ES2236893T3 - Compuestos de acido sulfonamida hidroxamico con anillo amidoaromatico. - Google Patents

Compuestos de acido sulfonamida hidroxamico con anillo amidoaromatico.

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ES2236893T3 ES98911480T ES98911480T ES2236893T3 ES 2236893 T3 ES2236893 T3 ES 2236893T3 ES 98911480 T ES98911480 T ES 98911480T ES 98911480 T ES98911480 T ES 98911480T ES 2236893 T3 ES2236893 T3 ES 2236893T3
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Joseph J. Mcdonald
Gary A. Decrescenzo
Susan C. Howard
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Abstract

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene fórmula VII: **(Fórmula)** n se selecciona entre el grupo compuesto por cero, 1 y 2; cada W se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -NR5COR6, -NR5S(O)2R7, -NR5COOR8, -NR5CONR8R9 y -NR11R12; R1 es fenileno; z se selecciona entre el grupo compuesto por cero, 1, y 2; en cuanto a R2 y R3: R2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, hidroxicarbonilalquilo, aroilalquilo, heteroaroilalquilo, -(CH2)x-NR11R12, y -(CH2)x-C(O)-NR11R12;y R3 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, alquilo, arilo, aralquilo, tioalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxialcoxialquilo, trifluorometilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, el sulfóxido de cualquiera de dichos substituyentes que contienen tio, la sulfona de cualquiera de dichos substituyentes que contienen tio, - (CH2)x-C (O) NR11R12 y -(CH2)y-W, o R2 y R3, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros; cada x es un numero entero de cero a 6; y es un numero entero de 1 a 6; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; en cuanto a R5, R6 y R7: R5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y R6 se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y -(CH2)x-NR11R12, donde: cualquier arilo o heteroarilo de R6 está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, hidroxicarbonilalquilo, -(CH2)x-NR11R12, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, tio, alquilsulfonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonamino, alcoxialquilo, cicloalquiloxi, alquiltioalquilo y alquiltio, o R5 y R6, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman una amida o imida cíclica de 5 ó 7 miembros opcionalmente substituida, o R5 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y R7 es un substituyente R6, o R5 y R7, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman una sulfonamida cíclica de 5 a 7 miembros opcionalmente substituida; en cuanto a R8 y R9: R8 y R9 son substituyentes R6 seleccionados independientemente.

Description

Compuestos de ácido sulfonamida hidroxámico con anillo amidoaromático.
Campo técnico
Esta invención se refiere a inhibidores de proteinasa (proteasa) y, más particularmente, a compuestos de ácido sulfonamida hidroxámico con anillo amidoaromático que, entre otras cosas, muestran actividad como inhibidores de metaloproteinasas de matriz, a composiciones de inhibidores de proteinasa, a intermedios para la síntesis de inhibidores de proteinasa, a procesos para la preparación de inhibidores de proteinasa y al uso de estos inhibidores para la preparación de composiciones farmacéuticas para tratar estados patológicos asociados con la actividad patológica de metaloproteinasas de matriz.
Antecedentes de la invención
El tejido conectivo, los constituyentes de la matriz extracelular y las membranas basales son componentes fundamentales en todos los mamíferos. Estos componentes son los materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad a los sistemas biológicos, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Los componentes del tejido conectivo incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos agentes bioquímicos forman parte o son componentes de estructuras tales como piel, huesos, dientes, tendones, cartílago, membrana basal, vasos sanguíneos, córnea y humor vítreo.
En condiciones normales, los procesos de renovación y/o reparación del tejido conectivo están controlados y en equilibrio. La pérdida de este equilibrio por cualquier motivo conduce a varios estados patológicos. La inhibición de los enzimas responsables del equilibrio proporciona un mecanismo de control para esta descomposición del tejido y, por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades.
La degradación del tejido conectivo o de componentes del tejido conectivo se realiza por la acción de enzimas proteinasas liberados desde células de tejido residentes y/o células inflamatorias o tumorales invasoras. Una de las clases principales de enzimas implicados en esta función son las metaloproteinasas de cinc (metaloproteasas).
Los enzimas metaloproteasas se dividen en clases, teniendo algunos miembros varios nombres diferentes en el uso común. Son algunos ejemplos: colagenasa I (MMP-1, colagenasa de fibroblastos; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8, colagenasa de neutrófilos; EC 3.4.24.34), colagenasa III (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglicanasa, matrilisina (MMP-7), gelatinasa A (MMP-2, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de membrana basal; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9, gelatinasa de 92 kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3 (MMP-11), metaloelastasa (MMP-12, HME, elastasa de macrófagos humanos) y MMP de membrana (MMP-14). MMP es una abreviatura o acrónimo que representa el término metaloproteasa de matriz proporcionando los números adjuntos la diferenciación entre miembros específicos del grupo MMP.
La degradación incontrolada del tejido conectivo por metaloproteasas es una característica de muchos estados patológicos. Los ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica; úlcera de córnea, epidérmica o gástrica; metástasis tumoral, invasión o angiogénesis; enfermedad periodontal; proteinuria; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad ósea. También existen procesos de reparación de lesiones defectuosos. Estos procesos pueden llevar a una curación de heridas inadecuada que conduce a curas débiles, adhesiones y formación de cicatrices. Estos últimos defectos pueden provocar desfiguración y/o incapacidades permanentes, como ocurre con las adhesiones post-quirúrgicas.
Las metaloproteasas de matriz también están implicadas en la biosíntesis del factor de necrosis tumoral (TNF) y la inhibición de la producción o acción del TNF y de compuestos relacionados es un mecanismo de tratamiento de enfermedades con importancia clínica. El TNF-\alpha, por ejemplo, es una citoquina que en la actualidad se cree que se produce inicialmente como una molécula asociada a la célula de 28 kD. Se libera como una forma activa de 17 kD que puede mediar un gran número de efectos perjudiciales in vitro e in vivo. Por ejemplo, el TNF puede causar y/o contribuir a los efectos de la inflamación, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, enfermedad fibrótica, cáncer, enfermedades infecciosas, malaria, infecciones por micobacterias, meningitis, fiebre, psoriasis, efectos cardiovasculares/pulmonares tales como la lesión de reperfusión post-isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva, hemorragia, coagulación, lesión alveolar hiperóxica, lesión por radiación y respuestas de fase aguda tales como las observadas con infecciones y sepsis y durante choques tales como el choque séptico y el choque hemodinámico. La liberación crónica de TNF activo puede causar caquexia y anorexia. El TNF puede ser letal.
La TNF-\alpha convertasa es una metaloproteinasa implicada en la formación de TNF-\alpha activo. La inhibición de la TNF-\alpha convertasa inhibe la producción de TNF-\alpha activo. En las Publicaciones Internacional WIPO Nº WO 94/24140, WO 94/02466 y WO 97/20824 se describen compuestos que inhiben las dos actividades MMP. Sigue existiendo la necesidad de agentes inhibidores de MMP y TNF-\alpha convertasa eficaces. Se ha demostrado que los compuestos que inhiben MMP tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa inhiben la liberación de TNF (Gearing et al. Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561 (1994)).
Las MMP también están implicadas en otros procesos bioquímicos en mamíferos. Se incluye el control de la ovulación, involución uterina post-parto, posiblemente implantación, escisión de APP (Proteína Precursora de \beta-Amiloide) en la placa amiloide e inactivación del inhibidor de la proteasa \alpha_{l} (\alpha_{l}-PI). La inhibición de estas metaloproteasas permite el control de la fertilidad y el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Además, el aumento y mantenimiento de los niveles de un fármaco inhibidor de proteasas de serina endógeno o administrado tal como \alpha_{l}-PI confirma el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades relacionadas con el envejecimiento tales como la pérdida de elasticidad y resistencia en la piel o en los órganos.
La inhibición de MMP seleccionadas también puede ser deseable en otros casos. El tratamiento de cánceres y/o la inhibición de metástasis y/o la inhibición de la angiogénesis son ejemplos de estrategias para el tratamiento de enfermedades en las que es importante la inhibición selectiva de la estromelisina (MMP-3), gelatinasa (MMP-2), o colagenasa III (MMP-13), especialmente en comparación con la colagenasa I (MMP-1). Un fármaco que no inhibe la colagenasa I puede tener un mejor perfil terapéutico. La osteoartritis, otra enfermedad prevalente en la que se cree que la degradación del cartílago en las articulaciones inflamadas se debe al menos parcialmente a la MMP-13 liberada de células tales como condrocitos estimulados, puede tratarse de forma óptima mediante la administración de fármacos que tienen un modo de acción como inhibidor de MMP-13. Véase, por ejemplo, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) y Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996).
Se conocen inhibidores de metaloproteasas. Los ejemplos incluyen agentes bioquímicos naturales tales como inhibidor de metaloproteinasas tisular (TIMP), \alpha_{2}-macroglobulina y sus análogos o derivados. Éstas son proteínas de alto peso molecular que forman complejos inactivos con las metaloproteasas. Se han descrito varios compuestos parecidos a péptidos más pequeños que inhiben las metaloproteasas. Los derivados de mercaptoamida peptidilo han mostrado inhibición de ACE in vitro e in vivo. El enzima convertidor de angiotensina (ACE) ayuda en la producción de angiotensina II, una potente substancia presora en mamíferos, y la inhibición de este enzima conduce a la reducción de la presión sanguínea.
Se conocen inhibidores de metaloproteasa (MMP) basados en peptidil amida o en amida que contiene grupos tiol, como se muestra, por ejemplo, en los documentos WO95/12389, WO96/11209 y U.S. 4.595.700. En varias solicitudes de patente publicadas tales como los documentos WO 95/29892, WO 97/24117 y EP 0 780 386, que describen compuestos con un esqueleto de carbono, y los documentos WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 y WO 96/06074, que describen hidroxamatos que tienen un esqueleto peptidilo o peptidomimético, al igual que en el artículo de Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992) y los de Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) y Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997) se describen inhibidores de MMP que contienen grupos hidroxamato.
Un posible problema asociado con los inhibidores de MMP conocidos es que tales compuestos muestran habitualmente efectos inhibidores iguales o similares contra todos los enzimas MMP. Por ejemplo, se ha notificado que el hidroxamato peptidomimético conocido como batimastat muestra valores de IC_{50} de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada una de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9. Se ha notificado que marimastat, otro hidroxamato peptidomimético, es otro inhibidor de MMP de amplio espectro con un espectro de inhibición enzimática muy similar al del batimastat, con la excepción de que el marimastat mostró un valor de IC_{50} contra la MMP-3 de 230 nM. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
El meta-análisis de los datos de estudios de Fase I/II que usaban marimastat en pacientes con cánceres de tumores sólidos avanzados, de progresión rápida, refractarios al tratamiento (colorrectal, pancreático, de ovarios, de próstata) indicó una reducción relacionada con la dosis en la elevación de antígenos específicos de cáncer usados como marcadores substitutos de la actividad biológica. La toxicidad relacionada con el fármaco más común de marimastat en estos ensayos clínicos era dolor musculoesquelético y rigidez, que a menudo comienza en las articulaciones pequeñas de las manos, extendiéndose a los brazos y al hombro. Una corta interrupción de la dosificación de 1-3 semanas seguida de la reducción de la dosificación permite continuar el tratamiento. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad de efecto inhibidor entre las MMP puede ser la causa de ese efecto.
El documento U.S. 5.506.242 describe un método para inhibir la actividad metaloelastasa, para inhibir la degradación de la elastina o para tratar afecciones dependientes de metaloelastasas de macrófagos en mamíferos, que comprende administrar un compuesto de la siguiente fórmula
1
en la que Ar es arilo carbocíclico o heterocíclico y R, R_{1} y R_{2} pueden ser, entre otros, hidrógeno.
La solicitud de patente europea 0 757 984 describe derivados de ácido hidroxámico de la siguiente fórmula
2
donde R^{1} es hidrógeno, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R^{2} es hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono substituido con fenilo; E es -CONHR^{3}-, donde R^{3} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, etc., -NR^{3}CO-, -CO-O, -O-CO etc.; A es hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono o Ar; J es un enlace, alquileno con 2 a 4 átomos de carbono, etc.; G es -(CH_{2})_{m}-,
donde m es 2, 3 o 4, o
3
donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono etc.; y sales no tóxicas de los mismos, describiéndose dichos derivados como compuestos útiles para inhibir la gelatinasa.
La solicitud de patente internacional WO 96/26223 describe un componente de reacción en fase sólida para la síntesis de derivados de ácido hidroxámico y, en ese contexto, entre otros, los siguientes compuestos.
4
La solicitud de patente internacional WO 95/35276 describe diversos inhibidores de metaloproteinasa que incluyen 2-[decil-(2-acetamido-4-metil-tiazol-5-sulfonil)-amino]-acetamida y 2-[(acetamidofenil-4-sulfonil)-decil-amino]-N-hidroxiacetamida.
J.R. Morphy et al. (Current Medicinal Chemistry, vol. 2, p. 743-762 (1995)) proporciona una revisión general sobre los inhibidores de metaloproteinasas de matriz y afirma que, debido a la evidencia cada vez mayor de la implicación de las metaloproteinasas de matriz en una diversidad de trastornos degenerativos de tejidos tales como la artritis y el cáncer, existe un considerable interés en el diseño de agentes que inhiban la acción de las metaloproteinasas de matriz.
La solicitud de patente internacional WO 97/27174, que está incluida en el estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54(3) EPC, describe derivados de aminoácidos sulfonados de la siguiente fórmula
5
que tienen actividad inhibidora de metaloproteinasas.
En vista de la importancia de los compuestos de hidroxamato inhibidores de MMP en el tratamiento de varias enfermedades y de la falta de especificidad enzimática presentada por dos de los fármacos más potentes actualmente en ensayos clínicos, sería muy beneficioso encontrar inhibidores de hidroxamato de mayor especificidad enzimática. Éste sería el caso particular si los inhibidores de hiroxamato presentaran una inhibición limitada de MMP-1, que es relativamente ubicua y por ahora no está asociada a ningún estado patológico, y presentaran al mismo tiempo una actividad inhibidora bastante alta contra una o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13, que están asociadas con varios estados patológicos. La descripción que se proporciona a continuación describe una familia de compuestos de hidroxamato inhibidores de MMP que muestran estas actividades deseables.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos eficaces como inhibidores de la actividad enzimática de metaloproteasas de matriz; considerándose la provisión de tales composiciones que son eficaces para la inhibición de metaloproteasas (MMP) implicada en enfermedades y trastornos que implican la degradación incontrolada del tejido conectivo. Los ejemplos de enfermedades y trastornos (estados patológicos) incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, úlcera de córnea, epidérmica o gástrica, mordeduras de serpientes, metástasis y crecimiento de tumores, invasión o angiogénesis tumoral, enfermedad periodontal, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, trombosis coronaria y enfermedad ósea. También se contempla la provisión de procesos para preparar tales composiciones y la provisión de procesos para tratar estados patológicos asociados con la actividad anormal de metaloproteasas de matriz. Un proceso eficaz contemplado para tratar tales estados patológicos actúa por medio de la inhibición selectiva de metaloproteasas asociadas con tales afecciones con efectos secundarios mínimos debidos a la inhibición de otras proteasas cuya actividad es necesaria o deseable para una función corporal normal.
En resumen, por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula VII o una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula VII, así como a una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula VII o una sal de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula VII, y también al uso de un compuesto de fórmula VII para preparar una composición farmacéutica para tratar afecciones asociadas con una actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
La presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde el compuesto tiene la fórmula VII:
6
n se selecciona entre el grupo compuesto por cero, 1, y 2;
cada W se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}S(O)_{z}R^{7}, -NR^{5}COOR^{8}, -NR^{5}CONR^{8}R^{9} y -NR^{11}R^{12};
R^{1} es fenileno;
z se selecciona entre el grupo compuesto por cero, 1, y 2;
en cuanto a R^{2} y R^{3}:
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, hidroxicarbonilalquilo, aroilalquilo, heteroaroilalquilo, -(CH_{2})_{x}-NR^{11}R^{12},y -(CH_{2})_{x}-C(O) -NR^{11}R^{12};y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, alquilo, arilo, aralquilo, tioalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxialcoxialquilo, trifluorometilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, el sulfóxido de cualquiera de dichos substituyentes que contienen tio, la sulfona de cualquiera de dichos substituyentes que contienen tio, -(CH_{2})_{x}-C(O)NR^{11}R^{12} y -(CH_{2})_{y}-W, o
R^{2} y R^{3}, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
cada x es un numero entero de cero a 6;
y es un numero entero de 1 a 6;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
en cuanto a R^{5}, R^{6} y R^{7}:
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y R^{6} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y -(CH_{2})_{x}-NR^{11}R^{12}, donde:
cualquier arilo o heteroarilo de R^{6} está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, hidroxicarbonilalquilo, -(CH_{2})_{x}-NR^{11}R^{12}, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, tio, alquilsulfonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonamino, alcoxialquilo, cicloalquiloxi, alquiltioalquilo y alquiltio, o
R^{5} y R^{6}, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman una amida o imida cíclica de 5 ó 7 miembros opcionalmente substituida, o
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y R^{7} es un substituyente R^{6}, o
R^{5} y R^{7}, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman una sulfonamida cíclica de 5 a 7 miembros opcionalmente substituida;
en cuanto a R^{8} y R^{9}:
R^{8} y R^{9} son substituyentes R^{6} seleccionados independientemente, o
R^{8} y R^{9} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre;
en cuanto a cada par de R^{11} y R^{12};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, aralcanoílo y heteroaralquilo, o
R^{11} y R^{12} forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros;
R^{13} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 6 átomos de carbono alquilo;
R^{14} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido y tetrahidropiranilo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula II:
7
donde:
m es un numero entero de 1 a 6;
W, R^{1}, R^{2} y R^{13} tienen los significados descritos anteriormente;
R^{4} es un hidrógeno (hidrido) o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, como se ha descrito anteriormente;
o R^{4} y W de -(CH_{2})_{x}-W junto con la cadena de átomos a la que están unidos forman un anillo de 4-8 miembros.
Otra realización particular de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula III:
8
donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6} y R^{13} son como se han definido anteriormente.
Una realización particular de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula IV:
9
donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{8} y R^{13} son como se han definido previamente.
Otra realización particular más de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula V:
10
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},R^{7} y R^{13} son como se han definido previamente.
Otra realización particular más de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula VI:
11
donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{8}, R^{9} y R^{13} son como se han definido previamente.
Aún otra realización particular más de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula VII:
12
donde:
n, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{13} son como se han definido previamente, y
R^{14} se selecciona entre el grupo compuesto por un hidrido, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo y heterociclilcarbonilo. R^{14} es preferiblemente un grupo hidrido, en cuyo caso un compuesto de fórmula VII se transforma en un compuesto de fórmula I o un grupo acilo tal como un alcanoílo, cicloalquilcarbonilo, aralcanoílo, aroílo y heterociclilcarbonilo.
Un compuesto contemplado contiene un átomo de carbono asimétrico en la posición alfa, de forma de existen formas enantioméricas d y l o R y S de cada compuesto. Una estereoconfiguración particularmente preferida para un compuesto enantiomérico contemplado se muestra genéricamente a continuación en las fórmulas IA y VIIA, donde R^{3} es hidrido y no se muestra y W, n, los grupos R mostrados son como se han definido anteriormente.
13
En las fórmulas anteriores, la línea discontinua representa un enlace que se extiende por debajo del plano de la página, mientras que la línea continua representa un enlace que se extiende por encima del plano de la página, como se representa habitualmente en las representaciones estereoquímicas.
Como se utiliza en este documento, el término "alquilo", solo o en combinación, se refiere un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a aproximadamente 12, preferiblemente de 1 a aproximadamente 10, átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquenilo", solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3 butenilo, decenilo y similares. El término "alquinilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares.
El término "carbonilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=O)- en el que los dos enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "tiol" o "sulfhidrilo", solo o en combinación, significa un grupo -SH. El término "tio" o "tia", solo o en combinación, significa un grupo tioéter; es decir, un grupo éter en el que el oxígeno del éter está substituido con un átomo de azufre.
El término "amino", solo o en combinación, se refiere a un grupo amina o -NH_{2}, mientras que el término amina mono-substituida, solo o en combinación, se refiere a un grupo amina substituido -N(H)(substituyente) donde un átomo de hidrógeno está substituido con un substituyente y amina disubstituida se refiere a -N(substituyente)_{2}, donde dos átomos de hidrógeno del grupo amino están substituidos con grupos substituyentes seleccionados independientemente. Los grupos amina, amino y amidas son clases que puede designarse como primarias (Iº), secundarias (IIº) o terciarias (IIIº) o no substituidas, mono-substituidas o di-substituidas dependiendo del grado de substitución del nitrógeno del grupo amino. Amina cuaternaria (IVº) se refiere a un nitrógeno con cuatro substituyentes (-N^{+}(substituyente)_{4}) que está cargado positivamente y que está acompañado por un contraión, o N-óxido se refiere a que un substituyente es oxígeno y el grupo se representa como (-N^{+}(substituyente)_{3}-O^{-}), es decir, las cargas están compensadas internamente.
El término "ciano", solo o en combinación, se refiere a un grupo -C-triple enlace-N (-CN). El término "azido", solo o en combinación, se refiere a un grupo -N-doble enlace-N-doble enlace-N (-N=N=N).
El término "hidroxilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo -OH. El término "nitro", solo o en combinación, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "azo", solo o en combinación, se refiere a un grupo -N=N- donde los enlaces en las posiciones terminales están independientemente substituidos. El término "hidracino", solo o en combinación, se refiere a un grupo -NH-NH- donde los dos enlaces restantes (valencias) están independientemente substituidos. El átomo de hidrógeno del grupo hidracino puede estar substituido, independientemente, con substituyentes y los átomos de nitrógeno pueden formar sales de adición de ácidos o cuaternizarse.
El término "sulfonilo", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(=O)_{2}- donde los dos enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "sulfóxido", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(=O)_{1}- donde los dos enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "sulfonilamida", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(=O)_{2}-N=, donde los tres enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "sulfinamido", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(=O)_{1}N= donde los tres enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "sulfinamida", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S-N=, donde los tres enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos.
El término "alcoxi", solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquilo donde el término alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales éter de alquilo adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tercbutoxi y similares. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y que es cíclico. El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente que está substituido con un radical cicloalquilo que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6, átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "arilo", solo o en combinación, se refiere a un radical fenilo, indenilo o naftilo que contiene opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro y similares, tales como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi) fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "aralquilo", solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno está substituido con un radical arilo como se ha definido anteriormente, tal como bencilo, 2-feniletilo y similares. El término "aralcoxicarbonilo", solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula -C(O)-O-aralquilo, en el que el término "aralquilo" tiene el significado dado anteriormente. Un ejemplo de radical aralcoxicarbonilo es benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" se refiere a un radical de fórmula aril-O- en el que el término arilo tiene el significado dado anteriormente. El término "anillo aromático" en combinaciones tales como sulfonamida con anillo aromático substituido, sulfinamida con anillo aromático substituido o sulfenamida con anillo aromático substituido se refiere a arilo o heteroarilo como se han definido anteriormente.
Los términos "alcanoílo" o "alquilcarbonilo", solos o en combinación, se refieren a un radical acilo derivado de un ácido alquilcarboxílico, ejemplos de los cuales incluyen acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo y similares. El término "cicloalquilcarbonilo" se refiere a un grupo acilo derivado de un ácido cicloalquilcarboxílico monocíclico o unido tal como ciclopropanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, adamantanocarbonilo, y similares, o de un ácido cicloalquilcarboxílico condensado con benceno y que está opcionalmente substituido con, por ejemplo, alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoílo. Los términos "aralcanoílo" o "aralquilcarbonilo" se refieren a un radical acilo derivado de un ácido alquilcarboxílico substituido con arilo tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinnamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil) acetilo, 4-clorohidrocinnamoílo, 4-aminohidrocinnamoílo, 4-metoxihidrocinnamoílo y similares.
Los términos "aroílo" o "arilcarbonilo" se refieren a un radical acilo derivado de un ácido carboxílico aromático. Los ejemplos de tales radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o naftoico opcionalmente substituido tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benciloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2 naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo y similares.
La porción heterociclilo (heterociclo) o heterocicloalquilo de un grupo heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcoxicarbonilo o heterociclilalquilo o similar es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente substituido en uno o más átomos de carbono con un grupo halógeno, alquilo, alcoxi, oxo y similares, y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) con un alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, arilo o arilalquilo o en un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) con óxido y que está unido mediante un átomo de carbono. El átomo de nitrógeno terciario con tres substituyentes también puede formar un grupo N-óxido (=N(O)-). La porción heteroarilo de un grupo heteroaroílo, heteroariloxicarbonilo o heteroaralcoxicarbonilo o similar es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene los heteroátomos y que está opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente con respecto a la definición de heterociclilo. Son ejemplos de tales grupos heterociclilo y heteroarilo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (por ejemplo, imidazol 4-ilo, 1-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazoilo, tiazolilo, tiadiazoílo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo, quinolinilo, (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 1-oxido-2-quinolinilo), isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3- isoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-isoquinolinilo), quinoxalinilo, \beta-carbolinilo, 2-benzofurancarbonilo, benzotiofenilo, 1-,2-,4- o 5-bencimidazolilo, y similares.
El término "cicloalquilalcoxicarbonilo" se refiere a un grupo acilo derivado de un ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de fórmula cicloalquilalquil-O-COOH, donde cicloalquilalquilo tiene el significado dado anteriormente. El término "ariloxialcanoílo" se refiere a un radical acilo de fórmula aril-O-alcanoílo donde arilo y alcanoílo tienen el significado dado anteriormente. El término "heterocicliloxicarbonilo" se refiere a un grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH donde heterociclilo es como se ha definido anteriormente. El término "heterociclilalcanoílo" es un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con heterociclilo, donde heterociclilo tiene el significado dado anteriormente. El término "heterociclilalcoxicarbonilo" se refiere a un radical acilo derivado de un alcano-O-COOH substituido con heterociclilo, donde heterociclilo tiene el significado dado anteriormente. El término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado con heteroaril-O-COOH, donde heteroarilo tiene el significado dado anteriormente.
El término "aminocarbonilo" solo o en combinación, se refiere a un grupo (carbamoílo) substituido con amino-carbonilo derivado de un ácido carboxílico substituido con amino donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene substituyentes seleccionados entre hidrógeno y radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares. El término "aminoalcanoílo" se refiere a un grupo acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico substituido con amino, donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene substituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, radicales alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo que tiene el significado definido anteriormente, donde uno o más hidrógenos están substituidos con un halógeno. Los ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. El término perfluoroalquilo se refiere a un grupo alquilo donde cada hidrógeno se ha substituido con un átomo de flúor. Los ejemplos de tales grupos perfluoroalquilo, además del trifluorometilo anterior, son perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo y perfluorodecilo.
Descripción de las realizaciones preferidas
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que ciertos nuevos compuestos de ácido sulfonamida hidroxámico aromáticos substituidos son eficaces para la inhibición de metaloproteasas de matriz ("MMP") que se cree que están asociadas con la degradación no controlada o patológica de otra manera del tejido conectivo. En particular, se ha descubierto que estos compuestos de ácido sulfonamida hidroxámico con anillo aromático substituido, ácido sulfinamida hidroxámico con anillo aromático substituido o ácido sulfenamida hidroxámico con anillo aromático substituido son eficaces para la inhibición de la colagenasa de tipo III (MMP-13), que se cree que es particularmente destructiva para el tejido si está presente o se genera en cantidades o concentraciones anormales. Además, se ha descubierto que muchos de estos nuevos compuestos unidos a azufre-nitrógeno son selectivos en la inhibición de MMP-13 y/u otras MMP asociadas con estados patológicos sin una inhibición excesiva de las colagenasas esenciales para el funcionamiento normal del cuerpo tales como la renovación y reparación de tejidos u otras proteasas de cinc. Más particularmente, se ha descubierto que muchos de los ácidos sulfonamida hidroxámicos con arilo o heteroarilo substituido de la invención son selectivos para MMP-13 con un efecto limitado o mínimo sobre MMP-1.
En las tablas 1-8 inclusive y en los ejemplos 1-15 inclusive hay varias series de clases preferidas de compuestos.
Los compuestos en los que R_{3} (como se usa en las tablas 1 a 8) es
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y/o donde R_{4} (como se usa en las tablas 1 a 8) es cualquiera de los siguientes
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se incluyen exclusivamente como referencia y/o comparación.
TABLA 1
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Proceso de Tratamiento
También se contempla un proceso para tratar a un mamífero hospedador que tiene una afección asociada con una actividad patológica de metaloproteasas de matriz, pero no se reivindica como tal. Este proceso comprende administrar un inhibidor de metaloproteasa descrito anteriormente en este documento en una cantidad eficaz para inhibir el enzima MMP a un mamífero hospedador que padece tal afección. Se contempla particularmente el uso de la administración repetida una pluralidad de veces.
Un compuesto inhibidor contemplado se usa para tratar a un mamífero hospedador tal como un ratón, rata, conejo, perro, caballo, primate tal como un mono, chimpancé o ser humano que tiene una afección asociada con una actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
También se contempla el uso similar de un compuesto inhibidor de metaloproteasa contemplado en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado de enfermedad que puede verse afectado por la actividad de metaloproteasas tales como la TNF-\alpha convertasa. Son ejemplos de tales estados de enfermedad las respuestas de fase aguda de choque y sépsis, respuestas de coagulación, hemorragia y efectos cardiovasculares, fiebre e inflamación, anorexia y caquexia.
Para tratar un estado de enfermedad asociado con una actividad patológica de metaloproteinasas de matriz, puede usarse un compuesto inhibidor de MMP contemplado, cuando sea apropiado, en forma de una sal de amina derivada de un ácido orgánico o inorgánico. Los ejemplos de sales de ácidos incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato.
Además, un grupo básico que contiene nitrógeno puede cuaternizarse con agentes tales como alquilo inferior (con 1 a 6 átomos de carbono), haluros, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga (con 8 a 20 átomos de carbono) tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y dodecilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros para proporcionar una mejor solubilidad en agua. Si se desea, se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales se forman combinando los compuestos básicos con el ácido deseado.
Otros compuestos útiles en esta invención que son ácidos también pueden formar sales. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales básicas de amonio cuaternario.
En algunos casos, las sales también pueden usarse como ayuda en el aislamiento, purificación o resolución de los compuestos de esta invención.
La dosis diaria total administrada a un mamífero hospedador en una sola dosis o en dosis divididas de una cantidad eficaz inhibidora de enzimas MMP puede ser una cantidad, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día y, más habitualmente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. Una dosis adecuada puede administrarse en múltiples subdosis al día. Las dosis múltiples al día también pueden aumentar la dosis diaria total si la persona que prescribe el fármaco desease tal dosificación.
El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con un compuesto y/o composición de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármacos y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos. De esta forma, el régimen de dosificación empleado realmente puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse del régimen de dosificación preferido descrito anteriormente.
Un compuesto útil en la presente invención puede formularse como una composición farmacéutica. Tal composición después puede administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización con inhalación, por vía rectal o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. La formulación de fármacos se discute, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 y Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden emplear ácidos grasos tales como ácido oleico. Puede usarse dimetilacetamida, tensioactivos incluyendo detergentes iónicos y no iónicos y polietilenglicoles. También son útiles mezclas de disolventes y agentes humectantes, tales como los descritos anteriormente.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto liberando el fármaco.
Las formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, los compuestos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio y sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después comprimirse o encapsularse para una administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes tales como citrato sódico, y carbonato o bicarbonato de magnesio o cálcico. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Para fines terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estéril isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles con uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o distintos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosificación varía dependiendo del mamífero hospedador a tratar y del modo de administración particular.
Algunos de los compuestos de sulfonamida, sulfinamida o sulfenamida de esta invención que se administran de acuerdo con un proceso descrito anteriormente pueden servir como profármacos para otros compuestos de esta invención. Los profármacos son fármacos que pueden transformarse químicamente in vivo o in vitro por sistemas biológicos en un derivado o derivados activos. Los profármacos se administran esencialmente de la misma forma que los otros compuestos farmacéuticos de la invención. Los ejemplos de profármacos corresponden en estructura a un compuesto de fórmula VII en el que R^{14} es acilo.
Preparación de Compuestos Útiles
Se incluyen expresamente entre los compuestos individuales de la presente invención los compuestos de ácido carboxílico correspondientes a cada uno de los compuestos de ácido hidroxámico de las tablas 1-8. Cada uno de estos compuestos de ácido carboxílico tiene la estructura representada para el compuesto de ácido hidroxámico correspondiente de las tablas, excepto por el hecho de que el ácido carboxílico contiene un grupo -OH en la misma posición de la estructura que el grupo HO-NH- del ácido hidroxámico. De esta forma, la invención incluye de forma específica un compuesto de ácido carboxílico correspondiente a cada uno de los ejemplos 4-17 de la tabla 1; ejemplos 18-31 de la tabla 2; ejemplos 32-45 de la tabla 3; ejemplos 46-59 de la tabla 4; ejemplos 4-303 de la tabla 5; ejemplos 304-563 de la tabla 6; ejemplos 564-763 de la tabla 7; y ejemplos 764-1043 de la tabla 8. La invención también incluye de forma específica los compuestos de ácido carboxílico correspondientes a cada uno de los ejemplos de trabajo 1-4 que se proporcionan posteriormente en este documento.
Los esquemas I y III y los esquemas 1, 2, 4, 5, 6, y 7 ilustran procedimientos con ejemplos de transformaciones químicas que pueden ser útiles para la preparación de compuestos de esta invención. Estas síntesis, al igual que todas las reacciones descritas en este documento, pueden realizarse si se desea en una atmósfera seca inerte tal como en una atmósfera de nitrógeno o argón. Las reacciones seleccionadas conocidas por los especialistas en la técnica pueden realizarse en una atmósfera anhidra tal como en aire seco, mientras que otras etapas sintéticas, por ejemplo las hidrólisis de éster de ácido o base acuosa o de amida pueden realizarse en la atmósfera del laboratorio.
De esta forma, en general, la selección de los materiales de partida y de las condiciones de reacción es conocida por los especialistas en la técnica. Normalmente, no hay un único conjunto de condiciones limitante ya que pueden aplicarse variaciones según sea necesario. Las condiciones también se seleccionarán para ajustarse a un fin específico, tal como preparaciones a pequeña escala o preparaciones a gran escala. En cualquier caso, se minimizará el uso de materiales poco seguros o menos apropiados para el medio ambiente. Ejemplos de tales materiales menos deseables son diazometano, éter dietílico, sales de metales pesados, cloroformo, benceno y similares.
Esquema 1
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El Esquema 1 muestra la transformación de un alfa-aminoácido N-substituido, protegido o no protegido, en un compuesto de Fórmula I. El aminoácido puede protegerse con un grupo P tal como un éster de alquilo tal como metilo, etilo, terc-butilo, tetrahidropiranilo y similares o un éster de arilalquilo tal como bencilo. El tratamiento de esta amina con un cloruro de sulfonilo, sulfinilo o sulfenilo proporcionará la amida correspondiente. Se usará normalmente una base para inactivar el HCl liberado del cloruro de ácido y será una base tal que no reaccione con el cloruro de sulfonilo, es decir, normalmente no se usará amoniaco, aminas Iº o IIº. Los ejemplos de bases que pueden usarse incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metales, tales como hidróxido sódico, potásico, de litio o de magnesio, óxidos tales como los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, carbonatos de metales, tales como los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, bicarbonatos de metales, tales como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, aminas orgánicas Iº, IIº o IIIº tales como alquilaminas, arilalquilaminas, alquilarilalquilaminas, aminas heterocíclicas o heteroarilaminas, hidróxidos de amonio o hidróxidos de amonio cuaternario. Como ejemplos no limitantes, tales aminas pueden incluir trietilamina, trimetilamina, diisopropilamina, metildiisopropilamina, diazabiciclononano, tribencilamina, dimetilbencilamina, morfolina, N-metilmorfolina, N,N'-dimetilpiperazina, N-etilpiperidina, 1,1,5,5-tetrametilpiperidina, dimetilaminopiridina, piridina, quinolina, tetrametiletilenodiamina y similares. Los ejemplos no limitantes de hidróxidos de amonio, preparados normalmente a partir de aminas y agua, pueden incluir hidróxido amónico, hidróxido trietilamónico, hidróxido trimetilamónico, hidróxido metildiiosopropilamónico, hidróxido tribencilamónico, hidróxido dimetilbencilamónico, hidróxido de morfolinio, hidróxido de N-metilmorfolinio, hidróxido de N,N'-dimetilpiperazinio, hidróxido de N-etilpiperidinio y similares. Como ejemplos no limitantes, los hidróxidos amónicos cuaternarios pueden incluir hidróxido tetraetilamónico, hidróxido tetrametilamónico, hidróxido dimetildiiospropilamónico, hidróxido bencilmetildiisopropilamónico, hidróxido metildiazabiciclononilamónico, hidróxido metiltribencilamónico, hidróxido de N,N-dimetilmorfolinio, hidróxido de N,N,N',N',-tetrametilpiperazinio e hidróxido de N-etil-N'-hexilpiperidinio y similares. Los hidruros, amidas o alcoholatos de metales tales como hidruro cálcico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, etóxido cálcico, etóxido de magnesio, amida sódica, diisopropilamida potásica y similares también pueden ser reactivos adecuados. Los agentes desprotonantes organometálicos tales como reactivos de alquil o aril litio tales como metil, fenil o butil litio, reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio, reactivos organocadio tales como dimetilcadio y similares también pueden servir como bases para causar la formación de sal o catalizar la reacción. Los hidróxidos de amonio cuaternario o sales mixtas también son útiles para ayudar en los acoplamientos de transferencia de fases o sirven como reactivos para la transferencia de fases.
La primera reacción del Esquema 1 también ilustra el uso de un disolvente mixto de THF/H_{2}O. Este es un sistema disolvente, sin embargo, también pueden ser útiles otros sistemas. Por ejemplo, el medio de reacción puede constar de un único disolvente, de una mezcla de disolventes de la misma clase o de distintas clases o servir como reactivo en un disolvente único o en una mezcla de disolventes. Los disolventes pueden ser próticos, no próticos o apróticos dipolares. Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), etanol desnaturalizado o con una pureza del 95% o totalmente puro, isopropanol y similares. Los disolventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico (éter), terc-butilmetil éter (TBME), disolventes aromáticos tales como xileno, tolueno, o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano, ciclohexano y similares. Los disolventes apróticos dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, N-metilpirrolidona y similares.
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Esquema 2
122
Los ejemplos no limitantes de hidróxidos de amonio, preparados normalmente a partir de aminas y agua, pueden incluir hidróxido amónico, hidróxido trietilamónico, hidróxido trimetilamónico, hidróxido metildiisopropilamónico, hidróxido tribencilamónico, hidróxido dimetilbencilamónico, hidróxido de morfolinio, hidróxido de N-metilmorfolinio, hidróxido de N,N'-dimetilpiperazinio, hidróxido de N-etilpiperidinio y similares. Como ejemplos no limitantes, los hidróxidos de amonio cuaternario pueden incluir hidróxido tetraetilamónico, hidróxido tetrametilamónico, hidróxido dimetildiiospropilamónico, hidróxido bencilmetildiisopropilamónico, hidróxido metildiazabiciclononilamónico, hidróxido metiltribencilamónico, hidróxido de N,N-dimetilmorfolinio, hidróxido de N,N,N',N',-tetrametilpiperazinio e hidróxido de N-etil-N'-hexilpiperidinio y similares. Los hidruros, amidas o alcoholatos de metales tales como hidruro cálcico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, metóxido sódico, terc-butóxico potásico, etóxido cálcico, etóxido de magnesio, amida sódica, diisopropilamida potásica y similares también pueden ser reactivos adecuados. Los agentes desprotonantes organometálicos tales como reactivos alquil o aril litio tales como metil, fenil o butil litio, reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio, reactivos de organocadio tales como dimetilcadio y similares también pueden servir como base para causar la formación de sal o catalizar la reacción. Los hidróxidos amónicos cuaternarios o sales mixtas también son útiles para ayudar en los acoplamientos de transferencia de fases o sirven como reactivos para la transferencia de fases.
La primera reacción del esquema 1 también ilustra el uso de un disolvente mixto de THF/H_{2}O. Este es un sistema disolvente, sin embargo, también pueden ser útiles otros sistemas. Por ejemplo, el medio de reacción puede constar de un único disolvente, de en una mezcla de disolventes de la misma clase o de distintas clases o servir como reactivo en un disolvente único o en una mezcla de disolventes. Los disolventes pueden ser próticos, no próticos o apróticos dipolares. Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), etanol desnaturalizado o con una pureza del 95% o totalmente puro, isopropanol y similares. Los disolventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico (éter), terc-butilmetil éter (TBME), aromáticos tales como xileno, tolueno, o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano, ciclohexano y similares. Los disolventes apróticos dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, N-metilpirrolidona y similares.
Los ejemplos no limitantes de reactivos que pueden usarse como disolventes o como parte de un sistema mixto de disolventes incluyen ácidos o bases mono- o multi-próticos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, pirazina, piperazina, piridina, hidróxido potásico, hidróxido sódico, alcoholes, amoniaco o aminas para fabricar ésteres o amidas y similares.
Los ácidos se usan en muchas reacciones durante las distintas síntesis. El esquema 1 ilustra el uso de ácidos para la retirada del grupo protector THP para producir el ácido hidroxámico de fórmula I. El ácido puede ser mono-, di- o tri-prótico orgánico o ser un ácido inorgánico. Los ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido carbónico, ácido fosforoso, ácido p-tolueno sulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2,6-dimetilbencenosulfónico, ácido tricloroacético, ácido nitrobenzoico, ácido dinitrobenzoico, ácido trinitrobenzoico y similares. También pueden ser ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, pentafluoruro antimónico y similares. Un disolvente preferido en este tipo de reacción es dioxano con un alcohol o agua, sin embargo, casi cualquier sistema disolvente con un componente prótico puede ser útil.
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El esquema I ilustra la transformación de un ácido carboxílico protegido en forma de éster o amida en un derivado ácido hidroxámico tal como un grupo O-arilalquiléter o O-cicloalcoxialquiléter. En particular, en este esquema el grupo protector en la hidroxilamina es el grupo THP. En el caso en el que se usa hidroxilamina, el tratamiento de un éster o amida con uno o más equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina a temperatura ambiente o superior en un disolvente o disolventes, normalmente próticos o parcialmente próticos, tales como los enumerados anteriormente, se puede proporcionar directamente un ácido hidroxámico. Este proceso de intercambio puede catalizarse adicionalmente con la adición de más ácido. Como alternativa, puede usarse una base tal como una sal de un alcohol usado como disolvente, por ejemplo, metóxido sódico en metanol, para formar la hidroxilamina a partir del clorhidrato de hidroxilamina in situ que se puede intercambiar con un éster o una amida. Como se ha mencionado anteriormente, el intercambio puede realizarse con una hidroxilamina protegida tal como tetrahidropiranilhidroxiamina (THPONH_{2}), bencilhidroxilamina (BnONH_{2}) y similares, en cuyo caso se obtienen compuestos tales como los mostrados en el esquema 1, que son derivados de ácido tetrahidropiranil (THP) o bencil (Bn) hidroxámico. La retirada de los grupos protectores cuando se desee, por ejemplo, después de posteriores transformaciones en otra parte de la molécula o después de su conservación, se realiza por métodos convencionales bien conocidos en la técnica tales como la hidrólisis del ácido del grupo THP como se ha descrito anteriormente o por la retirada reductora del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador de metal tal como paladio, platino, paladio sobre carbono o níquel.
En el caso en el que P sea hidrógeno, es decir, cuando el intermedio es un ácido carboxílico, pueden usarse reacciones de acoplamiento convencionales. Por ejemplo, el ácido puede transformarse en un cloruro del ácido, anhídrido mixto o éster activado y tratarse con hidroxilamina o una hidroxilamina protegida en presencia de una base no competitiva respecto al compuesto acilado de nitrógeno. Este es el mismo producto descrito anteriormente. Los acoplamientos de esta naturaleza son bien conocidos en la técnica y especialmente en la técnica relacionada con la química de péptidos y aminoácidos.
El esquema II ilustra otra posible síntesis de los compuestos de fórmula I partiendo de un aminoácido protegido o no protegido. La sulfonilación del grupo amino se realiza como se ha descrito anteriormente para producir la sulfonamida II-B. Este compuesto es una sulfonamida secundaria y, como tal, es ácida y puede alquilarse con un grupo R^{2}. La alquilación, un proceso bien conocido en la técnica, puede realizarse por tratamiento de la sulfonamida con una base para formar el correspondiente anión, añadiendo un reactivo electrófilo y permitiendo que continúe la reacción de SN_{2}. Los electrófilos incluyen derivados de halógeno, ésteres de sulfonato, epóxidos y similares. Las bases y disolventes descritos en relación al esquema I son aplicables en este esquema. Las bases preferidas son aquellas que están impedidas de tal forma que se minimiza la competición con el electrófilo. Otras bases preferidas adicionales son los hidruros de metales, aniones de amida o bases organometálicas tales como butillitio. El disolvente, mezclas de disolvente o mezclas de disolvente/reactivo son satisfactorias, pero los disolventes no próticos o apróticos dipolares tales como acetona, acetonitrilo, DMF y similares son ejemplos de clases preferidas.
El Esquema III ilustra el potencial de uso de un reactivo cloruro de sulfonilo, específicamente cloruro de nitrobencenosulfonilo, para preparar compuestos de esta invención. Debe apreciarse que este reactivo es ilustrativo y no debe considerarse limitante o necesario. Después del acoplamiento con un aminoácido y alquilación del producto de reacción si es necesario, la nitrosulfonamida puede reducirse para proporcionar un compuesto amino útil. El grupo amino puede alquilarse si se desea. También puede acilarse con un cloruro de aroílo, heteroarilo u otro agente que forme la carbonilamina R^{6} para formar un compuesto -C(=O)- o -S(=O)n- de esta invención. La amino sulfonamida también puede hacerse reaccionar con un cloruro de éster de ácido carbónico como se muestra en el esquema IV, un cloruro de sulfonilo como se muestra en el esquema V o en el esquema VII o un cloruro de carbamoílo o isocianato como se muestra en el esquema VI para producir el correspondiente carbamato, sulfonamida o urea de esta invención. La acilación de aminas de este tipo es bien conocida en la técnica, así como los reactivos. Normalmente, estas reacciones se realizan en disolventes apróticos en una atmósfera inerte y/o seca a una temperatura de aproximadamente 45ºC a aproximadamente -10ºC. Normalmente se usa un equivalente de una base no competitiva con reactivos de cloruro de sulfinilo, cloruro de ácido o cloruro de carbonilo. Después de esta etapa de acilación, la síntesis de los productos de ácido hidroxámico de esta invención puede continuar como se ha descrito anteriormente para el esquema I y el esquema II.
Los esquemas II a VI también ilustran la posible reducción de una nitrobencenosulfonamida para producir una aminosulfonamida. La reducción de grupos nitro en aminas es bien conocida en la técnica, siendo un método preferido la hidrogenación. Normalmente hay un catalizador de metal tal como Rh, Pd, Pt, Ni o similar con o sin un soporte adicional tal como carbono, carbonato de bario y similares. Los disolventes pueden ser disolventes próticos o no próticos puros o disolventes mixtos según se requiera. Las reducciones pueden realizarse a presión atmosférica hasta una presión de varias atmósferas, prefiriéndose de la presión atmosférica a aproximadamente 275,71 kPa (40 libras por pulgada cuadrada (psi)).
También pueden usarse otros reactivos de cloruro de sulfonilo en la preparación de compuestos de esta invención como se ha descrito en los esquemas. Son ejemplos los cloruros de fluoroaril o fluoroheteroaril sulfonilo, azidoarilo o azidoheteroarilo o reactivos de cloruro aril o heteroaril sulfonilo substituidos con amida, carbonato, carbamato o urea. Las azidas, por ejemplo, pueden reducirse a un grupo amino usando hidrógeno con un catalizador metálico o un catalizador de quelato metálico o un reactivo de transferencia de hidruro activado. El ácido sulfónico o sulfonamida substituida con flúor puede tratarse con un nucleófilo tal como amoniaco o una amina primaria, a presión si se desea, para proporcionar un grupo amino o amino substituido (R5) que puede hacerse reaccionar con un reactivo como se ha descrito en el esquema III y en los esquemas 4-7 inclusive.
Esquema III
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta forma pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Son ejemplos de ácidos apropiados el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y la separación posterior de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso distinto implica el uso de una columna de cromatografía quiral escogida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes, por ejemplo, ésteres, amidas, acetales, cetales y similares, haciendo reaccionar compuestos de Fórmula I con un ácido ópticamente activo en forma activada, un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación e hidrolizarse posteriormente para proporcionar el compuesto enantioméricamente puro. En algunos casos, la hidrólisis al fármaco ópticamente activo parental no es necesaria antes de la administración al paciente ya que el compuesto se puede comportar como un profármaco. Los compuestos ópticamente activos de Fórmula I puede obtenerse igualmente utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Son equivalentes contemplados de las fórmulas generales descritas anteriormente para los compuestos inhibidores de MMP y derivados, así como intermedios, los compuestos de corresponden a los mismos y que tienen las mismas propiedades generales tales como tautómeros de los mismos y compuestos en los que uno o más de los distintos grupos R son variaciones simples de los substituyentes definidos en este documento, por ejemplo, aquellos en los que R es un grupo alquilo superior al indicado. Además, cuando se designa un substituyente como un hidrógeno, la naturaleza química exacta de un substituyente distinto de hidrógeno en esa posición, por ejemplo, un radical hidrocarbilo o un halógeno, hidroxi, amino y grupos funcionales similares, no es crítica siempre que no afecte de forma adversa a la actividad total y/o al procedimiento de síntesis. Por ejemplo, se sabe que dos grupos hidroxilo, dos grupos amino, dos grupos tiol o una mezcla de dos grupos hidrógeno-heteroátomo en el mismo carbono no son estables sin protección o como un derivado.
Las reacciones químicas descritas anteriormente se describen generalmente en términos de su aplicación más amplia para la preparación de compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones puede no ser aplicables como se han descrito para cada compuesto incluido dentro del alcance de la invención. Los compuestos para los que esto ocurre serán fácilmente reconocidos por los especialistas en la técnica. En todos estos casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente mediante modificaciones convencionales conocidas por los especialista en la técnica, por ejemplo, mediante protección apropiada de los grupos que interfieren, cambiando a reactivos convencionales alternativos, modificación rutinaria de las condiciones de reacción y similares o serán aplicables otras reacciones descritas en este documento o convencionales, para la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida conocidos.
Mejor modo para realizar la invención
Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su grado más amplio. Las siguientes realizaciones específicas preferidas, por lo tanto, deben entenderse como meramente ilustrativas y no limitantes del alcance de la descripción de forma alguna.
Ejemplo 1 Clorhidrato de N-hidroxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanamida
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Parte A
A una solución agitada de D-valina (10,0 g) en una mezcla 2:1 de THF/agua (200ml) que contiene 3 equiv. de trietilamina a 5ºC se le añade cloruro de 4-(benzoilamino)bencenosulfonilo (0,9 equiv.) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se diluye con diclorometano, y se lava con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar la N-[(4-benzoilamino)bencenosulfonil]-(D)-valina deseada en forma de producto bruto. Una solución de ácido en bruto (10 gramos) en 80 ml de tolueno anhidro se añade a di-terc-butilacetal de dimetilformamida (45 ml) y se calienta a 100ºC durante varias horas. La solución fría resultante se concentra por evaporación rotatoria y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar N-[(4-benzoilamino)bencenosulfonil]-(D)-valina, éster terc-butilo.
Parte B
A una solución en dimetilformamida (100 ml) del éster terc-butilo de la parte A (5,0 gramos) se le añade clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (1,3 equivalentes) y carbonato potásico (3 equivalentes); y esta suspensión se calienta a 70ºC durante cinco horas. La suspensión resultante se enfría y se diluye con agua (500 ml) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (2 x 200 ml), bicarbonato sódico saturado (2 x 200 ml) y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el producto deseado, 2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo, que puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice.
Parte C
2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo de la parte A (4,0 gramos) en 100 ml de diclorometano anhidro se enfría a -5ºC y se burbujea gas HCl anhidro en el matraz de reacción durante 20 minutos. El matraz se cierra herméticamente y se deja calentar a temperatura ambiente durante tres a cuatro horas. El disolvente se retira por evaporación rotatoria y el ácido deseado, sal clorhidrato, (clorhidrato del ácido (2(R)-[[(4-benzoilamino)bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoico) se tritura con éter hexano y se filtra. El precipitado seco se usa sin purificación adicional.
Parte D
El clorhidrato del ácido 2(R)-[[(4-benzoilamino)bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoico de la parte C (3,8 gramos) e i-hidroxibenzotriazol (1,5 equivalentes) se disuelven en dimetilformamida anhidra (50 ml) y la mezcla se enfría a 10ºC. A esto se le añade N-metilmorfolina (3 equivalentes) seguido de EDC (1,1 equivalentes) y esta solución se agita durante dos horas a 10ºC. A esto se le añade O-tetrahidropiranilo (O-THP), hidroxilamina (2 equivalentes) y la solución se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluye con 200 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el hidroxamato protegido con O-THP deseado, N-tetrahidropiraniloxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)-amino]-3-metilbutanamida. La posterior purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporciona una mezcla de diastereómeros deseados que se combinan.
Se disuelve N-tetrahidropiraniloxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanamida (4,0 gramos) en una solución de dioxano (150 ml) y etanol (1 ml) y se enfría a -5ºC. A esta solución se le añade HCl (5 equivalentes; 4N en dioxano) y la solución se agita durante una hora. El contenido se concentra y el producto deseado se tritura en éter/hexano y se filtra para producir el producto deseado, N-hidroxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)bencenosulfonil]-[(4-etilmorfolino)-amino]-3-metilbutanamida, clorhidrato.
Ejemplo 2 N-hidroxi-2(R)-[((4-benzoilamino)bencenosulfonil[(3-picolil)amino]propanamida
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Parte A
A una solución de clorhidrato de éster metílico de D-alanina (6,0 gramos) en metanol (25 ml) se le añaden 1,1 equivalentes de 3-piridinacarboxaldehído. La solución se agita a temperatura ambiente durante varias horas y después el disolvente se retira por evaporación rotatoria. La imina resultante se disuelve de nuevo en ácido acético (10 ml) y metanol (2 ml) y se añade cianoborohidruro sódico (1,5 equivalentes) en varias porciones durante 10 minutos. Después, la mezcla se agita durante 16 horas y después se concentra por evaporación rotatoria. El residuo resultante se reparte entre acetato de etilo y carbonato sódico acuoso (10%). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el éster metílico de N-3-picolil-D-alanina deseado.
Parte B
A una solución agitada de éster metílico de N-3-picolil-D-alanina (5,0 g) en una mezcla 2:1 de THF/agua (200 ml) que contiene trietilamina (3 equiv.) a 5ºC se le añade cloruro de 4-(benzoilamino)bencenosulfonilo y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se diluye con diclorometano y se lava con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el 2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(3-picolil)amino]propionato de metilo deseado en forma de producto en bruto, que puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos como eluyente.
Parte C
A una solución del éster metílico de la parte B (2,0 gramos) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añade una solución de hidróxido sódico acuoso 1 N (1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agita durante 20 horas. Los disolventes se retiran por evaporación rotatoria y el aceite restante se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir ácido 2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(3-picolil)amino]propiónico.
El ácido 2(R)-[[(4-benzoilamino)bencenosulfonil]-[(3-picolil)amino]propiónico (1,3 gramos) y 1-hidroxibenzotriazol (1,5 equivalentes) se disuelven en dimetilformamida anhidra (25 ml) y la mezcla se enfría a 10ºC. A esto se le añade N-metilmorfolina (3 equivalentes) seguido de EDC (1,1 equivalentes) y esta solución se agita durante dos horas a 10ºC. A esta solución se le añade O-tetrahidropiranil hidroxilamina (2 equivalentes) y esta solución se agita durante una noche a temperatura ambiente. La solución se diluye con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el hidroxamato protegido con O-THP deseado que posteriormente se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar una mezcla de diastereómeros deseados que se combinan.
La N-tetrahidropiraniloxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)-bencenosulfonil][(3-picolil)amino]-propanamida (1,0 gramo) se disuelve en una solución de dioxano (50 ml) y etanol (1 ml) y se enfría a -5ºC. A esto se le añaden 5 equivalentes de HCl (4 N en dioxano) y la solución se agita durante una hora. El contenido se concentra y el producto deseado se tritura con éter/hexano y se filtra para producir el clorhidrato de N-hidroxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)bencenosulfonil]-[(3-picolil)amino]propanamida deseado. Este producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol y cloruro de metileno como eluyente, después de neutralización, para dar la base libre.
Ejemplo 3 N-hidroxi-2(R)-[[(4-(bencenosulfonil)amino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanamida, clorhi-drato
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Parte A
A una solución agitada de D-valina (10,0g) en una mezcla 2:1 de THF/agua (200 ml) que contiene trietilamina (3 equiv.) a 5ºC se le añade cloruro de 4-nitrobenceno-sulfonilo (0,9 equiv.) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se diluye con diclorometano y se lava con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar la N-(nitrobencenosulfonil)-(D)-valina deseada en forma de producto de aminoácido en bruto. Una solución del aminoácido en bruto (10 gramos) en tolueno anhidro (80 ml) se carga con di-tercbutilacetal dimetilformamida (45 ml) y se calienta a 100ºC durante varias horas. La solución fría resultante se concentra por evaporación rotatoria y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el N-(4-nitrobencenosulfonil)-(D)-valina, éster terc-butílico deseado.
Parte B
A una solución en dimetilformamida (100 ml) del éster terc-butilo de la parte A (5,0 gramos) se le añade clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina (1,3 equivalentes) y carbonato potásico (3 equivalentes); y esta suspensión se calienta a 70ºC durante cinco horas. La suspensión resultante se enfría y se diluye con agua (500 ml) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (2 x 200 ml), bicarbonato sódico saturado (2 x 200ml) y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el producto deseado, 2(R)-[4-nitrobencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo, que puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice.
Parte C
Se añade 2(R)-[4-nitrobencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo (1,5 gramos) a un recipiente Fisher© que contiene etanol/THF (50 ml de cada uno) y 200 mg de paladio al 10% sobre carbono. El recipiente se aclara con nitrógeno con agitación y después se carga con hidrógeno a una presión de 344,64 kPa (50 psig). Después de una hora el recipiente se aclara con nitrógeno y la suspensión resultante se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra para producir 2(R)-[4-aminobencenosulfonil]-[(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo.
Parte D
A una solución de 2(R)-[4-aminobencenosulfonil]-[(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo de la parte C (1,30 gramos) en tetrahidrofurano que contiene N-metilmorfolina (1,2 equivalentes) se le añade cloruro de bencenosulfonilo (1,0 equivalentes); esta solución se agitó durante 16 horas. El contenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con KHSO_{4} al 5%, bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir el 2(R)-[[(4-(bencenosulfonil)amino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo (1,5 gramos).
Parte E
El 2(R)-E[(4-(bencenosulfonil)amino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo de la parte D (1,3 gramos) en 50 ml de diclorometano anhidro se enfría a -5ºC y se burbujea gas HCl anhidro en el matraz de reacción durante 20 minutos. El matraz se cierra herméticamente y se deja calentar a temperatura ambiente durante un periodo de tres a cuatro horas. El disolvente se retira por evaporación rotatoria y el ácido deseado, sal clorhidrato, se tritura con éter/hexano y se filtra. El precipitado seco se usa sin purificación adicional.
Se disuelve 2(R)-[[(4-(bencenosulfonil)amino)-bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanoato de t-butilo (1,0 gramos) y 1-hidroxibenzotriazol (1,5 equivalentes) en dimetilformamida anhidra (25 ml) y se enfría a 10ºC. A esto se le añade N-metilmorfolina (3 equivalentes) seguido de EDC (1,1 equivalentes) y esta solución se agita durante dos horas a 10ºC. A esta solución se le añade O-tetrahidropiranil (0-THP) hidroxilamina (2 equivalentes); y esta solución se agita durante una noche a temperatura ambiente. La solución se diluye con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para producir el hidroxamato protegido con O-THP deseado que posteriormente se purifica por cromatografía sobre gel de sílice para dar una mezcla de diastereómeros deseados que se combinan.
El ácido N-tetrahidropiraniloxi-2(R)-[[(4-(bencenosulfonil)-amino)bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-
metilbutanoico (0,80 gramos) se disuelve en una solución de dioxano (20ml) y etanol (1ml) y se enfría a -5ºC. A esto se le añade HCl (5 equivalentes; 4 N en dioxano) y la solución se agita durante una hora. El contenido se concentra y el producto deseado se tritura en éter/hexano y se filtra para producir el N-hidroxi-2(R)-[[(4-(bencenosulfonil)amino)bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanamida, clorhidrato, deseado. Este producto en bruto puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol y cloruro de metileno como eluyente, para dar la base libre.
Ejemplo 4 (R)-N-[4-[[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]fenil]benzamida
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Parte A
A una solución de D-alanina, clorhidrato del éster t-butílico (9,80 g, 53,9 mmol) en H_{2}O (64 ml) y acetona (26 ml) se le añadió trietilamina (17,3 ml, 124 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (11,1 g, 50,2 mmol) en acetona (25 ml). La solución se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido (10,87 g, 66 0).
Parte B
A una solución de la sulfonamida de la parte A (10,8 g, 32,7 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió 4-(2-cloroetil)morfolina (12,2 g, 65,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (13,6 g, 98,0 mmol) y la solución se calentó a setenta grados centígrados durante 7 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío seguido de valoración (éter etílico) proporcionó el compuesto de morfolina en forma de un sólido (8,48 g, 59%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{19}H_{29}N_{3}O_{7}S: 444, encontrado:
444.
Parte C
A una solución del compuesto de morfolina de la parte B (8,49 g, 19,1 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de 344,64 kPa (50 psi) de hidrógeno se le añadió Pd al 4%/C y la solución se agitó durante 2 horas hasta que cesó la absorción. La solución se filtró a través de Celite y la concentración al vacío del filtrado proporcionó la anilina en forma de un sólido (8,5 g, rendimiento cuantitativo). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{19}H_{31}N_{3}O_{5}S: 414, encontrado: 414.
Parte D
A una solución de la anilina de la parte C (2,0 g, 4,8 mmol) en THF (16 ml) se le añadió trietilamina (3,0 ml, 21,3 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de benzoílo (1,46 ml, 12,6 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,0 g, 80%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{26}H_{35}N_{3}0_{6}S: 518, encontrado: 518.
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Parte E
A una solución de la benzamida de la parte D (2,0 g, 3,9 mmol) en anisol (9 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (26 ml) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío para retirar el ácido trifluoroacético. La solución restante se vertió en éter etílico y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el ácido en forma de un sólido blanco (1,09 g, 50%). MS (CI) MH^{'} calculado para C_{22}H_{27}N_{3}O_{6}S:462, encontrado: 462.
Parte F
A una solución del ácido de la parte E (1,09 g, 1,89 mmol) en metanol (3 ml) enfriada a cero grados centígrados se le añadió cloruro de tionilo (0,18 ml, 2,4 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice; acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el éster metílico en forma de un sólido blanco (650 mg, 72%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{6}S:476, encontrado: 476.
Parte G
A una solución del éster metílico de la parte F (650 mg, 1,4 mmol) en metanol (1,6 ml) y THF (1,6 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (1,6 ml). La solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó (R)-N-[4-[[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]fenil]-benzamida en forma de un sólido blanco (380 mg, 58%)-. MS (CI) MH^{+} calculado para C_{22}H_{28}N_{4}O_{6}S: 477, encontrado: 477.
Ejemplo 4a
(R)-N-[4-[[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil][2-4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]fenil]benzamida, monoclorhidrato
132
A una solución de N-hidroxi-2(R)-[[(4-benzoilamino)bencenosulfonil][(4-etilmorfolino)amino]-3-metilbutanamida, clorhidrato, del ejemplo 1 (380 mg, 0,8 mmol)
133
en acetonitrilo (30 ml) se le añadió (0,13 ml; 1,59 mmol) HCl 12 N y la solución se agitó durante 10 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter etílico para proporcionar la sal clorhidrato en forma de un sólido blanco (349 mg, 85%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{22}H_{28}N_{4}O_{6}S: 477, encontrado: 477.
Ejemplo 5 (R)-4-bromo-N-[4-[[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]fenil]benzamida, mono(trifluoroacetato) (sal)
134
Parte A
A una solución de D-alanina, clorhidrato del éster t-butílico (9,80 g, 53,9 mmol) en H_{2}O (64 ml) y acetona (26 ml) se le añadió trietilamina (17,3 ml, 124 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (11,1 g, 50,2 mmol) en acetona (25 ml). La solución se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido (10,87 g, 66%).
Parte B
A una solución de la sulfonamida de la parte A (10,8 g, 32,7 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió 4-(2-cloroetil)morfolina (12,2 g, 65,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (13,6 g, 98,0 mmol) y la solución se calentó a setenta grados centígrados durante 7 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío seguido de valoración (éter etílico) proporcionó el compuesto de morfolina en forma de un sólido (8,48 g, 59%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{19}H_{29}N_{3}O_{7}S: 444, encontrado: 444.
Parte C
A una solución del compuesto morfolina de la parte B (8,49 g, 19,1 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de 344,64 kPa (50 psi) de hidrógeno se le añadió Pd al 4%/C y la solución se agitó durante 2 horas hasta que cesó la absorción. La solución se filtró a través de Celite y la concentración al vacío del filtrado proporcionó la anilina en forma de un sólido (8,5 g, rendimiento cuantitativo). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{19}H_{31}N_{3}O_{5}S: 414, encontrado: 414.
Parte D
A una solución de la anilina de la parte C (2,84 g, 6,87 mmol) en THF (40 ml) enfriada a cero grados centígrados se le añadió trietilamina (2,1 ml, 15,1 mmol) seguido de cloruro de 4-bromobenzoílo (1,96 g, 9,93 mmol) en THF (5 ml). La solución se agitó a cero grados centígrados durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (3,3 g, 81%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{26}H_{34}N_{3}O_{6}SBr: 596, encontrado: 596.
Parte E
A una solución de la benzamida de la parte D (2,84 g, 4,76 mmol) en anisol (11 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (32 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío para retirar el ácido trifluoroacético y el residuo se vertió en éter etílico. La filtración proporcionó el ácido en forma de un sólido blanquecino (2,8 g, rendimiento cuantitativo). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{22}H_{26}N_{3}O_{6}SBr: 541, encontrado 541.
Parte F
A una solución del ácido de la parte E (2,71 g, 4,14 mmol) en metanol (10 ml) enfriada a cero grados centígrados se le añadió cloruro de tionilo (0,38 ml, 5,25 mmol). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el éster metílico en forma de un sólido (1,96 g, 85%).
Parte G
A una solución del éster metílico de la parte F (1,96 g, 3,53 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (4,2 ml, 70,7 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H_{2}O (0,05% TFA)) proporcionó la (R)-4-bromo-N- [4- [[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-fenil]benzamida, sal mono(trifluoroacetato) en forma de un sólido blanco (350 mg, 18%). MS(EI) M^{+} calculado para C_{22}H_{27}N_{4}O_{6}SBr: 555, encontrado: 555.
Ejemplo 6 (R)-N-[4-[[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil)[2-(4-morfolinil)etil]amino]-sulfonil]fenil]ciclohexanocarboxamida, mono(trifluoroacetato) (sal)
135
Parte A
A una solución de D-alanina, clorhidrato del éster t-butílico (9,80 g, 53,9 mmol) en H_{2}O (64 ml) y acetona (26 ml) se le añadió trietilamina (17,3 ml, 124 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (11,1 g, 50,2 mmol) en acetona (25 ml). La solución se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristlización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido (10,87 g, 66%).
Parte B
A una solución de la sulfonamida de la parte A (10,8 g, 32,7 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió 4-(2-cloroetil)morfolina (12,2 g, 65,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (13,6 g, 98,0 mmol) y la solución se calentó a setenta grados centígrados durante 7 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío seguido de valoración (éter etílico) proporcionó el compuesto de morfolina en forma de un sólido (8,48 g, 59%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{19}H_{29}N_{3}O_{7}S:444, encontrado: 444.
Parte C
A una solución del compuesto de morfolina de la parte B (8,49 g, 19,1 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de 344,64 kPa (50 psi) de hidrógeno se le añadió Pd al 4%/C y la solución se agitó durante 2 horas hasta que cesó la absorción. La solución se filtró a través de Celite y la concentración al vacío del filtrado proporcionó la anilina en forma de un sólido (8,5 g, rendimiento cuantitativo). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{19}H_{31}N_{3}O_{5}S:414, encontrado: 414.
Parte D
A una solución de la anilina de la parte C (2,70 g, 6,53 mmol) en THF (40 ml) se le añadió trietilamina (3,6 ml, 26,1 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,3 ml, 17,0 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,09 g, 61%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{26}H_{41}N_{3}O_{6}S: 524, encontrado: 524.
Parte E
A una solución de la benzamida de la parte D (2,0 g, 3,82 mmol) en anisol (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (18 ml). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío para retirar el ácido trifluoroacético. La solución restante se diluyó con éster etílico y el sólido blanco resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el ácido (2,48 g, rendimiento cuantitativo). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{22}H_{33}N_{3}O_{6}S: 468, encontrado: 468.
Parte F
A una solución del ácido de la parte E (1,27 g, 2,18 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (353 mg, 2,62 mmol) seguido de 4-metilmorfolina (1,4 ml, 13,1 mmol), tetrahidropiranil hidroxilamina (791 mg, 6,76 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (590 mg, 3,05 mmol). La solución se agitó durante 72 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido blanco (1,2 g, rendimiento cuantitativo). MS (CI) MH+ calculado para C_{27}H_{42}N_{4}O_{7}S: 567, encontrado 567.
Parte G
Una solución del éster de la parte F (1,2 g, 2,12 mmol) en HCl 4 N en dioxano (25 ml) se agitó durante 1 hora. La solución se diluyó con éter etílico y el sólido blanco resultante se recogió por filtración al vacío. El sólido se suspendió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H_{2}O (TFA al 0,05%)) proporcionó (R)-N-(4-[[[2-(hidroxiamino)-1-metil-2-oxoetil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-fenil]ciclohexano-carboxamida, sal mono(trifluoroacetato) en forma de un sólido blanco (312 mg, 25%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{22}H_{34}N_{4}O_{6}S: 483, encontrado 483.
Ejemplo 7 (R)-N-4-[[[1-[(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil] amino]sulfonil]-fenil]-4-propilbenzamida, monoclorhidrato
136
Parte A
A una solución de D-valina (25,0 g, 213 mmol) en H_{2}O (180 ml) y acetona (96 ml) se le añadió trietilamina (62 ml, 448 mmol) y se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió gota a gota cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (45,3 g, 204 mmol) en acetona (100 ml). La solución se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y la capa acuosa resultante se extrajo con tolueno y se acidificó a pH = 2 con HCl 2 N. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido pardo claro (37,15 g, 61%).
Parte B
Una solución de la sulfonamida de la parte A (37,15 g, 123 mmol) y una cantidad catalítica de H_{2}SO_{4} en diclorometano/dioxano (1 l) se sometió a isobutileno durante 18 horas. La solución se enfrió a cero grados centígrados y se inactivó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster t-butílico en forma de un sólido (16,7 g, 38%).
Parte C
A una solución del éster t-butílico de la parte B (16,5 g, 46 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (17,2 g, 92 mmol) y K_{2}CO_{3} (25,5 g, 184 mmol) y la solución se calentó a sesenta grados centígrados durante 7 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto de morfolina en forma de un sólido (21,5 g, 99%).
Parte D
A una solución del compuesto de morfolina de la parte C (21,5 g, 45,6 mmol) en THF (200 ml) en un matraz purgado con H_{2} se le añadió Pd al 4%/C (3,04 g) y la solución se hidrogenó hasta que cesó la absorción. La solución se filtró a través de Celite® para retirar el exceso de catalizador y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la anilina en forma de un aceite (19,2 g, 95%).
Parte E
A una solución de la anilina de la parte D (2,9 g, 6,6 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (3,66 ml, 26,3 mmol) y se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de 4-propilbenzoílo (2,0 g, 11,0 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (3,3 g, 85%).
Parte F
A una solución de la benzamida de la parte E (3,2 g, 5,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (80 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno/acetato de etilo caliente y se añadió gota a gota a éter etílico para producir un precipitado amarillo. La filtración al vacío proporcionó el ácido en forma de un sólido amarillo (2,58 g, 84%).
Parte G
A una solución del ácido de la parte F (2,04 g, 3,6 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (583 mg, 4,32 mmol), 4-metilmorfolina (2,37 ml, 21,6 mmol), tetrahidropiranil hidroxilamina (1,31 g, 11,2 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (966 mg, 5,04 mmol). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido (2,15 g, 95%).
Parte H
En una solución del éster de la parte G (2,15 g, 3,4 mmol) en metanol (30 ml) se burbujeó gas HCl. Después de 1 hora, la solución se concentró al vacío a un volumen reducido (5 ml) y esta solución se vertió en éter etílico frío para producir un precipitado. La filtración al vacío proporcionó (R)-N-4-[[[1-[(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil] (2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-fenil]-4-propilbenzamida, monoclorhidrato en forma de un sólido blanco (1,64 g, 83%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{27}H_{38}N_{4}O_{6}S: 547, encontrado 547.
Ejemplo 8 (R)-4-butil-N-[4-[[[1-[(hidroxiamino)-carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)-etil]amino]sulfonil]fenil]-benzami-da, monoclorhidrato
137
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 7, parte D (2,53 g, 5,73 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (3,2 ml, 22,9 mmol) y la solución se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de 4-butilbenzoílo (1,9 g, 9,7 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{3}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,8 g, 82%).
Parte B
Una solución de la benzamida de la parte A (2,8 g, 4,6 mmol) en HCl 4 N en dioxano (20 ml) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en dioxano (3 ml) y se vertió en éter etílico con agitación. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el ácido en forma de un sólido blanco (2,7 g, rendimiento cuantitativo).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (2,0 g, 3,4 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (557 mg, 4,13 mmol) y la solución se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió 4-metilmorfolina (2,27 ml, 20,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (923 mg, 4,81 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (604 mg, 5,16 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y NaCl saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido (2,0 g, 91%).
Parte D
A una solución del éster de la parte C (2,0 g, 3,1 mmol) en metanol (1,5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío a un volumen menor y se vertió en éter etílico. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar (R)-4-butil-N-[4-[[[1-[(hidroxiamino)-carbonil]-2-metilpropil)[2-(4-morfolinil)-etil)amino]sulfonil]fenil]benzamida, monoclorhidrato en forma de un sólido blanco (1,8 g, 96%).
MS (CI) MH^{+} calculado para C_{28}H_{40}N_{4}O_{6}S: 561, encontrado: 561.
Ejemplo 9 R-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)carbonil)-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-sulfonil]fenil]-4-pentilbenzamida, monoclorhidrato
138
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 7, parte D (2,60 g, 5,88 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (3,2 ml, 22,8 mmol) y la solución se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de 4-pentilbenzoílo (2,1 g, 10,0 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,09 g, 58%)
Parte B
Una solución de la benzamida de la parte A (2,09 g, 3,4 mmol) en HCl 4 N (20 ml) se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se vertió en éter etílico. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el ácido en forma de un sólido (1,9 g, 94%).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (1,52 g, 2,56 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (414 mg, 3,07 mmol) y la solución se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió 4-metilmorfolina (1,69 ml, 15,6 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (687 mg, 3,58 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (449 mg, 3,84 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado y H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido (1,54 g, 91%)
\newpage
Parte D
A una solución del éster de la parte C (1,54 g, 2,34 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió HCl 4 N (10 ml) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H_{2}O (HCl)) proporcionó el compuesto del título, R-N-(4-[[[1-(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]amino] sulfonil]fenil]-4-pentilbenzamida, monoclorhidrato, en forma de un sólido blanco (745 mg, 52%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{29}H_{42}N_{4}O_{6}S:575, encontrado: 575.
Ejemplo 10 (R)-4-hexil-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)-carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]fenilbenzamida, monoclorhidrato
139
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 7, parte D (2,5 g, 5,7 mmol) se le añadió trietilamina (3,2 ml, 22,8 mmol) y la solución se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de 4-hexilbenzoílo (2,18 g, 9,69 mmol) y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,76 g, 77%).
Parte B
Una solución de la benzamida de la parte A (2,7 g, 4,3 mmol) en HCl 4 N en dioxano (20 ml) se agitó durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). Esta solución se vertió en éter etílico. el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar el ácido en forma de un sólido (2,5 g, 95%).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (2,03 g, 3,33 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (540 mg, 4,00 mmol) y la solución se enfrió a cuatro grados centígrados. A esta solución se le añadió 4-metilmorfolina (2,19 ml, 20,0 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (894 mg, 4,66 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (615 mg, 5,00 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado y H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido (2,01 g, 90%).
Parte D
A una solución del éster de la parte C (2,01 g, 3,24 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió HCl 4 N (10 ml) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitrilo/H_{2}O (HCl al 0,05%)) proporcionó el compuesto del título, (R)-4-hexil-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil](2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-fenilbenzamida, monoclorhidrato, en forma de un sólido blanco (1,23 g, 61%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{30}H_{44}N_{4}O_{6}S:589, encontrado: 589.
Ejemplo 10a
(R)-4-hexil-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)-carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-fenilbenzamida
A una solución del éster metílico de Ejemplo 10, parte C (1,4 mmol) en metanol (1,6 ml) y THF (1,6 ml) se le añade hidroxilamina acuosa al 50% (1,6 ml). La solución se agita durante 18 horas. La solución se concentra al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lava con NaCl saturado y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de la capa orgánica secada al vacío proporciona ''10-clorhidrato. MS (CI) MH^{+} calculado para C_{30}H_{44}N_{4}O_{6}S:589.
Ejemplo 11 (R)-N-[4-[[[1-[(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil](3-piridinilmetil)amino]sulfonil]fenil]-4-propilbenzamida
140
Parte A
A una solución de anilina (3,3 g, 35,7 mmol) y trietilamina (8,0 g, 79 mmol) en THF, enfriada a cero grados centígrados, se le añadió cloruro de benzoílo (5,0 g, 27 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y NaHCO_{3} saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido blanquecino (4,91 g, 64%).
Parte B
A ácido clorosulfónico (2,0 g, 17,3 mmol) enfriado a cinco grados centígrados se le añadió la benzamida de la parte A (4,91 mg, 17,3 mmol). La solución se calentó a sesenta y cinco grados centígrados durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La solución se vertió en H_{2}O fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el cloruro de sulfonilo en forma de un sólido amarillo (4,89 g, 74%).
Parte C
A una solución de D-valina, éster t-butilo (2,6 g, 15,1 mmol) en THF (25 ml) se le añadió el cloruro de sulfonilo de la parte B (4,8 g, 12,5 mmol) seguido de trietilamina (6,3 ml, 44,5 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2} O y e l precipitadoresultante se recogió por filtración al vacío. El sólido se disolvió en acetato de etilo y diclorometano y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfonamida (4,0 g, 67%).
Parte D
A una solución de la sulfonamida de la parte C (2,0 g, 4,1 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (2,2 g, 16 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de picolilo (860 mg, 5,0 mmol) y la solución se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se cromatografió (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto de picolilo (1,3 g, 57%).
Parte E
A una solución del compuesto de picolilo de la parte D (1,1 g, 2 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y la solución se agitó durante 20 minutos. La concentración al vacío proporcionó el ácido en forma de un sólido (1,24 mg, rendimiento cuantitativo).
Parte F
A una solución del ácido de la parte E (1,2 g, 2,0 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 4-metilmorfolina (1,2 g, 12 mmol), N-hidroxibenzotriazol (800 mg, 3 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (780 mg, 4 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió tetrahidropiranil hidroxilamina (720 mg, 6 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol) proporcionó el éster en forma de un aceite (1,4 g, rendimiento cuantitativo).
\newpage
Parte G
Una solución del éster de la parte F (1,4 g, 2 mmol) en dioxano (5 ml) y HCl 4 N en dioxano (10 ml) se agitó durante 30 minutos. La dilución con éter etílico hizo precipitar un sólido blanco que se recogió por filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título, (R-N-[4-[[[1-[(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil](3-piridinilmetil)amino]sulfonil]fenil]-4-propilbenzamida (1,28 g, 2,3 mmol). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{27}H_{32}N_{4}O_{5}S: 525, encontrado: 525.
Ejemplo 12 (R)-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]-amino]sulfonil]fenil]benzamida, mono-clorhidrato
141
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 7, parte D (2,2 g, 5,0 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió trietilamina (1,0 g, 10 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió cloruro de benzoílo (717 mg, 5,1 mmol) en diclorometano (5 ml). La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,7 g, 99%).
Parte B
A una solución de la benzamida de la parte A (2,56 g, 4,69 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (12 ml) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el ácido en forma de un sólido (1,64 g, 71%).
Parte C
A una solución del ácido de la parte C (1,24 g, 2,53 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (513 mg, 3,8 mmol) y 4-metilmorfolina (1,5 g, 15,2 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (534 mg, 2,78 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (444 mg, 3,8 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido (815 mg, 55%).
Parte D
A una solución del éster de la parte C (750 mg, 1,27 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml) y la solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La valoración (hexano) proporcionó el compuesto del título, (R)-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]-amino]sulfonil]fenil]benzamida, monoclorhidrato, en forma de un sólido blanco (590 mg, 86%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{24}H_{32}N_{4}O_{6}S: 505, encontrado: 505.
Ejemplo 13 (R)-4-bromo-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)-carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]-fenilbenzamida, monoclorhidrato 
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142 
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Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 7, parte D (2,2 g, 5 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió trietilamina (1,5 g, 15 mmol) y cloruro de 4-bromobenzoílo (1,65 g, 7,5 mmol) y la solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido (2,8 g, 90%).
Parte B
A una solución de la benzamida de la parte A (2,5 g, 4,0 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (16 ml) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/metanol) proporcionó el ácido en forma de un sólido (1,68 g, 74%).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (1,2 g, 2,11 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (428 mg, 3,16 mmol) y 4-metilmorfolina (1,3 g, 12,7 mmol) y la solución se enfrió a cero grados centígrados. A esta solución se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (445 mg, 2,32 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (371 mg, 3,16 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/metanol) proporcionó el éster en forma de un sólido (940 mg, 67%).
Parte D
A una solución del éster de la parte C (800 mg, 1,2 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml) y la solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La valoración (hexano) proporcionó el compuesto del título, (R)-4-bromo-N-[4-[[[1-(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil][2-(4-morfolinil)etil]amino]sulfonil]fenilbenzamida, monoclorhidrato, en forma de un sólido blanco (668 mg, 90%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{24}H_{31}N_{4}O_{6}SBr: 584, encontrado: 584.
Ejemplo 14 (R)-N-hidroxi-\alpha-[[[4-(4-pentilbenzoil)-amino]fenil]sulfonil]amino bencenopropanamida
143
Parte A
A una solución de anilina (3,3 g, 35,7 mmol) y trietilamina (8,0 g, 79 mmol) en THF, enfriada a cero grados centígrados, se le añadió cloruro de 4-pentilbenzoílo (5,7 g, 27 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y NaHCO_{3} saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó la benzamida en forma de un sólido blanquecino.
Parte B
A ácido clorosulfónico (2,3 g, 20 mmol) enfriado a cinco grados centígrados se le añadió la benzamida de la parte A. La solución se calentó a sesenta y cinco grados centígrados durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La solución se vertió en H_{2}O fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el cloruro de sulfonilo en forma de un sólido amarillo (5,5 g, 55%, dos etapas).
Parte C
A una solución de R-fenilalanina (2,47 g, 15 mmol) en THF (100 ml) y H_{2}O (30 ml) enfriada a cero grados centígrados se le añadió trietilamina (4,54 g, 45 mmol) y el cloruro de sulfonilo de la parte B (5,5 g, 15 mmol) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó la sulfonamida en forma de un sólido (4,5 g, 61%).
Parte D
A una solución de la sulfonamida de la parte C (494 mg, 1,0 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (203 mg, 1,5 mmol) y la solución se enfrió a diez grados centígrados. A esta solución se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (211 mg, 1,1 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (351 mg, 3,0 mmol) y la solución se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y el precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster en forma de un sólido (327 mg, 57%).
Parte E
A una solución del éster de la parte D (200 mg, 0,34 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el compuesto del título, (R)-N-hidroxi-\alpha-[[[4-(4-pentilbenzoil)amino]fenil]-sulfonil)amino bencenopropanamida, en forma de un sólido blanco (80 mg, 26%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{27}H_{31}N_{3}O_{5}S: 510, encontrado: 510.
Ejemplo 15 (R)-N-hidroxi-\alpha-[[2-(4-morfolinil)etil]-[[4-[(4-pentilbenzoil)amino]fenil]-sulfonil]amino]bencenopropanamida, monoclorhidrato
144
Parte A
A una solución de la sulfonamida del ejemplo 14, parte C (7,0 g, 15 mmol) en tolueno (120 ml) se le añadió DMF di-terc-butilacetal (6,1 g, 30 mmol) y la solución se calentó a cien grados centígrados durante 1 hora. La concentración al vacío seguido de recristalización (metanol frío) proporcionó el éster en forma de un sólido (3,7 g, 45%).
Parte B
A una solución del éster de la parte A (3,5 g, 6,35 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,53 g, 40 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,77 g, 9,52 mmol) y la solución se agitó durante 16 horas a sesenta grados centígrados. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el compuesto morfolina en forma de un sólido (1,8 g, 43%).
Parte C
A una solución del compuesto de morfolina de la parte B (1,4 g, 2,1 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (12 ml) y la solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La concentración al vacío seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el ácido en forma de un sólido (1,12 g, 87%).
Parte D
A una solución del ácido de la parte C (607 mg, 1,0 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió N-hidroxibenzotriazol (207 mg, 1,5 mmol) y la solución se enfrió a dos grados centígrados. A esta solución se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (211 mg, 1,1 mmol) y tetrahidropiranil hidroxilamina (585 mg, 5,0 mmol) y la solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H_{2}O y el precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster en forma de un sólido.
Parte E
A una solución del éster de la parte D en dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (5 ml) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el compuesto del título, (R)-N-hidroxi-a-[[2-(4-morfolinil)etil]-[[4-[(4-pentilbenzoil)amino]fenil]sulfonil] mino]-bencenopropanamida, monoclorhidrato, en forma de un sólido blanco (80 mg, 12%, dos etapas). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{33}H_{42}N_{4}0_{6}S:660, encontrado: 660.
Ejemplo 16 Inhibición de Metaloproteasas in Vitro
Se ensayó la actividad de los compuestos preparados de la forma descrita en los ejemplos 1 a 15 mediante un ensayo in vitro. Se siguieron los procedimientos de Knight et al., FEBS Lett. 296(3):263 (1992). En resumen, se incubaron MMP activadas con acetato 4-aminofenilmercúrico (APMA) o tripsina con distintas concentraciones del compuesto inhibidor a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Más específicamente, se prepararon enzimas MMP-13 y MMP-1 humanos recombinantes en laboratorios del cesionario. MMP-13 se expresó en baculovirus como un proenzima y se purificó en primer lugar en una columna de agarosa y heparina y después en una columna de cloruro que cinc quelante. El proenzima se activó por APMA para su uso en el ensayo. La MMP-1 expresada en células HT-1080 transfectadas se proporcionó por el Dr. Howard Welgus de Washington University, St. Louis, MO. El enzima también se activó usando APMA y después se purificó en una columna de ácido hidroxámico.
El substrato enzimático es un polipéptido que contiene metoxicumarina que tiene la siguiente secuencia: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH^{2}, donde MCA es metoxicumarina y Dpa es 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil alanina. Este substrato está disponible en el mercado en Baychem como el producto M-1895.
El tampón usado para los ensayos contenía Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y lauril éter de polietilenglicol (23) al 0,05% con un valor de pH de 7,5. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente y se usó dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración final del 1% para disolver el compuesto inhibidor.
El compuesto inhibidor ensayado en la solución de DMSO/tampón se comparó con una cantidad igual de DMSO/tampón sin inhibidor como control usando placas blancas Microfluor^{TM} (Dynatech). La solución de inhibidor o de control se mantuvo en la placa durante 10 minutos y se añadió substrato para proporcionar una concentración final de 4 \muM.
En ausencia de actividad inhibidora, se escindió un péptido fluorogénico en el enlace peptídico gly-leu, separando el péptido altamente fluorogénico de un inactivador de 2,4-dinitrofenilo, ocasionando un aumento de la intensidad de fluorescencia (excitación a 328 nm/emisión a 415 nm). La inhibición se midió como una reducción en la intensidad de fluorescencia como función de la concentración de inhibidor, usando un lector de placas Perkin Elmer L550. Los valores de IC_{50} se calcularon a partir de esos valores. Los resultados se describen a continuación en la tabla de inhibición mostrada como tabla 9, y se presentan en términos de IC_{50}.
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TABLA 9 Tabla de inhibición
145
Ejemplo 17 Ensayo in Vivo de Angiogénesis
El estudio de la angiogénesis depende de un modelo fiable y reproducible para la estimulación e inhibición de una respuesta neovascular. El ensayo de microbolsa de córnea proporciona tal modelo de angiogénesis en la córnea de un ratón. Véase, A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, Julio de 1996, Vol. 37, Nº 8.
En este ensayo se preparan gránulos Hydron^{TM} con un tamaño uniforme que contienen bFGF y sucralfato y se implantan quirúrgicamente en el estroma de la córnea del ratón adyacente al limbo temporal. Los gránulos se forman preparando una suspensión de 20 \mul de solución salina estéril que contiene 10 \mug de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 \mul de Hydron^{TM} al 12% en etanol. La suspensión se deposita posteriormente en una pieza de 10 x 10 mm de malla estéril de nylon. Después de secarse, se separan las fibras de nylon de la malla para liberar los gránulos.
La bolsa de córnea se prepara anestesiando un ratón hembra C57B1/6 de 7 semanas y realizando posteriormente una proptosis en el ojo con unas pinzas de relojero. Usando un microscopio de disección, se realiza una queratotomía central en la línea intraestromática con un bisturí nº 15, en paralelo a la inserción del músculo rectus lateral. Usando una cuchilla de cataratas modificada se disecciona una microbolsa lamelar hacia el limbo temporal. La bolsa se extiende dentro del limbo temporal una distancia de 1,0 mm. Se pone un solo gránulo en la superficie de la córnea en la base de la bolsa con unas pinzas de relojero. Después, el gránulo se hace avanzar hacia el extremo temporal de la bolsa. Después se aplica una pomada antibiótica al ojo.
Los ratones reciben una dosificación diaria durante toda la duración del ensayo. La dosificación de los animales se basa en la biodisponibilidad y potencia total del compuesto. Una dosis ilustrativa es 50 mg/kg bid, po. La neovascularización del estroma de la córnea comienza aproximadamente en el día tres y se permite su continuación bajo la influencia del compuesto ensayado hasta el día cinco. El día cinco, se evalúa el grado de inhibición angiogénica viendo la progresión neovascular con un microscopio con lámpara de hendidura.
Los ratones se anestesian y el ojo estudiado se somete de nuevo a una proptosis. Se mide la máxima longitud de neovascularización de los vasos, que se extienden desde el plexo vascular del limbo hacia el gránulo. Además, la zona circunferencial contigua de neovascularización se mide como horas de reloj, donde 30 grados de arco equivalen a una hora. El área de angiogénesis se calcula como se indica a continuación.
área=\frac{\text{(0,4 x horas de reloj x 3,14 x longitud del vaso (en mm))}}{2}
Los ratones estudiados se comparan posteriormente con ratones de control y se registra la diferencia en el área de neovascularización. Un compuesto contemplado muestra típicamente un porcentaje de inhibición de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 75, mientras que el vehículo de control muestra un cero por ciento de inhibición.
Sin más elaboración, se cree que el especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su grado más amplio.

Claims (25)

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene fórmula VII:
146
n se selecciona entre el grupo compuesto por cero, 1 y 2;
cada W se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}S(O)_{2}R^{7}, -NR^{5}COOR^{8}, -NR^{5}CONR^{8}R^{9} y -NR^{11}R^{12};
R^{1} es fenileno;
z se selecciona entre el grupo compuesto por cero, 1, y 2;
en cuanto a R^{2} y R^{3}:
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, hidroxicarbonilalquilo, aroilalquilo, heteroaroilalquilo, -(CH_{2})_{x}-NR^{11}R^{12}, y -(CH_{2})_{x}-C(O)-NR^{11}R^{12};y R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, alquilo, arilo, aralquilo, tioalquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, alcoxialcoxialquilo, trifluorometilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, el sulfóxido de cualquiera de dichos substituyentes que contienen tio, la sulfona de cualquiera de dichos substituyentes que contienen tio, - (CH_{2})_{x}-C (O) NR^{11}R^{12} y -(CH_{2})_{y}-W, o
R^{2} y R^{3}, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros;
cada x es un numero entero de cero a 6;
y es un numero entero de 1 a 6;
R^{4} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
en cuanto a R^{5}, R^{6} y R^{7}:
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y R^{6} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, y -(CH_{2})_{x}-NR^{11}R^{12}, donde:
cualquier arilo o heteroarilo de R^{6} está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, hidroxicarbonilalquilo, -(CH_{2})_{x}-NR^{11}R^{12},trifluorometilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, tio, alquilsulfonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonamino, alcoxialquilo, cicloalquiloxi, alquiltioalquilo y alquiltio, o
R^{5} y R^{6}, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman una amida o imida cíclica de 5 ó 7 miembros opcionalmente substituida, o
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; y R^{7} es un substituyente R^{6}, o
R^{5} y R^{7}, junto con la cadena de átomos a la que están unidos, forman una sulfonamida cíclica de 5 a 7 miembros opcionalmente substituida;
en cuanto a R^{8} y R^{9}:
R^{8} y R^{9} son substituyentes R^{6} seleccionados independientemente, o
\newpage
R^{8} y R^{9}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre;
en cuanto a cada par de R^{11} y R^{12};
R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, aralcanoílo y heteroaralquilo, o
R^{11} y R^{12} forman un anillo heterociclo de 5 a 8 miembros o heteroarilo;
R^{13} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido y alquilo con 1 a 6 átomos de carbono alquilo;
R^{14} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido y tetrahidropiranilo.
2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2.
3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es NR^{5}COR^{6}.
4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es NR^{5}S(O)_{z}R^{7}.
5. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es -NR^{5}COOR^{8}.
6. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula I:
147
7. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que n es 2.
8. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{4} es hidrido.
9. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que W es -NR^{5}COR^{6}.
10. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula III:
148
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{4} es hidrido.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R^{3} es heterocicloalquilalquilo.
13. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{6} es arilo.
14. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 13, donde la sal corresponde en estructura a la fórmula:
149
15. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{6} es heteroarilo.
16. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 13, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
150
17. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que W es NR^{5}S(O)_{2}R^{7}.
18. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula V:
151
19. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
152
20. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que n es 2.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que W es -NR^{5}COR^{6}.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que W es -NR^{5}S(O)_{z}R^{7}.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula:
153
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde el compuesto corresponde en estructura a la fórmula V:
154
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