ES2236497T3 - Derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents
Derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias.Info
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Abstract
Los derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de fórmula general (I), en la cual Ar representa un radical fenilo o un radical tienilo, opcionalmente sustituidos, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R2 representa un radical dialquilaminoalquilo o azaheterociclilalquil y Het representa un azol no sustituido u opcionalmente sustituido por uno ó dos sustituyentes, así como sus sales fisiológicamente aceptables; son útiles como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria para el tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para el tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma.
Description
Derivados de aril(o
heteroaril)azolilcarbinoles para el tratamiento de
enfermedades respiratorias.
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de
fórmula general (I), así como a sus sales fisiológicamente
aceptables, como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria
para el tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para
el tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma.
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La tos es un mecanismo de defensa fisiológico
para la eliminación de materiales extraños y de excesiva secreción
bronquial en las vías respiratorias, aunque también es un síntoma
común de muy diferentes enfermedades respiratorias. Los
antitusígenos actualmente disponibles en el arsenal terapéutico son
efectivos pero son sedantes, además de tener otros efectos
secundarios, lo que limita su utilización. Por todo ello, aunque los
antitusígenos disponibles son ampliamente utilizados, continua la
búsqueda de nuevos productos mejor tolerados.
El reflejo de la tos se dispara por la activación
de receptores de dilatación de adaptación rápida (o receptores de
irritación) en laringe, tráquea y bronquios proximales, receptores
de dilatación de adaptación lenta y receptores de fibra C, que se
encuentran en las paredes de las vías respiratorias de los
bronquios. Por tanto, un mecanismo antitusígeno periférico inhibiría
los "inputs" de las fibras nerviosas aferentes o la activación
de los receptores sensoriales de las vías respiratorias. La
disponibilidad de un nuevo medicamento no narcótico y clínicamente
efectivo, representaría una significativa mejora en el tratamiento
actual de la tos.
En nuestras patentes EP 289380 y WO 99/52525
hemos descrito derivados de carbinoles de fórmula general (I)
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en la cual Ar representa un anillo
de benceno o un anillo de tiofeno sustituidos o no sustituidos,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior
de C_{1} a C_{4}; R_{2} representa un radical
dialquilaminoalquilo o azaheterociclilalquilo y Het representa un
azol sustituido o no sustituido, así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
En nuestras patentes WO 97/20817, WO 99/02500, WO
99/07684 y WO 99/52525 también hemos descrito diversos
procedimientos para la preparación de compuestos enantiómericamente
puros de fórmula general (I).
Nosotros hemos descubierto ahora que los
compuestos de fórmula general (I), así como sus sales
fisiológicamente aceptables, son especialmente útiles para la
elaboración de medicamentos, en terapéutica humana y/o veterinaria,
para la curación o alivio de enfermedades respiratorias
especialmente para el tratamiento de la tos, bronquitis,
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, rinitis alérgica y
asma.
La presente invención se refiere al empleo de
derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles de
fórmula general (I)
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en la
cual
Ar representa un radical fenilo o un radical
tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3
sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo
formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
R_{2} representa un radical
dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil
(C_{2}-C_{3}); y
Het representa un azol, es decir un heterociclo
aromático nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres
átomos de nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1
ó 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo
formado por flúor, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para el
tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma, en mamíferos,
incluido el hombre.
El término "grupo alquilo inferior de C_{1} a
C_{4}" representa un radical de cadena lineal o ramificada que
deriva de un hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como
por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término
"dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil
(C_{2}-C_{3})" representa un radical alquilo
de dos o tres átomos de carbono unido a una
dialquil(C_{1}-C_{4})amina o a una
amina cíclica, tal como, por ejemplo, dimetilaminoetilo,
dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo, piperidiniletilo,
morfolinilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.
Ejemplos ilustrativos de compuestos comprendidos
en la presente invención incluyen:
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
sintetizar según los procedimientos descritos en las patentes EP
289380 o WO 99/52525. Los compuestos de fórmula general (I) tienen
un centro estereogénico y la invención se refiere tanto a la
utilización de un enantiómero puro como de una mezcla de
enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar por alguno de los
procedimientos descritos en nuestras patentes WO 97/20817, WO
99/02500, WO 99/07684 o WO 99/52525.
En la presente invención se ha demostrado la
actividad antitusígena de los compuestos de fórmula general (I) que,
además, están desprovistos de cualquier efecto sedante. Para ello se
ha estudiado la actividad antitusígena en cobaya, estudiando
simultaneamente el posible efecto sedante a las dosis usadas en
dicho estudio. El método utilizado fue el descrito por Boura [Boura
ALA, Green AF, Saunders IA (1970), An antitussive test using
guinea-pigs. Br. J. Pharmacol., 39,
225P], con modificaciones más recientes [Adcock JJ, Schneider C,
Smith TW (1988), Effects of codeine, morphine a novel opioid
pentapeptide BW443C, on cough, nociception and ventilation in the
unanaesthetized guinea-pig. Br. J.
Pharmacol., 93 : 93-100; Clay TP, Thompson MA
(1985), Irritant induced cough as a model of intrapulmonary airway
reactivity. Lung, 163 : 183-191; Forsberg K,
Karlsson J-A, Theodorsson E; Lundberg JM; Persson
CGA (1988), Cough and bronchoconstriction mediated by
capsaicin-sensitive sensory neurons in the
guinea-pig. Pulm Pharmacol, 1:
33-39; Gallico L, Borghi A, Dalla Rosa C, Ceserani
R, Tognella S (1994), Moguisteine: a novel peripheral
non-narcotic antitussive drug. Br. J.
Pharmacol,112 : 795-800].
En los ejemplos siguientes se indican algunas
propiedades objeto de la invención para el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
de fórmula
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Los ejemplos que se indican a continuación, dados
a simple título de ilustración, describen unos ensayos
farmacológicos y no deben de ningún modo limitar la extensión de la
invención.
Los cobayos (250-400 g.) se
privaron de acceso al agua y comida 30 minutos antes de cualquier
intervención. Los cobayos, no ligados ni anestesiados, se colocaron
individualmente en una caja de Perspex (20 x 12 x 14 cm.) dejándoles
un período de aclimatación de 15 minutos. Después de este período
los animales se expusieron a una nebulización de una solución acuosa
de ácido cítrico (7.5% p/v, 0.39M). Esta concentración de ácido
cítrico es la mínima concentración capaz de producir el máximo
número de toses durante el período de observación (Forsberg y cols.
1988). El aerosol fue generado durante 2.5 minutos utilizando un
nebulizador ultrasónico (De Vilbiss, Ultraneb 99; tamaño de
partícula medio de 0.9 \mum, con flujo de 0.5 ml/min.). El período
de observación con los animales expuestos al ácido cítrico
nebulizado en la caja fue de 12.5 minutos (2.5 minutos de generación
de aerosol, seguido de 10 minutos adicionales). Durante este
período, los animales se observaron continuamente, contándose el
número de toses y tomando el control como valor basal. Solamente los
cobayas que tosían de 15 a 30 veces durante el período de
observación se seleccionaban para el estudio. Al día siguiente de la
selección los animales se trataban randomizadamente con el vehículo
o con el producto en estudio treinta minutos antes de reexponerlos
al aerosol de ácido cítrico. La actividad antitusígena se evaluó
para cada cobaya como la reducción en el número de toses comparando
con sus propios valores establecidos previamente. Por otra parte se
observaron los animales desde el momento de administrar el producto
hasta el fin del experimento para determinar si se observan efectos
sedantes.
En la tabla se presentan los resultados obtenidos
con el citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
donde se demuestra que el producto tiene una notable actividad
antitusígena, que está perfectamente relacionada con la dosis. El
producto se administró a las dosis de 10, 40 y 100 mg/kg, por vía ip
y no provocó ningún efecto sedante en ninguno de los animales
tratados.
Actividad antitusígena del citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
frente a la tos provocada por un aerosol de ácido cítrico en
cobaya.
Los resultados obtenidos demuestran que los
productos objeto de la patente son notables antitusígenos, así el
citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol
tiene una DE-50 de 17.6 mg/kg, ip, y están
desprovistos de efecto sedante, ya que a la máxima dosis ensayada
100 mg/kg, ip, no muestra ningún efecto sedante.
Teniendo en cuenta sus buenas propiedades
farmacodinámicas, los derivados de aril(o
heteroaril)azolilcarbinol, de acuerdo con la invención,
pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana
y animal para la curación o alivio de enfermedades
respiratorias.
En terapéutica humana, la dosis de administración
de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad
de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida entre 50 y
400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán por
ejemplo en forma de cápsulas, de comprimidos o de soluciones
inyectables.
A continuación se indican, a título de ejemplo,
formulaciones farmacéuticas particulares de los compuestos objeto de
la presente invención.
Ejemplo de fórmula por inyectable
(im/iv)
| Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 50 mg |
| Hidróxido sódico 0,1 N | pH 6 |
| Agua para inyección | 1 ml |
Ejemplo de fórmula por
comprimido
| Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol | 400 mg |
| Croscaramelosa sódica (Ac-Di-Sol) | 32 mg |
| Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) | 8 mg |
| Estearato magnésico, NF | 16 mg |
| Povidona K-30 | 40 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH-102) | 146 mg |
| Lactosa monohidrato (Farmatosa 200M) | 158 mg |
| Total | 800 mg |
Ejemplo de fórmula por
cápsula
| Citrato de (\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1metil-1H-pirazol | 200.0 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0.8 mg |
| Estearato magnésico | 2.4 mg |
| Lactosa | 276.8 mg |
| Total | 480 mg |
Claims (4)
1. Empleo de un derivado de aril(o
heteroaril)azolilcarbinol de fórmula general (I)
en la
cual
Ar representa un radical fenilo o un radical
tienilo, no sustituidos u opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3
sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados entre el grupo
formado por flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo y
metoxi;
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
- R_{2} representa un radical dialquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo (C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquil (C_{2}-C_{3}); y
Het representa un heterociclo aromático
nitrogenado de cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de
nitrógeno, no sustituido u opcionalmente sustituido por 1 ó 2
sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo formado
por flúor, cloro, bromo y metilo;
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables,
en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para el
tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma, en mamíferos,
incluido el hombre.
2. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{1} se selecciona
entre un átomo de hidrógeno o del grupo formado por metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para el
tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma, en mamíferos,
incluido el hombre.
3. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I), en la cual R_{2} se selecciona
del grupo formado por dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
dietilaminoetilo, piperidiniletilo, morfolinilpropilo y
pirrolidiniletilo, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para el
tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma, en mamíferos,
incluido el hombre.
4. Empleo según la reivindicación 1, de un
compuesto de fórmula general (I) seleccionado del grupo formado
por:
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol.
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(\pm)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(+)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
Citrato de
(-)-5-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol.
en la elaboración de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades respiratorias especialmente para
el tratamiento de la tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y asma, en mamíferos,
incluido el
hombre.
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