;
-
o bien R_{3} está en la posición 2- del fenilo, R_{4} está en la posición 3- del fenilo y R_{3} y R_{4} juntos representan el radical metilendioxi;
-
R_{5} representa un grupo dimetilamino o un radical metoxi;
-
R_{6} está en la posición 2- del fenilo y representa un radical metoxi;
-
R_{7} representa un radical metoxi;
así como sus solvatos y/o hidratos.
2. Un compuesto elegido entre:
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N, N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol3-il]-N,N-di-
metilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[6-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,6-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[3-(1,3-benzodioxol-4-il)-5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-3-(2-fluorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dimetil-3-(2-metoxi-6-metilfenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpirrolidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5,6-dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
- (2S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetilpiperidin-2-carboxamida, isómero levógiro;
así como sus solvatos y/o hidratos.
3. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, según la reivindicación 1, de sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el átomo de carbono que contiene el sustituyente -C(W)R_{5} tiene la configuración (S), y n, W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, en la reivindicación 1, con un halogenuro de fórmula:
22
en la que R_{6} y R_{7} son tales como se ha definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno.
4. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia), isómero levógiro, según la reivindicación 1, en la que R_{5} representa un grupo dimetilamino y W representa un átomo de oxígeno, de sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
a) se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
23
en la que el átomo de carbono que contiene el sustituyente -CO_{2}C(CH_{3})_{3} tiene la configuración (S), y n, W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, en la reivindicación 1, con un halogenuro de fórmula:
24
en la que R_{6} y R_{7} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
25
b) se hidroliza por acción de un ácido el compuesto de fórmula (I') para obtener un compuesto de fórmula:
26
c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (I'') con dimetilamina.
5. Compuesto de fórmula:
27
en la que:
- el átomo de carbono que contiene el sustituyente C(W)R_{5} tiene la configuración (S);
- n, W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (Ia), isómero levógiro, en la reivindicación 1,
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, en forma de isómeros ópticamente puros o en forma de mezcla de diastereoisómeros o en forma de mezcla racémica.
6. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o uno de sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
7. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, de sus solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la que están implicados la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a}.
8. Medicamento caracterizado porque está constituido por un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
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