ES2236321T3 - Procedimiento para el tratamiento de la apoplejia. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula: en el que A representa SO2, CO2 o CONH; Ra representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1- 4)-cicloalquilo (C3-8) o -alquilo (C1-4) aromático; Rb representa H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8) o -alquilo (C1-4) aromático; o Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un doble enlace; R1 representa un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido; R2 representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2- 6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o, cuando A representa SO2, un grupo de fórmula R3R4N en el que cada uno de R3 y R4 representa independientemente alquilo (C1-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la apoplejía.

Description

Procedimiento para el tratamiento de la apoplejía.

Aproximadamente 600.000 personas en los Estados Unidos padecen de apoplejía cada año. Actualmente, la apoplejía es la enfermedad mortal Nº 3 en Estados Unidos con aproximadamente 160.000 víctimas mortales cada año. Una apoplejía, también llamada "ataque cerebral", es una forma de enfermedad cerebrovascular que tiene lugar cuando el suministro sanguíneo al cerebro se interrumpe y las células cerebrales se privan de oxígeno dando como resultado la muerte celular en el área inmediata. Este área de células muertas se denomina infarto. Como las células cerebrales mueren, liberan mensajeros químicos que provocan una reacción en cadena llamada lesión secundaria que también puede dañar o matar más células cerebrales en el área que rodea al infarto. Cuando las células cerebrales mueren o se dañan, las funciones y partes del cuerpo controladas por estas células se ven afectadas en varios grados dependiendo de la gravedad de la apoplejía. Esto puede dar lugar, por ejemplo, a dificultad en el habla, varios grados de parálisis, inmovilidad o pérdida de memoria.

Hay dos categorías principales de apoplejía, isquémica y hemorrágica. La mayoría de las apoplejías son isquémicas, lo que significa que se provocan por una falta de suministro sanguíneo a parte del cerebro que puede estar causado por la aterosclerosis. Además, puede formarse un coágulo sanguíneo y bloquearse el flujo sanguíneo al cerebro, dando lugar a una apoplejía trombótica.

Una apoplejía hemorrágica se produce cuando una arteria del cerebro tiene pérdidas o rupturas. La sangre ejerce presión sobre el tejido cerebral que la rodea, provocando una lesión. Además, las células cerebrales que se encuentran más allá del sitio de ruptura no reciben su suministro sanguíneo y también se dañan.

Ciertos derivados de sulfonamida que potencian la función del receptor de glutamato, tales como los receptores AMPA, se han descrito en las siguientes Publicaciones de Solicitudes de Patente Internacional: WO 98/33496 publicada el 6 de agosto de 1998; WO 99/43285 publicada el 2 de septiembre de 1999; WO 00/06539; WO 00/06537, WO 00/06176, WO 00/06159, WO 00/06158, WO 00/6157, WO 00/06156, WO 00/06149, WO 00/06148 y WO 00/06083, todas publicadas el 10 de febrero de 2000, WO 00/66546, publicada el 9 de noviembre de 2000 y WO 01/42203, publicada el 14 de junio de 2001.

Sumario de la invención

La presente invención también proporciona el uso de un potenciador del receptor AMPA adecuado para la fabricación de un medicamento para tratar la apoplejía, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I:

Fórmula IR^{1}---

\melm{\delm{\para}{R ^{a} }}{C}{\uelm{\para}{F}}

---

\melm{\delm{\para}{R ^{b} }}{C}{\uelm{\para}{H}}

---

\delm{N}{H}

---A---R^{2}

en la que:

A representa SO_{2}, CO_{2} o CONH;

R^{a} representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8) o alquilo (C1-4) aromático;

R^{b} representa H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8) o -alquilo (C1-4) aromático; o

R^{a} y R^{b} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un doble enlace;

R^{1} representa un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido o un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido;

R^{2} representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o, cuando A representa SO_{2}, un grupo de fórmula R^{3}R^{4}N en el que cada uno de R^{3} y R^{4} representa independientemente alquilo (C1-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo o octahidroazocinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la apoplejía.

La invención proporciona además un medicamento para a la mejora de la recuperación después de la apoplejía en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas, lesión traumática de la médula espinal, lesión cerebral que resulta de hipoperfusión cerebral u otras afecciones neurodegenerativas.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en este documento, el término "potenciar la función del receptor de glutamato" se refiere a cualquier aumento de la respuesta de los receptores de glutamato, por ejemplo receptores AMPA, a glutamato o a un agonista, e incluye pero sin limitación la inhibición de la desensibilización o desactivación rápida de los receptores AMPA a glutamato.

Como se usa en este documento, el término "hipoperfusión cerebral" se refiere a ateroesclerosis de vasos cerebrales.

Se entiende que los compuestos de fórmulas Ia', Ib', Ic' y In':

1

2

3

4

en las que R^{1} representa un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido o un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; están incluidos dentro del alcance de la fórmula I.

La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos grupos funcionales, y por consiguiente reaccionar con cualquiera de diversas bases orgánicas e inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a sales de los compuestos de la fórmula anterior que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con ácidos minerales u orgánicos o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables presentadas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que son conocidas por los especialistas en la técnica.

Son ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácidos, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, ftalato, teraftalato, butina-1,4-dioato, butina-1,4-dicarboxilato, hexina-1,4-dicarboxilato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, ftalato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 1,5-naftalenodisulfonato, mandelato, tartrato y similares. Son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preferidas las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico.

Las sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares de amonio, de metales alcalinos o alcalinotérreos. De esta forma, tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y sodio.

Debería reconocerse que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención normalmente no es de naturaleza crítica, mientras que la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya a cualidades indeseadas para la sal como un todo. Además, se entiende que las sales anteriores pueden formar hidratos o existir en una forma sustancialmente anhidra.

Como se usa en este documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto fabricado de los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes y que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en este documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superimponibles entre sí. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes. Como se usa en este documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en un único centro quiral se denominan en este documento "epímeros". Las expresiones "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.

El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en este documento se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se calcula usando la siguiente ecuación:

ee = \frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}} x 100

en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, de tal forma como está presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 25%. Sin embargo, si la relación final es de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee mayor del 90%, más preferiblemente un ee mayor del 95% y aún más especialmente un ee mayor del 99%. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por un especialista en la técnica usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía gaseosa o líquida de alta resolución con una columna quiral. La selección apropiada de la columna quiral, el eluyente y las condiciones necesarias para realizar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un especialista en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I pueden prepararse por un especialista en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos, tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley y Sons, Inc., 1981, y E. L. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley- Interscience 1994), y en la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.

Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención aparecen en forma de racematos, mezclas de enantiómeros y en forma de enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Los términos "R" y "S" como se usan en este documento se usan comúnmente en la química orgánica para indicar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de las prioridades de los grupos en el sentido de las agujas del reloj (mayor a segundo menor) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (siniestro) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación de prioridades de grupos en sentido contrario al de las agujas del reloj (mayor al segundo menor) cuando se ve a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). Una lista parcial de prioridades y una discusión de la estereoquímica está contenida en "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, y col., eds., 1974) en las páginas 103-120.

Como se usa en este documento, la expresión "grupo aromático" significa lo mismo que arilo, e incluye fenilo y un anillo carbocíclico aromático policíclico tal como 1- o 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares.

La expresión "grupo heteroaromático" incluye un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un grupo bicíclico que consta de un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo benceno u otro anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro átomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Son ejemplos de grupos heteroaromáticos tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo y quinolilo.

El término "sustituido" como se usa en el término "grupo aromático o heteroaromático sustituido" en este documento significa que pueden estar presentes uno o más (por ejemplo uno o dos) sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes entre átomos y grupos que, cuando están presentes en el compuesto de fórmula I, no evitan que el compuesto de fórmula I funcione como un potenciador de la función receptora de glutamato.

Se entiende que cuando R^{1} representa un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido, un especialista en la técnica puede separar las mezclas de isómeros cis y trans en los isómeros cis y trans individuales usando técnicas y procedimientos convencionales tales como cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa o de fase normal o cromatografía ultrarrápida, con una fase estacionaria adecuada y un eluyente adecuado. Son ejemplos de fases estacionarias adecuadas las realizadas sobre gel de sílice, alúmina y similares. Son ejemplos de eluyentes adecuados acetato de etilo/hexano, acetato de etilo/tolueno, metanol/diclorometano y similares. Tales isómeros cis y trans están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Los ejemplos de sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo aromático o heteroaromático sustituido o en un grupo cicloalquilo (C5-8) incluyen halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (1-10C); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); hidroxicicloalquilo (C3-8); oxocicloalquilo (C3-8); halo-alquilo (C1-10);
(CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10) o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C1-4)-piperazinilo; N-fenilalquil (C1-4)-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)-carbonil-dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)carbonil-dimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C1-4), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0 y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo); haloalquilo (C1-10); cianoalquenilo (C2-10); fenilo; y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}NR^{17}, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenil-alquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), N-alcoxi (C1-4)carbonil-alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), cicloalquilo (C3-8), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), di-alquilamino (C1-4) y alcoxi (C1-4) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10) o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.

El término alquilo (C1-10) incluye alquilo (C1-8), alquilo (C1-6) y alquilo (C1-4). Los valores particulares son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.

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El término alquenilo (C2-10) incluye alquenilo (C3-10), alquenilo (C2-8), alquenilo (C2-6) y alquenilo (C2-4). Los valores particulares son vinilo y prop-2-enilo.

El término alquinilo (C2-10) incluye alquinilo (C3-10), alquinilo (C2-8), alquinilo (C2-6) y alquinilo (C3-4). Un valor particular es prop-2-inilo.

El término alcoxi C_{1}-C_{6} se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi C_{1}-C_{6} típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares. El término alcoxi C_{1}-C_{6} incluye dentro de su definición el término alcoxi C_{1}-C_{4}.

El término cicloalquilo (C3-8), como tal o en el término cicloalquiloxi (C3-8), incluye grupo monocíclicos y policíclicos. Los valores particulares son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[2,2,2]octano. El término incluye cicloalquilo (3-6C): ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usan en este documento, los términos "número entero de 1 a 4" o "número entero de 1 a 3" incluyen los números enteros 1, 2, 3 y 4 o los números enteros 1, 2 y 3, respectivamente.

El término cicloalquilo (C5-8) incluye ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término hidroxicicloalquilo (C3-8) incluye hidroxi-ciclopentilo, tal como 3-hidroxiciclopentilo.

El término oxocicloalquilo (C3-8) incluye oxociclopentilo, tal como 3-oxociclopentilo.

Los términos "halógeno", "Hal" o "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo a menos que se indique otra cosa.

El término haloalquilo (C1-10) incluye fluoroalquilo (C1-10), tal como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo y cloroalquilo (C1-10) tal como clorometilo.

El término cianoalquenilo (C2-10) incluye 2-cianoetenilo.

El término alquileno (C2-4) incluye etileno, propileno y butileno. Un valor preferido es etileno.

El término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.

El término furilo incluye fur-2-ilo y fur-3-ilo.

El término oxazolilo incluye oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo.

El término isoxazolilo incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo.

El término oxadiazolilo incluye [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1,2,4]oxadiazol-5-ilo.

El término pirazolilo incluye pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo.

El término tiazolilo incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo.

El término tiadiazolilo incluye [1,2,4]tiadiazol-3-ilo y [1,2,4]tiadiazol-5-ilo.

El término isotiazolilo incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo y isotiazol-5-ilo.

El término imidazolilo incluye imidazol-2-ilo, imidazolil-4-ilo y imidazolil-5-ilo.

El término triazolilo incluye [1,2,4]triazol-3-ilo y [1,2,4]triazol-5-ilo.

El término tetrazolilo incluye tetrazol-5-ilo.

El término piridilo incluye pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo.

El término piridazinilo incluye piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, piridazin-5-ilo y piridazin-6-ilo.

El término pirimidilo incluye pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo y pirimidin-6-ilo.

El término benzofurilo incluye benzofur-2-ilo y benzofur-3-ilo.

El término benzotienilo incluye benzotien-2-ilo y benzotien-3-ilo.

El término bencimidazolilo incluye bencimidazol-2-ilo.

El término benzoxazolilo incluye benzoxazol-2-ilo.

El término benzotiazolilo incluye benzotiazol-2-ilo.

El término indolilo incluye indol-2-ilo y indol-3-ilo.

El término quinolilo incluye quinol-2-ilo.

El término dihidrotiazolilo incluye 4,5-dihidrotiazol-2-ilo y el término alcoxi (C1-4)carbonildihidrotiazolilo incluye 4-metoxicarbonil-4,5-dihidrotiazol-2-ilo.

El término -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8) incluye los siguientes:

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6

El término -alquilo (C1-4) aromático incluye los siguientes:

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8

9

Preferiblemente, R^{a} es metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo prefiriéndose más metilo.

Preferiblemente, R^{b} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo, prefiriéndose más hidrógeno.

Preferiblemente, cada uno de R^{3} y R^{4} representa metilo.

Son ejemplos de valores para R^{2} metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-metilpropilo, ciclohexilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorometilo, etenilo, prop-2-enilo, metoxietilo, fenilo, 4-fluorofenilo o dimetilamino. Preferiblemente, R^{2} es etilo, 2-propilo o dimetilamino.

Son ejemplos de valores para R^{9} hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirrolidinilo, morfolino o 2-tetrahidrofurilo.

R^{9} es preferiblemente alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), pirrolidinilo, morfolino o tetrahidrofurilo.

Son ejemplos de valores para R^{15} hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, bencilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-metoxicarboniletilo, ciclohexilo, 10-canforilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 1-(5-dimetilamino)naftilo y 2-tienilo.

Preferiblemente, X^{1} representa O, CO, CONH o NHCO.

Preferiblemente, z es 0.

Los valores particulares para los grupos (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} incluyen alcoxi (1-10C), incluyendo alcoxi (1-6C) y alcoxi (C1-4), tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e isobutoxi; alqueniloxi (3-10C), incluyendo alqueniloxi (3-6C), tal como prop-2-eniloxi; alquiniloxi (3-10C), incluyendo alquiniloxi (3-6C), tal como prop-2-iniloxi; y alcanoílo (1-6C), tales como formilo y etanoilo.

Los ejemplos de valores particulares para y son 0 y 1.

Los ejemplos de valores particulares para z son 0, 1, 2 y 3.

Preferiblemente, cada uno de L^{a} y L^{b} representa independientemente CH_{2}.

Preferiblemente, X^{2} representa un enlace, O, NH, CO, CH(OH), CONH, NHCONH o OCH_{2}CONH, prefiriéndose especialmente un enlace, O y CONH.

Preferiblemente, el grupo (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} representa CHO; COCH_{3}, OCH_{3}; OCH(CH_{3})_{2}; NHCOR^{9} donde R^{9} representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, etenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-pirolidinilo o morfolino; CONHR^{9} donde R^{9} representa ciclopropilo o ciclopentilo; NHCOCOOCH_{3}; o 2-tetrahidrofurilmetoxi.

Preferiblemente, el grupo (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} representa NH_{2}; CH_{2}NH_{2}; (CH_{2})_{2}NH_{2}; (CH_{2})_{3}NH_{2}; CONH_{2}; CONHCH_{3}; CON(CH_{3})_{2}; N(C_{2}H_{5})_{2}; CH_{2}OH; CH(OH)CH_{3}; CH(OH)CH_{2}CH_{2}; CHO; COCH_{3}; COOH; COOCH_{3}; CH_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}; (CH_{2})_{2}NHCOOC(CH_{3})_{3}; SO_{2}NH_{2}; NHSO_{2}CH_{3}; NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2}; un grupo de fórmula (CH_{2})_{2}NHSO_{2}R^{15} en el que R^{15} representa CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{2}CH_{3}, (CH_{3})_{3}CH_{3}, bencilo, CH_{2}CF_{3}, 2-metoxicarboniletilo, ciclohexilo, 10-canforilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 1-(2-dimetilamino)naftilo o 2-tienilo; CH(OH)CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; (CH_{2})_{3}NHSO_{2}CH-(CH_{3})_{2}; COCH_{2}N(OCOC(CH_{3})_{2}SO_{2}CH_{3}; COCH_{2}NHSO_{2}CH_{3}; (CH_{2})_{2}NHCOR^{15} donde R^{15} representa CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, bencilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-tienilo, CH=CH, CH=CHCN, OCH_{3} o O(CH_{2})_{3}CH_{3}.

Los ejemplos de valores particulares para (L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})-_{m} son un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH_{2}, COCH_{2}, COCONH, CH(OH)CH_{2}, CONH, NHCO, NHCONH, CH_{2}O, OCH_{2}, OCH_{2}CONH, CH_{2}NH, NHCH_{2} y CH_{2}CH_{2}, prefiriéndose especialmente un enlace, CONH y CH_{2}O.

Preferiblemente, R^{14} es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido, naftilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo benzotienilo o benzotiazolilo.

Los ejemplos de valores particulares para R^{14} son fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-hidroxiiminofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-t-butilfenilo, 2-prop-2-enilfenilo, 4-(4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinil)fenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenil-, 2-bromometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-(2-cianoetenil)fenilo, 4-fenilo, 2-formilfenilo, 3-formilfenilo, 4-formilfenilo, 2-acetilfenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 2-propanoilfenilo, 2-(2-metil-propanoil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-butoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 2-(1-hidroxietil)fenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(1-hidroxietil)fenilo, 2-(1-hidroxipropil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 2-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-N,N-dietilaminofenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(2-aminoetil)fenilo, 4-(3-aminopropil)fenilo, 4-carboxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-N-metilcarbamoilfenilo, 4-N,N-dimetilcarbamoilfenilo, 2-isopropilaminometilfenilo, 4-t-butoxicarbonilaminometilfenilo, 4-(2-isopropoxi-carboxamido)etilfenilo, 4-(2-t-butoxicarboxamido)etil-fenilo, 4-isopropilsulfonilaminofenilo, 4-(2-metano-sulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-etilsulfonilamino)etil-fenilo, 4-(3-isopropilsulfonilamino)propilfenilo, 4-(1-(2-(2-propano)sulfonilamino)
propil)fenilo, 4-(2-propilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-isopropilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-butilsulfonilamino)etilfenilo, 4-(1-isopropil-sulfonilaminometil)etilfenilo, 4-(1-hidroxi-2-metano-sulfonilamino)etilfenilo, 4-(2-(2,2,2-tri-
fluoroetil)-sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-ciclohexilsulfonilamino)-etilfenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilamino)
-etilfenilo, 4-(2-N,N-dimetilaminosulfonilamino)-etilfenilo, 4-(2-fenilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-trifluorometilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-trifluorometilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-metoxifenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(1-(5-dimetilamino)naftalenosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-(2-tienil)sulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-benzamidoetil)-fenilo, 4-(2-(4-fluorobenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-fluorobenzamido)-etil)fenilo, 4-(2-(4-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(2-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(1-(2-(2-metoxicarboniletanosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(10-canforsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(bencilsulfonil-amino)etil)fenilo, 4-(2-fenilacetamido)etil)fenilo, 4-metanosulfonilaminoetanoilfenilo, 4-(N-(t-butoxi-carboxil)metanosulfonilaminoetanoil)fenilo, 4-(2-(2-tienilcarboxamido)etil)fenilo, tien-2-ilo, 5-hidroxi-metiltien-2-ilo, 5-formiltien-2-ilo, tien-3-ilo, 5-hidroximetiltien-3-ilo, 5-formiltien-3-ilo, 2-bromotien-3-ilo, fur-2-ilo, 5-nitrofur-2-ilo, fur-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-bromoisoxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, 5-trimetilsililisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-hidroximetilisoxazol-3-ilo, 5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilo, 5-(2-hidroxietil)isoxazol-3-ilo, 5-acetilisoxazol-3-ilo, 5-carboxiisoxazol-3-ilo, 5-N-metilcarbamoilisoxazol-3-ilo, 5-metoxicarbonilisoxazol-3-ilo, 3-bromo[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, tiazol-2-ilo, 4-hidroximetiltiazol-2-ilo, 4-metoxicarboniltiazol-2-ilo, 4-carboxitiazol-2-ilo, imidazol-1-ilo, 2-sulfhidril-imidazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 2-etiltetrazol-5ilo, 2-isopropil-tetrazol-5-ilo, 2-(2-propenil)tetrazol-5-ilo, 2-bencil-tetrazol-5-ilo, pirid-2-ilo, 5-etoxicarbonilpirid-2-ilo, pirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, pirid-4-ilo, 5-trifluoro-metilpirid-2-ilo, 6-cloropiridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 6-metoxipirazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo y quinol-2-ilo.

Los ejemplos de un grupo aromático o heteroaromático sin sustituir o sustituido representados por R^{1} son fenilo sin sustituir o sustituido, furilo, tienilo (tal como 3-tienilo) y piridilo (tal como 3-piridilo).

Los ejemplos de un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido representado por R^{1} son ciclopentilo sin sustituir o sustituido, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, prefiriéndose ciclohexilo.

Más preferiblemente, R^{1} representa 2-naftilo o un grupo de fórmula

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10

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11

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en la que

R^{20} representa halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); ciclo-alquilo (C3-8); hidroxicicloalquilo (C3-8); oxocicloalquilo (C3-8); haloalquilo (C1-10); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} donde y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10) o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C1-4)piperazinilo; N-fenilalquil (C1-4)-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; tetrazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)-carbonil-dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)carbonil-dimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; benzotiazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o CH=CH, NHCO, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C1-4), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0 y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo); haloalquilo (C1-10); cianoalquenilo (C2-10); fenilo; (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} donde z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, NHSO_{2}NR^{17}, NHCONH, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenil-alquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)-sulfonilamino-alquilo (C1-4), (N-alcoxi (C1-4)carbonil-alquil (C1-4)-sulfonilamino-alquilo (C1-4), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), cicloalquilo (C3-8), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), di-alquilamino (C1-4) y alcoxi (C1-4) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10) o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; y

R^{21} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-4) o un grupo alcoxi (C1-4).

Los ejemplos de valores particulares para R^{20} son flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxiimino, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-hidroxiciclopentilo, 3-oxociclopentilo, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, acetilo, acetilamino, etilcarboxamido, propilcarboxamido, 1-butanoilamido, t-butilcarboxamido, acriloilamido, 2-pirrolidinilcarboxamido, 2-tetrahidrofurilmetoxi, morfolinocarboxamido, metiloxalilamido, ciclo-propilcarboxamido, ciclobutilcarboxamido, ciclopentil-carboxamido, ciclohexilcarboxamido, ciclopropilcarbamoílo, ciclopentilcarbamoílo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidin-1-ilo, N-metilpiperazinilo, N-bencil-
piperazinilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-4-metoxicarboniltiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-4-metoxi-carbonil-5,5-dimetiltiazol-2-ilo, benzotien-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-(4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinil)fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, 4-(2-cianoetenil)fenilo, 2-formilfenilo, 3-formilfenilo, 4-formilfenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-carboxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(1-hidroxietil)fenilo, 4-(1-hidroxipropil)fenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-N,N-dietilaminofenilo, 4-aminometilfenilo, 4-(2-aminoetil)-fenilo, 4-(3-aminopropil)fenilo, 4-(2-acetilaminoetil)-fenilo, 4-t-butoxicarboxilaminoetil)fenilo, 4-(2-t-butoxicarboxilaminoetil)fenilo, bencilsulfonilamino, 4-isopropilsulfonilaminofenilo, 4-(2-metanosulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-etilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-propilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-butilsulfonil-aminoetil)fenilo, 4-(2-isopropilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(1-hidroxi-2-metanosulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-dimetilaminosulfonilaminoetil)fenilo, 4-(1-(2-(2-propil)sulfonilaminopropil)fenilo, 4-(2-(2,2,2-trifluoroetil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-ciclohexilsulfonil-aminoetil)fenilo, 4-(2-fenilsulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-fluorofenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(2-trifluorometilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-trifluorometilfenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(4-metoxifenil)sulfonilaminoetil)fenilo, 4-(2-(1-(5-dimetilamino)naftalenosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-(2-tienil)sulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-benzamidoetil)-fenilo, 4-(2-(4-fluorobenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-fluorobenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(4-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(2-metoxibenzamido)etil)fenilo, 4-(2-(2-tienil-carboxamido)etil)fenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metil-carbamoilfenilo, 4-dimetilcarbamoilfenilo, 4-(2-(2-metilpropanoamido)etil)fenilo, 4-(2-(3-metil-butanoamido)etil)fenilo, benzoilmetilo, benzamido, 2-fluorobenzamido, 3-flurobenzamido, 4-fluorobenzamido, 2,4-difluorobenzamido, 3-clorobenzamido, 4-clorobenzamido, 4-bromobenzamido, 4-yodobenzamido, 4-cianobenzamido, 3-metilbenzamido, 4-metilbenzamido, 4-etilbenzamido, 4-propilbenzamido, 4-t-butilbenzamido, 4-vinilbenzamido, 2-trifluorometilbenzamido, 3-trifluorometilbenzamido, 4-trifluorometilbenzamido, 2-fluoro-4-trifluorometilbenzamido, 2-metoxibenzamido, 3-metoxibenzamido, 4-metoxibenzamido, 4-butoxibenzamido, 4-fenilfenil-carboxamido, 4-bencilcarboxamido, 4-fenoximetil-carboxamido, 2-fluorobencilamino, benciloxi, 2-fluorobenciloxi, 2-hidroxi-2-feniletilo, 2-fluorofenilcarbamoílo, 4-(1-(2-(2-metoxicarboniletanosulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(10-canforsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(1-(2-(bencilsulfonilamino)etil)fenilo, 4-(2-fenilacetamido)-etil)fenilo, 4-(metanosulfonilaminoetanoil)fenilo, 4-(-N-t-butoxicarbonil)metanosulfonilaminoetanoil)fenilo, 2-tienilcarboxamido, 2-furilcarboxamido, 3-(5-metil-isoxazolil)carboxamido, 5-isoxazolilcarboxamido, 2-benzotienilcarboxamido, 4-(5-metil-3-fenilisoxazolil)-carboxamido, 4-piridilcarboxamido, 2-(5-nitrofuril)carboxamido, 2-piridilcarboxamido, 6-cloro-2-piridil-carboxamido, 2-tienilsulfonamido, 2-tienilmetilamino, 3-tienilmetilamino, 2-furilmetilamino, 3-furilmetilamino, 3-acetilureido y 2-(2-tienil)etilureido.

Los ejemplos de valores particulares para R^{21} son hidrógeno y cloro. Preferiblemente, R^{21} es orto a R^{20}.

Los ejemplos de valores particulares para R^{1} son 2-naftilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-benzamidofenilo, 4-metilfenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-isobutilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-(2-hidroximetilfenil)fenilo, 4-(4-hidroximetilfenil)-fenilo, 4-(2-furil)fenilo, 4-(3-furil)fenilo, 4-(2-tienil)-fenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)fenilo, 4-(piperidin-1-il)fenilo, 3-cloro-4-piperidin-1-ilfenilo, 4-benciloxifenilo, 4-(2-fluorofenil)fenilo, 4-(3-fluoro-fenil)fenilo, 4-(2-formilfenil)fenilo, 4-(3-formilfenil)-fenilo, 4-(4-formilfenil)fenilo, 4-(4-metilfenil)fenilo y 4-(2-metoxifenil)fenilo.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse siguiendo los diversos procedimientos indicados a continuación. Los reactivos y materiales de partida están disponibles fácilmente para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

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Esquema I

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500

En el Esquema I, etapa A el compuesto de estructura (1) se combina con el compuesto de estructura (2) en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto de estructura (3). Más específicamente, por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. La solución se trata con un ligero exceso de una base adecuada y después se enfría de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y similares. A la solución en agitación se le añade un equivalente del compuesto (2). El término "Lg" como se usa en este documento se refiere a un grupo saliente adecuado. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen Cl, Br, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y similares. Cl es el grupo saliente preferido. La mezcla de reacción se agita de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC durante de aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 16 horas. Después, el compuesto (3) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla se lava con bisulfato sódico al 10%, las fases se separan y la fase acuosa se extrae varias veces con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto (3).

En el Esquema I, etapa B el compuesto de estructura (3) se fluorina en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto de fórmula Ia. Por ejemplo, el compuesto (3) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y la solución se enfría a aproximadamente -78ºC en una atmósfera inerte, tal como una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añade lentamente aproximadamente un equivalente de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) disuelto en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno con agitación. Después, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente (aproximadamente 22ºC) y después el compuesto de fórmula Ia se aísla y se purifica usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción se diluye con agua y cloruro de metileno. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto bruto de fórmula Ia. Después, este material bruto puede purificarse por técnicas convencionales, tales como recristalización en un eluyente adecuado o cromatografía ultrarrápida o cromatografía radial (la cromatografía radial se realiza usando un Cromatotrón, Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto Calif. 94306) sobre gel de sílice, con un eluyente adecuado, tal como hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado fórmula Ia.

Como alternativa, en el Esquema I, etapa B' el compuesto (1) se fluorina de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa B anterior con DAST para proporcionar el compuesto de estructura (4). En el Esquema I, etapa A' el compuesto (4) se convierte en el compuesto de fórmula Ia de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A anterior.

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Esquema II

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501

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En el Esquema II, etapa A, el compuesto (1) se convierte en el carbamato (6) en condiciones de formación de carbamato convencionales bien conocidas por un especialista en la técnica. Para ejemplos de condiciones formadoras de carbamato convencionales véase J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms y Structure," 2ª Edición, McGraw Hill Inc., (1977) páginas 382-383 y T. W Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley y Sons, Inc. (1981) páginas 223-248.

Más específicamente, por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno y se trata con un equivalente de un compuesto (5) en el que "Lg" representa un grupo saliente adecuado. Los ejemplos de grupos salientes adecuados son Cl, Br, I y similares. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Después de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, el carbamato (6) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción se diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, se aclara con bicarbonato sódico saturado, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Después, el producto bruto puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar el carbamato purificado (6).

En el Esquema II, etapa B, el carbamato (6) se convierte en el compuesto de fórmula Ib de manera análoga al procedimiento indicado en el Esquema I, etapa B.

Como alternativa, en el Esquema II, etapa B', el compuesto (1) se fluorina de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa B anterior con DAST para proporcionar el compuesto de estructura (7). En el Esquema II, etapa A', el compuesto (7) se convierte en el compuesto de fórmula Ib de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A anterior.

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Esquema III

502

En el Esquema III, etapa A, la urea (9) se prepara a partir del compuesto (1) en condiciones de formación de urea convencionales bien conocidas por un especialista en la técnica. Para ejemplos de condiciones de formación de urea convencionales véase J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," 2ª Edición, McGraw Hill Inc., (1977) página 823 y T. W Green, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley y Sons, Inc. (1981) páginas 248-49.

Más específicamente, por ejemplo, un compuesto (1) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y la solución se trata con aproximadamente 1,1 equivalentes de un isocianato (8). La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 50ºC durante de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas para proporcionar la urea (9). La urea (9) puede aislarse y purificarse por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción se diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, se aclara con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Después, el producto bruto puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos para proporcionar la urea purificada (9).

En el Esquema III, etapa B, la urea (9) se convierte en el compuesto de fórmula Ic de manera análoga al procedimiento indicado en el Esquema I, etapa B.

Como alternativa, en el Esquema III, etapa B', el compuesto (1) se fluorina de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa B anterior con DAST para proporcionar el compuesto de estructura (10). En el Esquema II, etapa A', el compuesto (10) se convierte en el compuesto de fórmula Ic de manera análoga al procedimiento descrito en la etapa A anterior.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-yodofenilo o un grupo 4-(triflato)fenilo pueden convertirse convenientemente en otros compuestos de fórmula I en la que R representa otro grupo fenilo 4-sustituido en condiciones bien conocidas en la técnica, tal como por reacción con un derivado de ácido bórico apropiado, por ejemplo, un derivado de ácido bencenobórico. Véase, por ejemplo, la Publicación Internacional Nº WO 98/33496, publicada el 6 de agosto de 1998, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Más específicamente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un catalizador de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y una base tal como carbonato potásico. Los disolventes convenientes para la reacción incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno. La temperatura a la que se realiza la reacción está convenientemente en el intervalo de 0 a 150ºC, preferiblemente de 75 a 120ºC. Los intermedios bis aromáticos útiles en la preparación de compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto bromoaromático o bromoheteroaromático con un ácido bórico aromático o heteroaromático de manera análoga.

Como alternativa, la reacción de acoplamiento puede realizarse usando diacetato de paladio con un disolvente orgánico adecuado, tal como n-propanol o acetona. Véase, por ejemplo, Organic Synthesis 1998, 75, 61; Goodson, F. E.; Wallow, T. I.; Novak, B. M. y Organic Synthesis 1998, 75, 53; Huff, B. E.; Koenig, T. M.; Mitchell, D.; Staszak, M. A. donde se emplean condiciones de acoplamiento análogas.

El derivado de ácido bórico usado como material de partida puede prepararse haciendo reaccionar un trialquilborato, tal como borato de triisopropilo con un compuesto de organolitio apropiado a temperatura reducidas. Por ejemplo, puede prepararse ácido 2-fluorobencenobórico haciendo reaccionar 2-fluorobromobenceno con butillitio en tetrahidrofurano a aproximadamente -78ºC para producir 2-fluorofenillitio y después haciendo reaccionar este compuesto de organolitio con borato de triisopropilo. Esto se sigue de hidrólisis con HCl acuoso.

Como alternativa, los compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse en un grupo 4-(trimetilestannil)fenilo o 4-(tri-n-butilestannil)fenilo por tratamiento del bromuro correspondiente con un catalizador de paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y hexaalquildiestannano, donde el grupo alquilo es metilo o n-butilo, en un disolvente aprótico tal como tolueno en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, a temperaturas que varían de 80 a 140ºC, preferiblemente de 90 a 110ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo 4-(tri-n-butilestannil)fenilo pueden hacerse reaccionar después con un bromuro de arilo o heteroarilo, tal como 2-bromotiofeno-5-carboxaldehído o un yoduro de arilo o heteroarilo o un triflato de arilo o heteroarilo, en presencia de un catalizador de paladio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) o un catalizador de paladio (II), tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), en un disolvente aprótico, tal como dioxano, a temperaturas que varían de 80 a 140ºC, preferiblemente de 90 a 110ºC., para producir el compuesto 4-(aril)fenilo o 4-(heteroaril)fenilo sustituido correspondiente.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse en otros compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo alquilo o cicloalquilfenilo 4-sustituido, tal como 4-ciclopentilfenilo por tratamiento del bromuro correspondiente con un reactivo de Grignard de alquilo o cicloalquilo, tal como bromuro de ciclopentil-magnesio, en presencia de un catalizador de paladio (II), tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (PdCl_{2}(dppf)), en un disolvente aprótico, tal como éter dietílico a temperaturas que varían de -78ºC a 25ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo 4-bromofenilo pueden convertirse en un grupo carboxialdehídofenil(formilfenilo) 4-sustituido por reacción del bromuro correspondiente con el gas monóxido de carbono que se burbujea en la reacción a presión atmosférica en presencia de un catalizador de paladio (II), tal como dicloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio (II) y formiato sódico en un disolvente aprótico, tal como dimetilformamida a temperaturas que varían de 70 a 110ºC., preferiblemente a 90ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo 4-hidroxifenilo pueden convertirse en otros compuestos de fórmula I en la que R^{1} representa un grupo alcoxi por tratamiento del grupo hidroxifenilo correspondiente con un haluro de alquilo apropiado tal como bromuro de bencilo en presencia de hidruro sódico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida a temperaturas que varían de 25 a 100ºC., preferiblemente de 50 a 90ºC.

Los compuestos de estructura (Ia) pueden prepararse siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema IV. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema IV

12

TMS = trimetilsililo

En el Esquema IV, etapa A, el compuesto de estructura (11) se convierte en el compuesto de estructura (12) en condiciones convencionales. Por ejemplo, véase Greenlee y Hangauer, Tetrahedron Lett., 24(42), 4559 (1983). Por ejemplo, el compuesto (11) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano seco, que contiene exceso de 18-corona -6 y exceso de cianuro potásico. A esta mezcla se le añaden gota a gota a temperatura ambiente aproximadamente 1,2 equivalentes de cianotrimetilsilano. La mezcla de reacción se deja en agitación durante aproximadamente 1 a 4 horas para proporcionar el compuesto (12). Después, el compuesto (12) se lleva directamente a la etapa B sin aislamiento.

Como alternativa, en el Esquema IV, etapa A, por ejemplo, el compuesto (11) se combina con una cantidad catalítica de yoduro de cinc seguido de la lenta adición de un exceso de cianuro de trimetilsililo con la generación de calor. La solución resultante se agita a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante de aproximadamente 8 a 16 horas. Después, la mezcla diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloroformo, se lava con bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto (12).

En el Esquema IV, etapa B, el compuesto (12) se convierte en el compuesto de estructura (1a). Por ejemplo, el compuesto (11) preparado anteriormente, aún en solución, se trata con una solución de aproximadamente 1,4 equivalentes de borano en sulfuro de dimetilo. Después, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 16 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se trata cuidadosamente con HCl anhidro en metanol y se deja en agitación durante aproximadamente una hora. Después, el producto (1a) se aísla y se purifica usando técnicas y procedimientos convencionales. Por ejemplo, el disolvente se retira al vacío y el residuo se tritura con un disolvente orgánico adecuado, tal como metil t-butil éter y el sólido se recoge por filtración. Después, el sólido se suspende en una mezcla (1:2,4) de cloruro de metileno/tetrahidrofurano y se trata con NaOH 1 N hasta que se alcanza aproximadamente pH 12,3. Las fases se separan y la fase orgánica se aclara con salmuera. Después, la fase orgánica se concentra al vacío y el residuo se tritura con éter dietílico para proporcionar el compuesto purificado (1a). Después, el compuesto (1a) se usa en los Esquemas I, II y III de manera análoga a los procedimientos descritos para el compuesto (1).

Más específicamente, los compuestos de estructura (1a') pueden prepararse como se describe en el Esquema V. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se especifique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema V

13

En el Esquema V, etapa A, el compuesto de estructura (11a) se convierte en el compuesto de estructura (12a) de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema IV, etapa A.

En el Esquema V, etapa B, el compuesto de estructura (12a) se convierte en el compuesto de estructura (1a') de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema IV, etapa B. Después, el compuesto (1a') puede convertirse en una sulfonamida, carbamato o urea de manera análoga a los procedimientos descritos en los Esquemas I, II y III anteriores. Después, la sulfonamida, carbamato o urea resultante puede fluorarse con DAST de manera análoga a los procedimientos indicados anteriormente en los Esquemas I, II y III. Después, el producto fluorado resultante que posee un sustituyente nitro sobre el grupo fenilo puede hidrogenarse en condiciones convencionales bien conocidas por un especialista en la técnica para proporcionar el compuesto sustituido con amino correspondiente. Por ejemplo, véase J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," segunda edición, 1977, 1968 McGraw-Hill, Inc., páginas 1125-1126.

Además, los compuestos de estructura (1a') pueden prepararse como se describe en el Esquema Va. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema Va

14

En el Esquema Va, etapa A, el compuesto de estructura (11a') se convierte en el compuesto de estructura (12a') de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema IV, etapa A.

En el Esquema Va, etapa B, el compuesto de estructura (12a') se convierte en el compuesto de estructura (1a'') de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema IV, etapa B. Después, el compuesto (1a'') puede convertirse en una sulfonamida, carbamato o urea de manera análoga a los procedimientos descritos en los Esquemas I, II y III anterior. Después, la sulfonamida, carbamato o urea resultante puede fluorarse con DAST de manera análoga a los procedimientos indicados anteriormente en los Esquemas I, II y III.

Los compuestos de fórmula Id y fórmula Ie pueden prepararse siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema VI. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa son como se han definido previamente.

Esquema VI

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15

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En el Esquema VI, etapa A el compuesto de estructura (13) se acopla con el compuesto de estructura (14) en condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de estructura (15). Por ejemplo, el compuesto (13) se combina con aproximadamente 1,5 equivalentes del compuesto (14), aproximadamente 1,5 equivalentes de carbonato potásico y aproximadamente 0,06 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente o mezcla disolvente adecuada, tal como dioxano/agua (3:1). Después, la mezcla se calienta a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 18 horas. Después, la reacción se enfría y el compuesto (15) se aísla y se purifica usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado (15).

En el Esquema VI, etapa B, el compuesto (15) se fluorina en condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de fórmula Ie. Por ejemplo, el compuesto (15) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y se añade a aproximadamente un equivalente de DAST a aproximadamente -78ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y el compuesto de fórmula Ie se aísla y se purifica usando técnicas convencionales, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se diluye con agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío. Después, el material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado de fórmula Ie.

Como alternativa, en el Esquema VI, etapa B' el compuesto (13) se fluorina para proporcionar el compuesto de fórmula Id de manera análoga al procedimiento descrito anteriormente en la etapa B.

Además, en el Esquema VI, etapa A', el compuesto de fórmula Id se convierte en el compuesto de fórmula Ie de manera análoga al procedimiento descrito anteriormente en la etapa A.

Más específicamente, los compuestos de fórmula Ig y fórmula Ih pueden prepararse como se muestra en el Esquema VlI. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica, por ejemplo, véase la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/US99/03449, publicada el 2 de septiembre de 1999. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema VII

16

En el Esquema VII, etapa A, el compuesto de fórmula If en la que Q representa un cicloalquilo (C3-8), un grupo aromático, sin sustituir o sustituido, tal como fenilo o un grupo heteroaromático, sin sustituir o sustituido, R^{c} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-carbonilo o junto con R^{p} un enlace, R^{p} representa hidrógeno, hidroxi o junto con R^{c} un enlace, q es un número entero 1, 2, 3 ó 4, R^{30} representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)fenilo donde el grupo fenilo está sustituido o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) y el resto de sustituyentes son como se han definido anteriormente en este documento, se convierte en la amina de fórmula Ig en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto If se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano y se calienta a reflujo. A la solución resultante se le añaden aproximadamente 1,1 equivalentes de un reactivo de borano, tal como complejo de borano-sulfuro de dimetilo. Después, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 a 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y después se trata con HCl 6 N. La reacción se calienta de nuevo a reflujo durante aproximadamente 1 hora, se enfría y el pH se ajusta a aproximadamente pH 10 con hidróxido sódico acuoso. Después, el producto, el compuesto Ig, se aísla y se purifica por técnicas convencionales tales como extracción y cromatografía.

Por ejemplo, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la fórmula Ig.

En el Esquema VlI, etapa B, el compuesto de fórmula Ig se sulfonila para proporcionar el compuesto de fórmula Ih en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto Ig se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, seguido de la adición de aproximadamente 1,05 equivalentes de trietilamina. La solución se enfría a aproximadamente 0ºC y se trata con aproximadamente 1,05 equivalentes de un cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula R^{30}SO_{2}Cl, tal como cloruro de metanosulfonilo. Después, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación. Después, el producto, el compuesto Ih, se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas por un especialista en la técnica, tales como extracción y cromatografía.

Por ejemplo, la mezcla de reacción después se diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano y bisulfato sódico acuoso al 10%. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Después, la fase y los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto Ih. Después, el compuesto Ih puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto purificado Ih.

Más específicamente, los compuestos de fórmula Ij y fórmula Ik pueden prepararse como se muestra en el Esquema VIII. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema VIII

17

En el Esquema VIII, etapa A, el compuesto de fórmula If puede hidrolizarse en condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de fórmula Ij. Por ejemplo, el compuesto If se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano y se trata con una base adecuada, tal como hidróxido sódico. Después, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con bisulfato sódico al 10%. Después, el compuesto Ij se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía.

Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto Ij. El compuesto Ij puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloroformo.

En el Esquema VIII, etapa B, el compuesto de fórmula Ij puede esterificarse en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto de fórmula Ik. Por ejemplo, el compuesto Ij se disuelve en un disolvente orgánico adecuado de fórmula R^{40}OH, en la que R^{40} representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-fenilo donde el grupo fenilo está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), tal como etanol y se burbujea gas HCl a través de la solución hasta que la mezcla se satura. Después, la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante aproximadamente 24 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. Al residuo se le añade más etanol y la mezcla se concentra de nuevo al vacío para proporcionar el éster etílico del compuesto Ik. Después, el compuesto Ik puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.

Más específicamente, los compuestos de fórmula Im pueden prepararse como se muestra en el Esquema IX. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema IX

18

En el Esquema IX, etapa A, el compuesto Ij se convierte fácilmente en la amida de fórmula Im en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto Ij se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano y se trata con un exceso de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y después se concentra al vacío. Después, el residuo se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. La solución se añade a una solución de un equivalente de una amina adecuada de fórmula R^{31}R^{32}NH, en la que R^{31} y R^{32} representan independientemente alquilo (C1-4) o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo o octahidroazocinilo, tal como dimetilamina en diclorometano con agitación. La mezcla se agita durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 0ºC y después se le añade bisulfato sódico acuoso al 10%. Después, el compuesto Im se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía ultrarrápida.

Por ejemplo, la mezcla de reacción se extrae después con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto Im. Después, éste puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto purificado Im.

Los compuestos de fórmula In pueden prepararse como se muestra en el Esquema X. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema X

19

En el Esquema X, etapa A, el compuesto de estructura (1) se combina con un compuesto de fórmula ClSO_{2}NR^{3}R^{4} en condiciones convencionales para proporcionar el compuesto de estructura (16). Por ejemplo, el compuesto (1) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano y se trata con aproximadamente un equivalente de una base adecuada, tal como DBU a aproximadamente 0ºC. Después, la solución se trata con aproximadamente un equivalente de un compuesto de fórmula ClSO_{2}NR^{3}R^{4}. Después, la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 4 a 16 horas. Después, la reacción se concentra al vacío para proporcionar el producto bruto (16) que después puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.

En el Esquema X, etapa B, el compuesto (16) se convierte en el compuesto de fórmula In de manera análoga al procedimiento indicado en el Esquema I, etapa B.

Como alternativa, en el Esquema X, etapa B', el compuesto (1) se fluorina de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa B con DAST para proporcionar el compuesto de estructura (17). En el Esquema X, etapa A', el compuesto (17) se convierte en el compuesto de fórmula In de manera análoga al procedimiento descrito anteriormente en la etapa A.

Los compuestos de fórmula Ip pueden prepararse como se muestra en el Esquema XI. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

Esquema XI

20

En el Esquema XI, etapa A, el fenol de estructura (18) se alquila con un agente alquilante adecuado de estructura R^{alk}-Hal en condiciones convencionales donde Hal es Br o Cl y R^{alk} es un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido, alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); o alquinilo (C2-10) para proporcionar el compuesto de estructura (19). Por ejemplo, el compuesto (18) se añade a aproximadamente un equivalente de una base adecuada, tal como hidruro sódico, en un disolvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente y se trata con aproximadamente un equivalente de un agente alquilante adecuado R^{alk}-Hal seguido de la adición de yoduro sódico. La reacción se calienta a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 2 horas y después se enfría. La reacción se diluye con agua, se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto bruto (19). El material bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.

En el Esquema X, etapa B, el compuesto (19) se fluorina de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa B con DAST para proporcionar el compuesto de fórmula Ip.

Los compuestos de fórmula Iq pueden prepararse como se muestra en el Esquema XII. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido previamente.

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Esquema XII

21

En el Esquema XII, etapa A, el compuesto de estructura (20) se convierte en la amida de estructura (21) en condiciones de acoplamiento de amida convencionales bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto (20) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y se trata con una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP), aproximadamente 1,6 equivalentes de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y aproximadamente un equivalente de un ácido adecuado de fórmula R^{alk}CO_{2}H. R^{alk} es un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido, alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); o alquinilo (C2-10). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 a 64 horas y se vierte en agua. Después, la mezcla de reacción inactivada se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar (21) bruto. El material bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.

Como alternativa, en la Etapa A, el compuesto 20 se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano con aproximadamente 1,2 equivalentes añadidos de trietilamina. Después, la solución se trata gota a gota con aproximadamente un equivalente de un cloruro de ácido de fórmula R^{alk}COCl. R^{alk} es un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido, un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido, alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); o alquinilo (C2-10). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 24 horas y se vierte en agua. Después, la mezcla de reacción inactivada se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar (21) bruto. El material bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.

En el Esquema XII, etapa B, el compuesto (21) se fluorina de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa B con DAST para proporcionar el compuesto de fórmula Iq.

La capacidad de los compuestos de fórmula I para potenciar la respuesta mediada por el receptor de glutamato puede determinarse usando colorantes indicadores de calcio fluorescentes (Molecular Probes, Eugene, Oregon., Fluo-3) y midiendo el eflujo evocado por glutamato del calcio en células HEK293 transfectadas con GluR4, como se describe con más detalle a continuación.

En un ensayo, se preparan placas de 96 pocillos que contienen monocapas de células HEK 293 que expresan de manera estable GluR4B humano (obtenido como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Número EP-A1-583917). Después se desecha el medio de cultivo tisular en los pocillos, y cada uno de los pocillos se lava una vez con 200 \mul de tampón (glucosa, 10 mM, cloruro sódico, 138 mM, cloruro de magnesio, 1 mM, cloruro de potasio, 5 mM, cloruro de calcio, 5 mM, N-[2hidroxietil]-piperazin-N-[ácido-2-etanosulfónico], 10 mM, a pH 7,1 a 7,3). Después las placas se incuban durante 60 minutos en la oscuridad con colorante Fluo3-AM 20 \muM (obtenido de Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon) en tampón en cada pocillo. Después de la incubación, cada pocillo se lava una vez con 100 \mul de tampón, se añaden 200 \mul de tampón y las placas se incuban durante 30 minutos.

También se preparan como se muestra a continuación soluciones para usar en le ensayo. Se preparan diluciones del compuesto de ensayo 30 \muM, 10 \muM, 3 \muM y 1 \muM usando tampón a partir de una solución 10 mM del compuesto de ensayo en DMSO. Se prepara una solución de ciclotiazida 100 \muM añadiendo 3 \mul de ciclotiazida 100 mM a 3 ml de tampón. La solución tampón de control se prepara añadiendo 1,5 \mul de DMSO a 498,5 \mul de tampón.

Después cada ensayo se realiza del siguiente modo. Se desechan 200 \mul de tampón de control en cada pocillo y se reemplazan con 45 \mul de solución tampón de control. Se toma una medida de fluorescencia de medición inicial usando un fluorímetro FLUOROSKAN II (obtenido de Labsystems, Needham Heights, MA, Estados Unidos, a Division of Life Sciences Internacional Plc). Después el tampón se retira y se reemplaza con 45 \mul de tampón y 45 \mul de compuesto de ensayo en tampón en pocillos apropiados. Se toma una segunda lectura de fluorescencia después de 5 minutos de incubación. Después se añaden 15 \mul de solución de glutamato 400 \muM a cada pocillo (concentración final de glutamato de 100 \muM), y se toma una tercera lectura. Las actividades de los compuestos de ensayo y las soluciones de ciclotiazida se determinan restando la segunda lectura de la tercera (fluorescencia debida a la adición de glutamato en presencia o ausencia de compuesto de ensayo o ciclotiazida) y se expresan con relación a la fluorescencia potenciada producida por ciclotiazida 100 \muM.

En otro ensayo, se usan células HEK293 que expresan de manera estable GluR4 humano (obtenidas como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP-A1-0583917) en la caracterización electrofisiológica de potenciadotes del receptor AMPA. La solución de registro extracelular contiene (en mM): NaCl 140, KCl 5, HEPES 10, MgCl_{2} 1, CaCl_{2} 2, glucosa 10, pH = 7,4 con NaOH, mOsm kg-1 295. La solución de registro intracelular contiene (en mM): CsCl 140, MgCl_{2} 1, HEPES 10, (N-[2-hidroxietil]piperazin-N1-[ácido 2-etanosulfónico]) EGTA 10 (ácido etilen-bis(oxietilen-nitrilo)tetraacético), pH = 7,2 con CsOH, mOsm Kg-1 295. Con estas soluciones, las pipetas de registro tienen una resistencia de 2-3 M\Omega. Usando la técnica de fijación de voltaje de células enteras (Hamill y col. (1981) Pflügers Arch., 391: 85-100), las células se someten a fijación de voltaje a -60 mV y se provocan respuestas de corriente de control a glutamato 1 mM. Después se determinan respuestas a glutamato 1 mM en presencia del compuesto de ensayo. Los compuestos se consideran activos en este ensayo si, a una concentración de ensayo de 10 \muM o menos, producen un aumento mayor del 10% en el valor de la corriente provocada por glutamato 1 mM.

Como se usa en este documento la expresión "potenciador apropiado del receptor AMPA" se refiere a un compuesto que inhibe la rápida desensibilización o desactivación de receptores AMPA a glutamato. Además, un potenciador apropiado de receptor AMPA produce un aumento mayor del 10% en el valor de la corriente provocada por glutamato 1 mM en el ensayo citado anteriormente.

Para determinar la potencia de los compuestos de ensayo, la concentración del compuesto de ensayo, tanto en la solución de baño como co-aplicada con glutamato, se aumenta en unidades semilogarítmicas hasta que se vea el máximo efecto. Los datos recogidos de este modo se ajustan a la ecuación de Hill, produciendo un valor de CE_{50}, que es indicio de la potencia del compuesto de ensayo. La reversibilidad de la actividad del compuesto de ensayo se determina evaluando respuestas de control al glutamato 1 mM. Una vez que se reestablecen las respuestas de control a la exposición con glutamato, la potenciación de estas respuestas por ciclotiazida 100 \muM se determina por su inclusión tanto en la solución de baño compuesto en la solución que contiene glutamato. De este modo, se puede determinar la eficacia del compuesto de ensayo con respecto a la de ciclotiazida.

Modelo de apoplejía

El modelo de apoplejía usado en este estudio es un modelo de oclusión permanente de la arteria cerebral media que se desarrolló por Tamura y col. J Cereb Blood Flor and Metab, Vol. 1, 53-60, 1981. Este modelo se usa mucho en estudios de apoplejía y se reconoce como un patrón de oro para ensayar agentes neuroprotectores. Tamura y colaboradores describieron un enfoque de craniectomía subtemporal para conseguir acceder a las regiones proximales de la arteria cerebral media. Después de la exposición, la arteria cerebral media se ocluye cerca de las ramas lenticuloestriadas laterales por electrocoagulación. La técnica usada en este documento es una ligera modificación de la técnica de Tamura que permite que el arco cigomático permanezca intacto y permite que los animales se recuperen mejor de la cirugía. Con esta modificación del modelo, se producen infartos reproducibles que implican regiones corticales y estriadas del cerebro. Todos los estudios de recuperación de funciones se realizan usando ratas Sprague Dawley macho de la Charles River's Corporation. A las ratas se les anestesia con isofluorano al 3% en nitrógeno al 70% y oxígeno al 30% y se mantiene la anestesia con isofluorano al 1-2%. Las ratas se colocan en posición lateral y la parte anterior de la cara se mantiene en una máscara de anestesia por medio de una varilla incisiva. La anestesia se mantiene mientras dure el procedimiento. La temperatura corporal se mantiene a 37ºC usando una sonda rectal y un pequeño sistema general homeotérmico de Harvard. Se colocan lágrimas artificiales de Butler Company en los ojos de la rata y el párpado derecho se cierra y se cubre con una pequeña pieza de cinta porosa de elastikon para reducir el daño al ojo durante la cirugía. El área entre el ángulo lateral derecho del ojo y la base de la oreja derecha se afeita y se limpia con un lavado quirúrgico de betadina y alcohol al 70% y se hace una incisión vertical curvada en la piel de 2 cm en el punto medio entre la órbita izquierda y el canal auditivo externo. Se hace una incisión alrededor de los márgenes superior e inferior del músculo temporal y el músculo se raspa desde el aspecto lateral del cráneo y se dobla hacia delante. Con la ayuda de un microscopio quirúrgico, la arteria cerebral media proximal se deja al descubierto a través de una craniectomía subtemporal usando una taladradora manual con una broca de acero de 1,4 mm. Después se usa un micro-rongeurs Fredman-Pearson curvo para retirar las piezas del cráneo sin quitar el arco cigomático, los contenidos orbitales, y sin someter a transección el nervio facial. Esta es una parte del procedimiento que difiere en algo del procedimiento originariamente presentado por Tamura y col. Su procedimiento retiraba parte del arco cigomático, mientras que el presente procedimiento lo deja intacto. Después de dejar al descubierto la arteria cerebral media, se retira la dura que recubre la arteria y la arteria se ocluye por coagulación micropolar desde la zona más próxima al tracto olfativo a la vena cerebral inferior. Después la arteria se somete a una transección con tijeras mini-vannus extra delicadas. Un ajuste de la unidad bipolar varía entre 15-20 durante el periodo de coagulación. Se usa sutura de nylon 3/0 quirúrgica para cerrar el sitio de incisión. Se aplica por vía tópica una pomada antibiótica al sitio de incisión. Cada rata recibe 40 mg/kg de cefazolina 1 día antes de la cirugía y el día de la cirugía para prevenir una infección. El éxito inicial de la cirugía se evalúa examinando la postura anormal de la rata después de recuperarse de la anestesia. La postura anormal se evalúa colgando las ratas por la cola y observando el retorcimiento del tórax y la extensión de las extremidades delanteras. La presencia de retorcimiento de tórax y la ausencia de extensión de las patas delanteras contralateral es la prueba inicial de que la cirugía ha sido exitosa. Para determinar si los animales son apropiados para incluirlos en el experimento para el ensayo de fármacos, se exponen a una serie neurológica de ensayos 24 horas después de la apoplejía. Esta serie neurológica de ensayos se desarrolló de modo que los animales pudieran ser examinados 24 horas después de la apoplejía antes de comenzar cualquier ensayo de fármaco. El propósito de usar esta serie neurológica es para eliminar los animales con deficiencias neurológicas mínimas y seleccionar sólo los animales con deficiencias neurológicas significativas a incluir en los experimentos de ensayo de fármacos. Este uso de la serie neurológica de ensayos reduce de manera significativa la variabilidad de los paradigmas experimentales. Para determinar si un fármaco realmente provoca recuperación en lugar de neuroprotección aguda, los fármacos no se administran hasta 48 horas después de la apoplejía.

Típicamente el fármaco se administra por vía intravenosa en dos dosis. Por ejemplo, a un grupo de ratas se le administran 100 \mug/kg por vía intravenosa y al otro grupo se le administran 3 \mug/kg y un tercer grupo es un control de vehículo. Las inyecciones intravenosas se administran diariamente durante 10 días comenzando 48 después de la apoplejía.

Ensayo de escalera

El ensayo de escalera es el ensayo más difícil de realizar para un animal después de oclusión de la arteria cerebral media. El ensayo de escalera que se desarrolló originariamente por Montoya y col, Journal of Neuroscience Methods, Vol. 36, 219-228, 1991, es un ensayo que mide la capacidad de alcanzar y agarrar en relación con una buena función motora. Los animales necesitan estar preadiestrados para este ensayo. A los animales se les adiestra para realizar la tarea antes de la cirugía de apoplejía y el ensayo se repite a intervalos después de la apoplejía. El ensayo requiere privación de comida y a los animales se les da 12-15 g de comida para ratas regular al día. A las ratas se les priva de comida alimentándolas sólo con la comida suficiente para mantener el peso molecular al 95% del peso corporal sin alimentos. Se coloca la rata en un aparato con una serie de escalones donde se colocan dos gránulos de comida en cada escalón. La rata sólo puede alcanzar los escalones del lado izquierdo con su pata delantera izquierda y los escalones del lado derecho con su pata delantera derecha. Los gránulos de comida están en pequeños pocillos en cada escalón. A medida que disminuye la altura de los escalones comienza a ser más difícil para la rata alcanzar el gránulo de comida en el escalón. Se coloca un total de 14 gránulos de comida en cada escalera. Se les deja a cada rata 10 minutos para agarrar y recuperar los gránulos de comida del recompensan. Después de 10 minutos se retira la doble escalera y se cuenta el número de gránulos de comida que quedan en cada escalera. Se cuenta el número total de gránulos de comida perdidos o desplazados con respecto a las patas traseras tanto ipsilateral como contralateral entre el grupo de vehículo de animales y el grupo de animales tratado con fármaco. La cantidad de gránulos de comida perdidos está directamente relacionada con la capacidad del animal de recuperar la buena función motora.

Ensayo de Cinta Adhesiva

El ensayo de cinta adhesiva se usa para medir la negligencia (neglect) sensorial. El neglect sensorial es una característica habitual en los pacientes de apoplejía. El neglect sensorial implica el neglect de una parte del cuerpo. El ensayo de cinta adhesiva para el neglect sensorial se desarrolló por Schallert y Whishaw, Behavioral Neuroscience, Vol. 98, 518-540, 1984. Este ensayo se ha llamado de forma variada el ensayo de cinta adhesiva o el ensayo de asimetría bilateral y se basa en observaciones del comportamiento de seres humanos con lesión cerebral unilateral. Si se presentan dos estímulos de manera simultánea, un en cada lado del cuerpo, el estímulo contralateral parece enmascararse y permanece sin detectar hasta que el estímulo ipsilateral se retira o se siente subjetivamente más débil. En ratas, el ensayo consiste en colocar cintas adhesivas (etiquetas adhesivas Avery, círculos de 1 cm) en la región radial distal de cada muñeca de las extremidades delanteras. La colocación de cada ensayo se realiza de forma aleatoria entre las extremidades delanteras contralateral e ipsilateral. La cinta en ambas patas delanteras se toca simultáneamente antes de colocar al animal en una jaula Plexiglas y se mide tanto la latencia al tocar como la latencia al retirar cada estímulo de las patas delanteras contralateral e ipsilateral con un cronómetro. El ensayo termina a los 5 minutos si las cintas aún no se han retirado. El detalle más importante a observar es el lateral el que contacta primero. Un fármaco que mejorase la recuperación de la función disminuiría la latencia con la que el animal toca la cinta colocada en la pata delantera contralateral.

Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se incluirá en un vehículo, y puede estar en forma de una cápsula, sello, papel, u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como vehículo, excipiente, o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de vehículos, excipientes, y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir de manera adicional agentes de lubricación, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes, o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención puede formularse de modo que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo 25 mg) del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención.

Formulación 1

Las cápsulas de gelatina duras se preparan usando los siguientes ingredientes:

	Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente Activo	250
Almidón, seco	200
Estearato de Magnesio	10
Total	460

Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 460 mg.

Formulación 2

Los comprimidos que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo se fabrican como se indica a continuación:

	Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente Activo	60
Almidón	45
Celulosa Microcristalina	35
Polivinilpirrolidona	4
Almidón Carboximetil Sódico	4,5
Estearato de Magnesio	0,5
Talco	1
Total	150

El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla de U.S. Nº 18. Después, el almidón carboximetil sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.

Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, cobaya, rata, perro o ser humano. Se entiende que el paciente preferido es un ser humano.

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Como se usan en este documento, cada uno de los términos "tratar" o "para tratar" significan aliviar los síntomas, eliminar la causa en una base temporal o permanente, prevenir o ralentizar la aparición de los síntomas de apoplejía en un paciente, o mejorar la recuperación posterior a la apoplejía en un paciente.

Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz, después de la administración de una dosis o múltiples dosis a un paciente, en el tratamiento del paciente que padece una apoplejía.

Una cantidad eficaz puede determinarse fácilmente por parte del médico encargado, como especialista en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis eficaz, el médico encargado considera diversos factores, incluyendo, pero sin limitación: la especie del mamífero; su tamaño, edad y salud general; el grado de o la intervención o gravedad de la apoplejía; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.

Los compuestos pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o intranasal. Como alternativa, el compuesto puede administrarse por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.

Los siguientes ejemplos y preparaciones representan la síntesis típica de los compuestos de fórmula I que se han descrito anteriormente de forma general. Estos ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna la invención. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un especialista habitual en la técnica. Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "equiv." se refiere a equivalentes, "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "ºC." se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "R_{f}" se refiere a factor de retención; "R_{t}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo abajo de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a metilsulfóxido; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "ac." se refiere a acuoso; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "metil-DAST" se refiere a trifluoruro de dimetilaminoazufre, "PdCl_{2}(dppf)" se refiere a [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II); "DAST" se refiere a trifluoruro de dietilaminoazufre, "DBU" se refiere a 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; y "TA" se refiere a temperatura ambiente.

Ejemplo 1 Preparación de [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

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Preparación de 1-amino-2-(4-yodofenil)propan-2-ol

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Esquema IV, Etapa A: El derivado de cianohidrina protegido con trimetilsililo de 4-yodoacetofenona se preparó in situ siguiendo generalmente el procedimiento descrito por Greenlee y Hangauer, Tetrahedron Lett., 24 (42), 4559 (1983). Por consiguiente, se añadió gota a gota cianotrimetilsilano (21,4 g, 0,216 mol) durante 5 minutos a una solución seca a temperatura ambiente que contenía 4-yodoacetofenona (44,3 g, 0,180 mol), 18-corona-6 (1,6 g, 6,1 mmol) y KCN (1,17 g, 0,018 mol) en THF (100 ml). La solución resultante se dejó en agitación durante 2,5 h. El análisis CCF (3:7 de EtOAc/Hexanos) mostró el consumo de la acetofenona de partida.

Esquema IV, etapa B: Una solución 10 M de borano en sulfuro de dimetilo (25 ml, 0,25 mol) se añadió rápidamente a la solución de reacción y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió lentamente HCl anhidro al 10% (en peso) en metanol durante 1 h (DESPRENDIMIENTO DE GAS). La solución se dejó en agitación durante una hora más y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título bruto en forma de un sólido blanco y en forma de la sal clorhidrato. Esta sal se trituró con metil t-butil éter y se filtró. La base libre se preparó añadiendo NaOH 1 N a una suspensión de la sal HCl en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y THF (350 ml) hasta que se alcanzó pH 12,3. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml). La fase orgánica que contenía la amina libre se concentró a presión reducida y los sólidos resultantes se trituraron con éter dietílico (30 ml) para producir el compuesto intermedio del título (35,6 g, 71,3%) en forma de un polvo blanquecino después del secado al vacío. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): \delta 7,68 (d, 2H, J = 8,4), 7,24 (d, 2H, J = 8,7), 2,78 (m, 2H), 1,46 (s, 3H).

Preparación de [2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

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Esquema I, Etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadió gota a gota cloruro de 2-propanosulfonilo (1,60 g, 0,011 mol) a 1-amino-2-(4-yodofenil)propan-2-ol (2,77 g, 0,01 mol) en 125 ml de CH_{2}Cl_{2} mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la mezcla se vertió en H_{2}O y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido. El semi-sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la LC-2000 prep. y eluyendo con un disolvente de 3:1 de Hexano/EtOAc, proporcionando el compuesto intermedio del título (744 mg, 19%) en forma de un material sólido. FDMS 382 (M*).

Análisis para C_{12}H_{18}NO_{3} S I:

Teoría:	C, 37,61	H, 4,73	N, 3,65
Encontrado:	C, 38,08	H, 4,26	N, 3,55

Preparación alternativa del compuesto del título

Esquema I, etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 2,10 g de cloruro de propanosulfonilo a 2,77 g de 1-amino-2-(4-yodofenil)propan-2-ol y 2,30 g de DBU en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 19:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto intermedio del título (1,0 g, 31%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 382 (M*-1).

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: En un matraz de una boca y de 10 ml, se añadió mediante lentamente una jeringa una solución de [2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (158 mg, 0,41 mmol) en 1,7 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución de DAST (66 mg, 0,41 mmol) en 0,3 ml de CH_{2}Cl_{2} mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido para proporcionar el compuesto del título final (113 mg) en forma de un sólido. E. M. de nebulización iónica 384 (M*-1).

Preparación adicional del compuesto del título final

Esquema I, etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 100 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadió gota a gota 1,0 g de [2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0,3 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un gradiente disolvente de 9:1 de hexano/acetato de etilo a 3:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (0,906 g) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 384 (M*-1).

Análisis para C_{12}H_{17}NO_{2}SFI:

Teoría:	C, 37,42	H, 4,44	N, 3,64
Encontrado:	C, 37,27	H, 4,33	N, 3,61

Ejemplo 1a Preparación de (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina y (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil] [(metiletil)sulfonil]amina

Se disolvió [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (2,0 g, preparada en el ejemplo 1) en etanol 3 A (30 ml) y se diluyó de nuevo con heptano (20 ml). [Como se usa en este documento, el término "etanol 3 A" se refiere a etanol que contiene metanol al 5%]. La mezcla se agitó por ultrasonido, formando una solución transparente incolora. Este lote se cargó sobre una columna cromatográfica Chiralpak AD preparativa de 8 x 28 cm que se pre-equilibró con etanol 3 A al 60%/heptano al 40%. El flujo eluyente fue de 300 ml/min y la longitud de onda de detección fue de 240 nm. La primera sustancia eluida fue (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina, [\alpha]_{D}= +18,5 (c = 1,08, MeOH) y la siguiente sustancia de elución fue (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina, \alpha]_{D}= -23,5 (c = 1,02, MeOH). El procedimiento anterior se repitió dos veces de manera análoga con [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (segunda realización, 3,0 g disueltos en 50 ml de etanol 3 A/heptano, 3:2 y una tercera realización, 2,0 g disueltos en 0,8 g disueltos en 40 ml de etanol 3 A/heptano, 3:2). De esta manera, en tres realizaciones, se resolvieron un total de 5,8 g de [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina en sus enantiómeros componentes con los siguientes rendimientos después de la concentración (al vacío) de las fracciones:

(+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (2,38 g, 41,0%);

(-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (1,2 g, 20,7%).

Condiciones del análisis: Chiralpak AD 0,46 x 35 cm , etanol al 60% (metanol al 5%)/Heptano al 40%; Flujo: 1,0 ml/min, longitud de onda de detección: 240 nm.

Para (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina: R_{t} = 5,4 min, EM (EN+) 384 (M-1).

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,73 (d, 2H, J = 8,1), 7,09 (d, 2H, J = 8,4), 4,27 (t, 1H, J = 6,2), 3,50 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 1,69 (d, 3H, J = 22), 1,30 (d, 3H, J = 7), 1,27 (d, 3H, J = 7).

Análisis para C_{12}H_{17}FlNO_{2}S:

Teoría:	C 37,41,	H 4,45,	N 3,64,
Encontrado:	C 37,54,	H 4,43,	N 3,64,

Para (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina: R_{t} = 10,1 min. EM (ES+) 384 (M-1).

Espectro ^{1}H RMN idéntico al de (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina.

Análisis para C_{12}H_{17}FlNO_{2}S:

Teoría:	C, 37,41;	H, 4,45;	N, 3,64,
Encontrado:	C, 37,56;	H, 4,43;	N, 3,59,

Ejemplo 2 Preparación de [2-fluoro-2-(4-fenilfenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

25

Esquema VI, Etapa A': En un matraz de una boca y de 10 ml se puso [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (113 mg, 0,29 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido fenilbórico (54 mg, 0,44 mmol), carbonato potásico (61 mg, 0,44 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)Pd (0) (17 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (3:1, 7 ml). Después, la mezcla se calentó a 100ºC con agitación durante 18 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido. El semi-sólido resultante se purificó por cromatografía radial (Cromatotrón, Harrison Research Inc., 840 Moana Court, Palo Alto Calif. 94306) usando un rotor de 2000 micras (gel de sílice) y eluyendo con un disolvente de 4:1 de Hexano/EtOAc, proporcionando el compuesto del título (33 mg, 34%) en forma de un aceite castaño de cristalización lenta. E. M. de nebulización iónica 335 (M*+1).

Análisis para C_{18}H_{22}NO_{2}S:

Teoría:	C, 64,45	H, 6,61	N, 4,18
Encontrado:	C, 65,50	H, 6,46	N, 4,05

Ejemplo 3 Preparación de 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amina}etil)fenil]bencenocarbonitrilo

26

Preparación de ácido 4-cianobencenobórico

27

Una solución de 4-bromobenzonitrilo (91 g, 0,50 mol) en THF (1,1 l) se secó en presencia de tamices moleculares 3 \ring{A} activados a temperatura ambiente. Esta solución se filtró y se enfrió a -100ºC. A la solución enfriada se le añadió una solución 1,6 M de n-butillitio en hexanos (355 ml, 0,567 mol) durante 15 min mientras se mantenía la temperatura interna entre -105 y -93ºC. A la mezcla de reacción naranja resultante se le añadió borato de trimetilo (81 g, 0,78 mol) durante 3 min, aumentando brevemente la temperatura de reacción a -72ºC. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -100ºC durante 5 minutos y después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2,3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 4 N a pH 2,2 y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida hasta un sólido amarillo pálido. Este sólido se purificó de nuevo por disolución en NaOH 1 N y extracción en CH_{2}Cl_{2}/THF (1:1, 2 x 200 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 4 N a pH 2,2 y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}/THF (1:1, 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron hasta un sólido bruto (64,6 g) que se trituró con éter dietílico (160 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto intermedio del título (44,0 g, 59,9%) en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (d_{6}-acetona, 300 MHz): \delta 8,03 (d, 2H, J = 8,1), 7,75 (d, 2H, J = 8,4), 7,54 (s, 2H).

Preparación de 4-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenocarbonitrilo

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Esquema VI, Etapa A: En un matraz de una boca y de 50 ml se pusieron 2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (350 mg, 0,90 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 1), ácido 4-cianobenceno-bórico (206 mg, 1,40 mmol), carbonato potásico (193 mg, 1,40 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (52 mg, 0,045 mmol) en dioxano/agua (3:1, 25 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido. El semi-sólido resultante se purificó por cromatografía radial (Cromatotrón) usando un rotor de 4000 micras (gel de sílice) y eluyendo con un disolvente de 3:1 de Hexano/EtOAc, proporcionando el compuesto intermedio del título (265 mg, 82%) en forma de un sólido. E. M. de nebulización iónica 357 (M*-1).

Análisis para C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}S:

Teoría:	C, 63,66	H, 6,18	N, 7,81
Encontrado:	C, 63,26	H, 6,49	N, 7,67

Preparación del compuesto del título final

Esquema VI, Etapa B: En un matraz de una boca y de 25 ml, se añadió lentamente mediante una jeringa una solución de 4-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenocarbonitrilo (253 mg, 0,70 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución de DAST (114 mg, 0,71 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un sólido. Después, este material bruto se purificó por cromatografía radial usando un rotor de 2000 micras (gel de sílice) y eluyendo con un disolvente de 3:1 de Hexano/EtOAc, proporcionando el compuesto del título (174 mg, 69%) en forma de un sólido blanco. p.f. 123º-126ºC. E. M. de nebulización iónica 359 (M*-1).

Análisis para C_{19}H_{2}1N_{2}O_{2}SF:

Teoría:	C, 63,31	H, 5,87	N, 7,77
Encontrado:	C, 62,72	H, 5,76	N, 7,72

Ejemplo 4 Preparación de ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico

29

Esquema VI, Etapa A': En un matraz de una boca y de 50 ml se combinaron [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (300 mg, 0,78 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido 4-carboxibenceno-bórico (188 mg, 1,13 mmol), carbonato potásico (156 mg, 1,13 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (52 mg, 0,05 mmol) en dioxano/agua (30 ml, 3:1). Después, la mezcla se calentó a 100ºC con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo el material bruto (350 mg) en forma de un sólido castaño. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (91 mg, 31%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 378 (M*-1).

Ejemplo 4a Preparación de ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (Enantiómero 1)

Se mezclaron (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (1,00 g, 2,6 mmol, preparada en el ejemplo 1a), ácido 4-carboxibenceno-bórico (627 mg, 3,8 mmol), carbonato potásico (520 mg, 3,8 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (206 mg, 0,2 mmol) y dioxano/agua (112 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 250 ml y se agitaron a 80ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCl 1 N y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 1,43 g en forma de un aceite oscuro. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (355 mg, es 36%) en forma de un sólido castaño. E. M. de nebulización iónica 378,3 (M*-1).

Ejemplo 4b Preparación de ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (Enantiómero 2)

Se mezclaron (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (1,00 g, 2,6 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido 4-carboxibenceno-bórico (485 mg, 2,9 mmol), Na_{2}CO_{3}/H_{2}O (4,4 ml, exceso), tetraquis(trifenilfos-
fina)paladio (0) (206 mg, 0,2 mmol) y dioxano (20 ml) en un matraz de una boca y de 50 ml y se agitaron a 80ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCl 1 N y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 871 mg en forma de una espuma. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto del título (500 mg, 51%) en forma de un sólido castaño. E. M. de nebulización iónica 378,1 (M*-1).

Calculado para C_{19}H_{22}NO_{4}SF\cdotH_{2}O:

Teoría:	C 57,41,	H 6,09,	N 3,52,
Encontrado:	C 57,20,	H 5,82,	N 3,52,

Ejemplo 5 Preparación de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina

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Esquema VI, Etapa A': En un matraz de una boca y de 50 ml se combinaron [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (200 mg, 0,53 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido 3-aminobenceno-bórico (188 mg, 0,76 mmol), carbonato potásico (104 mg, 0,76 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (41 mg, 0,036 mmol) en dioxano/agua (20 ml, 3:1). La mezcla se calentó a 100ºC con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo el material bruto (276 mg) en forma de un aceite oscuro. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:1 de Hexano/Acetato de Etilo, produciendo el compuesto del título (164 mg, 90%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 351,4 (M*+1).

Análisis calculado para: C_{18}H_{23}N_{2}O_{2}SF:

Teoría:	C, 61,69	H, 6,62	N, 7,99
Encontrado:	C, 61,53	H, 6,55	N, 8,13

Ejemplo 6 Preparación de [2-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}fenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

31

Un matraz de 50 ml equipado con un agitador y termómetro se cargó con DBU (67 mg, 1,1 equiv.), {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina (140 mg, 0,44 mmol, preparada en el ejemplo 5) y cloruro de metileno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. A esta solución en agitación se le añadió gota a gota cloro-cloruro de metanosulfonilo (69 mg, 1,5 equiv.). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la mezcla se vertió en H_{2}O y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo el material bruto (192 mg) en forma de un aceite amarillo. Este material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 9:1 de Cloruro de Metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (50 mg, 29%) en forma de una espuma blanca. Espectro de masas por nebulización iónica 427,1 (M*-1).

Análisis para C_{19}H_{25}N_{2}O_{4}S_{2}F:

Teoría:	C, 53,25	H, 5,88	N, 6,54
Encontrado:	C, 53,56	H, 6,11	N, 6,29

Ejemplo 6a Preparación de [2-Fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}fenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (Enantiómero 1)

Se mezclaron (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (300 mg, 0,78 mmol, preparada en el ejemplo 1a), el borato de formula:

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32

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(347 mg, 1,5 equiv.), carbonato potásico (156 mg, 1,5 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (75 mg, 0,06 mmol) y dioxano/agua (36 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 100 ml y se agitaron a 80ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 191 mg en forma de un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (86 mg, 26%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 427,1 (M*-1).

Calculado para: C_{19}H_{25}N_{2}O_{4}S_{2}F-H_{2}O:

Teoría:	C 51,08,	H 6,09,	N 6,27,
Encontrado:	C 51,29,	H 5,63,	N 6,29,

Ejemplo 6b Preparación de [2-Fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}fenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (Enantiómero 2)

Se mezclaron (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (493 mg, 1,28 mmol, preparada en el ejemplo 1a), el borato de fórmula:

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(385 mg, 1,30 mmol), Na_{2}CO_{3} 2,0 M/H_{2}O (2,2 ml, exceso), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg, 0,09 mmol) y dioxano (15 ml) en un matraz de una boca y de 50 ml y se agitaron a 80ºC durante una noche. Por la mañana la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 571 mg en forma de una espuma. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (294 mg, 56%) en forma de un sólido pardo. E. M. de nebulización iónica 427,3 (M*-1).

Calculado para: C_{19}H_{25}N_{2}O_{4}S_{2}F\cdotH_{2}O:

Teoría:	C 51,08,	H 6,09,	N 6,27,
Encontrado:	C 51,29,	H 5,63,	N 6,29,

Ejemplo 7 Preparación de [2-fluoro-2-(4-(3-tienil)fenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

34

Esquema VI, Etapa A': En un matraz de una boca y de 50 ml se combinaron [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (150 mg, 0,39 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido tiofeno-3-benceno-bórico (74 mg, 0,56 mmol), carbonato potásico (80 mg, 0,56 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31 mg, 0,027 mmol) en dioxano/agua (15 ml, 3:1). La mezcla se calentó a 100ºC con agitación durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo el material bruto (236 mg) en forma de un aceite oscuro. El aceite resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (107 mg, 81%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 340,0 (M*-1).

Análisis calculado para: C_{16}H_{20}NO_{2}S_{2}F:

Teoría:	C, 56,28	H, 5,90	N, 4,10
Encontrado:	C, 56,24	H, 5,86	N, 3,79,

Ejemplo 8 Preparación de [2-fluoro-2-(4-(3-piridil)fenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

35

Esquema VI, Etapa A': Se mezclaron [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (200 mg, 0,52 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido piridil-bórico (93 mg, 0,76 mmol), carbonato potásico (104 mg, 0,76 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (41 mg, 0,036 mmol) y dioxano/agua (20 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 100 ml y se agitaron a 90ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a presión reducida, produciendo 235 mg de un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de cloruro de 1:1 de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (126 mg, 72%) en forma de un semi-sólido. E. M. de nebulización iónica 337,2 (M*+1).

Calculado para C_{17}H_{21}N_{2}O_{2}SF:

Teoría:	C 60,69,	H 6,29,	N 8,33,
Encontrado:	C 60,86,	H 6,17,	N 7,99.

Ejemplo 9 Preparación de 2-{4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}-etil)fenil]fenil}etanonitrilo

36

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Esquema VI, etapa A': Se mezclaron [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (500 mg, 1,3 mmol, preparada en el ejemplo 1), ácido 4-fenilacetonitrilo-bórico (193 mg, 1,4 mmol), carbonato potásico (193 mg, 1,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (75 mg, 0,65 mmol), dioxano/agua (30 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 100 ml y se agitaron a 90ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (143 mg, 30%) en forma de un sólido amarillo. El material se recristalizó en 1:1 de acetato de etilo-hexano, P. F. 155º-157ºC. E. M. de nebulización iónica 373 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{23}N_{2}O_{2}SF:

Teoría:	C 64,15,	H 6,19,	N 7,48,
Encontrado:	C 63,91,	H 5,96,	N 7,37.

Ejemplo 10 Preparación de 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzaldehído

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37

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Preparación de 4-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzaldehído

38

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Esquema VI, etapa A: Se mezclaron [2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (1,05 g, 2,7 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 1), ácido 4-formilfenil-bórico (564 mg, 3,5 mmol), carbonato potásico (483 mg, 3,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (162 mg, 1,4 mmol) y dioxano/agua (60 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 250 ml y se agitaron a 90ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó en 1:1 de acetato de etilo-hexano, produciendo el compuesto intermedio del título (519 mg) en forma de un sólido. E. M. de nebulización iónica 360 (M*-1).

Calculado para C_{19}H_{23}NO_{4}S:

Teoría:	C 63,13,	H 6,41,	N 3,87,
Encontrado:	C 62,94,	H 6,29,	N 3,82.

Preparación del compuesto del título final

Esquema VI, etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadió gota a gota 4-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzaldehído (519 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0,19 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 3:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título final (0,337 g, 66%, mancha al fondo) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 362 (M*-1).

Calculado para C_{19}H_{22}NO_{3}SF:

Teoría:	C 62,79,	H 6,10,	N 3,85,
Encontrado:	C 65,22,	H 6,13,	N 3,21.

Ejemplo 11 Preparación de {4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}-N-metilcarboxamida

39

En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió mediante una jeringa 1 ml de cloruro de oxalilo a ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (150 mg, 0,40 mmol, preparado en el ejemplo 4) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de metilamina al 40% en agua (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 159 mg en forma de un semi-sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (51 mg, 32%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 393,1 (M*+1).

Calculado para C_{20}H_{25}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 61,21,	H 6,42,	N 7,14,
Encontrado:	C 59,92,	H 5,86,	N 6,84.

Ejemplo 11a Preparación de {4-[4-(1-Fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}-N-metilcarboxamida (Enantiómero 1)

En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido (+)-4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (300 mg, 0,79 mmol, preparado en el ejemplo 1a) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en dioxano (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de metilamina al 40% (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo 271 mg en forma de un semi-sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (100 mg, 32%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 391,2 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{25}N_{2}O_{3}SF\cdot1/2 H_{2}O:

Teoría:	C 59,82,	H 6,52,	N 6,98,
Encontrado:	C 59,69,	H 6,29,	N 6,81.

Ejemplo 11b Preparación de {4-[4-(1-Fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}-N-metilcarboxamida (Enantiómero 2)

En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido (-)-4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (300 mg, 0,79 mmol, preparado en el ejemplo 1a) en cloruro de metileno (15 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en dioxano (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de metilamina al 40% (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo 391 mg en forma de un sólido. Este material se purificó por recristalización en 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (231 mg, 49%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 391,4 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{25}N_{2}O_{3}SF\cdot1/2 H_{2}O:

Teoría:	C 59,82,	H 6,52,	N 6,98,
Encontrado:	C 59,78,	H 6,53,	N 6,89.

Ejemplo 12 Preparación de {4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}-N,N dimetilcarboxamida

40

En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (150 mg, 0,40 mmol, preparado en el ejemplo 4) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de dimetilamina al 40% en agua (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 167 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (97 mg, 60%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 407,4 (M*+1).

Calculado para C_{21}H_{27}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 62,05,	H 6,70,	N 6,89,
Encontrado:	C 61,32,	H 6,69,	N 6,85.

Ejemplo 13 Preparación de N-etil{4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}carboxamida

41

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En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (140 mg, 0,37 mmol, preparado en el ejemplo 4) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de etilamina 2,0 M en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 151 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (127 mg, 85%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 407,4 (M*+1).

Ejemplo 14 Preparación de 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenilo pirrolidinil-cetona

42

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En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzoico (200 mg, 0,53 mmol, preparado en el ejemplo 4) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en THF (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de 94 mg de pirrolina en THF (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 271 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (141 mg, 62%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 433,3 (M*+1).

Calculado para C_{23}H_{29}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 63,86,	H 6,76,	N 6,48,
Encontrado:	C 62,93,	H 6,40,	N 5,95.

Ejemplo 15 Preparación de N-{3-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}-etil)fenil]fenil}acetamida

43

En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 49 mg de cloruro de acetilo a 200 mg de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 5) y 63 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 193 mg en forma de una espuma. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (121 mg, 54%) en forma de una espuma blanca. E. M. de nebulización iónica 391,2 (M*-1).

Calculado para: C_{20}H_{25}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 61,20,	H 6,42,	N 7,13,
Encontrado:	C 60,28,	H 6,40,	N 6,76.

Ejemplo 16 Preparación de N-{3-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}-etil)fenil]fenil}propanamida

44

En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 58 mg de cloruro de propinilo a 200 mg de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 5) y 63 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 256 mg en forma de una espuma. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (130 mg, 56%) en forma de una espuma blanca. E. M. de nebulización iónica 405,5 (M*-1).

Calculado para: C_{21}H_{27}N_{2}O_{3}SF\cdot1/2H_{2}O:

Teoría:	C 60,69,	H 6,79,	N 6,74,
Encontrado:	C 60,95,	H 6,49,	N 6,77.

Ejemplo 17 Preparación de N-{3-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}-etil)fenil]fenil}butanamida

45

En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron 71 mg de cloruro de butirilo a 200 mg de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 5) y 63 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 211 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (130 mg, 54%) en forma de una espuma blanca. E. M. de nebulización iónica 419,2 (M*-1).

Calculado para: C_{22}H_{29}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 62,83,	H 6,95,	N 6,66,
Encontrado:	C 62,49,	H 6,84,	N 6,60.

Ejemplo 18 Preparación de amino-N-{3-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]-amino}etil)fenil]fenil}amida

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46

En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 0,1 ml de TFA en tolueno (5 ml) a 200 mg de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 5) y 56 mg de cianato sódico en tolueno (15 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a 45º-50ºC. Después, la reacción se calentó a 80ºC durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío reducido, produciendo un sólido. Esta sal TFA se liberó con NaOH 1 N y el producto deseado se extrajo en cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 168 mg en forma de una espuma. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:9 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (77 mg, 34%) en forma de una espuma amarilla. E. M. de nebulización iónica 392,2 (M*-1).

Calculado para: C_{19}H_{24}N_{3}O_{3}SF\cdotH_{2}O:

Teoría:	C 55,45,	H 6,37,	N 10,21,
Encontrado:	C 55,82,	H 6,02,	N 9,91.

Ejemplo 19 Preparación de N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzamida

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47

Preparación de [2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

48

En un matraz de 3 bocas y de 500 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 2,98 g de cloruro de propanosulfonilo a 3,92 g de 2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)propilamina y 3,19 g de DBU en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep 2000 de Water y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (940 mg, 16%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 302,1 (M*-1).

Preparación de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina

49

900 mg de [2-hidroxi-2-(4-nitrofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina y 1,2 equivalentes de Pd al 10%/C en acetato de etilo (50 ml) se sometieron a una atmósfera de hidrógeno mientras se agitaba a 413,685 kPa (60 psi) durante 3 horas. La solución se filtró a través de una capa de Celite® y el filtrado resultante se concentró a vacío reducido, produciendo 720 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (340 mg, 42%) en forma de un sólido castaño. E. M. de nebulización iónica 271,4 (M*-1).

Calculado para C_{12}H_{20}N_{2}O_{3}S:

Teoría:	C 52,92,	H 7,40,	N 10,29
Encontrado:	C 53,26,	H 7,40,	N 10,11

Preparación de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzamida

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Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 77 mg de cloruro de benzoílo a 135 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina y 56 mg de trietilamina en THF (20 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 233 mg en forma de un sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 2000 micras y eluyendo con un disolvente de acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (151 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 375,2 (M*-1).

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 130 mg de N-[4-1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]benzamida en cloruro de metileno (5 ml) a 62 mg de DAST en cloruro de metileno (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 136 mg en forma de una espuma blanca. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (79 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 60%. E. M. de nebulización iónica 377,4 (M*-1).

Calculado para C_{19}H_{23}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 60,30,	H 6,13,	N 7,31,
Encontrado:	C 60,20,	H 6,05,	N 7,30.

Ejemplo 20 Preparación de (3-cianofenil)-N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

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51

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Preparación de (3-cianofenil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

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52

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Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 91 mg de cloruro de 3-cianobenzoílo a 135 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 56 mg de trietilamina en THF (20 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 254 mg en forma de un sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 2000 micras y eluyendo con un disolvente de acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (131 mg, 66%) en forma de un aceite. E. M. de nebulización iónica 400,1 (M*-1).

Calculado para: C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}S:

Teoría:	C 59,83,	H 5,77,	N 10,47,
Encontrado:	C 61,33,	H 5,64,	N 10,19.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 110 mg de (3-cianofenil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida en cloruro de metileno (5 ml) a 48 mg de DAST en cloruro de metileno (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 110 mg en forma de un sólido castaño. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (62 mg, 62%) en forma de un sólido amarillo. E. M. de nebulización iónica 402,2 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{22}N_{3}O_{3}SF:

Teoría:	C, 59,54;	H, 5,49;	N, 10,41,
Encontrado:	C, 58,74;	H, 5,29;	N, 10,03.

Ejemplo 21 Preparación de N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-4-piridilcarboxamida

53

Preparación de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-4-piridilcarboxamida

54

Esquema XII, Etapa A: se mezclaron [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (350 mg, 1,3 mmol, preparada en el ejemplo 19), ácido isonicotínico (176 mg, 1 mmol), trietilamina (333 mg, 3,3 mmol), 4-dimetilamino-piridina (12,2 mg, DMAP) y HCl de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (298 mg, 1,6 mmol, DCC) con cloruro de metileno (15 ml) en un matraz de una boca y de 50 ml y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 64 horas. Después, la solución se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 471 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 19:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto intermedio del título (131 mg, 27%) en forma de un aceite. E. M. de nebulización iónica 378,5 (M*+1).

Calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{4}S:

Teoría:	C 57,27,	H 6,14,	N 11,13,
Encontrado:	C 57,75,	H 5,97,	N 11,05.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 80 mg de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-4-piridilcarboxamida en cloruro de metileno (5 ml) a 0,1 ml de DAST en cloruro de metileno (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 62,2 mg en forma de un sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 1000 micras mientras se eluía con un disolvente de acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (32 mg, 40%) en forma de un sólido amarillo pálido. E. M. de nebulización iónica 380,4 (M*+1).

Calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{3}SF\cdot1/2 H_{2}O:

Teoría:	C 55,56,	H 5,96,	N 10,81,
Encontrado:	C 55,40,	H 5,73,	N 10,41.

Ejemplo 22 Preparación de N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]{4-[2-(metoxicarbonilamino)etil]fenil} carboxamida

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55

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Preparación de N-[2-(4-bromofenil)etil]metoxicarboxamida

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56

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En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadieron gota a gota 260 mg de cloroformiato de metilo en acetona (5 ml) a 500 mg de 4-bromofenetil-amina y 291 mg de Na_{2}CO_{3} en acetona (20 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, la reacción se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo el compuesto intermedio del título (714 mg) en forma de un sólido blanco. Este material se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. E. M. de nebulización iónica 259,2 (M*+1).

Preparación del compuesto del título final

En un matraz de una boca y de 100 ml, se agitaron 285 mg de [2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 1), 200 mg de 4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolano (Dibron) y 215 mg de acetato potásico en DMF (15 ml) y se desgasificaron con argón durante 10 minutos. Después, se añadieron en porciones 15 mg de PdCl_{2}(dppf) y la reacción se agitó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron en porciones 3,40 mg de N-[2-(4-bromofenil)etil]metoxicarboxamida, 1,80 ml Na_{2}SO_{3}/H_{2}O y 15 mg más de PdCl_{2}(dppf) y después la mezcla se calentó a 80ºC y se agitó durante una noche. Por la mañana, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 616 mg de un aceite oscuro. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo. La recolección de la mancha del fondo proporcionó el compuesto del título final (55 mg, 17%) en forma de un aceite de cristalización lenta. E. M. de nebulización iónica 435,3 (M*-1).

Calculado para: C_{22}H_{29}N_{2}O_{4}SF:

Teoría:	C 60,53,	H 6,70,	N 6,42,
Encontrado:	C 60,52,	H 6,77,	N 6,06.

Ejemplo 23 Preparación de (2-{4-[(3,5-difluorofenil)metoxi]fenil}-2-fluoropropil)[(metiletil)sulfonil]amina

57

Preparación de [2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

58

En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro se pusieron 1,0 g de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 4,06 g de HBF_{4} al 48% en H_{2}O (20 ml) a 0ºC. Después, la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadieron en porciones 0,26 g de nitrito sódico y la agitación a esta temperatura se continuó durante 30 minutos más. Después, la reacción se calentó lentamente a 70ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la solución se llevó a pH 12 con NaOH 1 N y la solución se filtró. El filtrado se llevó a pH 3,0 con HCl 1 N y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 1,20 g de un aceite oscuro. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo. La recolección de la mancha del fondo proporcionó el compuesto intermedio del título (200 mg, 20%) en forma de un aceite de cristalización lenta. E. M. de nebulización iónica 272,4 (M*-1).

Preparación de (2-{4-[(3,5-difluorofenil)metoxi]fenil}-2-hidroxipropil)-[(metiletil)sulfonil]amina

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59

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Esquema XI, Etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 100 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 200 mg de [2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina en DMF (5 ml) a 35 mg de NaH en DMF (20 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se añadieron gota a gota 153 mg de bromuro de 3,5-difluorobencilo en DMF (5 ml) seguido de la adición en porciones de 92 mg de Nal. Después, la reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 410 mg de un aceite pardo. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo. La recolección de la mancha del fondo proporcionó el compuesto intermedio del título (70 mg, 24%) en forma de un aceite. E. M. de nebulización iónica 398,1 (M*-1).

Preparación del compuesto del título final

Esquema XI, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 70 mg de (2-{4-[(3,5-difluorofenil)metoxi]fenil}-2-hidroxipropil)[(metiletil)sulfonil]amina en cloruro de metileno (5 ml) a 0,1 ml de DAST en cloruro de metileno (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 64 mg de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 1000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título final (45 mg, 63%) en forma de un aceite naranja. E. M. de nebulización iónica 401,3 (M*).

Ejemplo 24 Preparación de {2-fluoro-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina

60

Preparación de {2-hidroxi-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina

61

Esquema VI, Etapa A: Se mezclaron [2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (383 mg, 100 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 1), ácido BOC-4-(etil)metil-fenil-bórico (688 mg, 200 mmol), carbonato potásico (276 mg, 200 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) y dioxano/agua (60 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 250 ml y se agitaron a 90ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un material de 3 manchas en forma de un aceite viscoso. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (383 mg, 72%, mancha del fondo) en forma de un aceite. E. M. de nebulización iónica 453 (M*-1).

Calculado para C_{21}H_{30}N_{2}O_{5}S_{2}:

Teoría:	C 55,48,	H 6,65,	N 6,16,
Encontrado:	C 55,11,	H 6,48,	N 6,04.

Preparación del compuesto del título final

Esquema VI, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 383 mg de {2-hidroxi-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina en cloruro de metileno (5 ml) a 0,1 ml de DAST en cloruro de metileno (20 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (228 mg, 56%) en forma de un aceite. E. M. de nebulización iónica 455 (M*-1).

Calculado para C_{21}H_{29}N_{2}O_{4}S_{2}F:

Teoría:	C 55,24,	H 6,41,	N 6,13,
Encontrado:	C 55,05,	H 6,41,	N 6,10.

Ejemplo 25 Preparación de (4-clorofenil)-N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

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Preparación de (4-clorofenil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

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63

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Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 142 mg de cloruro de 4-clorobenzoílo a 200 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 310 mg en forma de un sólido blanco. Este material se purificó por recristalización en 1:1 de hexano-acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (165 mg, 54%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 409,2 (M*-1).

Calculado para C_{19}H_{23}N_{2}O_{4}SCl:

Teoría:	C 55,53,	H 5,64,	N 6,82,
Encontrado:	C 55,33,	H 5,47,	N 6,75.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 100 mg de (4-clorofenil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,03 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 108 mg en forma de una espuma. Este material se trituró en 19:1 de hexano/acetato de etilo durante 1/2 h y después se filtró, produciendo el compuesto del título final (90 mg, 87%) en forma de un sólido castaño. E. M. de nebulización iónica 413,1 (M*).

Calculado para: C_{19}H_{22}N_{2}O_{3}SFCl\cdot1/2 H_{2}O:

Teoría:	C 54,08,	H 5,49,	N 6,64,
Encontrado:	C 53,91,	H 5,28,	N 6,75.

Ejemplo 26 Preparación de (6-cloro(3-piridil))-N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

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Preparación de (6-cloro(3-piridil))-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

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Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 142 mg de cloruro de 6-cloronicotinoílo a 200 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 294 mg en forma de un sólido blanco. Este material se purificó por recristalización en acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (161 mg, 53%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 412,1 (M*-1).

Calculado para C_{18}H_{22}N_{3}O_{4}SCl:

Teoría:	C. 52,49,	H 5,38,	N 10,20,
Encontrado:	C 51,94,	H 5,20,	N 9,87.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 100 mg de (6-cloro(3-piridil))-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,03 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 118 mg en forma de una
espuma.

Este material se trituró en 19:1 de hexano/acetato de etilo durante 1/2 h y después se filtró, produciendo el compuesto del título final (80 mg, 81%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 414,1 (M*).

Calculado para: C_{18}H_{21}N_{3}O_{3}SFCl:

Teoría:	C 52,23,	H 5,11,	N 10,15,
Encontrado:	C 52,49,	H 5,26,	N 9,75.

Ejemplo 27 Preparación de (4-cianofenil)-N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

66

Preparación de (4-cianofenil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

67

Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 135 mg de cloruro de 4-cianobenzoílo a 200 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 294 mg en forma de un sólido blanco. Este material se purificó por recristalización en 2:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo el compuesto intermedio del título (131 mg, 55%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 400,2 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}S:

Teoría:	C 59,83,	H 5,77,	N 10,46,
Encontrado:	C 59,00,	H 5,53,	N 10,27.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 100 mg de (4-cianofenil)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,03 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 107 mg en forma de un sólido amarillo. Este material se trituró en 19:1 de hexano/acetato de etilo durante 1/2 h y después se filtró, produciendo el compuesto del título final (65 mg, 65%) en forma de un sólido castaño. E. M. de nebulización iónica 404,1 (M*+1).

Calculado para C_{20}H_{22}N_{3}O_{3}SF\cdot1/2 H_{2}O:

Teoría:	C 58,23,	H 5,62,	N 10,18,
Encontrado:	C 58,36,	H 5,37,	N 10,16.

Ejemplo 28 Preparación de etoxi-N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

68

Preparación de etoxi-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida

69

Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 89 mg de cloroformiato de etilo a 200 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 83 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 317 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón mientras se usaba un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente isocrático de 7:3 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (200 mg, 78%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 343,2 (M*-1).

Calculado para C_{15}H_{24}N_{2}O_{5}S:

Teoría:	C 52,30,	H 7,02,	N 8,13,
Encontrado:	C 52,01,	H 6,98,	N 7,95.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 175 mg de etoxi-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carboxamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,04 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 181 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 2000 micras y eluyendo con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (101 mg, 57%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 345,1 (M*-1).

Calculado para: C_{15}H_{23}N_{2}O_{4}SF:

Teoría:	C 52,01,	H 6,69,	N 8,09,
Encontrado:	C 51,82,	H 6,64,	N 8,22.

Ejemplo 29 Preparación de N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]isoxazol-5-ilcarboxamida

70

Preparación de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]isoxazol-5-ilcarboxamida

71

Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 159 mg de cloruro de isoxazol-5-carboxilo a 300 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 122 mg de trietilamina en THF (35 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 2 h. Después, la mezcla se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 416 mg en forma de un sólido. Este material se purificó por recristalización en 1:1 de acetato de etilo/hexano, produciendo el compuesto intermedio del título (207 mg, 51%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 366,1 (M*-1).

Calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{5}S

Teoría:	C 52,30,	H 5,76,	N 11,43,
Encontrado:	C 52,25,	H 5,80,	N 11,25.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 200 mg de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]isoxazol-5-ilcarboxamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,07 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 321 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 2000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (187 mg, 94%) en forma de un semi-sólido. E. M. de nebulización iónica 368,2 (M*-1).

Calculado para: C_{16}H_{20}N_{3}O_{4}SF:

Teoría:	C 52,02,	H 5,46,	N 11,37,
Encontrado:	C 51,70,	H 5,59,	N 10,88.

Ejemplo 30 Preparación de 4-(dimetilamino)-N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]butanamida

72

Preparación de 4-(dimetilamino)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]butanamida

73

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En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió mediante una jeringa 1 ml de cloruro de oxalilo a 306 mg de clorhidrato del ácido 4-(dimetilamino)butírico en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después a esta temperatura, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta y la mezcla comenzó a producir espuma. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante 1 h y después se concentró a vacío reducido, produciendo un sólido amarillo. Este sólido se añadió en porciones a un matraz de una boca y de 100 ml que contenía 460 mg de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 19) y 183 mg de trietilamina en THF (25 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h a esta temperatura, la mezcla se concentró a vacío reducido y el sólido resultante se recogió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 794 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón mientras se usaba un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente isocrático de metanol/NH_{4}OH al 1%, produciendo el compuesto intermedio del título (350 mg, 51%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 385 (M*).

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 335 mg de 4-(dimetilamino)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]butanamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,11 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 160 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 2000 micras y eluyendo con un disolvente de metanol/NH_{4}OH al 1%, produciendo el compuesto del título final (100 mg, 30%) en forma de un semi-sólido. E. M. de nebulización iónica 388,0 (M*+1).

Ejemplo 31 Preparación de N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-3-tienilcarboxamida

74

Preparación de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)-fenil]-3-tienilcarboxamida

75

Esquema XII, Etapa A: Se mezclaron [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (300 mg, 1,1 mmol, preparada en el ejemplo 19), ácido 3-tiofenocarboxílico (169 mg, 1,2 mmol), trietilamina (333 mg, 3,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (15 mg, DMAP), 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida-HCl (260 mg, 1,2 mmol) y cloruro de metileno (25 ml) en un matraz de una boca y de 50 ml y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 64 horas. Después, la solución se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 634 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón, usando un rotor de 4000 micras y eluyendo con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (151 mg, 36%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 381,1 (M*+1).

Calculado para: C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}:

Teoría:	C 53,38,	H 5,80,	N 7,32,
Encontrado:	C 53,29,	H 5,79,	N 7,39.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 100 mg de N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-3-tienilcarboxamida en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,03 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 111 mg en forma de una espuma. Este material se trituró en 19:1 de hexano/acetato de etilo durante 1/2 h y después se filtró, produciendo el compuesto del título final (80 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 385,1 (M*+1).

Calculado para: C_{17}H_{21}N_{2}O_{3}S_{2}F:

Teoría:	C 53,11,	H 5,51,	N 7,29,
Encontrado:	C 52,93,	H 5,44,	N 7,15.

Ejemplo 32 Preparación de {2-fluoro-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina

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76

Preparación de 1-amino-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]propan-2-ol

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77

En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 50 ml de cianuro de trimetilsililo a 26 g de 4'-benciloxacetofenona y 3,9 g de yoduro de cinc mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante una noche. Por la mañana, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la fase orgánica se lavó de nuevo una vez con Na_{2}HCO_{3} sat., se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 23,25 g en forma de un aceite naranja. A causa de posibles problemas de estabilidad, este material se usó inmediatamente y se puso en 300 ml de THF en un matraz de una boca y de 1000 ml. Mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron mediante una jeringa 100 ml de complejo de BH_{3}-THF y la reacción se agitó durante una noche. Por la mañana, se añadieron gota a gota 10 ml de ácido clorhídrico conc. a temperatura ambiente y apareció una espumación severo. Después, la mezcla se concentró a vacío reducido. La sal HCl resultante se liberó mientras se agitaba en NaOH 1 N y la amina libre se extrajo en acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 24,31 g en forma de un semi-sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep. 2000 de Water y eluyendo con un gradiente disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/metanol a metanol/NH_{4}OH al 1%, produciendo el compuesto intermedio del título (8,61 g, 27%) en forma de un sólido blanco. (FD) E. M. 256,9 (M*).

Calculado para: C_{16}H_{19}NO_{2}:

Teoría:	C 74,68,	H 7,44,	N 5,44,
Encontrado:	C 74,20,	H 7,29,	N 5,44.

Preparación de {2-hidroxi-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina

78

Esquema I, Etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 1000 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 5,69 g de cloruro de propanosulfonilo a 8,60 g de 1-amino-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]propan-2-ol y 6,21 g de DBU en THF (300 ml) mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se concentró a vacío reducido. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 10,2 g en forma de un sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep. 2000 de Water y eluyendo con un disolvente de 9:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (6,14 g, 50%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 362,2 (M*-1).

Calculado para: C_{19}H_{25}NO_{4}S:

Teoría:	C 62,79	H 6,93,	N 3,85,
Encontrado:	C 62,85,	H 6,89,	N 3,88.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 400 mg de {2-hidroxi-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,1 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 340 mg en forma de un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (271 mg, 68%) en forma de un semi-sólido. E. M. de nebulización iónica 364,2 (M*-1).

Calculado para C_{19}H_{24}NO_{3}SF:

Teoría:	C 62,44,	H 6,62,	N 3,83,
Encontrado:	C 62,39,	H 6,58,	N 3,92.

Ejemplo 33 Preparación de 2-{[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenoxi]metil}bencenocarbonitrilo

79

Preparación de [2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina

80

3,00 g de {2-hidroxi-2-[4-(fenilmetoxi)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 32) y 3,10 g de Pd al 10%/C en acetato de etilo (300 ml) se sometieron a una atmósfera de hidrógeno mientras se agitaba a 613,685 kPa (60 psi) durante 4 horas. La solución se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado resultante se concentró a vacío reducido, produciendo el compuesto intermedio del título (2,48 g, 100%) en forma de una espuma. Este material cristalizó lentamente y se usó sin purificación adicional. E. M. de nebulización iónica 272,1 (M*-1).

Calculado para C_{12}H_{19}NO_{4}S\cdot1/2 H_{2}O:

Teoría:	C 51,03,	H 7,14,	N 4,96
Encontrado:	C 51,20,	H 7,21,	N 4,71

Preparación de 2-{[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenoxi]metil}bencenocarbonitrilo

81

Esquema XI, Etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 400 mg de [2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina en DMF (10 ml) a 40 mg de NaH en DMF (30 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se añadieron gota a gota 290 mg de \alpha-bromo-2-cianotolueno en DMF (10 ml) seguido de la adición en porciones de 184 mg de Nal. Después, la reacción se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío reducido, produciendo 612 mg de un aceite pardo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (161 mg, 28%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 387,9 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{4}S:

Teoría:	C 61,84,	H 6,23,	N 7,21
Encontrado:	C 59,83,	H 5,65,	N 7,36

Preparación del compuesto del título final

Esquema XI, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 150 mg de 2-{[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenoxi]metil}bencenocarbonitrilo en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,06 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 157 mg en forma de un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 9:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (91 mg, 60%) en forma de un sólido. E. M. de nebulización iónica 389,2 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{23}N_{2}O_{3}SF:

Teoría:	C 61,52,	H 5,94,	N 7,17,
Encontrado:	C 61,16,	H 5,93,	N 7,14.

Ejemplo 34 Preparación de [2-fluoro-2-(4-metoxifenil)propil][(metiletil)sulfonil]-amina

82

Preparación de 1-amino-2-(4-metoxifenil)propan-2-ol

83

En un matraz de una boca y de 100 ml, se añadieron gota a gota 28,5 ml de cianuro de trimetilsililo a 10 g de 4'-metoxiacetofenona y 2,28 g de yoduro de cinc, mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se dejó en agitación a esta temperatura durante una noche. Por la mañana, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la fase orgánica se lavó de nuevo una vez con Na_{2}HCO_{3} sat., se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 13 g. en forma de un aceite castaño. A causa de los posibles problemas de estabilidad, este material se usó inmediatamente y se puso en 200 ml de THF en un matraz de una boca y de 500 ml. Mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron mediante una jeringa 70 ml de complejo de BH_{3}-THF y la reacción se agitó durante una noche. Por la mañana, se añadieron gota a gota 10 ml de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente y comenzó una espumación severo. Después, la mezcla se concentró a vacío reducido. La sal HCl resultante se liberó mientras se agitaba en NaOH 1 N y la amina libre se extrajo en acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 7,31 g de un material de 2 manchas. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep. 2000 de Water y eluyendo con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/metanol, produciendo el compuesto intermedio del título (3,01 g, 24%) en forma de un aceite que era la mancha superior. (FD) E. M. 180,3 (M*-1).

Calculado para: C_{10}H_{15}NO_{2}

Teoría:	C 66,27,	H 8,34,	N 7,73,
Encontrado:	C 64,46,	H 7,94,	N 7,50.

Preparación de [2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)propil][metiletil)sulfonil]-amina

84

Esquema I, Etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 500 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 2,53 g de cloruro de propanosulfonilo a 3,00 g de 1-amino-2-(4-metoxifenil)propan-2-ol y 2,70 g de DBU en THF (200 ml) mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se concentró a vacío reducido. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 3,61 g en forma de un sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep. 2000 de Water y eluyendo con un disolvente de 9:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (2,71 g, 57%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 286,2 (M*-1).

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadió gota a gota 1,00 g de [2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0,41 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 1,07 g en forma de un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (851 mg, 85%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 288,1 (M*-1).

Calculado para C_{13}H_{20}NO_{3}SF:

Teoría:	C 53,96,	H 6,97,	N 4,84,
Encontrado:	C 53,16,	H 6,76,	N 4,81.

Ejemplo 35 Preparación de {2-[4-(3,5-difluorofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(metiletil)sulfonil]amina

85

Preparación de:

86

En un matraz de una boca y de 500 ml equipado con un agitador y termómetro, se pusieron 10,0 g de 4'-yodoacetofenona, 1,0 g de PdCl_{2}(dppf) y 17 ml trietilamina en Dioxano (160 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después, esta solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos, seguido de la adición mediante una jeringa de 8,8 ml de pinacolborano. La adición fue exotérmica y la solución se volvió oscura inmediatamente. Después, la reacción se calentó a 85ºC durante 6 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con éter. Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo un sólido blanco. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep. 2000 de Water y eluyendo con 19:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título intermedio, derivado de acetofenona, (6,4 g, 64%) en forma de un polvo blanco.

Preparación de:

87

En un matraz de una boca y de 25 ml, se añadieron gota a gota 1,6 ml de cianuro de trimetilsililo a 1,0 g del derivado de acetofenona preparado anteriormente y 131 mg de yoduro de cinc mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después, la reacción se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (25 ml) y la fase orgánica se lavó de nuevo una vez con Na_{2}HCO_{3} sat., se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 910 mg en forma de un semi-sólido. A causa de los posibles problemas de estabilidad, este material se usó inmediatamente y se puso en 20 ml de THF en un matraz de una boca y de 100 ml. Mientras se agitaba a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron mediante una jeringa 4 ml de complejo de BH_{3}-DMS y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico conc. a temperatura ambiente y comenzó una espumación severo. La mezcla se diluyó con éter (50 ml) y la reacción se agitó durante una hora más. El precipitado que se formó se recogió por filtración, produciendo el compuesto del título intermedio, derivado de amina, (910 mg, 72%) en forma de un polvo blanco en forma de la sal HCl.

Preparación de:

88

En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 1,05 g de cloruro de propanosulfonilo a 2,10 g del derivado de amina preparado justo antes y 2,14 g de DBU en THF (60 ml) mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se concentró a vacío reducido. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 600 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de 3:2 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título intermedio, derivado de sulfonilo, (250 mg, 10%) en forma de un aceite. E. M. de nebulización iónica 382,2 (M*-1).

Preparación de {2-[4-(3,5-difluorofenil)fenil]-2-hidroxipropil}[(metiletil)sulfonil]amina

89

El derivado de sulfonilo preparado justo antes (250 mg, 0,65 mmol), 1-bromo-3,5-difluorobenceno (138 mg, 0,71 mmol), carbonato sódico (1,1 ml de una solución 2,0 M, 1,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,65 mmol) y dioxano (10 ml) se mezclaron en un matraz de una boca y de 50 ml y se agitaron a 70ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo 286 mg de un aceite viscoso. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 1:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (73 mg, 31%, mancha superior) en forma de un aceite transparente. E. M. de nebulización iónica 368,2 (M*-1).

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 22 mg de {2-[4-(3,5-difluorofenil)fenil]-2-hidroxipropil}[(metiletil)sulfonil]amina en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0,01 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo 18,4 mg en forma de un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 1000 micras mientras se eluía con un disolvente de 7:3 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (12 mg, 52%) en forma de un aceite viscoso. E. M. de nebulización iónica 370,2 (M*-1).

Ejemplo 36 Preparación de [(dimetilamino)sulfonil][2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil]amina

90

Preparación de [(dimetilamino)sulfonil][2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil]-amina

91

Esquema X, Etapa A: En un matraz de 3 bocas y de 500 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 358 mg de cloruro de dimetilsulfamoílo a 554 mg de 1-amino-2-(4-yodofenil)propan-2-ol (intermedio preparado en el ejemplo 1) y 380 mg de DBU en THF (125 ml) mientras se agitaba a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se concentró a vacío reducido. El aceite resultante se recogió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 3:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (257 mg, 33%) en forma de un sólido blanco. (Fd) E. M. 384 (M*).

Calculado para: C_{11}H_{17}N_{2}O_{3}SI:

Teoría:	C 34,39,	H 4,46,	N 7,29,
Encontrado:	C 33,25,	H 4,24,	N 6,80.

Preparación del compuesto del título final

Esquema X, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 257 mg de [(dimetilamino)sulfonil][2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil]amina en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0,08 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo un aceite amarillo. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 3:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (147 mg, 57%) en forma de un sólido blanco; p.f. 115º-117ºC. E. M. de nebulización iónica 385 (M*+1).

Calculado para: C_{11}H_{16}N_{2}O_{2}SI:

Teoría:	C 34,21,	H 4,18,	N 7,25,
Encontrado:	C 34,04,	H 4,41,	N 7,59.

Ejemplo 37 Preparación de 4-[4-(2{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-1-fluoro-isopropil)-fenil]bencenocarbonitrilo

92

Preparación de 4-[4-(2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-1-hidroxi-isopropil)fenil]bencenocarbonitrilo

93

Esquema VI, Etapa A: Se mezclaron [(dimetilamino)sulfonil][2-hidroxi-2-(4-yodofenil)propil]amina (384 mg, 1,0 mmol, preparada en el ejemplo 36), ácido 4-cianobenceno-bórico (191 mg, 1,3 mmol), carbonato potásico (179 mg, 1,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) y dioxano/agua (60 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 100 ml y se agitaron a 70ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O y el producto deseado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó de nuevo una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite viscoso. Este material de dos manchas se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 9:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (255 mg, 71%, mancha del fondo) en forma de un sólido blanco. (FD) E. M. 359 (M*).

Calculado para: C_{18}H_{21}N_{3}O_{3}S\cdot1/4 H_{2}O:

Teoría:	C 59,34,	H 5,77,	N 11,54,
Encontrado:	C 58,89,	H 5,63,	N 11,26.

Preparación del compuesto del título final

Esquema VI, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 25 ml equipado con un agitador y termómetro, se añadieron gota a gota 209 mg de 4-[4-(2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-1-hidroxi-isopropil)fenil]bencenocarbonitrilo en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a 0,07 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) mientras se agitaba a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío reducido, produciendo un sólido. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras mientras se eluía con un disolvente de 3:1 de hexano/acetato de etilo, produciendo el compuesto del título final (132 mg, 63%) en forma de un sólido blanco. (FD) E. M. 361 (M*).

Ejemplo 38 Preparación de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(dimetilamino)sulfonil]amina

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94

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Se mezclan [(dimetilamino)sulfonil][2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil]amina (386, 1,0 mmol, preparada en el ejemplo 36), ácido 3-aminobencenobórico (201 mg, 1,3 mmol), carbonato potásico (179 mg, 1,3 mmol), tetraquis(trife-
nilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) y dioxano/agua (60 ml, 3:1) en un matraz de una boca y de 100 ml y se agitan a 70ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en H_{2}O y el producto deseado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava de nuevo una vez con H_{2}O, se seca sobre K_{2}CO_{3}, se filtra y se concentra a presión reducida. El material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 2000 micras con eluyente de hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 39 Preparación de [(dimetilamino)sulfonil][2-fluoro-2-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}fenil)propil]amina

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95

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En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añaden gota a gota 285 mg de cloruro de metanosulfonilo a 350 mg de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(dimetilamino)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 38) y 380 mg de DBU en THF (125 ml) mientras se agita a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se concentra a vacío reducido. El material resultante se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava dos veces con H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío reducido. Este material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras con un eluyente de hexano/acetato para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 40 Preparación de [(dimetilamino)sulfonil]{2-fluoro-2-[4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}fenil)fenil]propil}amina

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96

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En un matraz de 3 bocas y de 250 ml equipado con un agitador y termómetro, se añaden gota a gota 356 mg de cloruro de 2-propanosulfonilo a 350 mg de {2-[4-(3-aminofenil)fenil]-2-fluoropropil}[(dimetilamino)sulfonil]amina (preparada en el ejemplo 38) y 380 mg de DBU en THF (125 ml) mientras se agita a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante una noche a esta temperatura. Por la mañana, la reacción se concentra a vacío reducido. El material resultante se recoge en acetato de etilo y la fase orgánica se lava dos veces con H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío reducido. Este material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras con un eluyente de hexano/acetato para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 41 Preparación de 4-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenosulfonamida

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97

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Preparación de 4-bromobencenosulfonamida

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98

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Se mezclaron cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1,0 g, 3,9 mmol), solución de metanol/amoniaco (5 ml, exceso) y metanol (5 ml) en un matraz de una boca y de 25 ml y se agitaron durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Por la mañana, la reacción se concentró a vacío reducido, produciendo el compuesto intermedio del título (1,13 g, 100%) en forma de un sólido blanco. Este material se usó sin purificación adicional. E. M. de nebulización iónica 235,9 (M*).

Preparación de 4-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenosulfonamida

99

Se mezclaron 4-bromobencenosulfonamida (236 mg, 1,0 mmol), el derivado de sulfonilo intermedio preparado en el ejemplo 35 de estructura:

100

(575 mg, 1,5 mmol), carbonato sódico (1,2 ml de una solución 2,0 M, 1,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,65 mmol) y dioxano (20 ml) en un matraz de una boca y de 50 ml y se agitaron a 70ºC durante una noche. Por la mañana, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en H_{2}O y el producto deseado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava de nuevo una vez con H_{2}O, se seca sobre K_{2}CO_{3}, se filtra y se concentra a presión reducida. Este material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras para proporcionar el compuesto del título.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añaden gota a gota 412 mg de 4-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenosulfonamida en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0,14 ml de DAST en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) mientras se agita a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se diluye con CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Esta fase orgánica se lava con H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío reducido. Este material bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice empleando el Cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras con un eluyente de hexano/acetato para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 41A Preparación de 4-[4-((1S)-1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenosulfonamida

101

En un matraz de una boca y de 500 ml equipado con un agitador se pusieron (+)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina (3,42 g, 8,87 mmol, véase el ejemplo 1a), pinacolatodiboro (2,40 g, 9,45 mmol) y acetato potásico (2,58 g, 3 equivalentes) en DMF (180 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente y se desgasificó con argón durante 10 minutos. Después, se añadió en porciones PdCl_{2}(dppf) (180 mg) y la reacción se agitó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla oscura se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadieron en porciones 4-bromo-fenilsulfonamida (3,97 g, 16,8 mmol) y una cantidad adicional de PdCl_{2}(dppf) (180 mg). Esto se siguió de la adición mediante una jeringa de 21,6 ml de carbonato sódico 2,0 M/agua. Después, la mezcla se calentó a 80ºC y se agitó durante una noche. Por la mañana, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua. El material deseado se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo 6,41 g del material bruto (2 manchas por cromatografía de capa fina, CCF) en forma de un aceite oscuro. Este material se separó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando la Prep. 2000 de Waters y eluyendo con un disolvente isocrático de cloruro de metileno/acetato de etilo (9:1) para proporcionar el compuesto del título (2,47 g, 67%, mancha inferior por CCF) en forma de un sólido blanco. El punto de fusión fue de 119,5-121ºC; E. M. de nebulización iónica 413 (M*-1):

Rotación = +18,69 en metanol a temperatura ambiente en Sodio D.

Calculado para: C_{18}H_{23}N_{2}O_{4}S_{2}F:

Teoría:	C 52,16,	H 5,59,	N 6,76
Encontrado:	C 52,37,	H 5,96,	N 6,19

Ejemplo 41b Preparación de 4-[4-((1R)-1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]bencenosulfonamida

102

El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 41A a partir de (-)-[2-fluoro-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina y 4-bromo-fenilsulfonamida.

Ejemplo 42 Preparación de N-(2-{3-Fluoro-4'-[1-fluoro-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)etil]-bifenil-4-il}-etil)-isobutiramida

103

Preparación de (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo

104

Se añadió cianuro sódico (1,37 g, 28,00 mmol) a una solución agitada de bromuro de 2-fluoro-4-bromo-bencilo (5,0 g, 18,66 mmol) en DMSO seco (60 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se vertió en H_{2}O (150 ml) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título intermedio en forma de un aceite pardo (3,85 g, 96%).

Espectro de masas por electronebulización: M = 213, M+2 = 215

Preparación de 1-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-etanona

105

Se combinaron 4-yodoacetofenona (10,00 g, 40,64 mmol), PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (1,00 g, 1,22 mmol) y dioxano seco (160 ml) y Et_{3}N (17,0 ml, 121,96 mmol) en un matraz secado que se había purgado varias veces con N_{2}. Se añadió pinacolborano (8,80 ml, 60,96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en éter dietílico (250 ml), se extrajo con H_{2}O y se lavó con salmuera. El éter dietílico se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía con gradiente sobre sílice (hexano, EtOAc al 5%/hexano) seguido de la cristalización (hexano) dio 6,4 g (64%) del compuesto intermedio del título en forma de un polvo blanco.

Preparación de 2-[4(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo

106

Esquema Va, Etapa A: Se añadió 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-etanona (1,0 g, 4,06 mmol) disuelta en THF (1,0 ml) a Znl_{2} (0,131 g, 0,41 mmol). A esta mezcla agitada en una atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota TMSCN (1,6 ml, 12,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se extrajo con NaHCO_{3} y H_{2}O, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto intermedio del título en forma de un aceite amarillo, 0,91 g (65%).

Preparación de Clorhidrato de 1-amino-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propan-2-ol

107

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Esquema Va, Etapa B: Se añadió gota a gota borano-sulfuro de dimetilo 2,0 M (4,0 ml, 8,0 mmol) a 2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo (0,910 g, 2,64 mmol) en THF seco (20,0 ml) a temperatura ambiente. Después de la exotermia inicial, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a temperatura de reflujo durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante una adición lenta de HCl concentrado. La reacción se diluyó con éter dietílico y se agitó durante aproximadamente 1 h. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se usó en la siguiente reacción.

Preparación de N-{2-Hidroxi-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propil}-2-propanosulfonamida

108

Se añade isopropil-sulfonamida (0,313 g, 2,2 mmol) a clorhidrato de 1-amino-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-propan-2-ol (0,627 g, 2,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC. Después, se añade trietilamina (0,505 g, 5,0 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 4 h a 0ºC. La mezcla de reacción se extrae con H_{2}O, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título intermedio.

Preparación de N-[2-(4'-cianometil-3'-fluoro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-propil]-2-propanosulfonamida

109

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Se mezclan (4-bromo-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo (0,255 g, 1,19 mmol), PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,039 g, 0,048 mmol) y N-{2-hidroxi-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propil}-2-propanosulfonamida (0,383 g, 1,0
mmol) en DMF seca (30 ml) en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente. A esta mezcla agitada se le añade Na_{2}CO_{3} 2 M (1,25 ml, 2,5 mmol) y la mezcla resultante se calienta y se agita a 80ºC durante 6 h. La mezcla se enfría y se vierte en EtOAc. El EtOAc se extrae varias veces con H_{2}O, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se filtra y el filtrado se evapora al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano da el compuesto del título intermedio.

Preparación de N-2-[4-(4'-aminoetil-3'-fluorofenil)fenil]-2-hidroxi-propil-2-propanosulfonamida

110

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Se añade borano-sulfuro de dimetilo (3,0 ml, 6,0 mmol) a N-[2-(4'-cianometil-3'-fluoro-bifenil-4-il)-2-hidroxi-propil]-2-propanosulfonamida (0,78 g, 2,0 mmol) en THF (20 ml) y la solución resultante se calienta y se agita a temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se enfría y se acidifica cuidadosamente con HCl concentrado. La recolección del sólido precipitado por filtración produce el compuesto del título intermedio.

Preparación de N-(2-{3-Fluoro-4'-[1-hidroxi-1-metil-2-(propano-2-sulfonil-amino)-etil]-bifenil-4-il}-etil)-isobutiramida

111

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A N-2-[4-(4'-aminoetil-3'-fluorofenil)fenil]-2-hidroxi-propil-2-propanosulfonamida (0,104 g, 0,26 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco en un vial de 12 ml se le añaden Et_{3}N (81 \mul, 0,50 mmol) y cloruro de isobutirilo (34 \mul, 0,32 mmol) respectivamente. El vial de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava sucesivamente con HCl 1 M, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra, dando el compuesto del título intermedio.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: A DAST (26 \mul, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) en una atmósfera de N_{2} a -78ºC. se le añade gota a gota N-(2-{3-fluoro-4'-[1-hidroxi-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-bifenil-4-il}-etil)-isobutiramida (0,0928 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Después de la adición, el baño de refrigeración de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se extrae con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el filtrado se evapora a sequedad, dando el compuesto del título.

Ejemplo 43 Preparación de N-(2-{3-Fluoro-4'-[1-fluoro-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)etil]-bifenil-4-il}-etil)-acetamida

112

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Preparación de N-(2-{3-Fluoro-4'-[1-hidroxi-1-metil-2-(propano-2-sulfonil-amino)etil]-bifenil-4-il}-etil)-acetamida

113

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A N-2-[4-(4'-aminoetil-3'-fluorofenil)fenil]-2-hidroxi-propil-2-propanosulfonamida (0,104 g, 0,26 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 42), en CH_{2}Cl_{2} seco en un vial de 12 ml se le añaden Et_{3}N (81 \mul, 0,50 mmol) y cloruro de acetilo (23 \mul, 0,32 mmol) respectivamente. El vial de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava sucesivamente con HCl 1 M, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título intermedio.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: A DAST (26 \mul, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) en una atmósfera de N_{2} a -78ºC se le añade gota a gota N-(2-{3-fluoro-4'-[1-hidroxi-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)etil]-bifenil-4-il}-etil)-acetamida (0,087 g. 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml). Después de la adición, el baño de refrigeración de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se extrae con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el filtrado se evapora a sequedad, dando el compuesto del título final.

Ejemplo 44 Preparación de N-{2-(2-Fluoro-2-[3'-fluoro-4'-(2-metanosulfonilamino)-etil)-bifenil-4-il]propil}-2-propano-sulfonamida

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114

Preparación de N-(2-{3'-Fluoro-4'-[2-metanosulfonilamino)-etil]-bifenil}-2-hidroxi-propil)-2-propanosulfonamida

115

Se combinan N-2-[4-(4'-aminoetil-3'-fluorofenil)fenil]-2-hidroxi-propil-2-propanosulfonamida (0,104 g, 0,26
mmol, preparada en el ejemplo 42), Et_{3}N (81 \mul, 0,50 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (23 \mul, 0,30 mmol) con cloruro de metileno en un vial de 12 ml. El vial de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava sucesivamente con HCl 1 M, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título intermedio.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: A una solución de DAST (26 \mul, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) en una atmósfera de N_{2} se le añade gota a gota N-(2-{3'-fluoro-4'-[2-metanosulfonilamino)-etil]-bifenil}-2-hidroxi-propil)-2-propanosulfonamida (0,094 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a 78ºC. Después de la adición, el baño de refrigeración de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se extrae con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el filtrado se evapora a sequedad, dando el compuesto del título final.

Ejemplo 45 Preparación de N-{2-(2-Fluoro-2-[3'-fluoro-4'-(2-(propano-2-sulfonilamino)-etil)-bifenil-4-il]propil}-2-propanosulfonamida

116

Preparación de N-(2-{3'-fluoro-4'-[2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-bifenil-4-il}-2-hidroxi-propil)-2-propanosulfonamida

117

Se combinan N-2-[4-(4'-aminoetil-3'-fluorofenil)fenil]-2-hidroxi-propil-2-propanosulfonamida (0,104 g, 0,26
mmol, preparada en el ejemplo 42), Et_{3}N (81 \mul, 0,50 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (34 \mul, 0,30 mmol) con cloruro de metileno en un vial de 12 ml. El vial de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se lava sucesivamente con HCl 1 M, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título intermedio.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: A una solución de DAST (26 \mul, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 ml) en una atmósfera de N_{2} se le añade gota a gota N-(2-{3'-fluoro-4'-[2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-bifenil}-2-hidroxi- propil)-2-propanosulfonamida (0,100 g, 0,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) a -78ºC. Después de la adición, el baño de refrigeración de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se extrae con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el filtrado se evapora a sequedad, dando el compuesto del título final.

Ejemplo 46 Preparación de N-{2-fluoro-2-[4(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-fenil]-propil}-2-propanosulfonamida

118

Preparación de 5-Bromo-oxoindol

119

Se suspendió oxoindol (1,30 g, 0,010 mmol) en acetonitrilo seco (22,0 ml) en una atmósfera de N_{2} y se enfrió a -10ºC. A esta mezcla agitada se le añadió en porciones NBS recristalizado (2,00 g, 0,011 mol). La suspensión resultante se agitó de -10 a 10ºC durante 3 h. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó, dando el compuesto intermedio del título en forma de un sólido blanquecino, 1,75 g (82%). Espectro de masas por electronebulización (M-1) = 210, (M-1) = 211.

Preparación de N-{2-Hidroxi-2-[4(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-fenil]-propil}-2-propanosulfonamida

120

A una mezcla agitada de N-{2-hidroxi-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propil}-2-propanosulfonamida (0,383 g, 1,0 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 42), PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,033 g, 0,04 mmol) y 5-bromo-oxindol (0,276 g, 1,3 mmol) en DMF (20 ml) en una atmósfera de N_{2} se le añade Na_{2}CO_{3} 2 M (1,35 ml, 2,7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta y se agita en una atmósfera de N_{2} durante 6 h. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se vierte en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lava con H_{2}O y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se filtra y el filtrado se evapora al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano da el compuesto del título intermedio.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: A una solución agitada de DAST (26 \mul, 0,20 mmol) en (0,3 ml) de CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de N_{2} a -78ºC se le añade N-{2-hidroxi-2-[4(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-fenil]-propil}-2-propanosulfonamida (0,077 g, 0,20 mmol). Después de la adición, el baño de refrigeración de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se extrae con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el filtrado se evapora a sequedad para proporcionar el compuesto del título final.

Ejemplo 47 Preparación de éster etílico del ácido {4'-[1-fluoro-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-3-nitro-bifenil-4-il}-acético

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121

Preparación de éster dietílico del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-malónico

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122

Se añadió cuidadosamente malonato de dietilo (3,34 ml, 22 mmol) a una suspensión agitada de NaH al 60% (0,96 g, 24 mmol) en DMF seca (50 ml) a -10ºC en una atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante se agitó de -10 a 10ºC durante 1 h. A esta mezcla a 0ºC se le añadió en porciones 2,4-dibromo-nitrobenceno (3,34 ml, 0,022 mol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La evaluación por CCF (EtOAc-hexano 4:1) sólo mostró un resto de material de partida. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de dos fases de éter dietílico-HCl 1 M. La fase amarilla de éter dietílico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5:95 de EtOAc-hexano dio un líquido amarillo que solidificó rápidamente, dando el compuesto intermedio del título (2,50 g, 69%), p.f. 54-55ºC.

Preparación de éster etílico del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético

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123

A una solución agitada de HCl concentrado (18,00 ml) diluida en 72,00 ml con etanol al 95% se le añadió éster etílico del ácido 2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-malónico (2,50 g, 6,94 mmol). Después, la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H_{2}O (250 ml). Después, esta mezcla acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de éter dietílico. La fase de Et_{2}O se extrajo con H_{2}O y NaHCO_{3} al 5%, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. La evaporación del filtrado al vacío dio el compuesto intermedio del título en forma de un líquido amarillo (1,52 g, 76%).

Preparación de éster etílico del ácido {4'-[1-hidroxi-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)etil]-3-nitro-bifenil-4-il}-acético

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124

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Se mezclan PdCl_{2}(dppf)\cdotCH_{2}Cl_{2} (0,077 g, 0,90 mmol) y N-{2-hidroxi-2-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]propil}-2-propanosulfonamida (0,383, 1,0 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 42) en un matraz secado en una atmósfera de N_{2} seguido de éster etílico del ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)-acético (0,300 g, 1,04 mmol), CsCO_{3} (0,68 g, 2,09 mmol) y tolueno (65 ml) respectivamente. La mezcla resultante se calienta y se agita a 96ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El tolueno se diluye con EtOAc (100 ml) y se filtra a través de celite. El filtrado resultante se extrae con 2 x 200 ml de H_{2}O, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se filtra. El filtrado se evapora y se cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc-hexano, dando el compuesto del título intermedio.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: A una solución de DAST (118 \mul, 0,998 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,8 ml) en una atmósfera de N_{2} a -78ºC se le añade éster etílico del ácido {4'-[1-hidroxi-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-3-nitro-bifenil-4-il}-acético (0,465 g, 1,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml). Después de la adición, el baño de refrigeración de hielo seco-acetona se reemplaza con un baño de agua enfriada con hielo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2}, se extrae con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y el filtrado se evapora a sequedad, proporcionando el compuesto del título final.

Ejemplo 48 Preparación de ácido {4'-[1-fluoro-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-3-nitro-bifenil-4-il}-acético

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125

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A una solución de éster etílico del ácido {4'-[1-fluoro-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-3-nitro-bifenil-4-il}-acético (0,341 g, 0,731 mmol, preparado en el ejemplo 47) en etanol (5,0 ml) se le añade una solución de NaOH al 6,7% (15,0 ml) y la mezcla resultante se agita en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluye con H_{2}O (100 ml) y se acidifica con HCl al 37%. La extracción con EtOAc seguido del secado (MgSO_{4}), la filtración y la evaporación del filtrado al vacío da el compuesto del título.

Ejemplo 49 Preparación de N-{2-fluoro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-fenil]-propil)-2-propanosulfonamida

126

A una solución agitada de ácido {4'-[1-fluoro-1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-3-nitro-bifenil-4-il}-
acético (0,311 g, 0,71 mmol, preparado en el ejemplo 48) disuelto en etanol (4,0 ml)/H_{2}SO_{4} al 50% (3,0 ml) a temperatura ambiente y después calentada a 90ºC se le añade Zn (0,186 g, 2,84 mmol) en porciones divididas durante 30 minutos. El calentamiento y la agitación se continúan durante 2 h después de la adición del Zn. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. Después, se extrae (EtOAc) y el EtOAc se extrae con NaHCO_{3} al 5%, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}), se filtra y el filtrado se concentra al vacío. La cromatografía del residuo (gel de sílice, EtOAc/hexano) proporciona el compuesto del título.

Ejemplo 50 Preparación de 6-{N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carbamoil}piridina-3-carboxilato de metilo

127

Preparación de 6-{N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carbamoil}piridina-3-carboxilato de metilo

128

Esquema XII, Etapa A: En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido 5-(metoxicarbonil)-piridina-2-carboxílico (271 mg, 1,5 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de [2-(4-aminofenil)-2-hidroxipropil][(metiletil)sulfonil]amina (400 mg, 1,5 mmol, intermedio preparado en el ejemplo 19) y trietilamina (152 mg) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido, el aceite resultante se recogió en cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo 244 mg en forma de un sólido naranja. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 4000 micras mientras se eluía con un disolvente de acetato de etilo, produciendo el compuesto intermedio del título (165 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo. E. M. de nebulización iónica 434,2 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{25}N_{3}O_{6}S\cdotH_{2}O:

Teoría:	C 52,95,	H 6,00,	N 9,27,
Encontrado:	C 53,14,	H 5,67,	N 9,01.

Preparación del compuesto del título final

Esquema XII, Etapa B: En un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con un agitador y termómetro, se añaden gota a gota 200 mg de 6-{N-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carbamoil}piridina-3-carboxilato de metilo en cloruro de metileno (5 ml) a 0,06 ml de DAST en cloruro de metileno (5 ml) mientras se agita a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno (25 ml). Esta fase orgánica se lava con H_{2}O, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío reducido, produciendo un aceite amarillo que cristaliza lentamente (rendimiento del 80%). Este material se usó sin purificación adicional. E. M. de nebulización iónica 436,3 (M*-1).

Calculado para C_{20}H_{24}N_{3}O_{5}SF:

Teoría:	C 54,91,	H 5,53,	N 9,60,
Encontrado:	C 54,10,	H 5,66,	N 9,12.

Ejemplo 51 Preparación de ácido 6-{N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}-etil)fenil]carbamoil}piridina-3-carboxílico

129

Se mezclaron 6-{N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carbamoil}piridina-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,35 mmol, preparada en el ejemplo 50), hidróxido de litio (52 mg, 1,24, mmol), tetrahidrofurano (6 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) en un matraz de 3 bocas y de 25 ml y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. Por la mañana, la mezcla se concentró a vacío reducido, produciendo un sólido blanco. Este material se recogió en HCl 1 N y el material deseado se extrajo en cloruro de metileno. La solución ácida se llevó a pH 10 con NaOH 1 N y el precipitado resultante se extrajo de nuevo con cloruro de metileno. Ambas fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con H_{2}O, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío reducido, produciendo el compuesto del título (125 mg, 84%) en forma de un sólido castaño. Este material se usó sin purificación adicional. E. M. de nebulización iónica 403,9 (M*-19 Flúor).

Ejemplo 52 Preparación de N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil][5-(N-metilcarbamoil)(2-piridil)] carboxamida

130

En un matraz de una boca y de 50 ml, se añadió 1 ml de cloruro de oxalilo mediante una jeringa a ácido 6-{N-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]carbamoil}piridina-3-carboxílico (110 mg, 0,26 mmol, preparado en el ejemplo 51) en cloruro de metileno (10 ml) mientras se agitaba en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Inmediatamente, se añadió 1 gota de DMF mediante una pipeta iniciando una espumación de la mezcla. La reacción se agitó durante una hora a esta temperatura y después se concentró a vacío reducido, produciendo un semi-sólido blanco. Este material se puso en dioxano (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de metilamina al 40% en agua (3 ml, exceso) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Por la mañana, la solución se concentró a vacío reducido y el aceite resultante se recogió en cloruro de metileno y la fase orgánica se lavó una vez con H_{2}O, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a vacío reducido, produciendo 78 mg en forma de un aceite. Este material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando el cromatotrón y usando un rotor de 1000 micras mientras se eluía con un disolvente de acetato de etilo, produciendo el compuesto del título (28 mg, 25%) en forma de un sólido blanco. E. M. de nebulización iónica 435,2 (M*-1) y 417,1 (M*-19 Flúor).

Calculado para C_{20}H_{25}N_{4}O_{4}SF:

Teoría:	C 55,03,	H 5,77,	N 12,83,
Encontrado:	C 55,85,	H 6,09,	N 12,02.

Ejemplo 53 Preparación de [2-fluoro-2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-propil]-amida del ácido propano-2-sulfónico

131

Preparación de 2-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-2-trimetilsilaniloxi-propionitrilo

132

Esquema IV, Etapa A: Se combinó 2'-fluoro-4'-metoxi-acetofenona (2,0 g, 11,89 mmol) con yoduro de cinc (0,38 g, 1,19 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. A la mezcla sólida se le añadió lentamente y gota a gota cianuro de trimetilsililo (4,8 ml, 35,67 mmol), con la generación de calor. La solución parda oscura resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Preparación de clorhidrato de 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propilamina

133

Esquema IV, Etapa B: Se disolvió 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-trimetilsilanil-oxi-propionitrilo (2,8 g, 10,47
mmol) en THF seco (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 2,0 M de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (15,7 ml, 31,41 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota cuidadosamente HCl concentrado hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se formó un precipitado blanco. Los sólidos se recogieron y se lavaron con más éter, dando 2,5 g (100%) de clorhidrato de 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propilamina. Espectro de masas por electronebulización (M-1) = 199,99 (amina libre).

Preparación de [2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propil]-amida del ácido propano-2-sulfónico

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134

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Esquema I, Etapa A: Se convirtió clorhidrato de 2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propilamina en la base libre repartiéndose entre acetato de etilo y NaOH 1 M. La amina (1,0 g, 5,02 mmol) se combinó con benzotriazol-1-il-éster del ácido propano-2-sulfónico (1,3 g, 5,52 mmol) en DMF (25 ml), se calentó a 120ºC durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 M. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación.

Preparación del compuesto del título final

Esquema I, Etapa B: Una solución en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) de trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0,419 ml, 3,17 mmol) se enfrió a -78ºC mientras se agitaba en una atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota una solución en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) de [2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-propil]-amida del ácido propano-2-sulfónico (0,79 g, 2,64 mmol) mediante una jeringa y la reacción se llevó inmediatamente a 0ºC. La reacción se interrumpió con agua y se diluyó con éter dietílico. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando la propil]-amida final, (0,52 g, 64%) en forma de un aceite amarillo claro.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20-1,22 (6H, d), 1,24-1,26 (6H, d), 1,68-1,73 (1H, d), 3,25 (1H, septuplete), 3,58-3,66 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (1H, t), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, m), 7,36 (1H, t).

La siguiente Tabla I ilustra específicamente otros sustituyentes preferidos para R^{1}.

TABLA I

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La siguiente Tabla II ilustra otros compuestos de la presente invención. Los siguientes compuestos pueden prepararse por un especialista en la técnica de manera análoga a las técnicas y procedimientos descritos anteriormente en este documento. Los materiales de partida y reactivos están fácilmente disponibles para un especialista en la
técnica.

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Claims (20)

1. Uso de un compuesto de fórmula:

R^{1}---

\melm{\delm{\para}{R ^{a} }}{C}{\uelm{\para}{F}}

---

\melm{\delm{\para}{R ^{b} }}{C}{\uelm{\para}{H}}

---

\delm{N}{H}

---A---R^{2}

en el que

A representa SO_{2}, CO_{2} o CONH;

R^{a} representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8) o -alquilo (C1-4) aromático;

R^{b} representa H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8) o -alquilo (C1-4) aromático; o

R^{a} y R^{b} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un doble enlace;

R^{1} representa un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido;

R^{2} representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o, cuando A representa SO_{2}, un grupo de fórmula R^{3}R^{4}N en el que cada uno de R^{3} y R^{4} representa independientemente alquilo (C1-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la apoplejía.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es SO_{2}.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa CO_{2}.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa CONH.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{1} representa un grupo naftilo o un grupo fenilo, furilo, tienilo o piridilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); hidroxicicloalquilo (C3-8); oxocicloalquilo (C3-8); haloalquilo (C1-10); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} en el que y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO o OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C1-4)-piperazinilo; N-fenilalquil (C1-4)-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)-carbonil-dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)carbonil-dimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C1-4), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, nitro, ciano, hidroxiimino, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo (C3-8), 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo), haloalquilo (C1-10), cianoalquenilo (C2-10), fenilo, y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}NR^{17}, NHCONH, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenilalquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), N-alcoxi (C1-4)carbonil-alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), cicloalquilo (C3-8), canforilo o un grupo aromático o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C1-4), haloalquilo (C1-4), di-alquilamino (C1-4) y alcoxi (C1-4) y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{2} representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), un grupo heteroaromático, o fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4).

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} representa isopropilo.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{a} representa alquilo (C1-6) o alquenilo (C2-6).

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{a} representa metilo y R^{b} representa hidrógeno.

10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{1} representa un grupo aromático sustituido.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el grupo aromático sustituido es un fenilo sustituido.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el fenilo sustituido está sustituido con halógeno; nitro; ciano; hidroxiimino; alquilo (1-10C); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); hidroxicicloalquilo (C3-8); oxocicloalquilo (C3-8); haloalquilo (C1-10); (CH_{2})_{y}X^{1}R^{9} en el que y es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{1} representa O, S, NR^{10}, CO, COO, OCO, CONR^{11}, NR^{12}CO, NR^{12}COCOO, OCONR^{13}, R^{9} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolino o cicloalquilo (C3-8) y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10), o R^{9} y R^{10}, R^{11}, R^{12} o R^{13} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino; N-alquil (C1-4)-piperazinilo; N-fenilalquil (C1-4)-piperazinilo; tienilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; pirazolilo; imidazolilo; tiazolilo; piridilo; piridazinilo; pirimidinilo; dihidrotienilo; dihidrofurilo; dihidrotiopiranilo; dihidropiranilo; dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)-carbonil-dihidrotiazolilo; alcoxi (C1-4)carbonil-dimetil-dihidrotiazolilo; tetrahidrotienilo; tetrahidrofurilo; tetrahidrotiopiranilo; tetrahidropiranilo; indolilo; benzofurilo; benzotienilo; bencimidazolilo; y un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH, o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C1-4), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo); haloalquilo (C1-10); cianoalquenilo (C2-10); fenilo; y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}NR^{17}, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenilalquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), N-alcoxi (C1-4)carbonil-alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), cicloalquilo (C3-8), canforilo, o un grupo aromático o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C1-4), haloalquilo (C1-4), di-alquilamino (C1-4) y alcoxi (C1-4), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el fenilo sustituido está sustituido con un grupo de fórmula R^{14}-(L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} en la que X^{2} representa un enlace, O, NH, S, SO, SO_{2}, CO, CH(OH), CONH, NHCO, NHCONH, NHCOO, COCONH, OCH_{2}CONH, o CH=CH, cada uno de L^{a} y L^{b} representa alquileno (C1-4), uno de n y m es 0 ó 1 y el otro es 0, y R^{14} representa un grupo fenilo o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo); haloalquilo (C1-10); cianoalquenilo (C2-10); fenilo; y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}NR^{17}, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenilalquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), alcoxi (C1-4)- carbonil-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), N-alcoxi (C1-4)carbonil-alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), cicloalquilo (C3-8), canforilo, o un grupo aromático o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C1-4), haloalquilo (C1-4), di-alquilamino (C1-4) y alcoxi (C1-4), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que (L^{a})_{n}-X^{2}-(L^{b})_{m} representa un enlace, CONH, o CH_{2}O.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R^{14} representa un fenilo que esté sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-10); alquenilo (C2-10); alquinilo (C2-10); cicloalquilo (C3-8); 4-(1,1-dioxotetrahidro-1,2-tiazinilo); haloalquilo (C1-10); cianoalquenilo (C2-10); fenilo; y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0 o un número entero de 1 a 4, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, CH(OH), COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}NR^{17}, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenilalquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), N-alcoxi (C1-4)carbonil-alquil (C1-4)sulfonilamino-alquilo (C1-4), alquenilo (C3-10), alquinilo (C3-10), cicloalquilo (C3-8), canforilo, o un grupo aromático o heteroaromático que está sin sustituir o sustituido con uno o dos de halógeno, alquilo (C1-4), haloalquilo (C1-4), di-alquilamino (C1-4) y alcoxi (C1-4), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10), o R^{15} y R^{16}, R^{17}, R^{18} o R^{19} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolino.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el fenilo está sustituido con uno o dos de halógeno; nitro; ciano; alquilo (C1-10); haloalquilo (C1-10); y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0, 1 ó 2, X^{3} representa O, S, NR^{16}, CO, COO, OCO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, NHSO_{2}NR^{17}, OCONR^{19} o NR^{19}COO, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-10), fenilalquilo (C1-4), haloalquilo (C1-10), o alquenilo (C3-10), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-10).

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el fenilo está sustituido con uno o dos de fluoro; cloro; ciano; alquilo (C1-4); trifluorometilo; y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0, ó 2, X^{3} representa NR^{16}, CO, COO, CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, R^{15} representa hidrógeno, alquilo (C1-4), fenilalquilo (C1-4), o haloalquilo (C1-4), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4).

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el fenilo está sustituido con uno de fluoro; cloro; ciano; alquilo (C1-4); y (CH_{2})_{z}X^{3}R^{15} en el que z es 0, ó 2, X^{3} representa CONR^{17}, NR^{18}CO, NHSO_{2}, SO_{2}NH, R^{15} representa hidrógeno o alquilo (C1-4), y cada uno de R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4).

19. Uso de un compuesto de fórmula:

R^{1}---

\melm{\delm{\para}{R ^{a} }}{C}{\uelm{\para}{F}}

---

\melm{\delm{\para}{R ^{b} }}{C}{\uelm{\para}{H}}

---

\delm{N}{H}

---A---R^{2}

en la que:

A representa SO_{2}, CO_{2}. o CONH;

R^{a} representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8), o -alquilo (C1-4) aromático;

R^{b} representa H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), -alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-8), o -alquilo (C1-4) aromático; o

R^{a} y R^{b} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado (C3-8), un anillo carbocíclico saturado (C3-8) que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por azufre u oxígeno, o un anillo carbocíclico (C5-8) que contiene un doble enlace;

R^{1} representa un grupo aromático sin sustituir o sustituido, un grupo heteroaromático sin sustituir o sustituido, o un grupo cicloalquilo (C5-8) sin sustituir o sustituido;

R^{2} representa alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), fluoroalquilo (C1-6), cloroalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), fenilo que está sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4) o, cuando A representa SO_{2}, un grupo de fórmula R^{3}R^{4}N en el que cada uno de R^{3} y R^{4} representa independientemente alquilo (C1-4) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, hexahidroazepinilo u octahidroazocinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para tratar lesiones cerebrales traumáticas, lesiones traumáticas de la médula espinal, lesión cerebral que resulta de hipoperfusión cerebral u otras afecciones neurodegenerativas.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19 para tratar lesiones traumáticas de la médula espinal.