ES2222342T3 - Nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2h-indol-2-ona, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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ES2222342T3 ES01907685T ES01907685T ES2222342T3 ES 2222342 T3 ES2222342 T3 ES 2222342T3 ES 01907685 T ES01907685 T ES 01907685T ES 01907685 T ES01907685 T ES 01907685T ES 2222342 T3 ES2222342 T3 ES 2222342T3
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Richard Roux
Claudine Serradeil-Le Gal
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Compuesto de fórmula (Ia) en forma de isómero levógiro: **(Fórmula)** en la que: - R1 representa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical trifluorometoxi; - R2 representa un átomo de hidrógeno o está en posición -6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo, un radical metoxi o un radical trifluorometilo; - R3 representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un radical metoxi o un radical etoxi; - R4 representa un átomo de hidrógeno o está en posición 3-o 4- del fenilo y representa un átomo de flúor o un radical metoxi; - o bien R4 está en posición -3- del fenilo y junto con R3 representa un radical metilenodioxi; - R5 representa un radical dimetilamino o un radical metoxi; - R R6 representa un átomo de hidrógeno; un radical metilo; un radical etilo; un radical terc-butiloxicarbonilmetilo un radical carboximetilo; un radical [[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]carbonilmetilo; un radical (1-piperacinil)carbonilmetilo; un radical (4-morfolinil)carbonilmetilo; un radical 3-(4-morfolinil)propanoilo; - R7 está en posición -2- del fenilo y representa un radical metoxi; - R8 representa un radical metoxi; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o hidratos.

Description

Nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, un procedimiento para su preparación, y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos según la presente invención presentan una afinidad y una selectividad para los receptores V_{1b} o, a la vez, para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina (AVP).
La AVP es una hormona conocida por su efecto antidiurético y su efecto en la regulación de la presión arterial. Estimula múltiples tipos de receptores: V_{1}, (V_{1a}, V_{1b}), V_{2}. Dichos receptores se hallan localizados en particular en el hígado, los vasos (coronarios, renales, cerebrales), las plaquetas, el riñón, el útero, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el sistema nervioso central y la hipófisis. Así, la AVP tiene efectos cardiovasculares, hepáticos, pancreáticos, antidiuréticos y agregantes de las plaquetas, y efectos sobre el sistema nervioso central y periférico y sobre la esfera uterina.
La localización de los diferentes receptores se describe en: S. JARD et al. Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, en Progress in Endocrinology. H. IMURA y K. SHIZURNE ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, así como en los artículos siguientes: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114(6), 617-632 y Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108.
Más en particular, los receptores V_{1a} de la AVP se hallan localizados en numerosos órganos periféricos y en el cerebro. Se los ha clonado en la rata y el ser humano, y regulan la mayoría de efectos conocidos de la AVP: la agregación plaquetaria, las contracciones uterinas, la contracción de los vasos; la secreción de aldosterona, de cortisol, del CRF (del inglés corticotropin releasing factor, o corticoliberín precursor) y de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH, del inglés adrenocorticotrophic hormome); la glicogenólisis hepática, la proliferación celular y los principales efectos centrales de la AVP (hipotermia, memoria,...).
Los receptores V_{1b} fueron inicialmente identificados en la adenohipófisis de diferentes especies animales (rata, cerdo, buey, cordero...), incluido el ser humano (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. ARSENIJEVIC et al., J. Endoicrinoil., 1994, 141, 383-391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 1991, 19 (2), 1107-1109; Y. DEKEYSERE et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220) en los que estimulan la liberación de hormona adenocorticotrófica mediante la AVP y potencian los efectos del CRF sobre la liberación de ACTH (G.E. GILLIES et al., Nature, 1982, 299, 355). En el hipotálamo, los receptores V_{1b} también inducen una liberación directa de CRF (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508) y están implicados, por estos distintos conceptos, en las situaciones de estrés.
Dichos receptores V_{1b} han sido clonados en la rata, el hombre y el ratón (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (43), 27088-27092; M. SAITO et al., Biochem, Biophys. Res. Commun., 1995, 212 (3), 751-757; S.J. LOLAIT et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260) y diferentes estudios (hibridación in situ, PCR, del inglés Polymerase Chain Reaction, o reacción de cadena en polimerasa...) revelan una localización ubiquitaria de dichos receptores en diversos tejidos centrales (cerebro, hipotálamo y adenohipófisis, en particular) y periféricos (riñón, páncreas, suprarrenales, corazón, pulmones, intestinos, estómago, hígado, mesenterio, vejiga, timo, bazo, útero, retina, tiroides,...) y en determinados tumores (de la hipófisis, pulmonares...) lo que sugiere un rol biológico y/o patológico extendido de dichos receptores y una implicación potencial en diversas enfermedades.
A modo de ejemplo, en el caso de la rata, varios estudios han mostrado que la AVP vía los receptores V_{1b} regula el páncreas endocrino estimulando la secreción de insulina y de glucagón (B. LEE et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32); E1095-E1100, 1995) o la producción de catecolaminas en la medulosuprarrenal que es la sede de una síntesis local de AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 1996, 137(a), 3906-3914). Así, en este último tejido, la AVP vía dichos receptores tendría un papel crucial en determinados tipos de feocromocitomas suprarrenales secretantes de la AP e induciría, a partir de este hecho, una producción sostenida de catecolaminas en el origen de hipertensiones resistentes a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y a los inhibidores de la encima de conversión. El córtex suprarrenal también es rico en receptores V_{1a} implicados en la producción de gluco- y mineralo-corticoides (aldosterona y cortisol). Vía dichos receptores, la AVP (circulante o sintetizada localmente) puede inducir una producción de aldosterona con una eficacia comparable a la de la angiotensina II (G. GUILLÓN et al., Endocrinology, 1995, 136(3), 1285-1295). El cortisol es un potente regulador de la producción de ACTH, la hormona del estrés.
Estudios recientes también han mostrado que las suprarrenales eran capaces de liberar directamente el CRF y/o la ACTH vía la activación de los receptores V_{1b} y/o V_{1a} llevados por las células de la médula (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6), 2195-2203).
Los receptores V_{1b} también están considerados como un marcador de los tumores secretantes de ACTH que son determinados tumores pituitarios, determinados carcinomas bronquiales (cánceres pulmonares de células pequeñas o SCLC, del inglés Small Cell Lung Cancers), pancreáticos, suprarrenales y tiroideos, induciendo un síndrome de Cushing en algunos casos (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. WITTERT et al., Lancet, 1990, 335, 991-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934-2941). En cuanto a los receptores V_{1b}, son un marcador más específico de los cánceres pulmonares de células pequeñas (SCLC) (P.J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66-73). Así, los compuestos según la presente invención son herramientas de diagnóstico evidentes y permiten un enfoque terapéutico nuevo en la proliferación y la detección de dichos tumores, incluso en una etapa precoz (radiomarcaje; SPECT, del inglés Single Photon Emission Computed Tomography o tomografía computarizada por emisión de un solo fotón; Escáner PET, del inglés Positron Emission Tomnography Scanner, o tomografía de emisión de positrones).
La abundante presencia del mensajero de los receptores V_{1b} a nivel estomacal e intestinal sugiere una implicación de la AVP vía dicho receptor en la liberación de hormonas gastrointestinales como la colecistocinina, la gastrina o la secretina (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V_{1b} receptor gene, en Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA y S. YOSHIDA ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).
Derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona han sido descritos en algunas solicitudes de patente como ligandos de los receptores de la arginina-vasopresina y/o de la ocitocina: podemos citar las solicitudes de patente WO 93/15051, EP 636608, EP 636609, WO 95/18105, WO 97/15556 y WO 98/25901.
A día de hoy, no se conoce ningún compuesto no peptídico que tenga una afinidad y una selectividad para los receptores V_{1b} o a la vez para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.
Ahora se han encontrado nuevos derivados de la 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona que presentan una afinidad y una selectividad para los receptores V_{1b} o a la vez para los receptores V_{1b} y V_{1a} de la arginina-vasopresina.
Dichos compuestos se pueden utilizar para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de toda patología en la que estén implicados la arginina-vasopresina y/o los receptores V_{1b} o a la vez los receptores V_{1b} y V_{1a}, especialmente en el tratamiento o la prevención de las afecciones del sistema cardiovascular, por ejemplo, la hipertensión; del sistema nervioso central, por ejemplo el estrés, la ansiedad, la depresión, los trastornos obsesivo-compulsivos, los ataques de pánico; del sistema renal; del sistema gástrico, así como también en el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas; de la obesidad; de la diabetes de tipo II; de la resistencia a la insulina; de la hipertrigliceridemia; de la arteriosclerosis; del síndrome de Cushing, de todas las patologías consecutivas al estrés y de los estados de estrés crónicos.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (Ia) bajo forma de isómero levógiro:
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1
en la que:
- R_{1} representa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo, un radical metoxi o un radical trifluorometilo;
- R_{3} representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un radical metoxi o un radical etoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -3- o -4- del fenilo y representa un átomo de flúor o un radical metoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y junto con R_{3} representa un radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un radical dimetilamino o un radical metoxi;
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno; un radical metilo; un radical etilo; un radical terc-butiloxicarbonilmetilo; un radical carboximetilo; un radical [[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]carbonilmetilo; un radical (1-piperacinil)carbonilmetilo; un radical(4-morfolinil)carbonilmetilo; un radical 3-(4-morfolinil)propanoilo;
- R_{7} está en posición -2- del fenilo y representa un radical metoxi;
- R_{8} representa un radical metoxi;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o hidratos.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro comprenden por lo menos 3 átomos de carbono asimétricos, con el átomo de carbono que lleva el sustitutivo COR_{5} a la configuración (S), y el átomo de carbono que lleva el substituyente OR_{6} a la configuración (R).
Por lo general, las sales se preparan con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (Ia) también son parte de la invención. Las sales de los compuestos de fórmula (Ia) farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, el clorhidrato, el bromohidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el bencenosulfonato, el naftalenosulfonato, el para-toluenosulfonato, el maleato, el fumarato, el succinato, el citrato, el acetato, el gluconato y el oxalato.
Los compuestos siguientes:
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2- pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Metil-1-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Trifluorometoxi-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hi-
droxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-
metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-in-
dol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[6-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-etoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5,6-Dicloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- Éster metílico del ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-2-pirrolidinacarboxílico, isómero levógiro;
- Éster metílico del ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-2-pirrolidinacarboxílico, isómero levógiro;
- (2S 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5,6-Dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- Éster terc-butílico del ácido 2-[[(3R, 5S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetil amino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético, isómero levógiro;
- Ácido 2-[[(3R,5S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-
il]-5-[(dimetil amino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-2-oxoetoxi] N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-oxo-2-(piperacinil)etoxi]-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-oxo-2-(4-morfolinil)etoxi]-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro;
- 3-(4-Morfolinil)propanoato de (3R, 5S)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinila, isómero levógiro;
así como sus eventuales sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o hidratos, son especialmente preferidos.
El compuesto siguiente:
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro; es preferido en especial.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, de sus eventuales sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos, que se caracteriza porque:
se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
2
en la que el átomo de carbono que lleva el substituyente OR_{6} a la configuración (R), y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son según se los define para un compuesto de fórmula (Ia)isómero levógiro, con un halogenuro de fórmula:
3
en la que R_{7}, y R_{8} son según se los define para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro y Hal representa un átomo de halógeno.
Eventualmente se transforma el compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
La reacción se efectúa en presencia de una base fuerte como un hidruro metálico, como el hidruro de sodio, o un alcoholato alcalino, como el terc-butilato de potasio, en un solvente anhidro como la N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre -70°C y +60°C. La reacción se efectúa utilizando preferentemente un compuesto de fórmula (III) en la que Hal = Cl.
Un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{6} representa un metilo o un etilo también se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{6} representa el hidrógeno con un halogenuro de metilo o de etilo, en presencia de una base como un hidruro metálico, en un solvente inerte como la N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano, según los métodos clásicos.
Un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{6} representa un grupo -CH_{2}COOC se prepara preferentemente mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{6} representa un grupo -CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}, en medio ácido, utilizando un ácido fuerte como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en un solvente como el diclorometano o el dioxano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{6} representa un grupo [[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]carbonilmetilo, un grupo (1-piperacinil)carbonilmetilo, o un grupo (4-morfolinil)carbonilmetilo se prepara preferentemente por reacción de un compuesto de fórmula (Ia) en la que R_{6} representa un grupo -CH_{2}COOH con el 2-amino-2-metil-1,3-propanediol, la piperacina o la morfolina según los métodos clásicos del acoplamiento peptídico.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro así obtenidos pueden ser separados ulteriormente del medio reactivo y purificados según los métodos clásicos, por ejemplo mediante cristalización o cromatografía.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro así obtenidos se aíslan bajo forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Cuando los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro se obtienen bajo la forma de base libre, la salificación se efectúa mediante tratamiento con el ácido elegido en un solvente orgánico. Mediante el tratamiento de la base libre, disuelta, por ejemplo, en un éter como el éter dietílico o en un alcohol como el propan-2-ol, o en acetona o en diclorometano, o en acetato de etilo o en acetonitrilo con una solución del ácido elegido en uno de los solventes anteriormente mencionados, se obtiene la sal correspondiente que se aísla según las técnicas clásicas.
Así se preparan, por ejemplo, el clorhidrato, el bromohidrato, el sulfato, el trifluoroacetato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el naftaleno-2-sulfonato, el bencenosulfonato, el para-toluenosulfonato, el gluconato, el citrato y el acetato.
Al final de la reacción, los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro pueden ser aislados bajo la forma de una de sus sales, por ejemplo el clorhidrato o el oxalato; en tal caso, de ser necesario, la base libre se puede preparar mediante neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, como el hidróxido de sodio o la trietilamina, o con un carbonato o bicarbonato alcalino, como el carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por reacción de un compuesto 3-halógeno-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona de fórmula:
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según se los define para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro o bromo, con un compuesto de fórmula:
5
en la que el átomo de carbono lleva al substituyente OR_{6} a la configuración (R), R_{5} y R_{6} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro. La reacción se efectúa en presencia de una base como la diisopropiletilamina o la trietilamina, en un solvente inerte como el diclorometano o el tetrahidrofurano o una mezcla de dichos solventes y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan por métodos conocidos tales como los descritos en EP-0 469 984 B y WO 95/18105. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por halogenación de los ácidos bencenosulfónicos correspondientes o de sus sales, por ejemplo, de sus sales de sodio o de potasio. La reacción se efectúa en presencia de un agente halogenante como el oxicloruro de fósforo, el cloruro de tionilo, el tricloruro de fósforo, el tribomuro de fósforo o el pentacloruro de fósforo, sin solvente o en un solvente inerte como un hidrocarburo halogenado o la N,N-dimetilformamida, y a una temperatura comprendida entre -10°C y 200°C.
El cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo se prepara según J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos y se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en WO 95/18105.
Por ejemplo, se transforma un compuesto de fórmula:
6
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, en un compuesto de fórmula (IV) en la que Hal = Cl por acción del cloruro de tionilo en presencia de una base como la piridina, en un solvente inerte como el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente.
Según otro ejemplo de preparación de los compuestos de fórmula (IV), se transforma un compuesto de fórmula:
7
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, en un compuesto de fórmula (IV) por medio de un agente de halogenación como el bromo, según el procedimiento descrito en Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5, 30-33.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos y se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en WO 95/18105.
Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula (VI) por reacción de un derivado de 1H-indolo-2,3-diona de fórmula:
8
en la que R_{1} y R_{2} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, con un derivado organomagnesiano de fórmula:
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en la que R_{3} y R_{4} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el bromo o el yodo, en un solvente inerte como el tetrahidrofurano o el éter dietílico.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (VI) en la que R_{3} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro y R_{4}, diferente del hidrógeno, está en posición -3- del fenilo, por reacción de un compuesto de fórmula:
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en la que R_{3} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, y R_{4} está en posición -2- del fenilo, con un derivado del litio como el n-butil-litio, y después el intermediario litiado así obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII). La reacción se efectúa en un solvente como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el hexano o una mezcla de dichos solventes, a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
Los derivados de 1H-indolo-2,3-diona (VIII) son comerciales o se preparan según los métodos descritos en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; ; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; ; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703, Organic Syntheses, 1925, V, 71-74 y Advances in Heterocyclic Chemistry, A. R. Katrizky y A.J. Boulton, Academic Press, Nueva York, 1975, 18, 2-58.
Los derivados organomagnesianos (IX) se preparan según los métodos clásicos bien conocidos por el profesional del oficio.
Los compuestos de fórmula (XVII) son conocidos o se preparan según métodos conocidos.
También se puede preparar un compuesto de fórmula (VI) por oxidación por el aire de un compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base como el hidruro de sodio y en presencia de dimetildisulfuro.
En particular, se pueden preparar los compuestos de fórmula (VI) en la que R_{3} = (C_{1}-C_{2})alcoxi y R_{4} = H, o bien R_{3} = R_{4} = metoxi con R_{4} en posición -3 del fenilo, R_{2} es diferente de un átomo de cloro y R_{1} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 1.
Esquema 1
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En la etapa a1 del Esquema 1, primero se hace reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un derivado del litio como el n-butil-litio, en ausencia o en presencia de una base como la N,N,N'N'-tetrametilenediamina, y después el intermediario litiado así obtenido se hace reaccionar con el oxalato de dietilo para que dé el compuesto de fórmula (XI). La reacción se efectúa en un solvente inerte como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el hexano, o una mezcla de dichos solventes y a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
En la etapa b1, primero se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con dos equivalentes de un derivado del litio como el terc-butil-litio, y después el intermediario litiado así obtenido se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XI) para que dé el compuesto de fórmula (VI) esperado. La reacción se efectúa en un solvente inerte como el éter dietílico, el tetrahidrofurano, el pentano o una mezcla de dichos solventes y a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (X) son comerciales o se sintetizan a la manera clásica.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan por reacción de los derivados de la anilina correspondientes con dicarbonato de di-terc-butilo según los métodos clásicos.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos y se preparan según métodos conocidos, como los descritos en WO 95/18105 o en J. Org. Chem., 1968, 33, 1640-1643.
Los compuestos de fórmula (V) en los que R_{5} representa un metoxi y R_{6} = H son comerciales.
Los compuestos de fórmula (V) en los que R_{5} representa un metoxi y R_{6} = metilo o etilo son conocidos o se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885 a partir del ácido (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico protegido sobre el átomo de nitrógeno de la pirrolidina.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} es un grupo dimetilamino y R_{6} = H o (C_{1}-C_{2})alquilo se preparan según el Esquema 2 a continuación, en el que Pr representa un grupo N-protector, en particular el benciloxicarbonilo o el terc-butoxicarbonilo.
Esquema 2
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En la etapa a2 del Esquema 2, se protege el átomo de nitrógeno de la 4(R)-hidroxi-(S)-prolina según los métodos clásicos para obtener un compuesto de fórmula (XIII).
En la etapa b2, el ácido (XIII) se hace reaccionar con la dimetilamina según los métodos clásicos del acoplamiento peptídico para que dé el compuesto de fórmula (XIV), que se desprotege, según los métodos conocidos, para que dé un compuesto de fórmula (V) en la que R_{6} = H.
En la etapa d2, el compuesto (XIV) se puede hacer reaccionar con un halogenuro de (C_{1}-C_{2})alquilo, en presencia de una base como un hidruro metálico o un carbonato alcalino o alcalino-terroso como K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, en un solvente inerte como el tetrahidrofurano o la N,N-dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente para que dé un compuesto (XV).
También se puede efectuar la reacción de un compuesto (XIV) con un halogenuro de (C_{1}-C_{2})alquilo en condiciones de catálisis mediante transferencia de fase, en presencia de una base como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo el hidróxido de sodio, y de un catalizador de transferencia de fase como una sal de amoniaco cuaternaria substituida, por ejemplo el tetrabutilamonio hidrógeno sulfato, en un solvente inerte como el diclorometano o el benceno mezclado con agua.
En la etapa e2, por desprotección del grupo N-protector del compuesto (XV) se obtienen los compuestos de fórmula (V) en la que R_{6} = (C_{1}-C_{2}) alquilo.
Alternativamente, en la etapa f2, se alquila el hidroxi del compuesto (XIII) por reacción con un halogenuro de
(C_{1}-C_{2})alquilo en las condiciones de la etapa d2, y el ácido (XVI) así obtenido se hace reaccionar en la etapa g2 con la dimetilamina según los métodos clásicos del acoplamiento peptídico para que dé el compuesto (XV).
Los ácidos (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico son comerciales.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} representa un grupo dimetilamino o un metoxi y R_{6} = -CH_{2}COOC(CH_{3})_{3} se preparan según el Esquema 3 a continuación, en el que Pr representa un grupo N-protector, en particular el benciloxicarbonilo o el terc-butoxicarbonilo.
Esquema 3
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En la etapa a3 del Esquema 3, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII), preparado como se ha descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula Hal-CH_{2}-COOC(CH_{3})_{3} en la que Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro o el bromo. La reacción se efectúa en las condiciones descritas anteriormente en la etapa d2 del Esquema 2 y se obtiene un compuesto (XIX).
Por desprotección del grupo N-protector del compuesto (XIX) se obtienen en la etapa b3 los compuestos (V) esperados.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) y
R_{6} = CH_{2}-CO-OH se preparan por hidrólisis ácida de un compuesto de fórmula (XIX) en la que Pr representa un benciloxicarbonilo. La reacción se efectúa utilizando un ácido fuerte como el ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en un solvente como el diclorometano o el dioxano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Por desprotección del grupo N-protector según los métodos clásicos se obtienen los compuestos (V) esperados.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) y R_{6} representa un grupo [[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]carbonilmetilo, un grupo (1-piperacinil)carbonilmetilo, o un grupo (4-morfolinil)carbonilmetilo se preparan por reacción de un compuesto correspondiente en el que R_{6} representa un grupo -CH_{2}COOH y protegido sobre el átomo de nitrógeno de la pirrolidina, con el 2-amino-2-metil-1,3-propanediol, la piperacina o la morfolina según los métodos clásicos del acoplamiento peptídico.
Por desprotección del grupo N-protector según los métodos clásicos se obtienen los compuestos (V) esperados.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R_{5} representa un grupo dimetilamino o un metoxi y R_{6} representa un grupo 3-(4-morfolinil)propanoilo se preparan según el Esquema 4 a continuación, en el que Pr representa un grupo
N-protector, en particular el bencilocarbonilo o el terc-butoxicarbonilo.
Esquema 4
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En la etapa a4 del Esquema 4, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula Hal-CO-(CH_{2})_{2} en la que Hal y Hal' representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, preferentemente el cloro o el bromo. La reacción se efectúa en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropiletilamina, en un solvente como el diclorometano o el tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente.
En la etapa b4, la reacción del compuesto de fórmula (XX) así obtenido con la morfolina permite obtener un compuesto de fórmula (XXI). La reacción se efectúa en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropiletilamina, o utilizando un exceso de morfolina, en un solvente como el diclorometano o el tetrahidrofurano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente.
Por desprotección del grupo N-protector del compuesto (XXI), en la etapa c4 se obtiene el compuesto de fórmula (V) esperado.
De forma especial, también se puede preparar un compuesto de fórmula (V) en la que R_{6} representa un grupo 3-(4-morfolínil)propanoilo según el Esquema 5 a continuación en el que Pr representa un grupo N-protector, en particular el benciloxicarbonilo o el terc-butoxicarbonilo.
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Esquema 5
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En la etapa a5 del Esquema 5, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con cloruro de acriloilo, en las condiciones anteriormente descritas en la etapa a4 del Esquema 4, y se obtiene el compuesto de fórmula (XXII).
En la etapa b5, la reacción del compuesto (XXII) con la morfolina permite obtener un compuesto de fórmula (XXIII). La reacción se efectúa en presencia de cloruro férrico, en un solvente como el diclorometano y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Por desprotección del grupo N-protector del compuesto (XXIII) se obtiene en la etapa c5 el compuesto de fórmula (V) esperado.
Cuando se desea preparar un compuesto de fórmula (Ia) ópticamente puro, se hace reaccionar, preferentemente, un compuesto de fórmula (II) ópticamente puro con un compuesto de fórmula (III) según el procedimiento de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) ópticamente puros se preparan por reacción del compuesto de fórmula (IV) racémico con un compuesto de fórmula (V) ópticamente puro, y después por separación de la mezcla de los diastereoisómeros según los métodos clásicos, por ejemplo por cristalización o cromatografía.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar la mezcla de los diastereoisómeros del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) y separar la mezcla de los diastereoisómeros del compuesto de fórmula (Ia) así obtenido.
En el curso de una cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de fórmula (Ia) o de los compuestos intermediarios de fórmula (II), (IV), (V) o (VI), puede que sea necesario y/o deseable proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, como los grupos amino, hidroxilo o carboxi, presentes en una cualquiera de las moléculas implicadas. Dicha protección se puede llevar a cabo utilizando los grupos protectores convencionales, como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley e hijos, 1991 o en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thierne Verlag. La eliminación de los grupos protectores se puede efectuar en una etapa ulterior oportuna utilizando los métodos conocidos por el profesional del oficio y que no afectan al resto de la molécula en cuestión.
Los grupos N-protectores eventualmente utilizados son los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por los profesionales del oficio, como por ejemplo el grupo terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, bencilo, bencihidrilideno o benciloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (II) son nuevos y forman parte de la invención.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto compuestos de fórmula:
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en la que:
- el átomo de carbono lleva al substituyente -OR_{6} a la configuración (R);
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}, son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro;
así como sus sales con los ácidos minerales u orgánicos, bajo forma de isómeros ópticamente puros o bajo forma de mezcla de diastereoisómeros.
Las sales de los compuestos de fórmula (II) comprenden aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (II) como el clorhidrato, el bromohidrato, el oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el citrato, el acetato.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro precedentes también comprenden aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo el tritio o el carbono-14. Tales compuestos marcados son útiles para los trabajos de investigación, del metabolismo o de farmacocinética, y en los ensayos bioquímicos en tanto que ligandos de receptores.
Los compuestos según la invención han sido objeto de estudios bioquímicos.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro según la invención para los receptores V_{1b} de la arginina-vasopresina ha sido determinada in vitro utilizando el método descrito por Y. DE KEYSER et al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Dicho método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) a los receptores V_{1b} presentes en las preparaciones membranarias adenohipofisarias o celulares que llevan los receptores V_{1b} de la rata o los humanos. Las concentraciones inhibidoras del 50% (CI_{50}) de la fijación de la arginina-vasopresina tritiada de los compuestos según la invención son débiles y varían de 10^{-6} a 10^{-9}M y más en particular de 10^{-7} a 10^{-9}M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro según la invención para los receptores V_{1a} de la arginina-vasopresina ha sido determinada in vitro utilizando el método descrito por M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Dicho método consiste en estudiar in vitro el desplazamiento de la arginina-vasopresina tritiada ([^{3}H]-AVP) a los receptores V_{1a} presentes en las preparaciones membranarias o celulares que llevan los receptores V_{1a} de la rata o el ser humano. Entre los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, algunos también presentan una afinidad para los receptores V_{1a} de la arginina-vasopresina con CI_{50} que varían de 10^{-6} a 10^{-9}M y más en particular de 10^{-7} a 10^{-8}M.
La afinidad de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro según la invención para los receptores V_{2} de la vasopresina también ha sido estudiada (método descrito por M. Birnbaumer et al., Nature(Lond.), 1992, 357, 333-335). Los compuestos estudiados no son afines, o lo son muy poco, para los receptores V_{2}.
Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización en tanto que medicamentos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a la utilización de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, o una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar todas aquellas patologías en las que la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus V_{1a} receptores estén implicados.
Según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a la utilización de los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema cardiovascular, del sistema nervioso central, del sistema renal, del sistema gástrico, así como de los cánceres pulmonares de células pequeñas, de la obesidad, de la diabetes de tipo II, de la resistencia a la insulina, de la hipertrigliceridemia, de la arteriosclerosis, del síndrome de Cushing, y de todas las patologías consecutivas al estrés y de los estados de estrés crónicos.
Asimismo, los compuestos según la invención pueden ser utilizados, en los humanos o en los animales, para el tratamiento o la prevención de diferentes afecciones dependientes de la vasopresina, tales como las afecciones cardiovasculares, como la hipertensión, la hipertensión pulmonar, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, o el vasoespasmo coronario, en particular en el caso de los fumadores, la enfermedad de Raynaud, las anginas inestables y la (PTCA, del inglés percutaneous transluminal coronary angioplasty, o angioplastia transluminal percutánea coronaria), la isquemia cardiaca, las alteraciones de la hemostasia; las afecciones del sistema nervioso central como la migraña, el vasoespasmo cerebral, la hemorragia cerebral, los edemas cerebrales, la depresión, la ansiedad, el estrés, los trastornos obsesivo-compulsivos, los ataques de pánico, los estados psicóticos, los problemas de la memoria, por ejemplo; las afecciones del sistema renal, como el vasoespasmo renal, la necrosis del córtex renal, la diabetes insípida nefrogénica; las afecciones del sistema gástrico, como el vasoespasmo gástrico, la cirrosis hepática, las úlceras, la patología de los vómitos, por ejemplo la nausea, comprendida la nausea debida a la quimioterapia, la cinetosis; la nefropatía diabética. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar en el tratamiento de las disfunciones del comportamiento sexual; en la mujer, los compuestos según la invención se pueden utilizar para tratar la dismenorrea o el parto prematuro. También se pueden utilizar los compuestos según la invención para el tratamiento de los cánceres pulmonares de células pequeñas; las encefalopatías hiponatrémicas; el síndrome pulmonar, la enfermedad de Méniére; el glaucoma, las cataratas; la obesidad; la diabetes de tipo II; la arteriosclerosis; el síndrome de Cushing; la resistencia a la insulina; la hipertrigliceridemia; los tratamientos postoperatorios, sobre todo después de cirugía abdominal.
Los compuestos según la invención también se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de todas las patologías consecutivas al estrés, como la fatiga y sus síndromes, los desórdenes dependientes de la ACTH, los problemas cardiacos, el dolor, las modificaciones del vaciado gástrico, de la excreción fecal (colitis, síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn), de la secreción ácida, la hiperglicemia, la inmunosupresión, los procesos inflamatorios (artritis reumatoide y osteoartritis), las infecciones múltiples, los cánceres, el asma, la psoriasis, las alergias y los desórdenes neuropsiquiátricos variados tales como la anorexia nerviosa, la bulimia, las alteraciones del humor, la depresión, la ansiedad, las alteraciones del sueño, los estados de pánico, las fobias, la obsesión, las alteraciones de la percepción del dolor (fibromialgia), las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington), la dependencia de una sustancia, el estrés hemorrágico, los espasmos musculares, la hipoglicemia. Los compuestos según la invención también se pueden utilizar para el tratamiento o la prevención de los estados de estrés crónico como la inmunodepresión, los trastornos de la fertilidad, las disfunciones del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.
Los compuestos según la invención también se pueden utilizar como psicoestimulantes, provocando el aumento de la vigilia y la reactividad emocional ante el entorno, y facilitando la adaptación.
Los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro precedentes, o una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En los seres humanos, la dosis puede variar preferentemente de 0,1 a 4.000 mg diarios, y más en particular de 0,5 a 1.000 mg según la edad del sujeto a tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro se administran por lo general en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación preferentemente son formuladas en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a composiciones farmacéuticas que encierran, en tanto que principio activo, un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro, o una de sus sales, de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar a los animales y a los seres humanos bajo formas unitarias de administración, mezclados con los soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular, y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida bajo forma de comprimidos o de cápsulas, se añade al principio activo, micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar formada por diluyentes como por ejemplo la lactosa, la celulosa microcristalina, el almidón, el fosfato dicálcico, ligantes como por ejemplo la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa, desligantes como la polivinilpirrolidona reticulada, la carboximetilcelulosa reticulada, agentes de secreción como el sílice, el talco, lubricantes como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol, el estearil fumarato de sodio.
Se pueden añadir a la formulación agentes humectantes o tensioactivos como el laurilsulfato de sodio, el polisorbato 80, y el poloxamer 188.
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Los comprimidos se pueden elaborar mediante diferentes técnicas: compresión directa, granulación seca, granulación húmeda, y fusión en caliente (hot-melt).
Los comprimidos pueden ir sin recubrimiento o estar en forma de gragea (con sacarosa, por ejemplo), o envueltos en diferentes polímeros u otros materiales apropiados.
Los comprimidos pueden tener una liberación instantánea, retardada o prolongada, mediante matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel del peliculado.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, peliculadas o no para que tengan una actividad inmediata, prolongada o retardada (por ejemplo, por una forma entérica).
Pueden contener no solo una formulación sólida formulada como se ha indicado anteriormente para los comprimidos, sino también una formulación líquida o semisólida.
Una preparación en forme de jarabe o de elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, acalórico de preferencia, con metilparabén o con propilparabén como antiséptico, así como un agente saporífico y un colorante adecuado.
Los polvos o los gránulos que se disuelven en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o correctores del sabor.
Para la administración rectal se recurre a los supositorios que se preparan con ligandos fundentes a temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenoglicoles.
Para una administración parental, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenoglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente como, por ejemplo, un alcohol como el etanol o un glicol como el polietileneglicol o el propileneglicol, y un tensioactivo hidrófilo como el polisorbato 80 o el poloxamer 188. Para preparar una solución aceitosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios, y esprays.
Para la administración transdérmica se pueden utilizar parches de forma multilaminada o de depósito que pueden contener el principio activo en solución alcohólica, y esprays.
Para una administración por inhalación se utiliza un alcohol que contenga, por ejemplo, trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, substitutos de freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un sistema que contenga el principio activo sólo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo también se puede presentar en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha- \beta- o \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o más soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongadas útiles en el caso de tratamientos crónicos se pueden utilizar los implantes. Se los puede preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (Ia) isómero levógiro está presente en las cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. En general, cada unidad de dosificación está convenientemente ajustada según la dosificación y el tipo de administración previstos, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares, gotas, de manera que dicha unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 250 mg, que se deberán administrar de una a cuatro veces al día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones medias, pueden presentarse casos particulares en los que sean adecuadas dosificaciones más elevadas o más reducidas, y dichas dosificaciones pertenecen también a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente será determinada por el médico según el modo de administración, el peso, y la respuesta del paciente en cuestión.
Las composiciones de la presente invención pueden contener, junto a los compuestos de fórmula (Ia) isómero levógiro, o una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento de las alteraciones o enfermedades anteriormente citadas.
Así, la presente invención también concierne a las composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos en asociación cuando uno de ellos es un compuesto según la invención.
Así, según la presente invención se pueden preparar compuestos farmacéuticos que contengan un compuesto según la invención asociado a un compuesto que actúe sobre los receptores de CRF.
Los compuestos según la invención también se podrán utilizar para la preparación de composiciones de aplicación veterinaria.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención, pero sin limitarla a ellos.
En las Preparaciones y los Ejemplos se utilizan las abreviaciones siguientes:
éter: éter dietílico
éter iso: éter diisopropílico
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
DMC: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo
DIPEA: diisopropiletilamina
TFA: ácido trifluoroacético
Boc: terc-butoxicarbonilo
Cbz: benciloxicarbonilo
BOP: benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato
DCC: 1,3-diclorohexilcarbodiimida
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol hidrato
PS-Trisamina: Tris-(2-aminoetil)amina polistireno reticulada al 1% con divinilbenceno a 3,62 milimoles de función amina por gramo de resina, comercializada por Argonaut Technologie.
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebullición
CLHP: cromatografía líquida de alto rendimiento
Los espectros de resonancia magnética del protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s = singlete; se = singlete ancho; d: doblete; d.d.: doble doblete; t = triplete;
q = cuadruplete; m = masivo; mt: multiplete.
Los espectros de masa indican el valor MH+.
Preparaciones Preparaciones de los compuestos de fórmula (IV)
Preparación 1.1
3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Este compuesto se prepara según el modo operativo descrito en WO 95/18105. Se prepara una solución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 16 g de magnesio en 35 ml de éter y de una solución de 124 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 175 ml de éter. Esta solución se añade, gota a gota, bajo atmósfera de argón, a una mezcla de 30 g de 5-cloro-1H-indolo-2,3-diona en 250 ml de THF, previamente enfriado con baño de hielo, y después se deja en agitación permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se vierte lentamente la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl y se evapora el THF al vacío. Se escurre el precipitado formado y se lava con éter iso. Se obtienen 42 g del producto esperado, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Este compuesto se prepara según el modo operativo descrito en WO 95/18105. Se enfría a 0°C una mezcla de 12,71 g del compuesto obtenido en la etapa precedente dentro de 105 ml de DCM, se le añaden 5,3 ml de piridina y después 4,9 ml de cloruro de tionilo. Después de 30 minutos en agitación, se añade agua a la mezcla reactiva y se evapora el DCM al vacío. Se escurre el precipitado formado, se lava tres veces con agua y después tres veces con éter iso y se seca. Se obtienen 13,66 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
Preparación 1.2
3-Bromo-5-cloro-3-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = Cl; R_{4} = H; Hal = Br.
Este compuesto se prepara según los modos operativos descritos en WO 95/18105 en las etapas A), B) y C) de la Preparación 2.
Preparación 1.3
3-Cloro-5-metil-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5-Metil-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una solución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 6,8 g de magnesio en 15 ml de THF y de una solución de 52,5 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 75 ml de THF. Se añade esta solución, a temperatura ambiente, gota a gota, bajo atmósfera de argón, a una mezcla de 8,9 g de 5-metil-1-H-indolo-2,3-diona en 80 ml de THF y después se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de enfriamiento a TA, se añade a la mezcla reactiva una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae tres veces con AcOEt, se lavan dos veces las fases orgánicas juntas con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en parte el solvente. Se escurre el precipitado formado, y se obtienen 9 g del producto esperado.
B) 3-Cloro-5-metil-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a 0°C una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 15 ml de DCM, se le añaden 0,82 ml de piridina y después 0,76 ml de cloruro de tionilo. Después de 20 minutos en agitación, se añade agua a la mezcla reactiva y se evapora el DCM al vacío. Se extrae la fase acuosa con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1,5 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso.
Preparación 1.4
3-Cloro-3-(2-metoxifenil)-5-trifluorometoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = OCF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 3-Hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-trifluorometoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una solución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 1,9 g de magnesio en 4 ml de éter y de una solución de 14,54 g de 1-bromo-2-metoxibenzeno en 21 ml de éter. Dicha solución se añade, gota a gota, en atmósfera de argón, a una mezcla de 5 g de 5-trifluorometoxi-1H-indolo-2,3-diona en 26 ml de THF, previamente enfriado con baño de hielo, luego se calienta a reflujo el éter durante 1 hora y 30 minutos y se deja que recupere la TA. Se vierte lentamente la mezcla reactiva en una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,8 g del producto esperado.
B) 3-Cloro-3-(2-metoxifenil)-5-trifluorometoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a 0°C una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, se le añaden 0,7 g de piridina, después 1,05 g de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos en agitación. Se concentra la mezcla reactiva hasta un volumen de 10 ml y se utiliza dicha solución tal cual en las Preparaciones 3.7 y 3.8.
Preparación 1.5
3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metii-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 2-(2-metoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
Se enfría a -70°C, bajo atmósfera de argón, una solución de 27 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 270 ml de éter, se le añaden, gota a gota, 90 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en el pentano, y después se deja 45 minutos en agitación. Se le añaden rápidamente 78 ml de oxalato de dietilo y se deja en agitación, permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Después de 1 hora de agitación a TA, se añade a la mezcla reactiva una solución saturada de NH_{4}Cl, se decanta, se extrae la fase acuosa con éter, se lavan las fases orgánicas juntas con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes al vacío. Se elimina el oxalato de etilo excedente mediante destilación al vacío (Eb = 87°C bajo 2000 Pa). Se cromatografía el producto resultante sobre gel de sílice eluyendo mediante la mezcla DCM/hexano (50/50; v/v) y después con DCM. El producto obtenido se purifica mediante destilación al vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado, Eb = 110°C bajo 3 Pa.
B) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a) 4-Cloro-3-metilfenilcarbamato de terc-butilo
Se deja 24 horas en agitación a TA una mezcla de 10 g de 4-cloro-3-metilanilina y 15,26 g de di-terc-butildicarbo-
nato en 50 ml de dioxano. Se concentra al vacío la mezcla reactiva y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/hexano de (50/50; v/v) a (70/30; v/v). Se obtienen 5,6 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
b) Se enfría a -70°C, bajo atmósfera de argón, una solución de 5 g de 4-cloro-3-metilfenilcarbamato de terc-butilo en 45 ml de éter, se añaden, gota a gota, 30 ml de una solución 1,5 M de terc-butil-litio en pentano, se deja 1 hora en agitación y se hace subir la temperatura a -10°C y se deja 1 hora y 45 minutos en agitación a -10°C. Se enfría la mezcla reactiva a -70°C, se añade, gota a gota, una solución de 5 g del compuesto obtenido en la etapa A en 25 ml de THF, se deja 1 hora en agitación permitiendo que la temperatura suba hasta -30°C y después de una noche se deja subir la temperatura a TA. Se añade una solución saturada de NH_{4}Cl a la mezcla reactiva, se evapora el THF, se extrae tres veces la fase acuosa resultante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora parcialmente el solvente y se escurre el producto cristalizado. Se obtienen
2,6 g del producto esperado. F = 254-256°C.
C) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a 0°C una mezcla de 1,25 g del compuesto obtenido en la etapa B en 20 ml de DCM, se añaden 0,51 ml de piridina y después 0,47 ml de cloruro de tionilo y se deja 1 hora en agitación después de haber dejado que la temperatura subiera a TA. Se añade agua y DCM a la mezcla reactiva, después de la decantación se lava cuatro veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra al vacío hasta un volumen de 20 ml y se utiliza dicha solución tal cual en las Preparaciones 3.9 y 3.10 ó 3.29.
Preparación 1.6
3-Cloro-3-(2-clorofenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = 3-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) N-(3,4-dimetilfenil)-DL-2-cloromandelamida
Se calienta a 227°C durante 7 horas una mezcla de 50 g de 3,4-dimetilanilina y 76,5 g de ácido DL-2-cloromandélico en 250 ml de 1,2-diclorobenceno, eliminando el agua formada con la ayuda de un aparato de Dean-Stark. Se concentra al vacío la mitad del volumen reactivo y se deja en cristalización a TA. Se escurre el producto cristalizado formado y se lava con éter iso. Se obtienen 89,42 g del producto esperado, del que se vuelve a cristalizar una muestra en la mezcla DCM/éter iso, F = 172-173°C.
B) 3-(2-Clorofenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona
Se enfrían a -10°C, 100 ml de ácido sulfúrico al 95%, se le añaden, gota a gota, en 30 minutos, 12 ml de ácido sulfúrico fumante (oléum al 65%) y se deja en agitación, permitiendo que la temperatura suba hasta +10°C. Se enfría de nuevo a 0°C, se le añaden, en porciones y en 10 minutos, 23,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y se deja en agitación, permitiendo que suba la temperatura, que se estabiliza a 29°C. Después de 2 horas en agitación a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre hielo y se escurre el precipitado formado. Se disuelve el precipitado en 1000 ml de DCM y 200 ml de THF, se lleva el pH a 2 mediante adición de K_{2}CO_{3} sólido, se filtra y se concentra al vacío el filtrado. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/AcOEt/THF de (90/10/5; v/v/v) a (80/20/5; v/v/v). Se obtienen 7,72 g del producto esperado, F = 231°C.
C) 3-(2-Clorofenil)-3-hidroxi-5,6-dimetil-1,3-dihidroindol-2-ona
A una solución de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 70 ml de THF se le añaden, a TA, bajo atmósfera de argón, 0,65 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después, una vez haya cesado el desprendimiento gaseoso, se añaden 1,7 ml de dimetildisulfuro y se hace borbollar en la mezcla reactiva durante 4 horas una corriente de aire a TA. Se vierte la mezcla reactiva en agua, se concentra al vacío el THF, se extrae la fase acuosa con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra parcialmente al vacío el solvente, y se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 3,3 g del producto esperado. F = 251-253°C.
D) 3-Cloro-3-(2-clorofenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a 0°C una suspensión de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 7 ml de DCM, se añaden 0,4 ml de piridina y después 0,37 ml de cloruro de tionilo y se deja 30 minutos en agitación. Se diluye la mezcla reactiva mediante adición de 30 ml de DCM, se lava la fase orgánica con 20 ml de agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra parcialmente al vacío el solvente, a una temperatura inferior a 40°C. Se utiliza esta solución tal cual en las Preparaciones 3.11 y 3.12.
Preparación 1.7
3,5-Dicloro-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = 3-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) 2-(2,3-Dimetoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
Se enfría a -40°C una mezcla de 27,6 g de 1,2-dimetoxibenceno en 160 ml de éter, se le añaden, gota a gota, 250 mi de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano, y luego se deja 24 horas en agitación permitiendo que la temperatura suba a TA. Se enfría la mezcla reactiva a -20°C, se añaden rápidamente 130 ml de oxalato de dietilo y se deja en agitación permitiendo que la temperatura suba a TA. Después de 30 minutos en agitación a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se decanta, se extrae la fase acuosa con éter, se lavan las fases orgánicas juntas dos veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan al vacío los solventes. Se elimina el oxalato de etilo excedente mediante destilación al vacío (Eb = 90°C bajo 2400 Pa). Se cromatografía el producto bruto resultante sobre gel de sílice eluyendo mediante mezcla heptano/éter iso (90/10; v/v). Se obtienen 25 g del producto esperado, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
B) 5-cloro-5-hidroxi-3-(2,3-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a) 4-Clorofenilcarbamato de terc-butilo
Se deja 24 horas en agitación a TA una mezcla de 12,7 g de 4-cloroanilina y 22 g de di-terc-butildicarbonato en 60 ml de dioxano. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con pentano, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 22,5 g del producto esperado.
b) Se enfría a -40°C, bajo atmósfera de nitrógeno seco, una mezcla de 11,4 g de 4-clorofenilcarbamato de terc-butilo en 100 ml de éter, se añade, gota a gota, 80 ml de una solución 1,5 M de terc-butil-litio en pentano y se deja 3 horas en agitación a -20°C. Se enfría la mezcla reactiva a 40°C, se le añade, en una hora, una solución de 14 g del compuesto obtenido en la etapa A en 50 ml de THF y se deja 4 días en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 10,2 g del producto esperado que se utiliza tal cual en al etapa siguiente.
C) 3,5-Dicloro-3-(2,3-dimetoxifenil)- 1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 2 g del compuesto obtenido en la etapa B en 50 ml de DCM se le añaden, a temperatura ambiente, 0,8 ml de piridina y después 1,2 ml de cloruro de tionilo y se deja en agitación hasta su disolución. Se lava la mezcla reactiva mediante una solución de HCl 1N, después dos veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 1,2 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
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Preparación 1.8
3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CF_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona a) 4-Cloro-3-trifluorometilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en la etapa Ba) de la Preparación 1.5 a partir de 4-cloro-3-trifluorometilanilina y de di-terc-butildicarbonato en dioxano. Se obtiene el producto esperado en forma de aceite que se solidifica, F = 90°C.
b) Se enfría a -70°C, bajo atmósfera de argón, una solución de 4 g de 4-cloro-3-trifluorometilfenilcarbamato de terc-butilo en 30 ml de éter, se le añaden, gota a gota, 22 ml de una solución 1,5 M de terc-butil-litio en pentano, se deja 1 hora en agitación dejando que la temperatura suba a -10°C y se deja 2 horas y 30 minutos en agitación a -10°C. Se enfría la mezcla reactiva a -70°C, se le añade, gota a gota, una solución de 3,05 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 1.5 en 15 ml de THF, se deja 1 hora en agitación y se permite que la temperatura suba a -30°C, y después 16 horas dejando que la temperatura suba a TA. Se añade una solución saturada de NH_{4}Cl a la mezcla reactiva, se evapora el éter y el THF, se extrae la fase acuosa resultante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}So_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/OcOEt (90/10; v/v). Se obtienen 1,48 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla éter iso/hexano, F = 230-231°C.
B) 3,5-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a 0°C una suspensión de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa A en 8 ml de DCM, se añaden 0,43 ml de piridina y después 0,4 ml de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos en agitación. Se lava tres veces la mezcla reactiva con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora parcialmente al vacío el solvente, hasta un volumen de 10 ml. Esta solución se utiliza tal cual en las Preparaciones 3.15 y 3.16.
Preparación 1.9
3,5-Dicloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-OCH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 4-Cloro-3-metoxianilina
En un aparato de Parr, durante 4 horas, a 35°C y bajo una presión de 1,3 bars, se hidrogena una mezcla de 36 g de 2-cloro-5-nitroanisol, de níquel de Raney® en 150 ml de MeOH y de 200 ml de THF. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 28 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) N-(4-Cloro-3-metoxifenil)-DL-2-cloromandelamida
Se calienta a 230°C durante 4 horas una mezcla de 28 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 33,13 g de ácido DL-2-cloromandélico en 128 ml de 1,2-diclorobenceno, eliminando el agua formada con la ayuda de un aparato de Dean-Stark. Se concentra al vacío, en parte, la mezcla reactiva y se deja en cristalización. Se escurre el producto cristalizado formado y se lava con éter iso. Se obtienen 40 g del producto esperado.
C) 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se añaden rápidamente 40 g del compuesto obtenido en la etapa precedente a 550 g de ácido polifosfórico y después se calienta a 60°C durante 8 horas y se deja una noche en agitación permitiendo que la temperatura vuelva a la TA. Se añade agua helada a la mezcla reactiva, se escurre el precipitado formado y se lava con agua. Se retoma el precipitado en AcOEt, se escurre el producto blanco obtenido después de la trituración y se lava con éter iso. Se obtienen 17,2 g del producto esperado, F = 243-247°C.
D) 5-Cloro-3-(2-clorofenil)-3-hidroxi-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una solución de 17,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 220 ml de THF, se le añaden a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, 2,56 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después del cese del desprendimiento gaseoso, se añaden 6,85 g de dimetildisulfuro, se hace borbollar aire en la mezcla reactiva y se deja 72 horas en agitación a TA. Se añade agua a la mezcla reactiva, se evapora al vacío el THF, se extrae la fase acuosa restante con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se disuelve el producto obtenido en DCM, se concentra en parte el solvente, se deja en cristalización y se escurre el producto cristalizado formado. Se obtienen 6 g del producto esperado, F = 237-240°C.
E) 3,5-Dicloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría en un baño helado una suspensión de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, se añaden 0,375 ml de piridina y después 0,33 ml de cloruro de tionilo, y se deja 30 minutos en agitación. Al terminar la reacción, se obtiene una suspensión del producto esperado, que se ha precipitado en el DCM, y se utiliza directamente dicha suspensión en las Preparaciones 3.17 y 3.18.
Preparación 1.10
3,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 6-Cloro-5-metil-3-metillitio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4-cloro-5-metil-3-metillitio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
En 320 ml de DCM enfriado a -70°C, se introducen 8,5 ml de cloro, después se les añade, en 20 minutos y a -70°C, una solución de 24 ml de metiltioacetato de etilo en 60 ml de DCM y se deja 15 minutos en agitación a -70°C. A continuación se le añade, a -70°C y en 30 minutos, una solución de 52,64 g de 3-cloro-4-metilanilina en 100 ml de DCM y se deja 1 hora y 45 minutos en agitación a -70°C. Finalmente se añaden, a -70°C, 41,3 ml de trietilamina y se deja 1 hora en agitación, dejando que la temperatura suba hasta la TA. Se lava la mezcla reactiva dos veces con 250 ml de agua, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo en una mezcla de 600 ml de éter y 130 ml de HCl 2N y se deja 72 horas en agitación a TA. Se filtra un insoluble, se decanta el filtrado, se lava dos veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con DCM, y después mediante la mezcla DCM/AcOEt (85/15; v/v). Se vuelve a cromatografiar la mezcla obtenida sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con la mezcla DCM/AcOEt (95/5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el isómero menos polar, que es el G-cloro-5-metil-3-metillitio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, y se obtienen 1,16 g.
-
el isómero más polar, que es el 4-cloro-5-metil-3-metillitio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, y se obtienen 0,72 g.
B) b-Cloro-5-metil-1H-indolo-2,3-diona
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 1,16 g de 6-cloro-5-metil-3-metillitio-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona obtenido en la etapa precedente y 0,681 g de N-clorosuccinimida en 100 ml de tetracloruro de carbono. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo en una mezcla de 80 ml de THF y 20 ml de agua y después se calienta a reflujo durante 16 horas. Se evapora al vacío el THF, se extrae la fase acuosa restante con el AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con el gradiente de la mezcla DCM/AcOEt hasta 85/15; v/v). Se obtienen 0,793 g del producto esperado, F = 264°C.
C) 6-Cloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una solución de bromuro de 2-metoxifenilmagnesio a partir de 0,687 g de magnesio en 1,5 ml de éter y de una solución de 5,35 g de 1-bromo-2-metoxibenceno en 7,55 ml de éter. Se añade, gota a gota, bajo atmósfera de argón, esta solución a una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 14 ml de THF previamente enfriado con baño de hielo, después se deja en agitación y se permite que la temperatura suba a TA. Después de 1 hora en agitación a TA, se vierte lentamente la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se evapora el THF al vacío, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el AcOEt. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 1,6 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla THF/MeOH, F = 266°C.
D) 3,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría con baño de hielo una suspensión de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 15 ml de DCM, se añade 1 ml de piridina y después 1,09 ml de cloruro de tionilo y se deja 2 horas en agitación. Se concentra parcialmente al vacío la mezcla reactiva hasta un volumen de 10 ml y se utiliza esta solución tal cual en las Preparaciones 3.19 y 3.20.
Preparación 1.11
3-Bromo-5,6-dicloro-3-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = Cl; R_{4} = H; Hal = Br.
Este compuesto se prepara según los procedimientos descritos en WO 95/18105 en las etapas A), B) y C) de la Preparación 72.
Preparación 1.12
3,5-Dicloro-3-(2-etoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{2}CH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 1-Bromo-2-etoxibenceno
Se calienta durante 2 horas a reflujo una mezcla de 17,5 g de 2-bromofenol, 66 ml de sulfato de dietilo y 170 ml de una solución de NaOH al 10%. Después del enfriamiento de la mezcla reactiva a TA, se extrae con el AcOEt, se lava la fase orgánica mediante una solución de NaOH 2N, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se obtienen 19,6 g del producto esperado.
B) 5-Cloro-3-(2-etoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una solución de bromuro de 2-etoxifenilmagnesio a partir de 2,2 g de magnesio en 10 ml de éter y de una solución de 16,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de éter. Se añade esta solución, gota a gota y bajo atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 5 g de 5-cloro-1H-indolo-2,3-diona en 20 ml de THF, manteniendo la temperatura del medio reactivo inferior a 35°C. Después de 2 horas de agitación a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre 200 ml de HCl2N, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes al vacío. Se retoma el residuo en éter iso en caliente y se deja en cristalización. Se escurre el producto cristalizado formado, se lava con éter iso y se seca. Se obtienen 5,7 g del producto esperado, F = 251°C.
C) 3,5-Dicloro-3-(2-etoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 ml de piridina en 50 ml de DCM, se le añade, a TA, 1 ml de cloruro de tionilo y se deja 1 hora en agitación a TA. Se cromatografía la mezcla reactiva sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 2,4 g del producto esperado después de cristalización en el éter iso, F = 198°C.
Preparación 1.13
3,5-Dicloro-3-(2,3-difluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = F; R_{4} = 3-F; Hal = Cl.
A) 5-Cloro-3-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a -10°C una solución de 5,6 g de 1,2-difluorobenceno en 50 ml de éter, y se añaden, gota a gota, 31 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano y se deja 2 horas en agitación a -10°C. Se enfría a -50°C la mezcla reactiva, se añade una solución de 4 g de S-cloro-1H-indolo-2,3-diona en 40 ml de THF y se deja 12 horas en agitación, permitiendo que la temperatura suba a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla HCl concentrado/hielo/agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica mediante una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,8 g del producto esperado después de cristalización en el éter iso,
F = 248°C.
B) 3,5-Dicloro-3-(2,3-difluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 2,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 ml de piridina en 30 ml de DCM se le añaden 0,9 ml de cloruro de tionilo y se deja 1 hora en agitación a TA. Se lava dos veces la mezcla reactiva con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM. Se obtienen 0,9 g del producto esperado.
Preparación 1.14
3,5-Dicloro-3-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = 4-OCH_{3}; Hal = Cl.
A) 5-Cloro-3-hidroxi-3-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una solución de bromuro de 2,4-dimetoxifenilmagnesio a partir de 2,2 g de magnesio en 20 ml de THF y de una solución de 18 g de 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno en 40 ml de THF. Se añade esta solución, gota a gota, a una mezcla de 5 g de 5-cloro-1H-indolo-2,3-diona en 50 ml de THF a una temperatura de 30°C, y después se calienta 2 horas a reflujo. Se enfría la mezcla reactiva a TA, se vierte sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 7,2 g del producto esperado después de cristalización en el éter iso al caliente.
B) 3,5-Dicloro-3-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría a una temperatura inferior a 10°C una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,6 ml de piridina en 20 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 0,6 ml de cloruro de tionilo y se deja 15 minutos en agitación. Se lava dos veces la mezcla reactiva con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtiene el producto esperado, que se utiliza tal cual en las Preparaciones 3.33 y 3.34.
Preparación 1.15
3,5-Dicloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} + R_{4} = 2,3-O-CH_{2}-O; Hal = Cl.
A) 4-Bromo-1,3-benzodioxol
Se prepara el compuesto según el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414.
B) 5-Cloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se prepara una solución de bromuro de 1,3-benzodioxol-4-ilmagnesio a partir de 0,85 g de magnesio en 10 ml de THF y de una solución de 6,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de THF. Se añade esta solución, gota a gota, y a una temperatura inferior a 40°C, a una mezcla de 3 g de 5-cloro-1H-indolo-2,3-diona en 50 ml de THF y después se deja una hora en agitación. Se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1,12 g del producto esperado después de cristalización en DCM, F = 271°C.
C) 3,5-Dicloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,4 ml de piridina en 20 ml de DCM, se le añaden, a una temperatura inferior a 25°C, 0,3 ml de cloruro de tionilo y se deja 30 minutos en agitación. Se lava dos veces la mezcla reactiva con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 0,62 g del producto esperado después de cristalización en DCM, F = 241°C.
Preparación 1.16
3,5,6-Tricloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(IV): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; Hal = Cl.
A) 5,6-Dicloro-1H-indolo-2,3-diona
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en J. Am., Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703 o según el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156.
B) 5,6-Dicloro-3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
A una suspensión de 0,72 g de magnesio en 15 ml de éter que contiene algunos cristales de yodo, se le añaden, gota a gota, 5,57 g de 1-bromo-2-metoxibenceno, manteniendo el reflujo cuando éste ha arrancado. Al terminar la adición, se calienta 2 horas a reflujo. A continuación se añade una suspensión de 2,7 g de 5,6-dicloro-1H-indolo-2,3-diona en 30 ml de THF y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo/HCl concentrado, se extrae con AcOEt, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se tritura el residuo en el éter iso al caliente, se escurre el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3 g del producto esperado.
C) 3,5,6-Tricloro-3-(2-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Se enfría en baño de hielo una suspensión de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de DCM, se añaden 0,56 ml de piridina y después 0,5 ml de cloruro de tionilo. Después de 1 hora en agitación a TA, se diluye la mezcla reactiva mediante adición de DCM, se lava la fase orgánica con agua hasta pH neutro, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1,5 g del producto esperado en forma de espuma que se utiliza tal cual.
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Preparaciones de los compuestos de fórmula (V)
Preparación 2.1 (a)
Clorhidrato de (2S, 4R)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
(V), HCl: R_{5} = n(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A) (2S, 4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida
Se enfría a 0°C una mezcla de 11,2 g de ácido (2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidina carboxílica en 50 ml de DCM, se añaden 8,45 ml de DIPEA y después 21,2 g de BOP y se deja 10 minutos en agitación. Después se añade dimetilamina gaseosa por borbolleo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se concentra parcialmente al vacío la mezcla reactiva hasta un volumen de 20 ml y se filtra un insoluble. Se cromatografía el filtrado sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (94/6; v/v) y se vuelve a cromatografiar el producto obtenido sobre aluminio, eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v). Se obtienen 11,1 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de (2S, 4R)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
Se deja 2 horas en agitación a TA una mezcla de 6,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 69 ml de una solución 4N de HCl en éter. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo en el éter, se evapora al vacío el solvente y se repite esta operación varias veces. Se obtienen 4 g del producto esperado.
Preparación 2.1 b)
Trifluoroacetato de (2S, 4R)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
(V), CF_{3}COOH: R_{5} = N (CH_{3})_{2}; R_{6} = H
Se enfría a 0°C una solución de 2,1 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.1 a) en 5 ml de DCM, se añaden 10 ml de ácido trifluoroacético y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con DCM, se evapora al vacío el solvente y se repite varias veces esta operación. Se obtiene el producto esperado, que se utiliza directamente en las Preparaciones 3.1 y 3.2.
Preparación 2.2
Clorhidrato de (2S, 4R)-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
(V), HCl: R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}
A) (2S, 4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida
Se enfría a 0°C una solución de 6,5 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.1 a) en 70 ml de THF, se añaden, en pequeñas fracciones, 1,2 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 30 minutos en agitación a 0°C. A continuación se añade, gota a gota, una solución de 2,35 ml de yoduro de metilo en 10 ml de THF y se deja 2 horas en agitación permitiendo que la temperatura suba a TA. Se añaden 5 gotas de agua, se neutraliza la mezcla reactiva mediante adición del HCl concentrado y se concentra al vacío. Se somete a azeotropía el agua residual mediante adición de benceno y concentración al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v). Se obtienen 6,1 g del producto esperado.
B) Clorohidrato de (2S, 4R)-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
Se deja 2 horas en agitación una mezcla de 6,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 65 ml de una solución 4N de HCl en éter. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con DCM, se evapora al vacío el solvente y se repite varias veces la operación. Se obtienen 4,45 g del producto esperado.
Preparación 2.3
Trifluoroacetato de (2S, 4R)-4-etoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
(V), CF_{3}COOH: R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = -CH_{2}CH_{3}
A) Ácido (2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxi-2-pirrolidinacarboxamida
A una solución de 5 g de ácido (2S, 4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico en 100 ml de THF, se le añaden, bajo atmósfera de nitrógeno, 1,72 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 45 minutos en agitación a TA. A continuación se añaden 3,27 g de yoduro de etilo, se calienta a reflujo durante 3 horas y se deja 18 horas en agitación, permitiendo que la temperatura vuelva a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con una solución al 5% de KHSO_{4}, se extrae el AcOEt, se seca la fase orgánica sobre NA_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 4,5 g del producto esperado en forma de aceite.
B) (2S, 4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-etoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida
A una solución de 4,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de DCM, se le añaden 3,5 g de trietilamina y después 7,6 g de BOP y se deja 15 minutos en agitación a TA. Después se le añade dimetilamina gaseosa por borbolleo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de Na_{2}CO_{3}, con una solución al 5% de KHSO_{4}, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite.
C) Trifluoroacetato de (2S, 4R)-4-etoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida
Se enfría a 0°C una solución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 ml de DCM, se añaden 10 ml de ácido trifluoroacético y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con DCM, se evapora al vacío el solvente y se repite varias veces esta operación. Se obtienen 2 g del producto esperado.
Preparación 2.4
Éster terc-butílico del ácido 2-[[(3R, 5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético
(V): R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = -CH_{2}COO-C(CH_{3})_{3}.
A) (2S, 4R)-1-(Benciloxicarbonil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida
Se deja 1 hora en agitación a TA una mezcla de 15 g de ácido (2S, 4R)-1-(Benciloxicarbonil)-2-pirrolidinacarboxílico, 7,64 g de HOBT y 11,65 g de DCC en 250 ml de DCM. Se enfría la mezcla reactiva con baño de hielo, se le añade dimetilamina gaseosa por borbolleo durante 10 minutos y se deja 3 horas en agitación a TA. Se filtra un insoluble y se concentra el filtrado al vacío. Se retoma el residuo con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado en forma de aceite.
B) Éster terc-butílico del ácido 2-[[(3R, 5S)-1-[(benciloxicarbonil)-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético
Se enfría a 0°C una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 3 g de tetrabutilamonio hidrógeno sulfato en 100 ml de benceno, se añaden 50 ml de una solución acuosa al 50% de NaOH, después, gota a gota, 5 g de bromoacetato de terc-butilo y se deja 30 minutos bajo fuerte agitación. Se diluye la mezcla reactiva con una mezcla de benceno/DCM, se decanta, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt. Se obtienen 6,3 g del producto esperado en forma de aceite.
C) Éster terc-butílico del ácido 2-[[(3R, 5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético
Se hidrogena durante 3 horas, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 6,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,7 g de paladio sobre carbón al 10% en 200 ml de AcOEt. Se filtra el catalizador sobre Célite y se concentra a la mitad el filtrado al vacío. Se obtiene una solución del producto esperado que se utiliza en las Preparaciones 3.38 y 3.39.
Preparación 2.5
3-(4-morfolinil)propionato de (3R, 5S)-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidina
(V): R_{5} = -N(CH_{3})_{2};
28
A) (2S, 4R)-4-(acriloiloxi)-2-[(dimetilamino)carbonil]-1-pirrolidinacarboxilato de bencilo
Se enfría a 0°C una mezcla de 5 g del compuesto obtenido en la etapa A de la Preparación 2.4 y 2,31 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se añaden, gota a gota, 1,6 ml de cloruro de acriloilo y se deja 2 horas en agitación a 0°C. Se lava la mezcla reactiva con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 5,5 g del producto esperado en forma de aceite.
B) (2S, 4R)-2-[(dimetilamino)carbonil]-4-[[3-(4-morfolinil)propanoil]-1-pirrolidinacarboxilato de bencilo
A una solución de 5,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de DCM, se le añaden 0,265 g de cloruro férrico y después 2,13 g de morfolina y se deja 18 horas en agitación a TA. Se lava la mezcla reactiva con una solución saturada de Na_{2}SO_{4}, se decanta, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con la mezcla DCM/MeOH (94/6; v/v). Se obtienen 4,5 g del producto esperado en forma de aceite.
C) 3-(4-morfolinil)propionato de (3R, 5S)-5-f(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidina
Se hidrogena durante 3 horas, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 4,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,45 g de paladio sobre carbón al 10% en 200 ml de AcOEt. Se filtra el catalizador sobre Célite y se concentra el filtrado a la mitad al vacío. Se obtiene una solución del producto esperado que se utiliza tal cual en la Preparación 3.40.
Preparaciones de los compuestos de fórmula (II)
Preparaciones de los compuestos 3.1 y 3.2
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N (CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
Se disuelve el compuesto obtenido en la Preparación 2.1 b) en 5 ml de DCM, se añaden 1,62 g de trietilamina y después una suspensión de 2,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 en 2 ml de THF y se deja 6 horas en agitación a TA. Se añaden a continuación 3 x 0,8 g de trietilamina a lo largo de un período de 24 horas y se deja en agitación. Al terminar la reacción, se observa la formación de un abundante precipitado. Se escurre el precipitado formado, se lo retoma en una mezcla constituida por una solución al 5% de K_{2}CO_{3} y de 100 ml de AcOEt que contiene 10 ml de NeOH, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan parcialmente los solventes al vacío. Se escurre el precipitado formado y se obtienen 0,875 g del isómero A. Se reúnen todas las aguas madres de centrifugado y se las cromatografía sobre aluminio, eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (96/4; v/v) a (95/5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.1 y se obtienen 0,359 g suplementarios, F = 265-268°C.
\alpha^{25}_{D} = +180° (c = 0,16; cloroformo)
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.2, que se recristaliza en la mezcla DCM/éter iso y se obtienen 0,72 g que contienen 0,15 mol de éter iso.
\alpha^{25}_{D} = +193,7° (c = 0,16; cloroformo)
Preparaciones 3.3 y 3.4
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.2 en 50 ml de DCM, se añaden a TA 0,8 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y después 3,5 ml de DIPEA y se deja 12 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, tres veces con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.3 que se vuelve a cromatografiar sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v) y se obtienen 0,182 g.
\alpha^{25}_{D} = +235, 3° (c = 0,15; cloroformo)
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.4 que se vuelve a cromatografiar sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/éter iso, F = 266-267°C.
\alpha^{25}_{D} = -225,6° (c = 0,117; cloroformo)
Preparaciones 3.5 y 3.6
(2S, 4R)-1-[5-Metil-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = H; R_{3}= Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6}= H.
A una mezcla de 1,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1,3 en 15 ml de DCM y 3 ml de THF, se le añaden a TA, 3,5 ml de DIPEA y después 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y se deja 5 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, tres veces con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.5 que se cristaliza en la mezcla DCM/éter iso. Se obtienen 0,183 g, F = 257-258°C.
\alpha^{25}_{D} = +151,6° (c = 0,122; cloroformo)
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.6 que se vuelve a cromatografiar sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se obtienen 0,498 que se utilizan tal cual.
Preparaciones 3.7 y 3.8
(2S, 4R)-1-[3-(Metoxifenil)-5-trifluorometoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1}= OCF_{3}; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N (CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A la solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.4 en DCM, se le añaden 4 ml de DIPEA y después 1,26 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y se deja 4 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, dos veces con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con DCM y después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH hasta 95,5/4; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.7 que se cristaliza en el éter iso y se obtienen 0,09 g, F = 231-233°C.
\alpha^{25}_{D} = +152° (c = 0,123; cloroformo)
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.8, y se obtienen 0,323 gm, F = 219-220°C.
\alpha^{25}_{D} = -220° (c = 0,11; cloroformo)
Preparaciones 3.9 y 3.10
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
Se enfría a 0°C la solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.5 en DCM, se añaden 2,25 ml de DIPEA y después 0,83 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1. a) y se deja 12 horas en agitación, permitiendo que la temperatura suba a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora al vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.9 que se cristaliza en el éter iso y se obtienen 0,139 g, F = 260-261°C.
\alpha^{25}_{D} = +162,5° (c = 0,144; cloroformo)
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.10, y se obtienen 0,606 g que se utilizan tal cual.
Preparaciones 3.11 y 3.12
(2S, 4R)-1-[3-(2-Clorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1}= CH_{3}; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
Se enfría a 0°C la solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.6 en DCM, se añaden 0,6 ml de DIPEA y después 0,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1. a) y se deja una noche en agitación, permitiendo que la temperatura suba a TA. Se concentra al vacío, se retoma con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.11.
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.12, y se obtienen 0,363 g en forma de aceite que se utilizan tal cual.
Preparaciones 3.13 y 3.14
(2S, 4R)-1-[5-(2-Cloro-3-2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = 3-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}.
A una solución de 1,1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.7 en 20 ml de DCM, se añaden a TA 1,71 ml de DIPEA y después 0,75 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y se deja 3 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, dos veces con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (98,5/1,5; v/v) a (98/2; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.13 y se obtienen 0,32 g.
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.14, que se vuelve a cristalizar en éter iso y se obtienen 0,49 g, F = 235-237°C.
\alpha^{25}_{D} = -160,7° (c = 0,102; cloroformo).
Preparaciones 3.15 y 3.16
(2S, 4R)-1-[5-(2-Cloro-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2- pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CF_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}.
A la solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.8 en 10 ml de DCM, se le añaden 2,5 ml de DIPEA y 0,870 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y se deja 10 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, dos veces con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (98,5/1,5; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.15 que se cristaliza en el DCM y se obtienen 0,23 g, F = 291-293°C.
\alpha^{25}_{D} = +131,6° (c = 0,12; cloroformo).
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.16, que se precipita en hexano y se obtienen 0,44 g, F = 138-140°C.
\alpha^{25}_{D} = -157,1° (c = 0,098; cloroformo). Preparaciones 3.17 y 3.18
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-OCH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}.
A la suspensión del compuesto obtenido en la Preparación 1.9 en DCM, se añaden bajo atmósfera de argón, 1,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y después, gota a gota, una solución de 1,8 g de DIPEA en 2 ml de DCM y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra parcialmente el AcOEt, se deja en cristalización y se escurre el precipitado formado. Se separa un isómero:
-
el isómero A: compuesto de la Preparación 3.17 y se obtienen 0,581 g, F = 249-250°C.
\alpha^{25}_{D} = +202,5° (c = 0,12; cloroformo).
Los jugos de centrifugado se cromatografían sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separa el otro isómero:
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.18, y se obtienen 0,519 g después de cristalización en la mezcla DCM/AcOEt, F = 243-244°C.
\alpha^{25}_{D} = -221,8° (c = 0,13; cloroformo).
Preparaciones 3.19 y 3.20
(2S, 4R)-1-[6-Cloro-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = CH_{3}; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}.
A la solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.10 en DCM, se le añaden 5,5 ml de DIPEA y después 1,85 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2 y se deja 12 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, dos veces con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (98/2; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.19 y se obtienen 0,7 g después de cristalización en el éter iso, F = 264°C.
\alpha^{25}_{D} = +183° (c = 0,1; cloroformo).
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.20, y se obtienen 1,275 g después de cristalización en el éter iso, F = 245°C.
\alpha^{25}_{D} = -195,1° (c = 0,12; cloroformo).
Preparaciones 3.21 y 3.22
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-etoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{2}CH_{3}.
Se deja 48 horas en agitación a TA una mezcla de 2,15 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1, 2 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.3 y 1,4 g de trietilamina en 50 ml de THF. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con DCM, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el residuo con una mezcla DCM/AcOEt (50/50; v/v). Se calienta a reflujo y se deja en reposo. Se escurre el precipitado formado y se aísla:
-
el isómero A: compuesto de la Preparación 3.21 y se obtienen 1,1 g, F = 236°C.
\alpha^{25}_{D} = +109° (c = 0,22; cloroformo).
Se cromatografían los jugos de centrifugado sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla AcOEt/MeOH (97/3; v/v) y se separa el otro isómero:
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.22, y se obtiene 1 g.
\alpha^{25}_{D} = -164° (c = 0,25; cloroformo).
\newpage
Preparaciones 3.23 y 3.24
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = 3-OCH_{3}; R_{5} = N (CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A una solución de 1,6 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.7 en 10 ml de DCM, se le añaden a TA 2,5 ml de DIPEA y después 1 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y se deja 48 horas en agitación a TA. Se escurre el precipitado formado correspondiente al isómero A más abajo. Se concentra al vacío el filtrado, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1,5; v/v) a (93/7; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.23 que se vuelve a cristalizar con el 1^{r} chorro precedente en la mezcla DCM/éter iso, F = 261-263°C.
\alpha^{25}_{D} = +119,3° (c = 0,135; cloroformo).
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.24, que se vuelve a cristalizar en la mezcla DCM/éter iso y se obtienen 0,94 g, F = 167-169°C.
\alpha^{25}_{D} = -168,6° (c = 0,172; cloroformo).
Preparaciones 3.25 y 3.26
(2S, 4R)-1-[5,6-Dicloro-3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) en 15 ml de DCM, se le añaden a TA 1,6 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.11 y después 2,13 ml de DIPEA y se deja 15 minutos en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de(95/5; v/v) a (93/7; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.25 que se vuelve a cristalizar en el éter iso y se obtienen 0,08 g, F>260°C.
\alpha^{25}_{D} = +219,4° (c = 0,103; cloroformo).
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.26, y se obtienen 0,661 g, que se utilizan tal cual.
Preparaciones 3.27 y 3.28
Éster metílico del ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; R_{6} = H.
A una mezcla de 1,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 en 20 ml de DCM, se le añaden a TA 4 ml de DIPEA y después 1,64 g de clorhidrato del éster metílico del ácido (2S, 4R)-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico y se deja 12 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH de(97/3; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el isómero menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.27 y se obtienen 0,3 g, F = 234-235°C.
\alpha^{25}_{D} = +143,3° (c = 0,136; cloroformo).
-
el isómero más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.28, que se vuelve a cristalizar en la mezcla DCM/éter iso/hexano y se obtienen 1,1 g.
\alpha^{25}_{D} = -199,1° (c = 0,112; cloroformo).
Preparación 3.29
Éster metílico del ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-2-pirrolidinacarboxílico, mezcla de los dos diastereoisómeros
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-CH_{3}; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = OCH_{3}; R_{6} = H.
Se concentra el vacío la solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.5 en DCM, se retoma el residuo con una mezcla de 20 ml de THF y 10 ml de DCM, se añaden a TA 0,715 g de clorhidrato del éster metílico del ácido(2S, 4R)-4-hidroxi-2-pirrolidina carboxílico y después 0,8 g de trietilamina y se deja 48 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt(50/50; v/v). Se obtienen 1,8 g de la mezcla de los dos diaestereoisómeros.
Preparación 3.30
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{2}-CH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A una solución de 2 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.12 en 20 ml de DCM, se le añaden 1,38 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y después 1,46 g de DIPEA y se deja 12 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se separan los dos diastereoisómeros y se recoge el compuesto más polar, que se vuelve a cromatografiar sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (60/40; v/v) y después con DCM/MeOH (94/6; v/v). Se obtienen 0,726 g del producto esperado.
Preparaciones 3.31 y 3.32
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = F; R_{4} = 3-F; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
Se deja 2 horas en agitación a TA una mezcla de 0,4 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.13, 0,3 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y 0,45 g de DIPEA en 20 ml de DCM. Se escurre el precipitado formado correspondiente al isómero A, compuesto el menos polar sobre aluminio, DCM/MeOH (98/2; v/v) (compuesto de la Preparación 3.31). Se concentran al vacío los jugos de centrifugado, se retoma el residuo con la mezcla AcOEt/acetona, se deja 12 horas en frío y se escurre el precipitado correspondiente siempre al isómero A. Se lavan los jugos de centrifugado con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separa el otro isómero:
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.32, y se obtienen 0,1 g.
\alpha^{25}_{D} = -231° (c = 0,16; cloroformo).
Preparaciones 3.33 y 3.34
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = 4-OCH_{3}; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 1.14 y 1 ml de trietilamina en 20 ml de DCM, se le añaden 1,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y se deja 1 hora en agitación a TA. Se lava dos veces la mezcla reactiva con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con DCM y después con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.33.
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.34, y se obtienen 0,26 g.
\alpha^{25}_{D} = -157° (c = 0,15; cloroformo).
Preparación 3.35
(2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N, N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} + R_{4} = 2,3-O-CH_{2}-O-; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
Se deja 2 horas en agitación a TA una solución de 1,7 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.15, 0,9 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y 1 ml de DIPEA en 20 ml de DCM. Se lava la mezcla reactiva con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se separan los dos diaestereoisómeros y se recoge el compuesto más polar. Se obtienen 0,42 g del producto esperado.
\alpha^{25}_{D} = -108° (c = 0,12; cloroformo).
Preparaciones 3.36 y 3.37
(2S, 4R)-1-[5,6-Dicloro-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-Cl; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H.
Se deja 1 hora y 30 minutos en agitación a TA una mezcla de 1,57 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.16, 1,45 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1 a) y 0,8 ml de DIPEA en 15 ml de DCM. Se escurre el precipitado formado correspondiente al isómero A, compuesto el menos polar sobre gel de sílice, DCM/MeOH (94/6; v/v). Se concentran al vacío los jugos de centrifugado, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (94/6; v/v). Se separan los dos isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.36 que se cristaliza en la mezcla éter iso/MeOH y se obtienen 0,295 g, F = 261-262°C.
\alpha^{25}_{D} = +113,8° (c = 0,12; cloroformo).
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.37, y se obtienen 0,74 g.
Preparaciones 3.38 y 3.39
Éster terc-butílico del ácido [[(3R, 5S)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilami- no)carbonil)-3-pirrolidinil]oxi]acético, isómero A e isómero B
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = -CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}.
A la solución del compuesto obtenido en la Preparación 2.4 se le añaden 200 ml de THF, 1,87 g de trietilamina y después 4,5 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 y se calienta a reflujo durante 48 horas. Se concentra al vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v). Se separan los isómeros:
-
el menos polar, el isómero A: compuesto de la Preparación 3.38 y se obtiene 1 g.
-
el más polar, el isómero B: compuesto de la Preparación 3.39, y se obtienen 3 g en forma de aceite.
\alpha^{25}_{D} = -154° (c = 0,37; cloroformo).
Preparación 3.40
3-(4-morfolinil)propanoato de (3R, 5S)-1-[5-Cloro-3-(2-metoxifenil)2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-ii]-5-[(dimetilami- no)carbonil]-3-pirrolidinila, mezcla de dos diastereoisómeros
(II): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}.
29
A la solución del compuesto obtenido en la Preparación 2.5 en AcOEt, se le añade una solución de 3 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 en 100 ml de THF y se deja 4 días en agitación a TA. Se concentra al vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (92/8; v/v). Se obtienen 4,2 g del producto esperado en forma de espumas.
Ejemplo 1 (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro, 0,25 éter iso
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H; R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
Se enfría a 0°C, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 0,67 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 (isómero B) en 10 ml de DMF, se le añaden 0,069 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja en agitación hasta el cese del desprendimiento gaseoso. A continuación se añaden 0,404 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una solución de al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (99/1; v/v). Se obtienen 0,565 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso.
\alpha^{25}_{D} = -200° (c=0,26; cloroformo).
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6} + TFA, 360°K: \delta (ppm): 1,6: mt: 2H : 2,1 a 3,1: m : 8H; 3,35 : s: 3H; 3,7 : s: 3H; 3,9 : s: 3H; 4,4: mt: 1H; 4,6: mt: 1H; 6,6 a 8,1: m: 10H.
Ejemplo 2 (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}; R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
A una solución de 0,559 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 en 6 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo atmósfera de argón, 0,04 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja en agitación hasta el cese del desprendimiento gaseoso. A continuación se añaden 0,11 ml de yoduro de metilo y se deja 24 horas en agitación a TA. Se le vuelven a añadir 0,04 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y después 0,33 ml de yoduro de metilo y se deja 3 días en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 0,082 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla DCM/éter iso, F = 189-191°C.
Ejemplo 3 (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-[(2-clorofenil)-1-[2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1}= Cl; R_{2} = H; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H; R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
Se enfría a 0°C, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 0,567 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.4 (isómero B) en 5,5 ml de DMF, se añaden 0,062 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja en agitación 10 minutos. A continuación se añaden 0,338 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se vierte agua sobre la mezcla reactiva, se extrae tres veces con AcOEt, se lavan las fases orgánicas juntas con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 0,647 g del producto esperado después de cristalización en éter iso, F = 254-256°C.
\alpha^{25}_{D} = -250° (c=0,142; cloroformo).
Ejemplo 4 (2S, 4R)-1-(5-Cloro-3-2-clorofenil)-1-[2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = 6-OCH_{3}; R_{3} = Cl; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{3}; R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
A una suspensión de 0,719 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.18 (isómero B) en 7 ml de DMF se le añaden, a TA y bajo atmósfera de argón, 0,072 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja en agitación hasta el cese del desprendimiento gaseoso. A continuación se añaden 0,390 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo y se deja 3 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una solución al 5% de K_{2}CO_{3}, se extrae con AcOEt y después con DCM, se lavan separadamente las fases orgánicas con agua, se las seca sobre Na_{2}SO_{4}, se las reúne y se concentran parcialmente los solventes al vacío hasta la cristalización. Se escurre el precipitado formado y se obtienen 0,735 g del producto esperado, F = 283-288°C.
\alpha^{25}_{D} = -266,3° (c=0,11; cloroformo).
Al proceder según los procedimientos descritos en los Ejemplos precedentes, a partir de los compuestos de fórmula (II) descritos en las Preparaciones 3 y el cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo, se preparan los compuestos según la invención resumidos en la Tabla I siguiente:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA I
17 
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18
19
20
(a)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.6 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v).
(b)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.8 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v).
(c)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.10 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v).
(d)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.12 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v).
(e)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.14 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v).
(f)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.16 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v).
(g)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.20 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v).
(h)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.22 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (80/20; v/v).
(i)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.24 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (91/9; v/v).
RMN ^{1}H: DMSO-d_{6}: \delta(ppm): 1,4 a 3,3: m : 10H; 3,4 a 3,95: 3s: 9H; 4,2 a 5,0: m: 3H; 6,6 a 8,0: m: 9H.
(j)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.26 isómero B.
(k)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.28 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v).
(l)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.29 (mezcla de diaestereoisómeros). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (50/50; v/v) y se separa el isómero (-).
(m)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.30. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95,5/4,5; v/v).
(n)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.32 isómero B. Se cromatografía sobre aluminio eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (97/3; v/v).
(o)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.34 isómero B. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM.
(p)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.35. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con la mezcla DCM/MeOH (99/1; v/v).
(q)
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la Preparación 3.37. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (96/4; v/v).
Ejemplo 22 Éster terc-butílico del ácido -2-[[(3R, 55)-1-[5-cloro-1-((2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetil amino)carbonil]-3-pirrolidinil]acético, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}; R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
Este compuesto se prepara según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2,9 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.39 (isómero B), 0,233 g de hidruro de sodio al 60% en aceite, 15 ml de DMF y 1,25 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/AcOEt (80/20; v/v). Se obtienen 3 g del producto esperado después de cristalización en hexano.
\alpha^{20}_{D} = -159° (c=0,23; cloroformo).
Ejemplo 23 0,55 Trifluoroacetato del ácido 2-[((3R, 5S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetil amino) carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético, isómero levógiro
(Ia) TFA: R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = CH_{2}COOC; R_{7}= 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
Se deja 3 horas en agitación a TA una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 y 15 ml de TFA en 15 ml de DCM. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con éter iso y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 2,2 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -179° (c=0,31; cloroformo).
Ejemplo 24 (2S, 4R)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2-[[2-hi- droxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-2-oxoetoxi]-N,N-dimetil-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = N(CH_{3})_{2}; R_{6} = H_{2}CONHC(CH_{3})(CH_{2}OH)_{2}; R_{7}= 2-OCH_{3};
R_{8} = OCH_{3}.
Se deja 3 horas en agitación a TA una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 23, 0,085 g de
2-amino-2-metil-1,3-propanediol, 0,290 g de BOP y 0,187 g de trietilamina en 20 ml de DCM. Se diluye la mezcla reactiva mediante adición de DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (94/6; v/v). Se obtienen 0,31 g del producto esperado después de cristalización en éter iso, F = 154°C.
\alpha^{20}_{D} = -142° (c = 0,19; cloroformo).
Ejemplo 25 Ditrifluoroacetato de (2s, 4R)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-in- dol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-oxo-(1-piperacinil)etoxi]-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro
(Ia) 2TFA: R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2};
21
R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
A)
Se deja 2 horas en agitación a TA una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 23, 0,2 g de 1-(terc-butoxicarbonil)piperacina, 0,404 g de BOP y 0,263 g de trietilamina en 20 ml de DCM. Se añade agua a la mezcla reactiva, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución saturada de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (97/3; v/v). Se retoma el producto así obtenido en hexano, se escurre el precipitado y se obtienen 0,7 g.
\newpage
B)
Se deja 3 horas en agitación una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa A y 10 ml de TFA en 10 ml de DCM. Se concentra al vacío, se retoma el residuo en éter y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 0,6 g del producto esperado, F = 166°C.
\alpha^{20}_{D} = -133° (c = 0,27; cloroformo).
Ejemplo 26 (2S, 4R)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-oxo-(4-morfolinil)etoxi]-2-pirrolidinacarboxamida, isómero levógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2};
22
R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
Se deja 2 horas en agitación a TA una mezcla de 0,6 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 23, 0,085 g de morfolina, 0,347 g de BOP y 0,227 g de trietilamina en 20 ml de DCM. Se extrae la mezcla reactiva con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se obtienen 0,53 g del producto esperado después de cristalización en el éter iso, F = 210°C.
\alpha^{20}_{D} = -153° (c = 0,28; cloroformo).
Ejemplos 27 y 28
3-(4-Morfolinil)propanoato de (3R, 5S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]-5-[(dimetilamoni)carbonil]-3-pirrolidinilo, isómero levógiro e isómero dextrógiro
(Ia): R_{1} = Cl; R_{2} = H; R_{3} = OCH_{3}; R_{4} = H; R_{5} = -N(CH_{3})_{2};
23
R_{7} = 2-OCH_{3}; R_{8} = OCH_{3}.
Estos compuestos se preparan según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 3,1 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.40, 20 ml de DMF, 0,238 g de hidruro de sodio al 60% en aceite, y 1,27 g de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo. Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (90/10; v/v). Se separan los dos diaestereoisómeros:
-
el menos polar: compuesto del Ejemplo 27 del que se obtienen 2,8 g después de concreción en hexano.
\alpha^{20}_{D} = +154° (c = 0,3; cloroformo).
-
el más polar: compuesto del Ejemplo 28 del que se obtienen 1,3 g después de concreción en hexano.
\alpha^{20}_{D} = +127° (c = 0,29; cloroformo).

Claims (8)

1. Compuesto de fórmula (Ia) en forma de isómero levógiro:
24
en la que:
- R_{1} representa un átomo de cloro, un radical metilo o un radical trifluorometoxi;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -6- de la indol-2-ona y representa un átomo de cloro, un radical metilo, un radical metoxi o un radical trifluorometilo;
- R_{3} representa un átomo de cloro, un átomo de flúor, un radical metoxi o un radical etoxi;
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno o está en posición -3- o -4- del fenilo y representa un átomo de flúor o un radical metoxi;
- o bien R_{4} está en posición -3- del fenilo y junto con R_{3} representa un radical metilenodioxi;
- R_{5} representa un radical dimetilamino o un radical metoxi;
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno; un radical metilo; un radical etilo; un radical terc-butiloxicarbonilmetilo; un radical carboximetilo; un radical [[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]carbonilmetilo; un radical (1-piperacinil)carbonilmetilo; un radical (4-morfolinil)carbonilmetilo; un radical 3-(4-morfolinil)propanoilo;
- R_{7} está en posición -2- del fenilo y representa un radical metoxi;
- R_{8} representa un radical metoxi;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o hidratos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 elegido entre:
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Metil-1-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Trifluorometoxi-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-3-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[3-(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-5,6-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hi-
droxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-
metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-trifluorometil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-in-
dol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[6-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-etoxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoxi fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5,6-Dicloro-3-[(2-clorofenil)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- Éster metílico del ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-2-pirrolidinacarboxílico, isómero levógiro;
- Éster metílico del ácido (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-6-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoxi-2-pirrolidinacarboxílico, isómero levógiro;
- (2S 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-dimetoxi fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5,6-Dicloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxi fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- Éster terc-butílico del ácido 2-[[(3R,5S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxi fenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetil amino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético, isómero levógiro;
- Ácido 2-[[(3R,5S)-1-[5-cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-
il]-5-[(dimetil amino)carbonil]-3-pirrolidinil]oxi]acético, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]-2-oxoetoxi]N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]N,N-dimetil-4-[2-oxo-2-(1-piperacinil)etoxi]-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- (2S, 4R)-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-oxo-2-(4-morfolinil)etoxi]-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro;
- 3-(4-Morfolinil)propanoato de (3R, 5S)-1-[5-Cloro-1-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)carbonil]-3-pirrolidinila, isómero levógiro;
así como sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o hidratos.
3. Compuesto según la reivindicación 2, que es:
- (2S, 4R)-1-[5-Cloro-1-(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroxi-N,N-dimetil-2-pirrolidina carboxamida, isómero levógiro.
4. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ia)isómero levógiro según la reivindicación 1, de sus posibles sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos que se caracteriza porque: se hace reaccionar, en presencia de una base, un compuesto de fórmula:
25
en la que el átomo de carbono que lleva al substituyente OR_{6} a la configuración (R) y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro en la reivindicación 1, con un halogenuro de fórmula:
26
en la que R_{6}, y R_{7} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno.
5. Compuesto de fórmula:
27
en la que:
-
el átomo de carbono lleva al substituyente -OR_{6} tiene la configuración (R);
-
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son según se los ha definido para un compuesto de fórmula (Ia) isómero levógiro en la reivindicación 1;
así como sus sales con los ácidos minerales u orgánicos, bajo forma de isómero ópticamente puro o bajo forma de mezcla de diastereoisómeros.
6. Composición farmacéutica que comprende en tanto que principio activo un compuesto según uno cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de sus sales con ácidos minerales u orgánicos, de sus solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la que estén implicados la arginina-vasopresina y/o sus receptores V_{1b} o a la vez sus receptores V_{1b} y sus receptores V_{1a}.
8. Medicamento que se caracteriza porque está constituido por un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
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