ES2225558T3 - Derivados de sulfonamida. - Google Patents

Derivados de sulfonamida.

Info

Publication number
ES2225558T3
ES2225558T3 ES01941453T ES01941453T ES2225558T3 ES 2225558 T3 ES2225558 T3 ES 2225558T3 ES 01941453 T ES01941453 T ES 01941453T ES 01941453 T ES01941453 T ES 01941453T ES 2225558 T3 ES2225558 T3 ES 2225558T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
compound according
scheme
hydrogen
sulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01941453T
Other languages
English (en)
Inventor
James Allen Knobelsdorf
Timothy Alan Shepherd
Eric George Tromiczak
Hamideh Zarrinmayeh
Dennis Michael Zimmerman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2225558T3 publication Critical patent/ES2225558T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula: en la que A representa R representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), o NR9R10; R2 y R3 representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C4), F o ¿OR11; R4a y R4b representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), I, Br, Cl, o F; R5 y R6 representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C4), F o ¿OR11; R7 representa hidrógeno, o alquilo (C1-C4); R8 representa alquilo (C1-C6), grupo aromático sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o alquilcicloalquilo; n es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5; m es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5; p es un número entero 1 ó 2; R9 y R10 representa cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo (C1-C4); y R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de sulfonamida.
En el sistema nervioso central de los mamíferos (SNC), la transmisión de los impulsos nerviosos está controlada por la interacción entre un neurotransmisor, que es liberado por una neurona emisora, y un receptor de superficie sobre una neurona receptora, que provoca la excitación de esta neurona receptora. El L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el SNC, sirve de intermediario para llegar al principal camino de excitación en los mamíferos, y se hace referencia a él como aminoácido excitante (AAE). Los receptores que responden al glutamato se denominan receptores de aminoácidos excitantes (receptores AAE). Véase Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larse, y Honore, Trans. Pherm. Sci., 11 25 (1990). Los aminoácidos excitantes son de gran importancia fisiológica, y desempeñan un papel en una diversidad de procesos fisiológicos, tales como potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria), el desarrollo de plasticidad sináptica, el control motor, respiración, la regulación cardiovascular y la percepción sensorial.
Los receptores de los aminoácidos excitantes se clasifican en dos tipos generales. Receptores que se acoplan directamente a la apertura de los canales catiónicos en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se definen por las acciones despolarizadoras de los agonistas selectivos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), y el ácido caínico (AK). El tipo general de receptor es la proteína G o segundo receptor de los aminoácidos excitantes "metabotrópicos" unidos al mensajero. Este segundo tipo se acopla a los segundos sistemas mensajeros múltiples que conducen a la hidrólisis potenciada de la fosfoinositida, la activación de la fosfolipasa D, aumenta o disminuye en la formación del c-AMP, y cambios en la función de los canales iónicos. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Parece que ambos tipos de receptores no solo sirven de intermediarios para llegar a la transmisión sináptica normal junto con los caminos de excitación, sino que también participa en la modificación de las conexiones sinápticas durante el desarrollo y a lo largo de toda la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Los receptores AMPA se agrupan a partir de cuatro subunidades proteínicas conocidas como GluR1 a GluR4, mientras que los receptores de ácido caínico se agrupan a partir de las subunidades GluR5 a GluR7, y KA-1 y KA-2. Wong y Mayer, Molecular Pharmacology 44: 505-510, 1993. Aún no se conoce cómo se combinan estas subunidades en el estado natural. Sin embargo, se han elucidado las estructuras de ciertas variantes humanas de cada subunidad, y las líneas celulares que expresan variantes de subunidades individuales se han clonado e incorporado en los sistemas de ensayo diseñados para identificar compuestos que se une a, o interactúan con ellos, y de ahí que puedan modular su función. Por eso, la solicitud de Patente Europea, número de publicación EP-A2-0574257 describe las variantes de subunidades humanas GluR1B, GluR2B, GluR3A y GluR3B. La solicitud de Patente Europea, número de publicación EP-A1-0583917 describe la variante de subunidad humana GluR4B.
Una propiedad distinta de receptores AMPA y de ácido caínico es su rápida desactivación y desensibilización al glutamato. Yamada y Tang, The Journal of Neuroscience, septiembre de 1993, 13 (9): 3904-3915 y Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, 1 de noviembre de 1996, 16 (21): 6634-6647.
Se sabe que la rápida desensibilización y desactivación de los receptores AMPA y/o ácido caínico al glutamato se puede inhibir usando ciertos compuestos. A esta acción de estos compuestos se hace referencia, con frecuencia, como "potenciación" de los receptores. Un compuesto semejante, que potencia selectivamente la función de los receptores AMPA, se ciclotiazida. Partin y colaboradores, Neuron. Vol 11, 1069-1082, 1993.
La Solicitud de Patente Internacional, Publicación WO 98/33496, publicada el 6 de agosto de 1998, describe ciertos derivados de las sulfonamidas que son útiles, por ejemplo, para tratar trastornos psíquicos y neurológicos, por ejemplo trastornos cognitivos; trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; deterioros de la memoria inducidos por la edad; trastornos de los movimientos, tales como la disquinesia tardía, corea de Huntington, mioclonia, y enfermedad de Parkinson; inversión de dolencias inducidas por las drogas (tal como cocaína, anfetaminas, estos inducidos por el alcohol); depresión; trastornos de déficit de atención; trastornos de hiperactividad del déficit de atención; psicosis; déficit cognitivo asociado con la psicosis, psicosis inducido por drogas.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I
1
en la que A representa
2
R representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o NR^{9}R^{10};
R^{2} y R^{3} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), F o -OR^{11};
R^{4a} y R^{4b} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), I, Br, Cl, o F;
R^{5} y R^{6} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), F o -OR^{11};
R^{7} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{8} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo aromático sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o alquilcicloalquilo;
n es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5;
m es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5;
p es un número entero 1 ó 2;
R^{9} y R^{10} representan cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}); y
R^{11} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además compuestos de fórmula Ia:
3
en la que
R^{1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o NR^{9}R^{10};
R^{2} y R^{3} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), F o -OR^{11};
R^{4a} y R^{4b} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), I, Br, Cl, o F;
R^{5} y R^{6} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), F o -OR^{11};
R^{7} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{8} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo aromático sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o alquilcicloalquilo;
n es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5;
m es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5;
p es un número entero 1 ó 2;
R^{9} y R^{10} representan cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}); y
R^{11} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además un procedimiento para potenciar la función de los receptores del glutamato en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de 
\hbox{fórmula
I.}
La presente invención proporciona además un procedimiento para tratar trastornos cognitivos en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar déficit cognitivo asociado con la psicosis en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para potenciar la función de los receptores del glutamato.
Además, según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, para potenciar la función de los receptores del glutamato.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Esta invención comprende también nuevos compuestos intermedios, y los procedimientos para la síntesis de los compuestos de fórmula I.
En esta memoria descriptiva, el término "potenciar la función de los receptores del glutamato" se refiere a cualquier respuesta aumentada de los receptores del glutamato, por ejemplo receptores AMPA, al glutamato o un agonista, e incluye, pero no se limita a, la inhibición de la rápida desensibilización o desactivación de los receptores AMPA al glutamato.
Se pueden tratar o prevenir una amplia variedad de trastornos mediante los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables a través de su acción como potenciadores de la función de los receptores del glutamato. Tales trastornos incluyen las asociadas con la hipofunción del glutamato, tal como trastornos psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo trastornos cognitivos, y trastornos neurodegenerativos tal como la enfermedad de Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; deterioros de la memoria inducidos por la edad; deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo debido al autismo, síndrome de Down y otros trastornos del sistema nervioso central con comienzo en la infancia, déficit cognitivo posterior a la terapia electroconvulsiva, trastornos de los movimientos, tales como la disquinesia tardía, corea de Huntington, mioclonia, distonía, espasticidad, y enfermedad de Parkinson; inversión de dolencias inducidas por las drogas (tal como cocaína, anfetaminas, estos inducidos por el alcohol); depresión; trastornos de déficit de atención; trastornos de hiperactividad del déficit de atención; psicosis; déficit cognitivo asociado con la psicosis, psicosis inducido por drogas, ataques, y disfunción sexual. Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles para mejorar la memoria (tanto a corto plazo como a largo plazo) y la capacidad de aprendizaje. La presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de cada unos de estas dolencias.
La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos grupos funcionales y, por consiguiente, reaccionar con cualquiera de una serie de bases orgánicas e inorgánicas, y ácidos orgánicos e inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" según se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a sales de los compuestos de la fórmula anterior que sean sustancialmente no tóxicos para los organismos vivos. Las típicas sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales son conocidas como sales de adición de ácido o de adición de base. Estas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66. 2-19 (1977) que son conocidas por los expertos en la materia.
Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, hidrocloruro, dihidrocloruro, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, hipurato, nitrato, ftalato, tereftalato, butino-1,4-dioato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitirobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, ftalato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 1,5-naftalenodisulfonato, mandelato, tartrato, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido maleico, el ácido oxálico y el ácido metanosulfónico.
Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos, carbonatos, hidróxidos de amonio o de metales alcalinos y alcalinotérreos, y similares. Tales bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen, por eso, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares. Se prefieren en particular, las formas salinas de potasio y de sodio.
Deberá reconocerse que el contraión concreto que forma una parte de cualquier sal de esta invención no es, normalmente, de naturaleza crítica, con tal que la sal en su conjunto, sea farmacológicamente aceptable y con tal que el contraión no contribuya a calidades no deseadas de la sal en su conjunto. Se entiende además que las anteriores sales pueden formar hidratos o existir de forma sustancialmente anhidra.
Según se usa en la presente memoria, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado con los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Según se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son, una de otra, imágenes especulares superponibles. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Según se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "diaestereoisómero" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diaestereoisómeros que tienen una configuración diferente en únicamente un centro quiral, se les denomina en la presente memoria descriptiva "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémicaa" se refieren a una mezcla de enantiómeros a partes iguales.
El término "enriquecimiento enantiomérico" según se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento conveniente de expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido, es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla usando la siguiente ecuación
ee = \frac{E^{1}-E^{2}}{E^{1}+E^{2}} X 100
en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Por eso, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como están presentes en una mezcla racémica, y un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir que se consiga una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se prefiere un ee superior al 90%, es muy preferido un ee superior al 95%, y es especialmente muy preferido un ee superior al 99%. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por cualquier experto en la materia usando técnicas y procedimientos estándar, tales como la cromatografía de gases o líquida de alta presión con una columna quiral. La elección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación de los pares enantioméricos está bien dentro de los conocimientos de un experto normal en la materia. Además, los estereoisómeros y los enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I se pueden ser preparados por un experto normal en la materia utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por J. Jacques y colaboradores, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981, y E. L. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Alguno de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centro quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales. Así como diastereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros. Todos estos racematos, enantiómeros, y diastereoisómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Los términos "R" y "S" se usan en la presente memoria descriptiva como se usan comúnmente en química orgánica para indicar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación según las agujas de reloj de las prioridades de grupos (el más alto al segundo más bajo) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (sinister) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en sentido contrario a las agujas de reloj de las prioridades de los grupos (el más alto al segundo más bajo) cuando se mira a lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher y colaboradores, ed. 1974), en las páginas 103-120 hay una lista de prioridades y una discusión de la estereoquímica.
Según se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "grupo aromático" significa lo mismo que arilo, e incluye fenilo y un anillo carbocíclico aromático policíclico tal como 1- o 2- naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.
El término "grupo heteroaromático" incluye un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno, y un grupo bicíclico consistente en un anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno condensado con un anillo bencénico u otro anillo de 5-6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroaromáticos son tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, y quinolilo.
El término "sustituido" según se usa en el "término grupo aromático o heteroaromático sustituido" de la presente memoria descriptiva significa que uno o más (por ejemplo uno o dos) sustituyentes pueden estar presentes, seleccionándose dichos sustituyentes de los átomos y grupos que, cuando están presentes en el compuesto de la fórmula I, no impide al compuesto de que funcione como potenciador de la función de receptor del glutamato.
Ejemplos de sustituyentes que pueden estar presentes en un grupo aromático sustituido o no sustituido incluyen, I, Br, Cl, F, NH_{2}, NO_{2}, ciano; alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), y halo-alquilo(C_{1}-C_{6}).
El término alquilo (C_{1}-C_{10}) incluye alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{6}) y alquilo (C_{1}-C_{4}). Algunos significados concretos son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
El término alquenilo (C_{2}-C_{6}) incluye alquenilo (C_{2}-C_{4}). Significados concretos son vinilo y prop-2-enilo.
El término alquinilo (C_{2}-C_{6}) incluye alquinilo (C_{3}-C_{4}). Un significado concreto es el prop-2-inilo.
El término cicloalquilo, incluye grupos monocíclicos y policíclicos. Significados concretos son cicloaquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquilo (C_{5}-C_{8}), y cicloalquilo (C_{4}-C_{6}), tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y biciclo[2,2,2]octano.
Según se utiliza en la presente memoria descriptiva el término "Hal", "halógeno", o "haluro" se refiere a los átomos de halógeno I, Br, Cl, o F, a menos que se especifique otra cosa.
El término halo-alquilo(C_{1}-C_{6}) incluye fluoro-alquilo(C_{1}-C_{6}), tal como trifluorometilo, y 2,2,2-trifluoroetilo, y cloro-alquilo(C_{1}-C_{6}) tal como clorometilo.
El término alquileno(C_{2}-C_{4}) incluye etileno, propileno y butileno, el significado preferido es etileno.
El término alcoxi (C_{1}-C_{6}), se refiere a una cadena alquílica de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno e incluye alcoxi(C_{1}-C_{4}), tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi y similares.
El término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
El término furilo incluye fur-2-ilo y fur-3-ilo.
El término oxazolilo incluye oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo y oxazol-5-ilo.
El término isoxazolilo incluye isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo y isoxazol-5-ilo.
El término oxadiazolilo incluye [1,2,4]oxadiazol-3-ilo y [1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
El término pirazolilo incluye pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo y pirazol-5-ilo.
El término tiazolilo incluye tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo.
El término tiadizolilo incluye [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, y tiadiazol[1,2,4]-5-ilo.
El término isotiazolilo incluye isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo.
El término imidazolilo incluye imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo y imidazol-5-ilo.
El término triazolilo incluye [1,2,4]triazol-3-ilo, y triazol[1,2,4]-5-ilo.
El término tetrazolilo incluye tetrazol-5-ilo.
El termino piridilo incluye pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo.
El termino piridazinilo incluye piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo y piridazin-5-ilo y piridazin-6-ilo.
El termino pirimidinilo incluye pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo y pirimidin-6-ilo.
El término benzofurilo incluye benzofur-2-ilo y benzofur-3-ilo.
El término benzotienilo incluye benzotien-2-ilo y benzotien-3-ilo.
El término bencimidazolilo incluye bencimidazol-2-ilo.
El término benzoxazolilo incluye benzoxazol-2-ilo.
El término benzotiazolilo incluye benzotizol-2-ilo.
El término indolilo incluye indol-2-ilo e indol-3-ilo.
El término quinolilo incluye quinol-2-ilo.
El término dihidrotiazolilo incluye 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, y el término alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonildihidrotiazolilo incluye 4-metoxicarbonil-4,5-dihidrotiazol-2-ilo.
El término alquilcicloalquilo incluye alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{4}-C_{6}) y alquilo(C_{1}-C_{4})cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) tal como los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
El término alquil(C_{1-}C_{4})-aromático incluye los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
5
6
7 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por un experto normal en la materia, por ejemplo siguiendo los procedimientos expuestos en el Esquema de más adelante. Las sustancias reaccionantes y los materiales de partida se pueden conseguir fácilmente por parte de un experto normal en la materia. Todos los sustituyentes, a menos que se especifique otra cosa, son como se definieron anteriormente.
\newpage
Esquema I
8
En el Esquema I, etapa A, el dinitrilo de estructura (1) se alquila bajo condiciones estándar bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto alquilado de estructura (2) en la que q represente el número entero 1. Por ejemplo, el dinitrilo (1) se disuelve e un disolvente orgánico adecuado, tal como el tetrahidrofurano (THF) y se añade a una base adecuada, tal como una solución agitada de aproximadamente 2,05 equivalentes de metil-litio en THF a aproximadamente -75ºC. Después de que se ha completado la adición, se deja que la mezcla de reacción se caliente suavemente a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 2 a 4 horas. La mezcla de reacción se vuelve a enfriar luego a -75ºC y se trata con aproximadamente 2,05 equivalentes de un agente alquilante adecuado, tal como yoduro de metilo. La mezcla de reacción se calienta suavemente a 45ºC durante aproximadamente 1 hora y luego la reacción se detiene con agua fría y se diluye con un disolvente adecuado, tal como dietil-éter. Las capas se separan y la fase orgánica se lava con ácido diluido, agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío para proporcionar un compuesto alquilado (2) crudo. Este material crudo se puede purificar mediante técnicas estándar bien conocidas en la técnica, tal como cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos. Un experto norma en la materia apreciará que bajo las condiciones anteriormente mencionadas, uno de R^{2} y R^{3} será hidrógeno y uno de R^{5} y R^{6} será hidrógeno en el compuesto alquilado (2).
Como alternativa, el dinitrilo de estructura (1) se puede alquilar para proporcionar el compuesto alquilado (2), en el que ninguno de los sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno. Por ejemplo, se añade el dinitrilo (1) a aproximadamente 4,2 equivalentes de una base adecuada, tal como hidruro de sodio puesto en suspensión en un disolvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida (DMF) a aproximadamente -15ºC. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos a 2 horas y luego se trata con aproximadamente 4,2 equivalentes de un agente alquilado adecuado, tal como yoduro de metilo. Se deja luego que la mezcla de reacción se caliente suavemente a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 12 horas. El compuesto alquilado (2) se aísla luego bajo condiciones estándar. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vierte luego en agua fría y el precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con agua fría, y se seca para proporcionar el compuesto alquilado (2).
En el Esquema I, etapa B, el compuesto alquilado (2) se reduce luego al compuesto diamínico de estructura (3a) bajo condiciones bien conocidas en la técnica, por ejemplo véase la Reacción Nº 6-27 en "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", Jerry March, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, páginas 918-919, 1992. Más específicamente, por ejemplo, el compuesto alquilado (2) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF y se añaden aproximadamente 2,2 equivalentes de un agente reductor adecuado, tal como el complejo borano-sulfuro de metilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calma con una solución de metanol saturado con HCl hasta que el pH alcance aproximadamente 2. La reacción calmada se concentra luego a vacío, el residuo se disuelve en metanol y se vuelve a concentrar a vacío para proporcionar un diamino (3a). Este material crudo se puede llevar a la siguiente etapa o se puede purificar mediante técnicas estándar bien conocidas en la técnica, tal como cristalización con un disolvente adecuado, tal como metanol.
Como alternativa, por ejemplo, el compuesto (2), en el que R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, se combina con amoníaco líquido, metanol, y un catalizador de la hidrogenación adecuado, tal como níquel Raney®. La mezcla de reacción se sitúa bajo hidrógeno gas a aproximadamente 2068 kPa (300 psi) durante aproximadamente 10 horas. La mezcla de reacción se filtra luego a través de Celite® y el filtrado se concentra a vacío para proporcionar el compuesto diamínico (3a).
En el Esquema I, etapa C, el compuesto diamínico (3a) se sulfonila bajo condiciones estándar para proporcionar bis-sulfonamida de estructura (4a). Por ejemplo, el compuesto (3a) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen cloruro de metileno, tetrahidrofurano, y similares. La solución se trata con un ligero exceso de una base adecuada. Ejemplos de bases adecuadas incluyen trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), y similares. A la solución que se está agitando se añaden aproximadamente 2 equivalentes de un compuesto de la fórmula LgSO_{2}R^{1'} o LgSO_{2}R^{8'}. Se entiende que bajo estas condiciones de reacción, R^{1'} y R^{8'} serán equivalentes en la sulfonamida (4a). Además, bajo estas condiciones, R^{1'} y R^{8'} representan, cada uno, alquilo (C_{1}-C_{6}). El término "Lg", según se utiliza en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo lábil adecuado. Ejemplos de grupos lábiles adecuados incluyen C, Br, y similares. El Cl es grupo lábil preferido. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 16 horas. La bis-sulfonamida (4a) se aísla luego y se purifica mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla se lava con bisulfito de sodio al 10%, se separan las capas y la acuosa se extrae varias veces con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se concentran a vacío. El residuo se purifica luego mediante cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado tal como acetato de etilo/hexano o metanol/cloruro de metileno para proporcionar la sulfonamida (4a).
En el Esquema I, etapa B', el dinitrilo (1) se reduce directamente al compuesto diamínico de estructura (3b) en la que q representa cero, 1 ó 2, de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa B.
En el Esquema I, etapa C', el diamino (3b) se sulfonila luego con un compuesto de la fórmula LgSO_{2}R^{1'} o LgSO_{2}R^{8'} de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa C.
Esquema Ia
\vskip1.000000\baselineskip
9
Los compuestos preparados en el Esquema Ia fueron preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema I.
Esquema II
10 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema II, etapa A, la dicetona (5) se convierte en dinitrilo de estructura (6) bajo condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la dicetona (5) se combina con aproximadamente 3 equivalentes de cianuro de trimetilsililo y una cantidad catalítica de yoduro de cinc. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 4 horas y luego se vierte en una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae luego con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, se combinan los extractos orgánicos, se lavan con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío para proporcionar dinitrilo crudo (6). Este material crudo se puede purificar luego mediante técnicas estándar, tales como cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado tal como acetato de etilo/hexanos.
En el Esquema II, etapa B, el dinitrilo (6) se reduce de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa B para proporcionar el compuesto diamínico de estructura (7).
En el esquema II, etapa C, el compuesto diamínico (7) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa C, en el que R^{1'} y R^{8'} son equivalentes y representan alquilo (C_{1}-C_{6}), para proporcionar la bis-sulfonamida (8).
En el Esquema II, etapa, D, la bis-sulfonamida (8) se somete a fluoración bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto fluorado de estructura (9). Por ejemplo, la bis-sulfonamida (8) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF o cloruro de metileno y la solución se enfría a aproximadamente -78ºC bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno. A esta solución se le añade lentamente aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) disuelto en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, con agitación. Luego, se deja que la reacción se caliente suavemente a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. La reacción se diluye luego con agua y cloruro de metileno. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra vacío para proporcionar el compuesto fluorado (9) crudo. Este material crudo se puede purificar luego mediante técnicas estándar, tales como cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado tal como acetato de etilo/hexanos.
Esquema IIa
11
Los compuestos preparados en el Esquema IIa son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema II.
Esquema III
12
En el Esquema III, etapa A, la carboxamida (10) se acopla con el haluro de arilo (11) bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar la carboxamida de estructura (12). Por ejemplo, la carboxamida (10) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF y se enfría a aproximadamente -10ºC. La solución enfriada se trata luego con aproximadamente 0,5 equivalentes de (9-BBN)_{2}. La mezcla de reacción se calienta luego suavemente a temperatura ambiente, con agitación, y se calma con hidróxido de sodio acuoso. La mezcla de reacción calmada se añade luego a una solución de aproximadamente 0,8 equivalentes de haluro de arilo (11), una cantidad catalítica de PdCl_{2}(ddpf) en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. Luego se calma con una solución tampón de pH 7 de peróxido de hidrógeno y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra a vacío para proporcionar la carboxamida (12) cruda. Este material crudo se puede luego purificar mediante técnicas estándar, tal como cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexanos.
En el Esquema III, etapa B, la carboxamida (12) se convierte en la amina de estructura (13) bajo condiciones bien conocidas en la técnica, tal como las condiciones descritas por Teodora W. Green, "Protective Groups in Synthesis", John Wiley Sons, Inc. páginas 238-241 (1981), Más específicamente, por ejemplo, la carboxamida (12) se disuelve en una mezcla de disolventes adecuada, tal como THF/metanol y se trata con una cantidad catalítica de un catalizador de hidrogenación adecuado, tal como paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se coloca luego bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 12 horas y luego se filtra a través de Celite®. El filtrado se concentra a vacío para proporcionar la amina (13) cruda. El material crudo se filtra y se concentra a vacío para proporcionar la amina (13).
En el Esquema III, etapa C, la funcionalidad nitrilo de la amina (13) se reduce de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa B, para proporcionar el compuesto diamínico de estructura (14). Un experto normal en la materia apreciará que se requerirá un agente menos reductor para la reducción en el Esquema III, etapa C, ya que se está reduciendo una única funcionalidad nitrilo, comparado con las dos funcionalidades nitrilo que se están reduciendo en el Esquema I, etapa B.
En el Esquema III, etapa D, el compuesto diamínico (14) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema I, etapa C, en el que R^{1'} y R^{8'} son equivalentes y representan alquilo (C_{1}-C_{6}), para proporcionar la bis-sulfonamida (15).
Esquema IIIa
13
Los compuestos preparados en el Esquema IIIa son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema III.
Esquema IIIb
14
En el Esquema IIIb, etapa A, la carboxamida (10a) se acopla con el haluro de arilo (11) de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa A, para proporcionar la carboxamida (12a).
En el Esquema IIIb, etapa B, la carboxamida (12a) se convierte en la amina (13a) de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa B.
En el Esquema IIIb, etapa C, la amina (13a) se reduce de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa C, para proporcionar el compuesto diamínico (14a).
En el Esquema IIIb, etapa D, el compuesto diamínico (14a) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa D, para proporcionar la bis-sulfonamida (15a).
Esquema IIIc
15
Los compuestos preparados en el Esquema IIIc son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema IIIb.
Esquema IV
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema IV, etapa A, la carboxamida se acopla a aproximadamente 0,5 equivalentes de dihaluro de arilo (16) de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa A, para proporcionar la dicarboxamida (17).
En el Esquema IV, etapa B, la dicarboxamida (17) se convierte en la diamina (18) de forma análoga al procedimiento descrito en el esquema III, etapa B.
En el Esquema IV, etapa C, la diamina (18) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa C, en el que R^{1'} y R^{8'} son equivalentes y representan alquilo (C_{1}-C_{6}), para proporcionar la bis-sulfonamida (19).
\newpage
Esquema IVa
17
Los compuestos preparados en el Esquema IVa son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema IV.
\newpage
Esquema IVb
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema IVb, etapa A, la carboxamida (10a) se acopla a aproximadamente 0,5 equivalentes de dihaluro de arilo (16) de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa A, para proporcionar la dicarboxamida (17a).
En el Esquema IVb, etapa B, la dicarboxamida (17a') se convierte en la diamina (18a) de forma análoga al procedimiento descrito en el esquema III, etapa B.
En el Esquema IVb, etapa C, la diamina (18a) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa C, en el que R^{1'} y R^{8'} son equivalentes y representan alquilo (C_{1}-C_{6}), para proporcionar la bis-sulfonamida (19a).
\newpage
Esquema IVc
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preparados en el Esquema IVc son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema IVb.
\newpage
Esquema V
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema V, etapa A, la carboxamida (10) se acopla al dihaluro de arilo (20) de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa A, para proporcionar la dicarboxamida (21).
En el Esquema V, etapa B, la dicarboxamida (21) convierte en la amina de estructura (21) de forma análoga al procedimiento descrito en el esquema III, etapa B.
En el Esquema V, etapa C, la amina (22) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa C, para proporcionar la bis-sulfonamida (23), en el que R^{1} representa alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), o NR^{9}R^{10}, y R^{8} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o arilcicloalquilo.
\newpage
Esquema Va
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preparados en el Esquema Va son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema V.
\newpage
Esquema Vb
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema Va, etapa A, la carboxamida (10a) se acopla al dihaluro de arilo (20) de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa A, para proporcionar la dicarboxamida (21a).
En el Esquema Va, etapa B, la dicarboxamida (21a) convierte en la amina de estructura (22a) de forma análoga al procedimiento descrito en el esquema III, etapa B.
En el Esquema Va, etapa C, la amina (22a) se sulfonila de forma análoga al procedimiento descrito en el Esquema III, etapa C, para proporcionar la bis-sulfonamida (23a), en el que R^{1} representa alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo(C_{2}-C_{6}), o NR^{9}R^{10}, y R^{8} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o arilcicloalquilo.
\newpage
Esquema Vc
23
Los compuestos preparados en el Esquema Vc son preparados por un experto en la materia de forma análoga a los procedimientos expuestos en el anterior Esquema Vb.
Los siguientes ejemplos ilustran más la invención y representan las síntesis típicas de los compuestos de fórmula I como se describió de forma general anteriormente. Las sustancias reaccionantes y los materiales de partida se pueden conseguir fácilmente por parte de un experto normal en la materia. Según se utiliza en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "kPa" se refiere a kilopascales; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a "milimoles"; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas: "ºC" se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere cromatografía líquida de alta presión; "R_{f}" se refiere al factor de retención; "R_{t}" se refiere al tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón de desplazamiento químico desde el tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "aq" se refiere a acuoso; "iPrOAC" se refiere a acetato de isopropilo; "PdCl_{2}ppf)" se refiere a [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II); "metil-DAST" se refiere a trifluoruro de dimetilaminoazufre; "DAST" se refiere a trifluoruro de dietilaminoazufre; "DBU" se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "DME" se refiere a dimetoxietano; "9-BBN dímero" se refiere a 9-borabiciclo[3.3.1]nonano dímero; y "TA" se refiere a temperatura ambiente.
Ejemplo 1 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]({2-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propilamina
24
Preparación del 2-[4-(ciano-metil-metil)-fenil]-propionitrilo
25
Esquema I, etapa A: El compuesto intermedio del título se prepara de forma análoga al procedimiento de Brenner, Tetrahedron, 52, 487-491 (1976). Por ejemplo, un matraz de fondo redondo de 100 ml, seco, equipado con un agitador magnético, se cargó con una solución en THF 1M de metil-litio (52 ml, 52 mmol) bajo nitrógeno. Se enfrió el matraz a -75ºC y se añadió éter anhidro (50 ml). Se disolvió 1,4-fenilendiacetonitrilo (4,0 g, 25,6 mmol) en YHF anhidro (20 ml) y se añadió gota a gota. Después de que la adición se hubo completado, se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se volvió a enfriar la reacción a -75ºC y se añadió, gota a gota, yoduro de metilo (3,2 ml, 51,2 mmol). Luego, la solución se llevó a -45ºC durante 5 minutos. La reacción se calmó con agua fría y se diluyó con éter. Los compuestos orgánicos se lavaron con HCl 0,1N, H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 11,2 g de un aceite naranja espeso. Este aceite se purificó mediante cromatografía radial (Chromatotron, Harrison Research Inc. Palo Alto, CA 94306) eluyendo con acetato de etilo/hexanos 30:70. La fracciones se concentraron para proporcionar el compuesto intermedio del título (3,25 g, 69%) como una mezcla de productos deseados con cantidades menores de sobremetilación presente. Este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Espectro de masas (ES MS): M^{+}-H = 183.
Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(2-amino-1-metil-etil)-fenil]propilamina
26
Esquema I, etapa B: se disolvió 2-[4-(ciano-metil-metil)-fenil]-propionitrilo (3,25 g, 17,7 mmol) en THF anhidro (30 ml). La solución se calentó a reflujo y se añadió, gota a gota, una solución en THF 2M de complejo de sulfuro de metil-borano (19,5 ml, 38,9 mmol). Se continuó calentando a reflujo durante 30 minutos y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió lentamente una solución saturada en HCl de metanol (30 ml) hasta pH = 2. La mezcla se concentró a vacío, se volvió a disolver en metanol y se concentró de nuevo para proporcionar el compuesto intermedio del título (4,5 g, 96%). La CCF y HPLC indicaron que el material de partida se había consumido y se había producido una mezcla de productos más polares. Este material se usó crudo en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Preparación del compuesto final del título
Esquema 1, etapa C: se disolvió dihidrocloruro de 2-[4-(amino-1-metil-etil)-fenil]-propilamina (1,4 g, 5,28 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) y se trató con trietilamina (4,5 ml, 31,7 mmol) a temperatura ambiente, luego se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (1,3 ml, 11,6 mmol) y se continuó agitante durante una noche bajo nitrógeno. La CCF sugirió una pobre conversión, así que se añadió DBU (1,0 ml) seguido de una cantidad adicional de cloruro de isopropilsulfonilo (1,0 ml) y se continuó agitando durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó luego con cloruro de metileno y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite crudo de color naranja. Se pasó este aceite a través de un cartucho de sílice de 2 g, eluyendo con EtOAc:cloruro de metileno 90:10 para dar 1,5 g de un aceite de color naranja. Este material se purificó más mediante cromatografía radial (Chromatotron) eluyendo con cloruro de metileno, con un gradiente 10% de metanol. Las fracciones apropiadas se concentraron para proporcionar 240 mg de un aceite de color amarillo. El HPLC analítico (VYDAC C18, detección a 214 nm, caudal 1,0 ml/minuto, gradiente de acetonitrilo 5-70% durante 45 minutos con solución tampón de TFA acuoso al 0,1%) muestra un pico principal, A, a 29,4 minutos (57%), y un pico menor, B, a 30,2 minutos (15%) y un pico C a 31,1 minutos (14%). Se hizo una purificación preparativa mediante HPLC en fase inversa en una columna Vydac C18 (5,0 \times 25 cm) eluyendo con un gradiente de 5-40% de ACN y una solución tampón de HCl al 0,01% durante 3 h, controlando a 214 nm, con un caudal de 20 ml/minuto para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil]({2-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propilamina, (75 mg, pica A). Espectro de masas (ES MS): M*-1 = 403.
Análisis calculado para C_{18}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: %C, 53,44; %H, 7,97; %N, 6,92.
Hallado: %C, 53,02; %H, 7,77; %N, 6,81.
Además, se aisló un diastereoisómero (19 mg, pico B) del compuesto del título;
Espectro de masas (ES MS): M-1 = 403.
Masa exacta calculada para (M+H)C_{18}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2} = 405,1882; hallado 405,1898
(2-metil-2-{4-[1-metil-2-(propano-2-sulfonilamino)-etil]-fenil}-propil)-amida del ácido propano-2-sulfónico (18 mg, pico C).
27
se aisló también un subproducto de sobremetilación.
Espectro de masas (ES MS): M*-1 = 417.
Masa exacta calculada para (M+H)C_{19}H_{34}N_{2}O_{4}S_{2} = 419,2038; hallado 419,2029.
Ejemplo 2 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}amina
28
Preparación del 2-[4-(2-aminoetil)fenil]etilamina
29
Esquema I, etapa B': En un vaso de reducción de 250 ml se puso 1,4-fenilendiacetonitrilo (10 g, 64,02 mmol), amoníaco líquido (25 ml), y níquel Raney (1,25 g) del intervalo W4-W6 (actividad en el intervalo medio) en metanol (125 ml), y la mezcla se calentó a 100ºC bajo 2068 kPa (300 psi) de hidrógeno gas durante 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una torta de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío reducido para dar el compuesto intermedio del título, 2-[4-(2-aminoetil)fenil]etilamina, (10,3 g, 98%) como un aceite. M.S. rociado electrónico 165 (M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema I, etapa C': En un matraz de una boca, de 50 ml, se puso 2-[4-(2-aminoetil)fenil]etilamina (2 g, 12,2 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU, (9 ml, 60,5 mmol), y cloruro de isopropilsulfonilo (2,9 ml, 25,6 mmol), en THF:cloruro de metileno (15:15 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó suavemente hasta temperatura ambiente mientras que se agitaba durante ½ hora. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,2M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 50% para proporcionar el compuesto del título, [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}amina, (0,5 g, 11%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 375(M*+H).
\newpage
Análisis para C_{16}H_{28}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 51,04 H, 7,50 N, 7,44
Hallado: C, 51,15 H, 7,59 N, 7,38
Ejemplo 2-1 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{[4-({[(metiletil)sulfonil]amino}metil)fenil]metil}amina
30
Esquema 1, etapa C': Se combinaron 1,4-xilenodiamina (1,4 g, 10,26 mmol), DBU (3,4 ml, 22,6 mmol), y cloruro se isopropilsulfonilo (2,4 ml, 21,6 mmol), en THF:cloruro de metileno (15:15 ml) a 0ºC, de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil]{[4-({[(metiletil)sulfonil]amino}metil)fenil]metil}amina, (1,22 g, 34%) como un sólido cristalino blanco.
M.S. rociado electrónico 349(M*+H).
Análisis para C_{14}H_{24}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 48,25 H, 6,94 N, 8,04
Hallado: C, 47,85 H, 6,79 N, 8,13
Ejemplo 3 Preparación de la {2-[4-(1,1-dimetil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-2-metilpropil}[(metiletil)sulfonil]amina
31
Preparación de 2-[4-(1-ciano-isopropil)fenil]-2-metilpropanonitrilo
32
Esquema 1, etapa A: En un matraz de una boca, de 250 ml se puso hidruro de sodio 60% (5,4 g, 134,5 mmol) en DMF (100 ml) a -15ºC. Se añadió lentamente 1,4-fenildiacetonitrilo (5 g, 32 mmol) a la solución y la mezcla se agitó durante ½ hora. Se trató la mezcla de reacción con yoduro de metilo (8,4 ml, 134,5 mmol). La mezcla se calentó suavemente hasta TA mientras que se agitaba durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada (600 ml) hasta que el producto precipitó. Se separó por filtración el precipitado y se lavó con agua fría para proporcionar el compuesto intermedio del título 2-[4-(1-ciano-isopropil)fenil]-2-metilpropanonitrilo, (6,8 g, 100%) como un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 230 (M*+H_{2}O).
Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(2-amino-terc-butil)fenil]-2-metilpropilamina
33
Esquema I, etapa B: En un matraz de una boca, de 100 ml se puso 2-[4-(1-ciano-isopropil)fenil]-2-metilpropanonitrilo (5,5 g, 25,91 mmol) en THF (25 ml). Se añadió a la solución dimetilsulfuro de boro 10M en THF (6,5 ml, 64,7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se calmó con solución saturada de HCl en metanol (15 ml). Se añadió dietil-éter (50 ml) a la mezcla y se enfrió a 0ºC. El producto se precipitó a partir de la solución como sal de dihidrocloruro. Se filtró la sal y se secó a vacío para proporcionar el compuesto intermedio del título, 2-[4-(2-amino-terc-butil)fenil]-2-metilpropilamina (7,6 g, 100%) como un cristal sólido de color blanco. M.S. rociado electrónico 220 (M*-2HCl).
Preparación del compuesto del título
Esquema I, etapa C: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 2-[4-(2-amino-terc-butil)fenil]-2-metilpropilamina (2 g, 6,82 mmol) en THF:cloruro de metileno (25:25 ml) y la solución se enfrió a 0ºC se añadió a la mezcla 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU, (5,1 ml, 34,1 mmol), y 15 minutos después cloruro de isopropilsulfonilo (1,7 ml, 15 mmol). Se calentó la mezcla a TA mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 40% para proporcionar el compuesto final del título {2-[4-(1,1-dimetil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-2- metilpropil}[(metiletil)sulfonil]amina, (870 mg, 30%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 431 (M*-H).
Análisis para C_{20}H_{36}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 55,52 H, 8,39 N, 6,47
Hallado: C, 55,57 H, 8,35 N, 6,44
Ejemplo 4 Preparación de {2-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
34
Preparación de 2-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-2-{4-[1-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-1-cianoetil]fenil}propanonitrilo
35
Esquema II, etapa A: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 1,4-diacetilbenceno (4 g, 24,66 mmol), cianuro de trimetilsililo (9,9 ml, 74,25 mmol), y una cantidad catalítica de yoduro de cinc (0,4 g, 1,25 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución de bicarbonato de sodio al 10% (100 ml). El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El aceite resultante se purificó más mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 10% para proporcionar el compuesto intermedio del título, 2-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-2-{4-[1-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-1-cianoetil]fenil}propanonitrilo (7,8 g, 88%) como un aceite incoloro. M.S. de rociado iónico 334 (M*-CN).
Preparación del dihidrocloruro de 1-amino-2-[4-(2-amino-1-hidroxi-isopropil)fenil]propan-2-ol
36
Esquema II, etapa B: Se trata 2-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-2-{4-[1-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-1-cianoetil]fenil}propa-
nonitrilo (7,8 g, 21,63 mmol) en THF (50 ml) con dimetilsulfuro de boro 10M en THF (5,4 ml, 54,1 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 3 para proporcionar el compuesto intermedio del título, hidrocloruro de 1-amino-2-[4-(2-amino-1-hidroxi-isopropil)fenil]propan-2-ol, (6,42 g, 100%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 225 (M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema II, etapa C: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 1-amino-2-[4-(2-amino-1-hidroxi-isopropil)fenil]propan-2-ol (3 g, 10,1 mmol) en THF:cloruro de metileno (20:20 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió a la mezcla 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU, (7,6 ml, 50,5 mmol), y 15 minutos después se añadió a la mezcla de reacción cloruro de isopropilsulfonilo (2,54 ml, 22,2 mmol). Se calentó suavemente la mezcla a TA mientras se agitaba durante 12 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se disolvió en cloroformo (20 ml) y se enfrió en un frigorífico para proporcionar el compuesto del título, {2-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (556 mg, 30%) como un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 435 (M*-H).
Análisis para C_{18}H_{32}N_{2}O_{6}S_{2}:
Teoría: C, 49,52 H, 7,39 N, 6,42
Hallado: C, 47,60 H, 6,99 N, 5,90
Ejemplo 5 Preparación de la {2-fluoro-2-[4-(1-fluoro-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonilamina
37
Esquema II, etapa D: En un matraz de una boca, de 10 ml, se puso {2-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (300 mg, 0,69 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió a la reacción, gota a gota, DAST (0,2 ml, 2,2 mmol) y luego la mezcla de reacción se calentó suavemente y gradualmente hasta TA mientras se agitaba durante 12 h. La mezcla de reacción se calmó con H_{2}O (10 ml). El producto se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó más mediante cromatografía súbita (gel de sílice,isocratica) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 50% para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 61%) como un sólido blanco.
M.S. rociado electrónico 439 (M*-1).
Análisis para C_{18}H_{30}F_{2}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 49,07 H, 6,86 N, 6,36
Hallado: C, 48,86 H, 6,86 N, 6,31
Ejemplo 6 Preparación de [(2-fluoro-4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)metil](metilsulfonil)amina
38
Preparación de 1-aza-1-diazabuta-1,3-dien-2-ona
39
El compuesto intermedio del título, 1-aza-1-diazabuta-1,3-dien-2-ona y la (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (preparados en la siguiente etapa) se pueden preparar de forma análoga al procedimiento escrito por D. J. am Ende y colaboradores, "A Calorimetric Investigation to Safely Scale-up a Curtius Rearrangement of Acryloyl Azida", Organic Process Research & Development, 2, 382-392 (1998). Por ejemplo, en un matraz de una boca, de 500 ml, se puso azida de sodio (48,12 g, 740 mmol) en H_{2}O (150 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió, gota a gota, a la mezcla acuosa, una mezcla de cloruro de acriloilo (50 ml, 615 mmol) en tolueno (220 ml), y la reacción se calentó suavemente hasta TA, mientras que se agitaba durante 18 horas. Se separó la capa orgánica y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 10% (100 ml), agua (10 \times 100 ml) hasta que la última capa acuosa falló al dar un precipitado tras la adición de la solución diluida de nitrato de plata. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró antes de usarla en la siguiente etapa.
Preparación de la (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida
40
En un matraz de una boca, de 500 ml, se puso alcohol bencílico (76,5 ml, 792 mmol), hidroquinona (3,05 g, 27,7 mmol), piridina (3 ml, 27,7 mmol)y se agitó la mezcla a 100ºC mientras se trataba, gota a gota, con una solución de
1-aza-1-diazabuta-1,3-dien-2-ona (200 ml) en tolueno. La mezcla se agitó a 110ºC durante 30 minutos, y a TA durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el aceite crudo resultante se destiló a presión reducida (0,4 mm Hg) para proporcionar el compuesto intermedio del título, (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (43,1 g, 45%) como un aceite puro (salió a 110-115ºC) que solidificó al reposar a TA. M.S. rociado electrónico 178 (M*+H).
Análisis para C_{10}H_{11}NO_{2}:
Teoría: C, 67,78 H, 6,26 N, 7,90
Hallado: C, 67,85 H, 6,30 N, 7,71
Preparación de la N-[2-(4-ciano-3-fluorofenil)etil](fenilmetoxi)carboxamida
41
Esquema III, etapa A: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (5,54 g, 31,25 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se enfrió a -10ºC mientras se trataba, gota a gota, con una solución de
9-BBN dímero (3,81 g, 15,62 mmol) en THF (20 ml). Se calentó suavemente la mezcla de reacción hasta TA mientras que se agitaba durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se calmó con NaOH 3N (2 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de su adición a una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), Pd Cl_{2}(dppf), (0,4 g, 0,5 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se calmó con una mezcla 2:1 de solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó más mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 50% para proporcionar el compuesto intermedio del título N-[2-(4-ciano-3-fluorofenil)etil](fenilmetoxi)carboxamida, (6,4 g, 86%) como un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 299 (M*+H).
Preparación del 4-(2-aminoetil)-2-fluorobencenocarbonitrilo
42
Esquema III, etapa B: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso N-[2-(4-ciano-3-fluorofenil)etil](fenilmetoxi)carboxamida (2 g, 6,7 mmol) en THF:MeOH (25:25 ml). La mezcla se trató con 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 25% en moles) y se agitó bajo una campana de hidrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta de Celite®. El filtrado se concentró a vacío reducido para proporcionar el compuesto intermedio del título, 4-(2-aminoetil)-2-fluorobencenocarbonitrilo (1,1 g, 100%) como un sólido blanco.
M.S. rociado electrónico 165 (M*+1).
Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]etilamina
43
Esquema III, etapa C: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 4-(2-aminoetil)-2-fluorobencenocarbonitrilo (1,05 g, 6,30 mmol) en THF (25 ml). Se añadió dimetilsulfuro de boro 2M en THF (6,4 ml, 12,8 mmol) a la solución y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a TA y se calmó con solución saturada de HCl en metanol (20 ml). Se añadió dietil-éter (75 ml) a la mezcla y se enfrió a 0ºC. El producto precipitó a partir de la solución como sal de dihidrocloruro. La sal se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título 2-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]etilamina (1,36 g, 88%) como un sólido cristalino blanco.
M.S. rociado electrónico 169 (M*-2HCl).
Preparación del compuesto final del título
Esquema III, etapa D: Se combinó 2-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]etilamina (0,3 g, 1,25 mmol) con cloruro de metanosulfonilo (0,2 ml, 75 mmol). Y DBU (1 ml, 3,12 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(2-fluoro-4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)metil](metilsulfonil)amina (0,15 g, 37%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 323 (M*-H).
Análisis para C_{11}H_{17}FN_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 40,73 H, 5,28 N, 8,64
Hallado: C, 40,90 H, 5,15 N, 8,44
Ejemplo 7 Preparación de la {2-[3-fluoro-4-({[(metiletil)sulfonil]amino}metil)fenil]etil}[(metiletil)sulfonil]amina
44
Esquema III, etapa D: Se combinó 2-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]etilamina (0,3 g, 1,25 mmol) con cloruro de isopropilsulfonilo (0,31 ml, 2,75 mmol), y DBU (1 ml, 3,12 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 31%) como un sólido cristalino blanco.
M.S. rociado electrónico 379 (M*-H).
Análisis para C_{15}H_{25}FN_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 47,35 H, 6,62 N, 7,36
Hallado: C, 47,44 H, 6,41 N, 7,30
Ejemplo 8 Preparación de {[2-fluoro-4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}propil)fenil]metil}[(metiletil)sulfonil]amina
45
Preparación de la (fenilmetoxi)-N-prop-2-enilcarboxamida
46
En un matraz de una boca, de 250 ml, se puso alilamina (5 ml, 66, 6 mmol) y trietilamina (11,1 ml, 80 mmol) en cloruro de metileno (80 ml). La mezcla se enfrió a -5ºC antes de ser tratada gradualmente con bencilcloroformiato (10 ml, 70 mmol). La mezcla de reacción se calentó suavemente hasta TA mientras que se agitó durante una noche. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El aceite resultante se purificó más mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 20% para proporcionar el compuesto intermedio del título, (fenilmetoxi)-N-prop-2-enilcarboxamida, (8,7 g, 68%) como un aceite.
M.S. rociado electrónico 192 (M*+1).
Preparación de la N-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)propil](fenilmetoxi)carboxamida
47
Esquema III, etapa A: Se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3 g, 15 mmol), (fenilmetoxi)-N-prop-2-enilcarboxamida (3,44 g, 18 mmol), 9-BBN dímero (2,93 g, 12 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), Pd Cl_{2}(dppf), (0,61 g, 0,75 mmol), hidróxido de sodio 3N (10 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 20 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, N-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)propil](fenilmetoxi)carboxamida (4,18, 89%).
M.S. rociado electrónico 313 (M*+H).
Preparación del 4-(3-aminopropil)-2-fluorobencenocarbonitrilo
48
Esquema IIIb, etapa B: Se combinaron N-[3-(4-ciano-3-fluorofenil)propil](fenilmetoxi)carboxamida (2 g, 6,4 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 25% en moles) y se llevó a cabo la hidrogenación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, 4-(3-aminopropil)-2-fluorobencenocarbonitrilo (1,1 g, 96%) como un aceite incoloro. M.S. rociado electrónico 179 (M*+H).
Preparación del dihidrocloruro de 3-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]propilamina
49
Esquema III, etapa C: Se combinaron 4-(3-aminopropil)-2-fluorobencenocarbonitrilo (1,1 g, 6,17 mmol) y dimetilsulfuro de boro 1M en THF (6,2 ml, 12,34 mmol) y la reducción se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, dihidrocloruro de 3-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]propilamina (1,15 g, 73%) como una sal de dihidrocloruro. M.S. rociado electrónico 183 (M*+H).
Preparación del compuesto final
Esquema IIIb, etapa D: Se combinó 3-[4-(aminometil)-3-fluorofenil]propilamina (0,3 g, 1,18 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,3 ml, 2,59 mmol), y DBU (0,9 ml, 2,94 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, {[2-fluoro-4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}propil)fenil]metil}-[(metiletil)sulfonil]amina (0,195 g, 42%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 393 (M*+H).
Análisis para C_{16}H_{27}FN_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 48,71 H, 6,90 N, 7,10
Hallado: C, 48,84 H, 6,85 N, 7,06
Ejemplo 9 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{3-[4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}propil)fenil]propil}amina
50
Preparación de la (fenilmetoxi)-N-[3-(4-{3-[(fenilmetoxi)carbonilamino]propil}fenil)propil]carboxamida
51
Esquema IVc, etapa A: Se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 1,4-dibromobenceno (2 g, 8,5 mmol), (fenilmetoxi)-N-prop-2-enilcarboxamida, (4,1 g, 21,2 mmol, preparada en el ejemplo 8), 9-BBN dímero (3,2 g, 13 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (0,3 g, 0,37 mmol), hidróxido de sodio 3N, y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 15 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, (fenilmetoxi)-N-[3-(4-{3- [(fenilmetoxi)carbonilamino]propil}fenil)propil]carboxamida (3,1 g, 79%).
M.S. rociado electrónico 461 (M*+H).
Preparación del dihidrocloruro de 3-[4-(3-aminopropil)fenil]propilamina
52
Esquema IVc, etapa B: Se combinó (fenilmetoxi)-N-[3-(4-{3-[(fenilmetoxi)carbonilamino]propil}fenil)-propil]carboxamida (2 g, 4,34 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 25% en moles) y se llevó a cabo la hidrogenación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, dihidrocloruro de 3-[4-(3-aminopropil)fenil]propilamina (0,3 g, 36%) como un aceite incoloro. M.S. rociado electrónico 191 (M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema IVc, etapa C,: Se combinó 3-[4-(3-aminopropil)fenil]propilamina (0,3 g, 1,56 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,4 ml, 3,43 mmol) y DBU (0,54 ml, 3,6 mmol) y la sulfonilación se llevó a acabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil]{3-[4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}propil)fenil]propil}amina, (0,18 g, 29%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 405 (M*+H).
Análisis para C_{18}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 53,44 H, 7,97 N, 6,93
Hallado: C, 53,41 H, 7,60 N, 7,32
Ejemplo 9-1 Preparación de [(metiletil)sulfonil]{2-[4-3-{[(metiletil)sulfonil]amino)propil)fenil]etilamina
53
Preparación de la N-[3-(4-bromofenil)propil](fenilmetoxi)carboxamida
54
Esquema IVc, etapa A: Se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 1,4-dibromobenceno (2 g, 8,5 mmol), (fenilmetoxi)-N-prop-2-enilcarboxamida, (1,95 g, 10,1 mmol, preparada en el ejemplo 8), 9-BBN dímero (2,7 g, 11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (0,35 g, 0,42 mmol), hidróxido de sodio 3N (3 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 10 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, N-[3-(4-bromofenil)propil](fenilmetoxi)-carboxamida (1,6 g, 54%). M.S. rociado electrónico 348 (M*+2).
Preparación de (fenilmetoxi)-N-[3-4-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(fenil)propil]-carboxamida
55
Esquema IV, etapa A: Se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, N-[3-4-bromofenil)propil](fenilmetoxi) carboxamida (1,5 g, 4,3 mmol), (fenilmetoxi)-N-et-2-enilcarboxamida, (0,92 g, 5,17 mmol, preparada en el ejemplo 8), 9-BBN dímero (0,84 g, 3,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (0,175 g, 0,22 mmol), hidróxido de sodio 3N (3 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 10 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, (fenilmetoxi)-N-[3-4-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]-etil}(fenilmetoxi)propil]-carboxamida (0,68 g, 35%).
M.S. rociado electrónico 447 (M*+H).
Preparación del dihidrocloruro de 3-[4-(2-aminoetil)fenil]propilamina
56
Esquema IV, etapa B: Se combinaron (fenilmetoxi)-N-[3-4-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(fenilmetoxi)propil]-carboxamida (0,56 g, 1,25 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 50% en moles) y la hidrogenación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, para proporcionar el compuesto intermedio del título, dihidrocloruro de 3-[4-(2-aminoetil)fenil]propilamina, (0,18 g, 81%) como un aceite incoloro.
M.S. rociado electrónico 179 (M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema IV, etapa C: Se combinaron 3-[4-(2-aminoetil)fenil]propilamina, (0,18 g, 1,0 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,24 ml, 2,12 mmol) y DBU (0,33 ml, 2,2 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título [(metiletil)sulfonil]{2-[4-3-{[(metiletil)sulfonil]-amino)propil)fenil]etilamina, (0,119 g, 30%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 391 (M*+H).
Teoría: C, 52,28 H, 7,74 N, 7,17
Hallado: C, 52,74 H, 7,65 N, 6,89
Ejemplo 10 Preparación de la [(metiletil)sulfonil][2-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)propilamina
57
Preparación de la N-{3-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)-sulfonil]amino}etil)fenil]propil}(fenilmetoxi)carboxamida
58
Esquema Vc, etapa A: Se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 2-(4-yodofenil)propil-isopropilsulfonamida (1,5 g, 4,1 mmol), (fenilmetoxi)-N-prop-2-enilcarboxamida, (0,94 g, 4,9 mmol, preparada en el ejemplo 8), 9-BBN dímero (0,8 g, 3,28 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (0,17 g, 0,2 mmol), hidróxido de sodio 3N (3 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 15 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, N-{3-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)-sulfonil]amino}etil)fenil]propil}(fenilmetoxi)carboxamida (1,74 g, 99%). M.S. rociado electrónico 431 (M*-H).
Preparación de la {2-[4-(3-aminopropil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
59
Esquema Vc, etapa B: Se combinó N-{3-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)-sulfonil]amino}etil)fenil]propil}-(fenilmetoxi)carboxamida (1 g, 2,31 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 25% en moles) y la hidrogenación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, para proporcionar el compuesto intermedio del título, {2-[4-(3-aminopropil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (0,8 g, 87%) como un aceite incoloro.
M.S. rociado electrónico 299 (M*+H).
Preparación del compuesto final
Esquema Vc, etapa C: Se combinaron {2-[4-(3-aminopropil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina, (0,5 g, 1,67 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,84 mmol) y DBU (0,29 ml, 1,93 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil][2-(4-{3-[(metilsulfonil)amino]propil}fenil)propilamina, (0,15 g, 24%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 377 (M*+H).
Análisis para C_{16}H_{28}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 51,04 H, 7,49 N, 7,44
Hallado: C, 51,63 H, 6,94 N, 8,34
Ejemplo 11 Preparación del [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}propil)fenil]propil}amina
60
Esquema Vc, etapa C: Se combinaron, {2-[4-(3-aminopropil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (0,3 g, 1 mmol, preparada en el ejemplo 10), cloruro de isopropilsulfonilo (0,12 ml, 1,06 mmol) y DBU (0,2 ml, 1,17 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título [(metiletil)sulfonil]{2-[4-3-{[(metiletil)sulfonil]amino)propil)fenil]propil}amina, (0,17 g, 42%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 405 (M*+H).
Análisis para C_{18}H_{32}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 53,44 H, 7,97 N, 6,93
Hallado: C, 52,90 H, 7,01 N, 8,87
Ejemplo 12 Preparación de [(metiletil)sulfonil][2-(4{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)propil]amina
61
Preparación de la N-{2-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}(fenilmetoxi)carboxamida
62
Esquema Va, etapa A: Se combinaron, de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 2-(4-yodofenil)propil-isopropilsulfonamida (1,5 g, 4,1 mmol), (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida, (0,87 g, 4,9 mmol, preparada en el ejemplo 6), 9-BBN dímero (1,3 g, 5,3 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (0,17 g, 0,2 mmol), hidróxido de sodio 3N (3 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 15 ml) se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, N-{2-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}(fenilmetoxi)carboxamida, (0,6 g, 35%). M.S. rociado electrónico 417 (M*-H).
Preparación de la {2-[4-(2-aminoetil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
63
Esquema Va, etapa B: Se combinó N-{2-[4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}-(fenilmetoxi)carboxamida (0,6 g, 1,44 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 35% en moles) y la hidrogenación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, para proporcionar el compuesto intermedio del título, {2-[4-(2-aminoetil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (0,15 g, 37%) como un aceite incoloro.
M.S. rociado electrónico 285 (M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema Va, etapa C: Se combinaron, {2-[4-(2-aminoetil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (0,15 g, 0,53 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 0,58 mmol) y DBU (0,1 ml, 0,61 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil][2-(4{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)propil]amina (0,15 g, 78%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 363 (M*+H).
Análisis para C_{15}H_{26}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 49,70 H, 7,23 N, 7,73
Hallado: C, 49,68 H, 7,19 N, 7,45
Ejemplo 13 Preparación de [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}amina
64
Esquema Va, etapa C: Se combinaron, {2-[4-(2-aminoetil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (0,15 g, 0,53 mmol, preparada en el ejemplo 12), cloruro de isopropilsulfonilo (0,1 ml, 0,58 mmol) y DBU (0,1 ml, 0,61 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil]{2-[4(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}amina (0,149 g, 72%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 391 (M*+H).
Análisis para C_{17}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 52,28 H, 7,74 N, 7,17
Hallado: C, 52,46 H, 7,67 N, 6,90
Ejemplo 14 Preparación de la {2-[3-fluoro-4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
65
Preparación de la 1-(4-acetil-2-fluorofenil)etan-1-ona
66
En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 1,4-dibromo-2-fluorobenceno (2,35 g, 9,2 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,645 g, 0,92 mmol), tributil-(1-etoxivinil)estaño (10 g, 27,7 mmol), en THF (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación, durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en HCl 5N (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 90:10 para proporcionar el compuesto intermedio del título, 1-(4-acetil-2-fluorofenil)etan-1-ona (1,65 g, 100%) como un sólido. M.S. rociado electrónico 180,9 (M*).
Preparación del 2-[4-(cianoetil)-3-fluorofenil]propanonitrilo
67
En un matraz de una boca, de 250 ml, se puso 1-(4-acetil-2-fluorofenil)etan-1-ona (1,6 g, 9,2 mmol) en DME (100 ml), y la solución se enfrió a -10ºC. Se añadió isocianuro de tosilmetilo (8,2 g, 42 mmol), y la mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla una solución de t-butóxido de potasio (5,2 g, 46,2 mmol) en t-butanol y la mezcla de reacción se dejó calentar suavemente a TA, mientras se agitaba durante una noche. La reacción se vertió en agua (20 ml), se extrajo el producto con EtOAc, se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El semisólido resultante de purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 80:20 para proporcionar el compuesto intermedio del título, 2-[4-(cianoetil)-3-fluorofenil]propanonitrilo, (0,545 g, 29%) como un sólido.
Preparación del dihidrocloruro de 1-[4-aminoetil)-2-fluorofenil]etilamina
68
Esquema Ia, etapa B: En un matraz de una boca, de 25 ml, se puso 2-[4-(cianoetil)-3-fluorofenil]propanonitrilo (545 mg, 2,7 mmol). Se añadió a la solución dimetilsulfuro de boro 2M en THF (3 ml, 5,95 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se calmó con solución saturada de HCl en metanol (10 ml). Se añadió dietil-éter (10 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se precipitó el producto a partir de la solución como una sal de dihidrocloruro. La sal se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto intermedio del título, dihidrocloruro de 1-[4-aminoetil)-2-fluorofenil]etilamina, (595 mg, 78%) como un cristal sólido de color blanco. M.S. rociado electrónico 211 (M*-2HCl).
Preparación del compuesto final del título
Esquema Ia, etapa C: En un matraz de una boca, de 25 ml, se puso dihidrocloruro de 1-[4-aminoetil)-2-fluorofenil]etilamina, (350 mg, 1,24 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU (1,1 ml, 7,45 mmol) y a continuación, 30 minutos después, se añadió a la mezcla de reacción cloruro de isopropilsulfonilo (0,310 ml, 2,73 mmol). La mezcla se calentó suavemente a TA mientras que se agitaba durante 5 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró a vacío. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, gradiente) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 40-50% para proporcionar el compuesto final del título, {2-[3-fluoro-4-(1-metil-2- {[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (95 mg, 18%) como un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 423 (M*+H).
Análisis para C_{18}H_{31}FN_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 51,16 H, 7,39 N, 6,63
Hallado: C, 50,83 H, 7,22 N, 6,48
Ejemplo 15 Preparación de la {2-[2,5-difluoro-4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina
69
Preparación de la 1-(4-acetil-2,5-difluorofenil)etan-1-ona
70
Se combinaron 1,4 dibromo-2,5-difluorobenceno (2,5 g, 9,2 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,645 g, 0,92 mmol), tributil-(1-etoxivinil)estaño (10 g, 27,7 mmol), y THF (50 ml) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14 para proporcionar el compuesto intermedio del título, 1-(4-acetil-2,5-difluorofenil)etan-1-ona (1,8 g, 100%) como un cristal blanco. M.S. rociado electrónico 197 (M*-H).
Preparación del 2-[4-(cianoetil)-2,5-difluorofenil]propanonitrilo
71
Se combinaron 1-(4-acetil-2,5-difluorofenil)etan-1-ona (1,8 g, 9,2 mmol), isocianuro de tosilmetilo (9 g, 43,4 mmol), y t-butóxido de potasio (5,7 g, 51 mmol) en t-butanol (10 ml) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14, para proporcionar el compuesto intermedio del título 2-[4-(cianoetil)-2,5-difluorofenil]propanonitrilo (0,5 g, 25%) como un sólido.
M.S. de rociado iónico 237,8 (M*+H_{2}O).
Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(2-amino-isopropil)-2,5-difluorofenil]propilamina
72
Esquema Ia, etapa B: Se combinaron 2-[4-(cianoetil)-2,5-difluorofenil]propanonitrilo (500 mg, 2,27 mmol) y dimetilsulfuro de boro 2M en THF (2,5 ml, 5 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14 para proporcionar el compuesto intermedio de título, dihidrocloruro de 2-[4-(2-amino-isopropil)-2,5-difluorofenil]propilamina (645 mg, 94%) como un cristal blanco. M.S. rociado electrónico 229 (M*-2HCl).
Preparación del compuesto final del título
Esquema Ia, etapa C: En un matraz de una boca, de 25 ml, se puso dihidrocloruro de 2-[4-(2-amino-isopropil)-2,5-difluorofenil]propilamina (400 mg, 1,33 mmol) en cloruro de metileno (7 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió DBU (1,2 ml, 8 mmol) a la mezcla y, a continuación, 30 minutos después, se añadió a la mezcla de reacción, cloruro de isopropilsulfonilo (0,330 ml, 2,92 mmol). La mezcla se calentó suavemente a TA mientras que se agitaba durante 5 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo con cloruro de metileno, y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró y se concentró a vacío. El semisólido resultante se trituró fuera del dietil-éter para proporcionar el compuesto final del título, {2-[2,5-difluoro-4-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina. (225 mg, 38%) como un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 441,2 (M*+H).
Análisis para C_{18}H_{30}F_{2}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 49,07 H, 6,86 N, 6,36
Hallado: C, 48,31 H, 6,61 N, 6,22
Ejemplo 16 Preparación de la [2-(2,5-dimetil-4-{1-metil-2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)propil](metilsulfonil)-amina
73
Esquema Ia, etapa C: Se combinaron el dihidrocloruro de 2-[4-(2-amino-isopropil)-2,5-difluorofenil]propilamina (165 mg, 0,55 mmol), preparado en el ejemplo 15, cloruro de metileno (7 ml), DBU (0,5 ml, 3,3 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,095 ml, 1,2 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 15 para proporcionar el compuesto del título [2-(2,5-dimetil-4-{1-metil-2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)propil](metilsulfonil)-amina, (85 mg, 40%) como un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 385,1 (M*+H).
Análisis para C_{14}H_{22}F_{2}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 43,73 H, 5,77 N, 7,29
Hallado: C, 43,34 H, 5,70 N, 7,07
Ejemplo 17 Preparación de la {2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-2-hidroxipropil}-[(metil-etil)sulfonilamina
74
Preparación del hidrocloruro de 2-{4-[amino-1-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-isopropil]-3-fluorofenil}-2-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)propilamina
75
Esquema II, etapas A y B: En un matraz de una boca, de 25 ml, se puso 1-(4-acetil-2-fluorofenil)etan-1-ona (4,3 g, 23,87 mmol, preparado en el ejemplo 14), cianuro de trimetilsililo (10 g, 80 mmol), y una cantidad catalítica de yoduro de cinc (0,76 g, 2,3 mmol). La mezcla se agitó TA durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en una solución de bicarbonato de sodio al 10% (100 ml). El producto se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El aceite resultante se disolvió en THF (100 ml) y la mezcla se trató con dimetilsulfuro de boro, solución 10M (7,16 ml, 71,6 mmol). Se puso a reflujo la mezcla de reacción durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se calmó con solución saturada de HCl en metanol (100 ml). A la mezcla de reacción se le añadió dietil-éter y la mezcla se enfrió a 0ºC. El producto se precipitó a partir de la solución como una sal de dihidrocloruro. La sal se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto intermedio del título, hidrocloruro de 2-{4-[amino-1-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-isopropil]-3-fluorofenil}-2-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)propilamina, (6,5 g, 86%) como un cristal blanco.
Preparación de compuesto final del título
Esquema II, etapa C: Se combinaron hidrocloruro de 2-{4-[amino-1-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)-isopropil]-3-fluoro-
fenil}-2-(1,1-dimetil-1-silaetoxi)propilamina (6,5 g, 20,7 mmol), DBU (18,5 ml, 124,2 mmol) y cloruro de isopropilsulfonilo (5,1 ml, 45,5 mmol) y la sulfonilación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 15 para proporcionar el compuesto final del título, {2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-2-hidroxipropil}-[(metiletil)sulfonilamina, (354 mg, 4%), como un cristal sólido de color blanco.
M.S. rociado electrónico 472,3 (M*+H_{2}O).
Análisis para C_{18}H_{31}FN_{2}O_{6}S_{2}:
Teoría: C, 47,56 H, 6,87 N, 6,16
Hallado: C, 46,95 H, 6,78 N, 6,33
Ejemplo 18 Preparación de la {2-fluoro-2-[3-fluoro-4-(1-fluoro-1metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}-[(metiletil)sulfonil}amina
76
Esquema II, etapa D: En un matraz de una boca, de 10 ml, se puso {2-[3-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]-2-hidroxipropil}-[(metiletil)sulfonilamina (250 mg, 0,55 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió DAST (0,16 ml, 1,2 mmol) a la mezcla, gota a gota, y la mezcla de reacción se calentó suavemente y gradualmente hasta TA, mientras se agitaba durante 12 horas. Se calmó la mezcla de reacción con agua (10 ml). El producto se extrajo con cloruro de metileno y se separó la capa orgánica y se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El semisólido resultante se purificó más mediante cromatografía súbita (gel de sílice, gradiente) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 25-40% para proporcionar el compuesto del título, {2-fluoro-2-[3-fluoro-4-(1-fluoro-1metil-2-{[(metiletil)-sulfonil]amino}etil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil}-amina (189 mg, 75%) como 0un sólido blanco. M.S. rociado electrónico 476,3 (M*+H_{2}O).
Análisis para C_{18}H_{29}F_{3}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 47,15 H, 6,37 N, 6,11
Hallado: C, 46,08 H, 6,25 N, 5,95
Ejemplo 19 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[3-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]propil}amina
77
Preparación del 2-(3-bromofenil)propanonitrilo
78
Se combinaron 3-bromoacetofenona (20 g, 100 mmol), tosilmetil isocianida (29,3 g, 150 mmol), t-butóxido de potasio (22,4 g, 200 mmol) en t-butanol (20 ml) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14, para proporcionar el compuesto intermedio del título 2-(3-bromofenil)propanonitrilo, (13,1 g, 62%) como un aceite naranja.
Preparación de la 2-(3-bromofenil)propilamina
79
Esquema Ia, etapa B: Se combinaron 2-(3-bromofenil)propanonitrilo (9,5 g, 45,2 mmol) y dimetilsulfuro de boro 10M en THF (6,8 ml, 68 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 14 para proporcionar el hidrocloruro del compuesto intermedio del título, 2-(3-bromofenil)propilamina. La sal se convirtió en amina libre mediante la adición de H_{2}O (100 ml) y ajustando el pH a 13 con NaOH 1M. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido para dar el compuesto intermedio del título, 2-(3-bromofenil)propilamina, (9,7 g, 100%) como un aceite. M.S. rociado electrónico 214 (M*).
Preparación de [2-(3-bromofenil)propil][(metiletil)-sulfonil]amina
80
Se combinó 2-(3-bromofenil)propilamina (9,7 g, 45,3 mmol) con cloruro de isopropilsulfonilo (6,1 ml, 54,4 mmol), y DBU (10,2 ml, 68 mmol) de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [2-(3-bromofenil)propil][(metiletil)-sulfonil]amina (4,5 g, 31%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 320 (M*-H).
Preparación de la N-{2-[3-(1-metil-2-{[(metiletil)-sulfonil]amino}etil)fenil]etil}(fenilmetoxi)carboxamida
81
Esquema Va, etapa A: Se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, [2-(3-bromofenil)propil][(metiletil)-sulfonil]amina (0,75 g, 2,34 mmol), (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (0,62 g, 3,51 mmol, preparada en el ejemplo 6), 9-BBN dímero (0,51 g, 2,11 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II), Pd Cl_{2}(dppf), (0,100 g, 0,12 mmol), hidróxido de sodio 3N (3 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 10 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, N-{2-[3-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}-(fenilmetoxi)carboxamida (0,84 g, 86%) como un aceite color marrón claro. M.S. rociado electrónico 419 (M*-H).
Preparación de la {2-[3-(2-aminoetil)fenil]propil}-[(metiletil)sulfonil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
82
Esquema Va, etapa B: Se combinó N-{2-[3-(1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]etil}(fenilmetoxi)-carboxamida (0,84 g, 2 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 60% en moles) y la hidrogenación se lleva a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título {2-[3-(2-aminoetil)fenil]propil}[(metiletil)-sulfonil]amina (0,57 g, 100%) como un aceite incoloro. M.S. rociado electrónico 285 (M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema Va, etapa C: Se combinó {2-[3-(2-aminoetil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina (0,57 g, 2 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,24 ml, 2,1 mmol) y DBU (0,33 ml, 2,2 mmol) y la sulfonilación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil]{2-[3-(2-{[(metiletil)-sulfonil]amino}etil)fenil]propil}amina (0,422 g, 54%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 391 (M*+H).
Análisis para C_{17}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 52,28 H, 7,74 N, 7,17
Hallado: C, 52,83 H, 7,65 N, 6,89
Ejemplo 20 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}ciclohexil]etil}amina
83
Preparación de la 2-[4-(2-aminoetil)fenil]etilamina
84
En un vaso de reducción de 250 ml se puso 1,4-fenilendiacetonitrilo (2 g, 12,8 mmol), ácido acético (95 ml), y óxido de platino (0,25 g) y la mezcla se calentó a 60ºC bajo una presión de hidrógeno gas de 413,7 kPa (60 psi), durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una torta de Celite® y el filtrado se concentró a vacío reducido para dar el compuesto intermedio del título, 2-[4-(2-aminoetil)ciclohexil]etilamina, (3,7 g, 100%) como un aceite.
M.S. rociado electrónico 171 (M*+1).
Preparación del compuesto final del título
Esquema I, etapa C: En un matraz de una boca, de 50 ml, se puso 2-[4-(2-aminoetil)ciclohexil]etilamina, (1 g, 3,45 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU, (2,6 ml, 17,25 mmol), y cloruro de isopropilsulfonilo (0,85 ml, 7,6 mmol), en THF:cloruro de metileno (15:15 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó suavemente hasta temperatura ambiente mientras que se agitaba durante 3 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 50% para proporcionar el compuesto del título, [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(2-{[(metiletil)sulfonil]-amino}ciclohexil]etil}amina, (0,3 g, 23%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 383 (M*+1).
Análisis para C_{16}H_{34}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 50,23 H, 8,96 N, 7,32
Hallado: C, 50,20 H, 9,00 N, 7,24
Ejemplo 21 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{3-[4-(3-{[(metiletil)sulfonil]amino}propil)ciclohexil]propil)-amina
85
Preparación de la 3-[4-(3-aminopropil)ciclohexil]-propilamina
86
En un vaso de reducción de 250 ml se puso (fenilmetoxi)-N-[3-(4-{3-[(fenilmetoxi)carbonilamino]-propil}fenil)propil]carboxamida (0,93 g, 2,02 mmol), ácido acético (75 ml), y óxido de platino (0,5 g) y la mezcla se calentó a 60ºC bajo una presión de hidrógeno gas de 413,7 kPa (60 psi), durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una torta de Celite® y el filtrado se concentró a vacío reducido para dar el compuesto intermedio del título, 3-[4-(3-aminopropil)ciclohexil]-propilamina, (0,64 g, 100%) como una sal del ácido diacético. M.S. rociado electrónico 199 (M*+1).
Preparación del compuesto final del título
Se combinó 3-[4-(3-aminopropil)ciclohexil]-propilamina, (0,64 g, 2 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,56 ml, 5 mmol) y DBU (1,5 ml, 10 mmol) y la sulfonilación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto final del título, [(metiletil)sulfonil]{3-[4-(3-{[(metiletil)sulfonil]-amino}propil)ciclohexil]propil)amina, (0,281 g, 34%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 411 (M*+1).
Análisis para C_{18}H_{38}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 52,65 H, 9,33 N, 6,82
Hallado: C, 52,68 H, 9,94 N, 6,79
Ejemplo 22 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[6-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)(2-naftil]etil}amina
87
Preparación del dihidrocloruro de 2-[6-(2-aminoetil)-2-naftil]etilamina
88
Esquema I, etapa B: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 2,6-naftaleno-acetonitrilo (1 g, 4,85 mmol) en THF (20 ml). Se añadió a la solución dimetilsulfuro de boro 2M en THFD (5,3 ml, 10,67 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se calmó con solución saturada de HCl en metanol (10 ml). Se añadió a la mezcla dietil-éter (20 ml), y se enfrió a 0ºC. El producto se precipitó a partir de la solución como una sal de dihidrocloruro. La sal se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto intermedio del título, dihidrocloruro de 2-[6-(2-aminoetil)-2-naftil]etilamina (1,4 g, 100%) como un cristal sólido de color blanco. M.S. rociado electrónico 215 (M*-2HCl).
Preparación del compuesto final del título
Esquema I, etapa C: En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso dihidrocloruro de 2-[6-(2-aminoetil)-2-naftil]etilamina (1 g, 3,48 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió a la mezcla
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU, (3,1 ml, 21 mmol), y 30 minutos después se añadió a la mezcla de reacción cloruro de isopropilsulfonilo (7,6 ml, 21 mmol). La mezcla se calentó suavemente a TA mientras que se agitaba durante 4 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 40% para proporcionar el compuesto final del título, (250 mg, 18%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 425,3 (M*-1).
Análisis para C_{20}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}\cdotH_{2}O:
Teoría: C, 55,84 H, 7,12 N, 6,51
Hallado: C, 55,67 H, 6,91 N, 6,64
Ejemplo 23 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[5-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)naftil]etil}amina
89
Preparación de la (fenilmetoxi)-N-[2-(5-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}naftil)etil]carboxamida
90
Esquema IV, etapa A: Se combinó de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 1,5-dibromonaftaleno (0,5 g, 1,75 mmol), (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (0,77 g, 4,37 mmol, preparada en el ejemplo 6),
9-BBN dímero (0,53 g, 2,19 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (0,143 g, 0,175 mmol), hidróxido de sodio 3N (3 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 10 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, (fenilmetoxi)-N-[2-(5-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}naftil)etil]carboxamida, (0,6 g, 71%). 483 (M M.S. rociado electrónico (M*+H).
Preparación de la 2-[5-(2-aminoetil)naftil]etilamina
91
Esquema IVa, etapa B: Se combinó (fenilmetoxi)-N-[2-(5-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}naftil)etil]-carboxamida, (0,6 g, 1,24 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0,5 g, 83% en moles), y la hidrogenación se llevó a cabo del forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, para proporcionar el compuesto intermedio del título, 2-[5-(2-aminoetil)naftil]etilamina, (0,12 g, 44%) como un aceite incoloro. 215 (M M.S. rociado electrónico M*+H).
Preparación del compuesto final del título
Esquema IV, etapa C: Se combinó 2-[5-(2-aminoetil)naftil]etilamina (0,12 g, 0,56 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,13 ml, 1,18 mmol) y DBU (0,18 ml, 1,18 mmol) y la sulfonilación se llevó a cabo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2, para proporcionar el compuesto final del título (0,12 g, 50%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 427 (M*+H).
Análisis para C_{20}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 56,31 H, 7,09 N, 6,57
Hallado: C, 56,43 H, 7,02 N, 6,42
Ejemplo 24 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[4-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)naftil]etil}amina
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del 2-[4-(cianometil)naftil]etanonitrilo
93
Se trató una solución de 1,4-bis-(bromometil)naftaleno (1 g, 3,18 mmol) en DMSO (10 ml) con cianuro de potasio (435 mg, 6,7 mmol) y la reacción se agitó a 40ºC durante 12 horas (una noche). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a H_{2}O (30 ml). El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cro0matografía súbita (gel de sílice, gradiente) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 30-40% para proporcionar el compuesto intermedio del título 2-[4-(cianometil)naftil]etanonitrilo, (200 mg, 30%) como un sólido blanco cristalino. M.S. rociado electrónico 224,1 (M*+H_{2}O).
Preparación del dihidrocloruro de 2-[4-(2-aminoetil)-naftil]etilamina
94
Esquema I, etapa B': En un matraz de una boca, de 100 ml, se puso 2-[4-(cianometil)naftil]etanonitrilo (200 mg, 0,97 mmol) en THF (5 ml). Se añadió a la solución dimetilsulfuro de boro 2M en THF (1,1 ml, 2,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se calmó con solución saturada de HCl en metanol (5 ml). Se añadió a la mezcla dietil-éter (20 ml) y se enfrió a 0ºC. El producto precipitó a partir de la solución como una sal de hidrocloruro. La sal se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto intermedio del título, dihidrocloruro de 2-[4-(2-aminoetil)-naftil]etilamina, (275 mg, 99%) como un cristal sólido de color blanco. M.S. rociado electrónico 215,2 (M*-2HCl).
Preparación del compuesto del título
Esquema I, etapa C: En un matraz de una boca, de 25 ml, se puso dihidrocloruro de 2-[4-(2-aminoetil)-naftil]etilamina (275 g, 1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió a la mezcla
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DBU, (900 \mul, 6 mmol) y 30 minutos después se añadió a la mezcla de reacción cloruro de isopropilsulfonilo (250 \mul, 2,2 mmol). La mezcla se calentó hasta TA mientras se agitaba, durante 2 horas. La mezcla de reacción se calmó con HCl 0,1M hasta que el pH estuvo por debajo de 4-5. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró a vacío reducido. El semisólido resultante se purificó mediante cromatografía súbita (gel de sílice, isocrática) y eluyendo con un disolvente de hexanos/EtOAc 35-45% para proporcionar el compuesto del título, (125 mg, 29%) como un sólido cristalino blanco. M.S. rociado electrónico 425,3(M*-H).
Análisis para C_{20}H_{30}N_{2}O_{4}S_{2}:
Teoría: C, 56,31 H, 7,09 N, 6,57
Hallado: C, 56,43 H, 6,99 N, 6,53
Ejemplo 25 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[5-(2-{2[(metiletil)sulfonil]amino}etil)(2-tienil)]etil}amina
95
Preparación de la (fenilmetoxi)-N-[2-(5-{[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(2-tienil)etil]-carboxamida
96
Esquema IV, etapa A: Se combinó de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 2,5-dibromotiofeno (2,4 g, 10 mmol), (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (4,42 g, 25 mmol, preparada en el ejemplo 6), 9-BBN dímero (3,05 g, 12,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (1,23 g, 1,5 mmol), hidróxido de sodio 3N (30 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 100 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, (fenilmetoxi)-N-[2-(5-{2[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(2-tienil)etil]-carboxamida (3,1 g, 71%).
Preparación de la 2-[5-(aminoetil)-2-tienil]etilamina
97
Esquema IV, etapa B: Se combinó fenilmetoxi)-N-[2-(5-{2[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(2-tienil)etil]-carboxamida (1,6g, 3,6 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1,0 g, 62% en moles) y se llevó a cabo la hidrogenación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, 2-[5-(2-aminoetil)-2-tienil]etilamina (0,935 g, 55%) como un aceite incoloro.
Preparación del compuesto de título
Esquema IV, etapa C: Se combinó 2-[5-(2-aminoetil)-2-tienil]etilamina (0.5 g, 2,9 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,670 ml, 6,1 mmol), y DBU (0,932 ml, 6,1 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título (0,554 g, 50%) como un sólido blanco cristalino.
Ejemplo 26 Preparación de [(metiletil)sulfonil]{2-[1-metil-5-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)bencimidazol-2-il]etil}-amina
98
Preparación de 2,5-dibromo-1-metilbencimidazol
99
Una solución de N-metilbencimidazol (2 g, 16,93 mmol), N-bromosuccinimida (6 g, 34,03 mmol), y gel de sílice (0,5 g) en diclorometano (125 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 2 días. Se filtró la mezcla y el filtrado se lavó con agua (3 \times 50 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el producto crudo. Se obtuvo 2,5-dibromo-1-metilbencimidazol como un sólido blanco por recristalización del crudo con una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}:hexanos (2,3 g, 50%).
Preparación de la N-[2-(1-metil-5-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}bencimidazol-2-il)etil](fenilmetoxi)carboxamida
100
Esquema IV, etapa A: Se combinó de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 2,5-dibromo-1-metilbencimidazol (2,76 g, 10 mmol), (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (4,42 g, 25 mmol, preparada en el ejemplo 6), 9-BBN dímero (3,05 g, 12,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (1,23 g, 1,5 mmol), hidróxido de sodio 3N (30 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 100 ml), para proporcionar el compuesto intermedio del título, N-[2-(1-metil-5-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}bencimidazol-2-il)etil]-(fenilmetoxi)carboxamida (41%).
Preparación de la 2-[5-(2-aminoetil)-1-metilbencimidazol-2-il]etilamina
101
Esquema IV, etapa B: Se combinó N-[2-(1-metil-5-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}bencimidazol-2-il)etil]-(fenilmetoxi)carboxamida (3,6 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1,0 g, 62% en moles) y se llevó a cabo la hidrogenación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, 2-[5-(2-aminoetil)-1-metilbencimidazol-2-il]etilamina (55%) como un aceite incoloro.
Preparación del compuesto final del título
Esquema IV, etapa C: Se combinó 2-[5-(2-aminoetil)-1-metilbencimidazol-2-il]etilamina (2,9 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,670 ml, 6,1 mmol), y DBU (0,932 ml, 6,1 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título (50%) como un sólido blanco cristalino.
Ejemplo 27 Preparación de la [(metiletil)sulfonil]{2-[6-(2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil(3-piridil)]etil}carboxamida
102
Preparación de la (fenilmetoxi)-N-[2-(6-{2-[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(3-piridil))etil]carboxamida
103
Esquema IV, etapa A: Se combinó de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6, 2,5-dibromopiridina (2,4 g, 10 mmol), (fenilmetoxi)-N-vinilcarboxamida (4,42 g, 25 mmol, preparada en el ejemplo 6), 9-BBN dímero (3,05 g, 12,5 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio (II), PdCl_{2}(dppf), (1,23 g, 1,5 mmol), hidróxido de sodio 3N (30 ml), y solución tampón de pH = 7:peróxido de hidrógeno (2:1, 100 ml) se combinaron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título, [(metiletil)sulfonil]{2-[6-(2-{[(fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(3-piridil)]etil]-carboxamida (38%).
Preparación de la 2-[6-(2-aminoetil)-3-piridil]etilamina
104
Esquema IV, etapa B: Se combinó (Fenilmetoxi)-N-fenilmetoxi)carbonilamino]etil}(3-piridil)]etil]-carboxamida (3,6 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (1,0 g, 62% en moles) y se llevó a cabo la hidrogenación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 6 para proporcionar el compuesto intermedio del título {2-[6-(2-aminoetil)-(3-piridil)]etilamina (55%) como un aceite incoloro.
Preparación del compuesto final del título
Esquema IV, etapa C: Se combinó 2-[6-(2-esminoetil)-3-piridil] (2,9 mmol), cloruro de isopropilsulfonilo (0,670 ml, 6,1 mmol), y DBU (0,932 ml, 6,1 mmol) y se llevó a cabo la sulfonilación de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 para proporcionar el compuesto final del título (50%) como un sólido blanco cristalino.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para potenciar la respuesta mediatizada por los receptores del glutamato se puede determinar usando tintes indicadores de calcio fluorescente (Molecular Probes, Eugene, Oregon, Fluo-3) y midiendo la descarga de calcio evocada por el glutamato en células HEK293 transfectadas por GluR4, como se describe con detalle más adelante.
En un ensayo, se preparan placas de 96 pocillos que contienen monocapas confluentes de células HEK 293 que expresan de forma estable la GluR4B humana (obtenida como se describe en la Solicitud de Patente Europea, número de publicación EP-A1-583917). Luego, se descarta el medio de cultivo de los pocillos, y cada pocillo se lava una vez con 200 \mul de solución tampón (glucosa, 10 mM, cloruro de sodio, 138 mM, cloruro de magnesio, 1mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de calcio, 5 mM, N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-[ácido 2-etanosulfónico], 10 mM, a pH 7,1 a 7,3). Las placas se incubaron luego durante 60 minutos en la oscuridad con tinte Fluo3-AM 20 \muM obtenido de Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon) en solución tampón en cada pocillo. Después de la incubación, cada pocillo se lavó una vez con 100 \mul de solución tampón, se añaden 200 \mul de solución tampón y las placas se incuban durante 30 minutos.
Las soluciones para usar en este ensayo se preparan también como sigue. Se preparan diluciones 30 \muM, 10\muM, 3\muM y 1\muM del compuesto del ensayo, usando soluciones tampón a partir de una solución 10 mM del compuesto del ensayo en DMSO. Se prepara una solución 100 \muM de ciclotiazida añadiendo 3 \mul de ciclotiazida 100 mM a 3 ml de solución tampón. La solución tampón de control se prepara añadiendo 1,5 \mul de DMSO a 498,5 \mul de solución tampón.
Luego, cada ensayo se lleva a cabo como sigue. Se descargan 200 \mul de la solución tampón de control en cada pocillo y se sustituyen con 45 \mul de solución tampón de control. Se hace una medida de la línea base fluorescente usando un fluorímetro FLUOROSKAN II (obtenido de Labsystems, Needham Heights, MA, EE.UU., una División of Life Sciences International Plc). Luego, se retira la solución tampón y se sustituye con 45 \mul de solución tampón y 45 \mul del compuesto del ensayo en la solución en los pocillos apropiados. Se hace una segunda lectura fluorescente al cabo de 5 minutos de incubación. Se añaden luego a cada pocillo 15 \mul de una solución de glutamato 400 \muM (concentración final del glutamato, 100 \muM), y se hace una tercera lectura. Las actividades de los compuestos del ensayo y las soluciones de ciclotiazida se determinan restando la segunda de la tercera lectura (fluorescencia debida a la adición de glutamato en presencia o ausencia del compuesto del ensayo o cliclotiazida) y se expresan respecto a la intensificación de la fluorescencia producida por la ciclotiazida 100 \muM.
En otro ensayo, las células HEK293 que expresan de forma estable la GluR4 humana (obtenida como se describe en la Solicitud de Patente Europea, número de publicación EP-A1-0583917) se usan la caracterización electrofisiológica de los potenciadores de los receptores AMPA. La solución de registro extracelular contiene (en mM): NaCl 140, KCl 5, HEPES 10, MgCl_{2} 1, CaCl_{2} 2, glucosa 10, pH = 7,4 con NaOH, 295 mOsm\cdotkg^{-1}. La solución de registro intracelular contiene (en mM): CsCl 140, MgCl_{2} 1, HEPES 10, N-[2-hidroxietil]-piperazina-N-1[ácido 2-etanosulfónico] 10 EGTA (ácido etileno-bis(oxietileno-nitrilo)tetraacético), pH = 7,2 con CsOH, 295 mOsm\cdotKg^{-1}. Con estas soluciones, las pipetas de registro tiene una resistencia de 2-3 M\Omega. Usando las técnicas de retención del voltaje en toda la célula (Hamill y colaboradores (1981) Plügers Arch., 391:85-100), las células está con voltaje retenido a -60 mV y se evocan las respuestas de la corriente de control al glutamato mM. Las respuestas al glutamato 1mM se determinan luego en presencia del compuesto del ensayo. Los compuestos se consideran activos en este ensayo si, a una concentración del ensayo de 10 \muM o menos, producen una aumento superior al 10% en el valor de la corriente evocada por el glutamato 1mM.
Para determinar la potencia de los compuestos del ensayo, la concentración del compuesto del ensayo, tanto en la solución del baño como la co-aplicada con glutamato, se aumenta en unidades semilogarítmicas hasta que se vio el máximo efecto. Los datos recogidos de esta forma se ajustan a la ecuación de Hill, produciendo un valor de CE_{50}, indicativo de la potencia del compuesto del ensayo. La reversibilidad de la actividad del compuesto del ensayo se determina valorando las respuestas del glutamato de control 1mM. Una vez que se restablecen las respuestas de control al estímulo del glutamato, se determina la potenciación de estas respuestas a la ciclotiazida 100 \muM mediante su inclusión tanto en la solución del baño como en la solución que contiene el glutamato. De esta forma, se puede determinar la eficacia del compuesto de ensayo respecto a la de la ciclotiazida.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal suya farmacéuticamente aceptable y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente asequibles. Al elaborar los compuestos de la presente invención, el ingrediente activo estará normalmente mezclado con un vehículo, o diluido por un vehículo, o confinado dentro de un vehículo, y puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel, u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de pastillas, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso de compuesto activo, cápsulas blandas o duras de gelatina, supositorios, solución estériles inyectables, y polvos estériles envasados.
Algunos ejemplos de vehículos adecuados, excipientes, y diluyentes incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio, alginato, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metil-celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Las formulaciones pueden adicionalmente incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y favorecedores de la formación de suspensiones, agentes conservantes, agentes edulcorantes, o agentes que dan sabor. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan, preferentemente, en forma de unidad de dosificación, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, más preferentemente aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo 25 mg) del ingrediente activo. El término "forma de unidad de dosificación" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificación unitaria para los seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente adecuado.
Según se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, como un ratón, cobaya, rata, perro o ser humano. Se entiende que el paciente preferido es un ser humano.
Según se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" o "tratar" significa, cada uno, aliviar los síntomas, eliminar la causa bien de forma temporal o permanente, o prevenir o hacer más lenta la aparición de síntomas de los trastornos citados. Como tales, los procedimientos de esta invención abarcan tanto la administración terapéutica como la profiláctica.
Según se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I que es eficaz, tras la administración de dosis única o múltiple a un paciente, en el tratamiento del paciente que sufre el trastorno citado.
Una cantidad eficaz se puede determinar fácilmente por el facultativo que diagnostica, como experto en la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo análogas circunstancias. Al determinar la cantidad eficaz o dosis, se considera, por parte del facultativo que diagnostica, un número de factores que incluyen, pero no se limitan a: la especie de mamífero; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad o el trastorno específico implicado; el grado, complicación, o gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente en concreto; el compuesto concreto administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Los compuestos se pueden administrar mediante una diversidad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o nasal. Como alternativa, los compuestos se pueden administrar por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, la dosis diaria será aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg.
Los compuestos de fórmula I, como una clase, son particularmente útiles en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, pero se prefieren ciertos grupos, sustituyentes, y configuraciones para los compuestos de fórmula I. Los párrafos siguientes describen estos grupos, sustituyentes, y configuraciones preferidas. Se entenderá que estas preferencias son aplicables tanto a los procedimientos de tratamiento como a los nuevos compuestos de la presente invención.
a)
R^{1} es preferentemente alquilo (C_{1}-C_{4}), N(CH_{3})_{2}, o NH(CH_{3}), muy preferentemente metilo, etilo, propilo o 2-propilo, y se prefiere muy especialmente que R^{1} sea 2-propilo;
b)
R^{2} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, propilo, hidroxi, o metoxi, y muy preferentemente, hidrógeno, F, o metilo;
c)
R^{3} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, propilo, hidroxi, o metoxi, y muy preferentemente, hidrógeno, F, o metilo;
d)
R^{4a} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, y muy preferentemente hidrógeno, F, metilo o metoxi, y muy en especial preferentemente hidrógeno;
e)
R^{4b} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, y muy preferentemente hidrógeno, F, metilo o metoxi, y muy en especial preferentemente hidrógeno;
f)
R^{5} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, o etoxi, muy preferentemente hidrógeno, F, metilo o metoxi, y se prefiere muy especialmente que R^{5} sea F o metilo;
g)
R^{6} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, o etoxi, muy preferentemente hidrógeno, F, metilo o metoxi, y se prefiere muy especialmente que R^{6} sea F o metilo;
h)
R^{7} es, preferentemente, hidrógeno o metilo, y muy preferentemente hidrógeno;
i)
R^{8} es, preferentemente, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, y muy preferentemente 2-propilo;
j)
R^{9} es, preferentemente, hidrógeno o metilo;
k)
R^{10} es, preferentemente, hidrógeno o metilo;
l)
R^{11} es, preferentemente, hidrógeno, metilo o etilo, y muy preferentemente hidrógeno;
m)
n es, preferentemente, cero, 1, 2 ó 3, y muy preferentemente cero o 1;
n)
m es, preferentemente, cero, 1, 2 ó 3, y muy preferentemente 1 ó 2;
o)
Cuando R^{4a} es hidrógeno, R^{4b} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, y muy preferentemente R^{4b} es hidrógeno, F, metilo, o metoxi; y cuando R^{4b} es hidrógeno, R^{4a} es, preferentemente, hidrógeno, F, metilo, etilo, metoxi, o etoxi, y muy preferentemente R^{4a} es hidrógeno, F, metilo, o metoxi;
p)
Cuando R^{2} es hidrógeno, R^{3} es, preferentemente, F o metilo;
q)
Cuando R^{3} es hidrógeno, R^{2} es, preferentemente, F o metilo;
r)
P es, preferentemente, 1;
s)
A es, preferentemente:
105
106
y muy preferentemente
107

Claims (21)

1. Un compuesto de la fórmula:
108
en la que A representa
109
R representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{1} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), o NR^{9}R^{10};
R^{2} y R^{3} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), F o -OR^{11};
R^{4a} y R^{4b} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), I, Br, Cl, o F;
R^{5} y R^{6} representan cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), F o -OR^{11};
R^{7} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1}-C_{4});
R^{8} representa alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo aromático sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, cicloalquilo, o alquilcicloalquilo;
n es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5;
m es cero o un número entero 1, 2, 3, 4, ó 5;
p es un número entero 1 ó 2;
R^{9} y R^{10} representa cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}); y
R^{11} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{8} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} es 2-propilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{8} es 2-propilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{7} es hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que p es 1.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que m es 1 ó 2.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es cero.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R^{5} y R^{6} son, cada una, hidrógeno.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente, hidrógeno, F, metilo o metoxi.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R^{2} es F o metilo y R^{3} es hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{2} es metilo.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa
110
111
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que A representa
112
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en el que R^{4a} y R^{4b} representan hidrógeno.
17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para potenciar la función de los receptores del glutamato.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno cognitivo; un trastorno neurodegenerativo; demencia relacionada con la edad; deterioros de la memoria inducidos por la edad; trastornos del movimiento; inversión de dolencias inducidas por las drogas; depresión; trastornos de déficit de atención; trastornos de hiperactividad del déficit de atención; psicosis; déficit cognitivo asociado con la psicosis, o psicosis inducida por drogas en un paciente.
20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como un producto farmacéutico.
21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un medicamento para potenciar la función de los receptores del glutamato.
ES01941453T 2000-06-13 2001-05-30 Derivados de sulfonamida. Expired - Lifetime ES2225558T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21136500P 2000-06-13 2000-06-13
US211365P 2000-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2225558T3 true ES2225558T3 (es) 2005-03-16

Family

ID=22786629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01941453T Expired - Lifetime ES2225558T3 (es) 2000-06-13 2001-05-30 Derivados de sulfonamida.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6703425B2 (es)
EP (1) EP1296945B1 (es)
JP (1) JP2004503527A (es)
AT (1) ATE272617T1 (es)
AU (1) AU2001274806A1 (es)
CA (1) CA2411811A1 (es)
DE (1) DE60104697T2 (es)
ES (1) ES2225558T3 (es)
WO (1) WO2001096289A1 (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
US6639107B1 (en) 1999-12-08 2003-10-28 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
AU2004285053B2 (en) 2003-10-28 2010-10-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
RU2403242C2 (ru) * 2004-08-09 2010-11-10 Глэксо Груп Лимитед Соединения, которые усиливают рецептор глутамата, и их применение в медицине
US8007849B2 (en) * 2005-12-14 2011-08-30 International Flavors & Fragrances Inc. Unsaturated cyclic and acyclic carbamates exhibiting taste and flavor enhancement effect in flavor compositions
US20090221643A1 (en) * 2006-02-08 2009-09-03 Kevin Michael Thewlis 4-phenyl-3-(2-propylsulfonylamino) tetrahydrofuran derivatives which potentiate glutamate receptors and are useful in the treatment of schizophrenia
WO2007101116A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glur2 receptor modulators
US20090270508A1 (en) * 2007-02-23 2009-10-29 James Eric Gouaux GluR2 receptor modulators
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
US20150011554A1 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Veroscience Llc Compositions and Methods for Treating Metabolic Disorders
EP3436021A4 (en) 2016-03-29 2019-11-06 RespireRx Pharmaceuticals Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ATTENTION DEFICIT DISORDER
CN109678812B (zh) * 2018-12-30 2022-09-02 天津大学 一种5-乙烯基-2-硫代恶唑烷的制备方法
JP7021725B1 (ja) * 2020-08-20 2022-02-17 三菱瓦斯化学株式会社 ポリアミド樹脂
KR102564274B1 (ko) * 2020-08-20 2023-08-07 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 폴리아미드 수지
KR20230165753A (ko) * 2021-04-08 2023-12-05 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 에폭시 수지 경화제, 에폭시 수지 조성물 및 도료
CN115605457B (zh) * 2021-04-26 2025-03-18 三菱瓦斯化学株式会社 化合物及其制造方法
CN118251444A (zh) 2021-11-18 2024-06-25 三菱瓦斯化学株式会社 聚酰胺树脂的制造方法及树脂组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ301492A (en) 1995-02-01 1999-01-28 Upjohn Co Substituted 2-aminoindane derivatives and medicaments
GB9702194D0 (en) 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
JP3817045B2 (ja) * 1997-09-12 2006-08-30 四国化成工業株式会社 溶融塩型高分子電解質
BR9908199A (pt) 1998-02-24 2001-04-03 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
AU5235699A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
MXPA02011306A (es) 2000-05-19 2003-04-25 Lilly Co Eli Proceso para preparar compuestos de bifenilo.
HUP0302255A3 (en) 2000-05-19 2005-11-28 Lilly Co Eli Sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE272617T1 (de) 2004-08-15
DE60104697T2 (de) 2005-08-04
US20030229102A1 (en) 2003-12-11
US6703425B2 (en) 2004-03-09
CA2411811A1 (en) 2001-12-20
WO2001096289A1 (en) 2001-12-20
JP2004503527A (ja) 2004-02-05
EP1296945B1 (en) 2004-08-04
DE60104697D1 (de) 2004-09-09
EP1296945A1 (en) 2003-04-02
AU2001274806A1 (en) 2001-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2225558T3 (es) Derivados de sulfonamida.
ES2232914T3 (es) Derivados de sulfonamida.
ES2292439T3 (es) Derivados de monofluoroalquilo.
US6174922B1 (en) Sulphonamide derivatives
JP2002521442A (ja) アミド、カルバメートおよび尿素誘導体
EP0980864A2 (en) Sulphonamide derivatives
ES2307537T3 (es) Derivados de ciclopentil sulfonamida.
ES2199525T3 (es) Derivados de sulfonamida.
US6362230B1 (en) Sulphonamide derivatives
US7652064B2 (en) AMPA receptor potentiators
ES2236321T3 (es) Procedimiento para el tratamiento de la apoplejia.
EP1409452A1 (en) Sulfonamide derivatives
US6693137B1 (en) Sulphonamide derivatives
EP1292571A2 (en) (bis)sulfonamide derivatives
US20040147612A1 (en) Sulfonamide derivatives
CZ272599A3 (cs) Sulfonamidové deriváty
HK1024459A (en) Sulphonamide derivatives
HK1027550A (en) Sulphonamide derivatives