ES2237452T3 - Biomateriales de uso humano que contienen monocitos o macrofagos, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones. - Google Patents
Biomateriales de uso humano que contienen monocitos o macrofagos, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones.Info
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Abstract
Biomaterial de uso humano que comprende un material compuesto biocompatible poroso personalizado e implantado con células derivadas de monocitos, y preferiblemente con macrófagos, estando dichas células derivadas de monocitos unidas de forma sustancialmente irreversible a dicho biomaterial, como un solo tipo de célula.
Description
Biomateriales de uso humano que contienen
monocitos o macrófagos, procedimiento para su preparación y sus
aplicaciones.
La invención se refiere a nuevos biomateriales de
uso humano, a un procedimiento para su preparación y a sus
aplicaciones.
La reparación de tejidos es necesaria después de
fracturas óseas graves, pérdida de cartílago o fragilidad general
durante el envejecimiento.
Las prótesis metálicas o incluso cerámicas
artificiales no se integran muy bien en los tejidos del hospedante,
y a menudo se requiere una sustitución con una nueva cirugía después
de unos pocos años, un problema importante de minusvalía para
ancianos.
Los injertos autólogos de huesos o tejido
cartilaginoso son muy difíciles y costosos. Las nuevas tecnologías
desarrollan matrices porosas implantadas como prótesis de
andamiaje.
Estas matrices se pueden rellenar eventualmente
con factores de crecimiento para la regeneración del tejido, o
incluso con células madre de la médula ósea.
Sin embargo, la fijación de las células o de los
factores en las matrices porosas con liberación muy prolongada y
lenta de los factores de crecimiento es muy difícil de lograr, y se
desconoce el cóctel y la concentración ideales de factores
requeridos.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar un biomaterial bioactivo de uso humano homogéneo (por
ejemplo, un material cerámico poroso) que se puede usar con el
objeto de implantarlo, y que no presente los problemas de
biocompatibilidad a largo plazo de la técnica anterior.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
biomaterial bioactivo que permita el crecimiento de tejido (por
ejemplo, de hueso y de cartílago) en su espacio poroso, y que
asegure la integración del biomaterial injertado en los tejidos
circundantes (huesos viables, etc.).
Otro objetivo de la invención es proporcionar
prótesis de larga duración, que eviten la necesidad de sustituir las
prótesis de biomaterial después de 10 años, a menudo necesario hasta
ahora.
Estos objetivos se alcanzan mediante la
invención, que consiste en biomaterial de uso humano que comprende
un material compuesto biocompatible poroso personalizado e
implantado con células derivadas de monocitos, y preferiblemente con
macrófagos.
La expresión "de uso humano" significa que
el biomaterial poroso ha sido colonizado con células humanas
derivadas de monocitos de la sangre.
La expresión "material compuesto
biocompatible" designa a un material compuesto de uno o varios de
los siguientes materiales que han demostrado ser no tóxicos para los
tejidos humanos (microfibras de carbono, materiales cerámicos,
fosfatos de calcio, óxidos metálicos, polímeros de colágeno,
etc.).
La expresión "poroso" significa que el
biomaterial, y preferiblemente el material cerámico, presenta poros
de alrededor de 100 hasta 2000 micrómetros de diámetro.
La expresión "material personalizado e
implantado" significa que la forma y el tamaño del biomaterial se
diseña específicamente para un paciente y para un sitio de
implantación.
La expresión "células derivadas de
monocitos" corresponde a células mononucleares humanas aisladas
de la sangre, enriquecidas en monocitos y cultivadas a 37ºC en un
medio apropiado, durante 5 a 10 días, para obtener macrófagos de
tipo tisular.
Las células derivadas de monocitos, utilizadas en
la invención, son por ejemplo las descritas en los documentos PCT/EP
93/01232, WO 99/13054, EP 96/901848.0-2107, WO
97/44441.
En una realización particular de la invención,
las células derivadas de monocitos descritas anteriormente contienen
compuestos exógenos, tales como fármacos, proteínas, factores de
crecimiento, de interés.
En otra realización, las células derivadas de
monocitos según se describen anteriormente contienen, en su
citoplasma, ADN exógeno que codifica una proteína de interés.
La humanización sustancialmente irreversible de
matrices de material compuesto biocompatible descrito en la presente
invención permite una interacción fisiológica entre las prótesis
fabricadas del material compuesto biomédico injertado y las células
hospedantes en el cuerpo. Estas relaciones con células de tejidos
del hospedante y con la matriz extracelular permiten la
reconstrucción de láminas epiteliales y el crecimiento de una red
capilar alrededor del biomaterial injertado, mediante la
multiplicación local y el crecimiento rápido de células
endoteliales.
Las células derivadas de monocitos, en particular
los macrófagos utilizados para humanizar in vitro el material
poroso en la invención, son particularmente adecuadas para aumentar
la integración y la duración in vivo de las prótesis
biocompatibles.
Ventajosamente, el biomaterial de uso humano de
la invención es homogéneo.
Según una realización ventajosa, en el
biomaterial de uso humano de la invención, el material compuesto
biocompatible se selecciona de entre los siguientes materiales:
microfibras, materiales cerámicos, óxidos metálicos tales como óxido
de aluminio, material cerámico de fosfato de calcio, fibras de
vidrio o de carbono, hidroxilapatita, carburo o nitruro de silicio,
polímeros de colágeno, o una mezcla de estos materiales
diferentes.
Según otra realización ventajosa, en el
biomaterial de uso humano de la invención, los macrófagos humanos
son susceptibles de ser obtenidos mediante diferenciación ex
vivo a partir de monocitos de la sangre, conduciendo a
macrófagos vivos, y se cultivan en condiciones que permitan su
penetración y adhesión en el biomaterial, por ejemplo durante varias
horas a 37ºC, con el biomaterial poroso, permitiendo la infiltración
del biomaterial y uniendo de forma sustancialmente irreversible los
macrófagos vivos al biomaterial, ahora de uso humano con los
macrófagos del paciente y listo para su implante.
La expresión "unión de forma sustancialmente
irreversible" significa que los macrófagos se unen fuertemente
mediante numerosos contactos con el material, y no se pueden
despegar en condiciones fisiológicas.
La invención se refiere asimismo a un implante de
soporte de un organismo vivo, caracterizado porque comprende o
consiste en biomaterial de uso humano como se define anteriormente,
y está estructurado preferiblemente en forma de un andamio, esponjas
de soporte de tejidos, hueso o cartílago.
La expresión "implante de soporte de un
organismo vivo" designa un implante que tiene, por ejemplo, la
forma física y la robustez de un hueso a sustituir.
La expresión "andamio" designa una
estructura física eventualmente metálica que mantiene al biomaterial
(cerámico u otro) en la conformación apropiada.
La expresión "esponjas de soporte de
tejidos" designa un implante blando formado, por ejemplo, de
colágeno, que se humanizará con macrófagos antes de la inserción en
el cuerpo.
La invención también se refiere a la utilización
de un biomaterial de uso humano de la invención, o de un implante de
soporte de un organismo vivo, de la invención, para la preparación
de un implante de tejido destinado a sustituir o reparar al tejido
defectuoso, tal como hueso defectuoso, cartílago, tejido dental,
tejido fibroso, tejido de soporte fibrocartilaginoso.
La expresión "tejido fibroso" designa
tejidos que rodean a órganos, de soporte de este órgano y mantienen
la forma de esta parte del cuerpo: están formados principalmente por
láminas epiteliales.
Según otra realización ventajosa, la invención se
refiere a la utilización para la preparación de un medicamento de un
biomaterial de uso humano de la invención o de un implante de la
invención de soporte de un organismo vivo, en el que las células
derivadas de monocitos o los macrófagos son autólogos con respecto
al tejido a sustituir o reparar, permitiendo que el biomaterial o el
implante de soporte del organismo vivo sea reconocido como
propio.
La expresión "implante reconocido como
propio" significa que contiene células (es decir, macrófagos)
procedentes del paciente en el que se injertarán, y por lo tanto es
autólogo para el hospedante.
Un procedimiento para la preparación de un
biomaterial de uso humano de la invención comprende las etapas
siguientes:
- -
- preparación del biomaterial poroso estructurado en forma de huesos, cartílago,
- -
- preparación de macrófagos a partir de monocitos de la sangre,
- -
- inmersión del biomaterial en una disolución fisiológica apropiada para el cultivo de macrófagos, que se añaden después (por ejemplo, disolución tamponada de fosfato, medio tal como RPMI, IMDM, AIMV),
- -
- adición del macrófago a la disolución, en condiciones que permitan la unión al biomaterial, y particularmente durante 1 a 20 h a 37ºC, 5% de CO_{2} y 95% de aire, y
- -
- lavado del biomaterial y la conservación hasta la utilización en medio fisiológico.
Un procedimiento para la preparación de un
implante de soporte de un organismo vivo de la invención comprende
las etapas siguientes:
- -
- preparación de un implante o andamio poroso personalizado compuesto de material biocompatible como se define anteriormente,
- -
- preparación de macrófagos a partir de monocitos de la sangre del paciente que necesite el implante personalizado de biomaterial, y
- -
- cocultivo de macrófagos y el implante en un medio adecuado en condiciones que permitan la penetración y la adhesión al biomaterial, en particular a 37ºC, 5% de CO_{2} en bolsas o recipientes hidrófobos hasta el injerto del implante.
La invención se refiere asimismo a la utilización
para la preparación de un medicamento del biomaterial de uso humano
o de un implante de soporte de un organismo vivo, que se puede
implantar en un tejido, para el suministro in vitro o in
vivo o ex vivo de factores seleccionados de entre el
grupo de quimioquinas y/o monoquinas, y/o citoquinas y/o factores de
crecimiento, siendo los factores liberados útiles para la atracción
local de células requeridas para el crecimiento tisular (tales como
osteoblastos, condrocitos, fibroblastos, células epiteliales, etc.)
y/o para la neovascularización alrededor del biomaterial implantado,
y/o para la liberación de factores de crecimiento que ayudan a la
proliferación de células y/o al crecimiento de nuevos tejidos.
De hecho, los macrófagos mantienen la homeostasis
tisular a través de la secreción de al menos 80 factores de
crecimiento o monoquinas que controlan e inducen la proliferación de
células mesenquimatosas (fibroblastos, etc.), endoteliales,
condrocitos, osteoblastos, células epiteliales, etc. También
segregan enzimas y mediadores que permiten el crecimiento y la
renovación de las células y tejidos circundantes (véase la Tabla
1).
Los factores clave segregados por macrófagos que
ayudan a la integración, regeneración y crecimiento tisular de
células mesenquimatosas son: IGF1 y TGF, pero también PDGF, bFGF,
MDGF, GM-CSF, NAF, IL-8, TNF,
angiogenina y factores angiogénicos. Estos factores de crecimiento
también permiten el desarrollo de todas las etapas requeridas para
la angiogénesis, permitiendo la neovascularización y reconstitución
de microcapilares sanguíneos alrededor del biomaterial
injertado.
En este aspecto, los macrófagos sintetizan 10
veces más proteínas que monocitos, muchos más factores de
crecimiento y menos mediadores inflamatorios.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En una realización ventajosa de la invención, los
macrófagos migran inicialmente al biomaterial poroso y se incorporan
irreversiblemente en esta prótesis mediante adhesión muy fuerte y
extensión. Cuando se mantienen en condiciones fisiológicas, los
macrófagos son células que viven mucho, desde varios meses hasta
varios años después de la implantación. Durante este tiempo, los
macrófagos segregarán continuamente factores de crecimiento y
citoquinas en su entorno local; estos factores actuarán
sinérgicamente a concentraciones muy bajas (10^{-10} M) sobre las
células y tejidos circundantes.
Además, los macrófagos presentan en sus membranas
receptores para citoquinas, hormonas, azúcares, permitiendo que
respondan a las necesidades micromedioambientales y que ajusten su
secreción al estado local alrededor del biomaterial, a diferentes
períodos después del injerto.
Los factores de crecimiento segregados por
macrófagos representan los requisitos globales para la reparación
tisular, la diferenciación y la angiogénesis local. Las quimioquinas
que se liberarán continuamente en un gradiente de concentración
alrededor del implante llamarán en la prótesis, y alrededor de ella,
a las células requeridas para la recolonización e integración del
biomaterial en el medioambiente del hospedante. Por lo tanto, los
nuevos biomateriales porosos personalizados, colonizados con
macrófagos del hospedante, presentan una nueva biotolerancia y una
duración de rendimiento adecuado mucho mejor que la prótesis
utilizada en ausencia de macrófagos autólogos. Las aplicaciones son
múltiples en prótesis sólidas o cartilaginosas necesarias en la
reparación ósea, particularmente la reparación cartilaginosa.
Según otra realización ventajosa, la invención se
refiere a la utilización para la preparación de un medicamento del
biomaterial de uso humano o de un implante de soporte de un
organismo vivo, que se puede usar como un injerto para la
sustitución de tejidos de soporte, tales como huesos, cartílagos,
tejidos dentales, láminas epiteliales y matriz tisular
subcutánea.
Se colocó un material cerámico poroso de fosfato
de calcio, con poros de 200 hasta 2000 micrómetros (porosidad >
20% y < 80%), sobre un soporte hidrófobo
(etileno-acetato de vinilo), en presencia de 50 ml
de medio de cultivo AIMV (life-cell Gibco, Paisley
G.B.). A esta preparación se añaden los macrófagos a la
concentración de 5 x 10^{6} células/ml; se obtienen después de la
diferenciación durante 7 días de monocitos de la sangre en cultivo
según el estado de la técnica publicado en las publicaciones y
patentes (documentos PCT/EP 93/01232, WO 99/13054, EP
96/901848.0-2107, WO 97/44441); y se mantiene una
preparación de control en ausencia de macrófagos. La preparación se
incuba toda la noche a 37ºC, 5% de CO_{2}, 95% de aire, para
permitir la fijación de los macrófagos sobre el material
cerámico.
El material cerámico poroso se lava y se cultiva
en presencia de fibroblastos y/o en presencia de condrocitos. En
ambos casos, la proliferación celular es mayor en un factor de 2 a
10 para el material cerámico poroso colonizado con macrófagos, en
comparación con el material cerámico del control.
Se implanta un pequeño fragmento de material
microcerámico poroso en la córnea de conejo. La pieza de
microcerámica inerte induce una inflamación muy pequeña a moderada,
y sólo el crecimiento periférico de nuevos vasos sanguíneos desde el
anillo de la córnea.
Por el contrario, el material microcerámico
cubierto con macrófagos, como se describe en el Ejemplo 1, induce
una importante neovascularización alrededor del centro de la córnea.
La córnea se vasculariza a través de una invasión de células
endoteliales que surgen desde el borde rico en suministro de sangre
y que crecen alrededor del biomaterial implantado.
Se prepararon fragmentos de 100 +/- 20 mg de
material cerámico de hidroxiapatita (Endobon®, Merck) y piezas de un
cm^{2} de un andamio de polipropileno. Se suspendieron (2,5 x
10^{6} células/ml) macrófagos no activados recientes, obtenidos
después de la diferenciación durante 7 días de monocitos de la
sangre en cultivo según las solicitudes de patentes publicadas (WO
94/26875, WO 99/13054, WO 96/22781, WO 97/44441), en medio de
cultivo IMDM (medio de Dulbecco modificado de Iscove). Cada
fragmento de biomaterial se incubó en 1 ml de suspensión de
macrófagos, en tubos estériles de polipropileno, durante 4 horas a
temperatura ambiente. Para comprobar la unión de los macrófagos al
biomaterial, se contaron las células presentes en el sobrenadante
tras la incubación. Después de la incubación con Endobon®, en el
sobrenadante había de 12 a 17% de las células añadidas (3
experimentos), indicando que más de 2 x 10^{6} macrófagos fueron
adsorbidos en 100 mg de material cerámico poroso. Después de la
incubación con el andamio de polipropileno, en el sobrenadante había
de 23 a 55% de las células añadidas inicialmente, indicando una
adsorción de 1 a 2 x 10^{6} macrófagos/cm^{2} de andamio.
Se implantó el biomaterial en ratones atímicos, y
cada ratón recibió dos implantes del mismo tipo, uno en cada
ijada.
Los ratones se sacrificaron después de 21 días.
La observación macroscópica no muestra una diferencia importante
entre implantes de biomaterial solo o implantes de biomaterial
colonizado por macrófagos.
La observación microscópica de tejidos en
parafina muestra que, cuando se comparan con los implantes de
biomaterial solo, los implantes de biomaterial colonizado por
macrófagos inducen primero un fenómeno de inflamación, que es una
etapa importante para inducir la migración y alojamiento de células
competentes para la reparación tisular. También se ha observado una
neovascularización más importante en el sitio de implantación del
biomaterial colonizado con macrófagos.
El análisis histológico de tejidos en resina
confirma el aumento de la neovascularización para ratones
implantados con biomateriales colonizados por macrófagos, cuando se
compara con los ratones implantados sólo con el biomaterial.
Las aplicaciones terapéuticas para la reparación
tisular se confirman en un ser humano que tiene úlceras que no se
curan. Las úlceras cubiertas con un andamio implantado con
macrófagos autólogos muestran una cicatrización mejorada, según se
mide mediante la determinación y el tamaño de la úlcera.
Claims (10)
1. Biomaterial de uso humano que comprende un
material compuesto biocompatible poroso personalizado e implantado
con células derivadas de monocitos, y preferiblemente con
macrófagos, estando dichas células derivadas de monocitos unidas de
forma sustancialmente irreversible a dicho biomaterial, como un solo
tipo de célula.
2. Biomaterial de uso humano según la
reivindicación 1, en el que el material compuesto biocompatible se
selecciona de entre los siguientes materiales: microfibras,
materiales cerámicos, óxidos metálicos tales como óxido de aluminio,
material cerámico de fosfato de calcio, fibras de vidrio o de
carbono, hidroxilapatita, carburo o nitruro de silicio, polímeros de
colágeno, o una mezcla de estos materiales diferentes.
3. Biomaterial de uso humano según las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que los macrófagos humanos son
susceptibles de ser obtenidos mediante diferenciación ex vivo
a partir de monocitos de la sangre que conducen a macrófagos vivos,
y se cultivan en condiciones que permitan su penetración y adhesión
en el biomaterial, por ejemplo durante varias horas a 37ºC, con el
biomaterial poroso, permitiendo la infiltración del biomaterial y
uniendo de forma sustancialmente irreversible los macrófagos vivos
al material, siendo de uso humano con los macrófagos del paciente y
estando listo para el implante.
4. Implante de soporte de un organismo vivo,
caracterizado porque comprende o consiste en biomaterial de
uso humano según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y está
estructurado preferiblemente en forma de un andamio, esponjas de
soporte de tejido, hueso o cartílago.
5. Utilización de un biomaterial de uso humano
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de un implante de
soporte de un organismo vivo según la reivindicación 4, para la
preparación de un implante tisular destinado a sustituir o reparar
tejido defectuoso, tal como hueso defectuoso, cartílago, tejido
dental, tejido fibroso, tejido de soporte fibrocartilaginoso.
6. Utilización de un material de uso humano según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de un implante de
soporte de un organismo vivo según la reivindicación 4, en el que
las células o macrófagos derivados de monocitos son autólogos con
respecto al tejido a sustituir o a reparar, permitiendo que el
biomaterial o el implante de soporte de un organismo vivo sea
reconocido como propio.
7. Procedimiento para la preparación de un
biomaterial de uso humano según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3, que comprende las etapas siguientes:
- -
- preparar el biomaterial poroso estructurado en forma de huesos, cartílago,
- -
- preparar macrófagos a partir de monocitos de la sangre,
- -
- sumergir el biomaterial en una disolución fisiológica apropiada para el cultivo de macrófagos que se añaden después (por ejemplo: disolución tamponada de fosfato, medio tal como RPMI, IMDM, AIMV),
- -
- añadir los macrófagos a la disolución en condiciones que permitan la unión al biomaterial, y particularmente durante 1 a 20 h a 37ºC, 5% de CO_{2} y 5% de aire, y
- -
- lavar el biomaterial y conservarlo en medio fisiológico hasta su utilización.
8. Procedimiento para la preparación de un
implante de soporte de un organismo vivo, que comprende las etapas
siguientes:
- -
- preparar un implante o andamio poroso personalizado, compuesto de material biocompatible, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
- -
- preparar macrófagos a partir de monocitos de la sangre del paciente que necesite el implante personalizado de biomaterial, y
- -
- cocultivar macrófagos y el implante en medio adecuado en condiciones que permitan la penetración y la adhesión al biomaterial, en particular a 37ºC, 5% de CO_{2}, en bolsas o recipientes hidrófobos hasta injertar el implante.
9. Utilización de biomaterial de uso humano según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de un implante de
soporte de un organismo vivo según la reivindicación 4, para la
preparación de un implante, siendo dicho implante capaz de ser
implantado en un tejido, para el suministro in vitro o in
vivo o ex vivo de factores seleccionados de entre el
grupo de quimioquinas y/o monoquinas, y/o citoquinas y/o factores de
crecimiento, siendo los factores liberados útiles para la atracción
local de células requeridas para el crecimiento tisular (tales como
osteoblastos, condrocitos, fibroblastos, células epiteliales, etc.)
y/o para la neovascularización alrededor del biomaterial implantado,
y/o para la liberación de factores de crecimiento que ayudan a la
proliferación de células y/o al crecimiento de nuevos tejidos.
10. Utilización de biomaterial de uso humano
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o de un implante de
soporte de un organismo vivo según la reivindicación 4, para la
preparación de un injerto, siendo dicho injerto susceptible de ser
utilizado para la sustitución de tejidos de soporte tales como
huesos, cartílagos, tejidos dentales, láminas epiteliales y matriz
tisular subcutánea.
Applications Claiming Priority (3)
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