ES2237470T3

ES2237470T3 - 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo(1,2-alfa)pirimidinas sustituidas; y composiciones farmaceuticas y procedimientos asociados.

Info

Publication number: ES2237470T3
Application number: ES00976710T
Authority: ES
Inventors: John H. Dodd; James R. Henry; Kenneth C. Rupert
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-11-10
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2005-08-01
Anticipated expiration: 2020-10-27
Also published as: ID29514A; NZ512957A; SK9892001A3; HK1043591A1; HUP0200207A3; AU784484B2; MXPA01007019A; DE60018037T2; PL348924A1; CN1342162A; PT1140939E; EP1140939A1; EP1140939B1; NO20013419L; HUP0200207A2; HK1043591B; BG105712A; NO20013419D0; CA2361139A1; AU1444501A

Abstract

Un compuesto de **Fórmula** o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, en donde (a) R se selecciona del grupo que se compone de NH2, alquilamino C1-5, dialquilamino C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, fenilmetilamino, heterociclilmetilo, alquilcarbonilamino C1- 5, y fenilcarbonilamino sustituido, en donde dichos fenilmetilamino y heterociclilmetilo pueden estar sustituidos en su porción fenilo por uno o más miembros seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, arilalquil(C1-3)amino, R¿R¿NCH=N- y OR¿¿, los R¿, R¿ y R¿¿ siendo seleccionados, independientemente, de H, alquilo C1-5, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, -alquil-fenilmetilo, -alquil- fenilmetilo sustituido, heterociclilmetilo, y heterociclilmetilo sustituido; y dicho heterociclilo es un grupo seleccionado, independientemente, de piridinilo, pirimidinilo, oxazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, furanilo, indolilo, benzofuranilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo y bencimidazolilo. (b) Y se selecciona del grupo que se compone de H, halógeno, heterociclilo, OR4, SR4, NR4, y NR4R5, en donde R4 y R5 son seleccionados, independientemente, de H, heterociclilo como se definió en (a), carbociclo C3-5, fenilo, -alquil-fenilalquilo C1-5, alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente con R, NR, N(R)2, carbociclo C3-5, fenilo o fenilo sustituido, en donde (i) R es H, halógeno, alquilo C1-5, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO2Ph, piridilo, o piridilmetilo, y (ii) dichos fenilo, heterociclilo, y -alquil-fenilalquilo C1-5 pueden estar sustituidos por uno o más miembros seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1- 5, arilalquil(C1-3)amino, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, R¿R¿NCH=N- y OR¿¿ como se definió en (a) de estos.

Description

2-aril-3-(heteroaril)-imidazo[1,2-alpha]pirimidinas sustituidas; y composiciones farmacéuticas y procedimientos asociados.

Campo de la invención

Esta invención tiene que ver con una serie de imidazopirimidinas sustituidas y con composiciones farmacéuticas conteniéndolas. Los compuestos de la invención inhiben la producción de algunas citoquinas inflamatorias, particularmente la TNF-\alpha y la IL-1\beta. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la p38, tal como la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal inflamatoria, el choque séptico, la osteoporosis, la osteoartritis, los trastornos neurodegenerativos, y las enfermedades relacionadas con el SIDA.

Antecedentes de la invención

Las citoquinas inflamatorias TNF-\alpha e IL-1\beta juegan un importante papel en algunas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide (Dinarello y col., Curr. Opin. Immunol., 1991, 3: 941-8). La artritis es una enfermedad inflamatoria que afecta a millones de personas y puede herir en cualquier articulación en el cuerpo humano. Sus síntomas varían desde dolor suave e inflamación en las articulaciones afectadas, hasta dolor severo y debilitante e inflamación. Aunque la enfermedad está asociada principalmente con adultos viejos, no está limitada a adultos.

La terapia más frecuente para la artritis implica el empleo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINES) para aliviar los síntomas. Sin embargo, a pesar del uso extendido de los FAINES, muchos individuos no pueden tolerar la dosis necesaria para tratar la enfermedad durante un periodo de tiempo prolongado. Además, los FAINES tratan meramente los síntomas de la enfermedad, sin afectar a la causa subyacente. Otros fármacos tales como el metotrexato, la D-penicilamina, las sales de oro, y la prednisona son utilizados a menudo cuando los pacientes fracasan en responder a los FAINES. Estos fármacos también tienen toxicidades significativas y sus mecanismos de acción permanecen desconocidos.

Se ha demostrado que los antagonistas de los receptores para IL-1\beta y los anticuerpos monoclonales para TNF-\alpha reducen los síntomas de la artritis reumatoide en ensayos clínicos en humanos a pequeña escala. Además de las terapias basadas en proteínas, hay agentes de molécula pequeña que inhiben la producción de estas citoquinas, y han demostrado actividad en modelos animales de artritis (Boehm y col., J. Med. Chem., 1996, 39:3.929-37). De estos agentes de molécula pequeña, el SB 203580 tiene eficacia probada para reducir la producción de TNF-\alpha e IL-1\beta en líneas celulares de monocitos humanos estimulados con LPS, con valores IC_{50} de 50 a 100 nM (Adams y col., WO 93/14081, 23 de julio de 1993). Además de este ensayo in vitro, el SB 203580 inhibe la producción de las citoquinas inflamatorias en ratas y ratones a valores de IC_{50} de 15 a 25 mg/kg (Badger y col., J. Pharm. Exp. Therap., 1996, 279:1.453-61). Aunque no están disponibles datos humanos para el SB 203580, los anticuerpos monoclonales para TNF-\alpha han demostrado eficacia en el tratamiento de la artritis reumatoide (Elliot y col., Arthritis Rheum. 1993, 36:1.681-90). Debido a la actividad y potencia orales del SB 203580 en modelos animales, los investigadores han sugerido que un compuesto con este perfil tiene potencial como tratamiento viable para la artritis reumatoide (Badger y col., J. Pharm. Exp. Therap., 1996, 279:1.453-61).

El SB 203580 y otros agentes de molécula pequeña reducen la producción de citoquinas inflamatorias inhibiendo la actividad de una serina/treonina quinasa p38, la cual es denominada a veces como CSBP, a una IC_{50} de 200 nM (Griswold y col., Pharm. Commun., 1996, 7:323-9). Aunque el papel exacto de esta quinasa es desconocido, ha estado implicada en la producción de TNF-\alpha y en las respuestas de señalización asociadas con el receptor TNF-\alpha.

WO 91/00092 revela un método para inhibir la producción de interleuquina-1 mediante monocitos y/o macrófagos en humanos, administrando un imidazol diaril-sustituido fusionado a un segundo anillo heterocíclico conteniendo un átomo de nitrógeno cabeza de puente, en donde el segundo anillo puede contener también azufre, oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional, y puede contener insaturación adicional.

WO 90/15534 y EP 0403251 revelan tratamientos de humanos que están aquejados de una infección viral de células T (IVT), los cuales comprenden el administrar una cantidad eficaz de un agente reductor de la actividad de las monocinas.

WO 91/19497 revela un compuesto de imidazol diaril-sustituido útil en la inhibición dual de las enfermedades mediadas por la ruta de la 5-lipoxigenasa y de las enfermedades mediadas por la ruta de la ciclooxigenasa. Este compuesto está fusionado a un segundo anillo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno cabeza de puente, en donde el segundo anillo de 5 miembros también contiene un átomo de azufre u oxígeno, y el anillo de 6 miembros también puede contener un átomo de nitrógeno adicional.

A pesar de estos compuestos y métodos conocidos, permanece la necesidad en la técnica de métodos perfeccionados para reducir la producción de citoquinas inflamatorias, inhibiendo la actividad de la serina/treonina quinasa p38, y de métodos relacionados para tratar y prevenir la artritis y otros trastornos inflamatorios.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona nuevos compuestos que inhiben la actividad in vitro de la p38 en el intervalo nanomolar, así como métodos para fabricar los mismos. Además, los compuestos de la presente invención inhiben la secreción in vitro de la TNF-\alpha y la IL-1\beta en el intervalo nanomolar. Los modelos animales demuestran la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS. Mostrados por tener estas actividades biológicas mediante ensayos in vitro e in vivo descritos a continuación, son los compuestos de la presente invención indicados en la Fórmula I:

Fórmula I

1

Esta invención proporciona también una composición farmacéutica constando del compuesto actual y de un soporte farmacéuticamente admisible, así como métodos sintéticos relacionados.

Esta invención proporciona además un método para tratar a un sujeto que padece un estado cuyo alivio está mediado por la reducción de citoquinas inflamatorias cuyas acciones contribuyen al estado, el cual método comprende el administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica actual.

Esta invención aún proporciona además un método para inhibir en un sujeto el comienzo de un estado cuyo alivio está mediado por la reducción de citoquinas inflamatorias cuyas acciones contribuyen al estado, el cual método comprende el administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz de la composición farmacéutica actual.

Descripción detallada de la invención

Esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I,

Fórmula I

2

o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, en donde

(a) R se selecciona de NH_{2}, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, fenilmetilamino, heterociclilmetilo, alquilcarbonilamino C_{1-5}, y fenilcarbonilamino sustituido, en donde dichos fenilmetilamino y heterociclilmetilo pueden estar sustituidos en su porción fenilo por uno o más miembros seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquil(C_{1-3})amino, R'R''NCH=N- y OR''', los R', R'' y R''' siendo seleccionados, independientemente, de H, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, \alpha-alquil-fenilmetilo, \alpha-alquil-fenilmetilo sustituido, heterociclilmetilo, y heterociclilmetilo sustituido;

(b) Y se selecciona del grupo que se compone de H, halógeno, heterociclo, OR_{4}, SR_{4}, NR_{4}, y NR_{4}R_{5}, en donde R_{4} y R_{5} son seleccionados, independientemente, de H, heterociclilo, carbociclo C_{3-5}, fenilo, \alpha-alquil-fenilalquilo C_{1-5}, alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente con R, NR, N(R)_{2}, carbociclo C_{3-5}, fenilo o fenilo sustituido, en donde (i) R es H, halógeno, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO_{2}Ph, piridilo, o piridilmetilo, y (ii) dichos fenilo, heterociclilo, y \alpha-alquil-fenilalquilo C_{1-5} pueden estar sustituidos por uno o más miembros seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquil (C_{1-3})amino, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, R'R''NCH=N- y OR''' como se definió en (a) de estos;

(c) R_{2} es uno a cinco miembros seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de halógeno, trifluorometilo, -NCH_{2}PH, alquilo C_{1-5}, y alcoxi C_{1-5};

(d) R_{3} es H o, tomado conjuntamente, un anillo aromático; y

(e) X es N o CH.

En una forma de realización del compuesto actual, R_{1} es NH_{2}. En otra forma de realización, R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que se compone de halógeno, trifluorometilo, -NCH_{2}PH y alcoxi C_{1-5}. En aún otra forma de realización, Y es NR_{4} y R_{4} es fenilmetilo. En todavía otra forma de realización, X es CH.

A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un sustituyente lineal, ramificado o cíclico constando únicamente de carbono y H sin insaturación. El término "alcoxi" se refiere a O-alquilo, donde alquilo es como se definió arriba. El término "anillo aromático" se refiere a un anillo de 5 a 6 miembros conteniendo un sistema de enlaces pi conjugado deslocalizado, de 6 electrones, tal como fenilo, furanilo y pirrolilo. El término "arilo" incluye anillos aromáticos mono y fusionados tales como fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo, metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo, y otros. El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo. El término "heterociclilo", "heterociclo" o "residuo heterocíclico" representa piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolina, furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina, y benzimidazol, y para Y también incluye

\vskip1.000000\baselineskip

3

\vskip1.000000\baselineskip

en donde Z es CH_{2}, O_{2}S, O, N(R), OS o S; R es H, halógeno, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO_{2}Ph, piridilo o piridilmetilo, y n es 0-5.

El heterociclilmetilo sustituido y el fenilmetilo sustituido tienen sustituyentes tales como halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquil(C_{1-3})amino, R'R''NCH=N- y OR''' en donde R', R'' y R''' son seleccionados, independientemente, de H, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, \alpha-alquil-fenilmetilo, \alpha-alquil-fenilmetilo sustituido, heterociclilmetilo, y heterociclilmetilo sustituido.

El término "STF" representa suero de ternero fetal, "ATC" representa ácido tricloroacético, y "RPMI" representa medio del Roswell Park Memorial Inst. (nº de catálogo Sigma R0833). "Independientemente" significa que donde haya más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. "DME" se refiere a éter dimetílico de etilénglicol. El término "NaHMDS" se refiere a hexametildisilazida sódica.

La frase "sal farmacéuticamente admisible" indica sales de la base libre que poseen la actividad farmacológica deseada de la base libre y que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera. Estas sales pueden ser obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos son el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido sacárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico, ácido hidroetanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido ciclohexanosulfámico y otros.

Donde los compuestos según esta invención tengan uno o más centros estereogénicos, se comprende que todos los posibles isómeros ópticos, antípodas, enantiómeros, y diastereómeros resultantes de centros estereogénicos adicionales que puedan existir en antípodas ópticos, racematos y mezclas racémicas de los mismos, son también parte de esta invención. Los antípodas pueden ser separados mediante métodos conocidos por aquellos especializados en la técnica tales como, por ejemplo, recristalización fraccional de sales diastereómeras de ácidos enantioméricamente puros. Alternativamente, los antípodas se pueden separar mediante cromatografía en una columna tipo
Pirkle.

Los siguientes compuestos son ejemplares de la presente invención:

\newpage

Compuesto 1

2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

4

Compuesto 2

2-(3-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 3

2-(4-fluorofenil)-3-(4-quinolinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

5

Compuesto 4

2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto de Referencia 5

2-fenil-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

6

Compuesto 6

2-(4-fluorofenil)-3-[2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\newpage

Compuesto 7

3-(4-piridinil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

7

Compuesto 8

3-[2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 9

3-[2-[[(1S)-feniletil]amino]-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

8

Compuesto 10

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 11

3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

9

Compuesto 12

2-(3-fluorofenil)-3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 13

3-(4-pirimidinil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

10

Compuesto 14

2-fenil-3-[2-(1-piperidinil)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 15

3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

11

Compuesto de Referencia 16

2-fenil-3-(4-pirimidinil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto de Referencia 17

3-[2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil]-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

\vskip1.000000\baselineskip

12

Compuesto 18

3-[2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto de Referencia 19

2-fenil-3-[2[[(1S)-1-feniletil]amino]-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

13

Compuesto de Referencia 20

3-[[[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-pirimidinil]-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 21

2-(4-fluorofenil)-3-[3-[[(1S)-1-feniletil]amino]-4-piridinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

14

Compuesto 22

3-[2-[[(1S)-1-ciclohexiletil]amino]-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto de Referencia 23

3-(2-metoxi-4-pirimidinil)-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

15

\newpage

Compuesto 24

2-(4-fluorofenil)-3-(4-pirimidinil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

Compuesto 25

2-(3-clorofenil)-3-(4-piridinil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

16

Compuesto 26

3-(2-bromo-4-piridinil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina; y

Compuesto 27

3-(2-bromo-4-piridinil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina

17

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica constando del compuesto actual y de un soporte farmacéuticamente admisible.

Las composiciones farmacéuticas conteniendo el compuesto de la presente invención como principio activo, en íntima mezcla con un soporte farmacéutico, se pueden preparar según técnicas farmacéuticas convencionales. El soporte puede tener una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, tal como la administración tópica y la administración sistémica, incluyendo, pero no se limitan a, infusión intravenosa, oral, nasal o parenteral. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los soportes farmacéuticos habituales tales como el agua, glicerol, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, agentes colorantes, jarabe y otros en el caso de preparaciones líquidas orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones); o soportes tales como almidones, azúcares metilcelulosa, estearato magnésico, fosfato dicálcico, manitol y otros en el caso de preparaciones sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos). Todos los excipientes se pueden mezclar, si se necesita, con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y otros, utilizando técnicas convencionales conocidas por aquellos especializados en la técnica de preparar formas de dosificación.

La ruta preferida de administración es la administración oral. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan una ventajosa forma unitaria de dosificación oral, en cuyo caso se emplean, obviamente, soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con azúcar o recubiertos entéricamente mediante técnicas estándar. Para productos parenterales, el soporte constará, por lo general, de agua aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad o con fines de conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos adecuados, agentes de suspensión y otros.

Como se utiliza en esta invención, el término "citoquina" se refiere a las proteínas TNF-\alpha e IL-1\beta. Los trastornos relacionados con citoquinas son enfermedades de humanos y otros mamíferos donde la superproducción de citoquinas causa los síntomas de la enfermedad. Esta superproducción de las citoquinas TNF-\alpha e IL-1\beta ha sido relacionada con algunas enfermedades.

Los compuestos de la presente invención inhiben la producción de TNF-\alpha e IL-1\beta. De este modo, esta invención proporciona además un método para tratar a un sujeto que padece un estado cuyo alivio está mediado por la reducción de citoquinas inflamatorias cuyas acciones contribuyen al estado, el cual método comprende el administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica actual. Como se utiliza aquí, el término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal modificado artificialmente. En la forma de realización preferida, el sujeto es un humano.

En una forma de realización, el estado se selecciona del grupo que se compone de artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, dolor neuropático, replicación del VIH, demencia por VIH, miocarditis viral, diabetes insulinodependiente, diabetes no insulinodependiente, enfermedad periodontal, restenosis, alopecia areata, agotamiento de las células T en la infección por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, rechazo del aloinjerto, inflamación alérgica en el pulmón, aterosclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, choque, enfermedad de Crohn, isquemia, fallo cardiaco congestivo, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, síndrome de Guillain-Barre, y lupus eritematoso sistémico. En la forma de realización preferida, el estado es artritis reumatoide.

Como se utiliza aquí, "tratar" un trastorno significa eliminar o mejorar de otra manera la causa y/o efectos del mismo. "Inhibir" el comienzo de un trastorno significa prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de tal comienzo. Asimismo, dosis "terapéuticamente eficaces" y "profilácticamente eficaces" son dosis que permiten el tratamiento e inhibición, respectivamente, de un trastorno. En la técnica se conocen métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la composición farmacéutica actual. La dosis eficaz para administrar la composición farmacéutica a un humano, por ejemplo, puede ser determinada matemáticamente a partir de los resultados de estudios animales.

En una forma de realización, las dosis orales de los compuestos actuales oscilan desde unos 0'05 hasta unos 100 mg/kg, diariamente. En otra forma de realización, las dosis orales oscilan desde unos 0'05 hasta unos 50 mg/kg diariamente, y en una forma de realización adicional, desde unos 0'05 hasta unos 20 mg/kg diariamente. Las dosis para infusión pueden variar, por ejemplo, desde aproximadamente 1'0 hasta 1'0 x 10^{4} \mug/kg/min de compuesto actual, mezclado con un soporte farmacéutico, durante un periodo que oscila desde varios minutos a varios días. Para administración tópica, el compuesto actual se puede mezclar con un soporte farmacéutico a una concentración de, por ejemplo, aproximadamente el 0'1 hasta aproximadamente el 10% de fármaco a vehículo.

Finalmente, esta invención proporciona procesos para preparar los compuestos actuales. Estos compuestos se pueden preparar como se muestra abajo, a partir de materias de partida y/o intermedios fácilmente disponibles, siguiendo procesos conocidos en la técnica.

Esta invención será entendida mejor mediante referencia a los Pormenores Experimentales que siguen, pero aquellos especializados en la técnica apreciarán, fácilmente, que estos son únicamente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen después de eso. Adicionalmente, por toda esta solicitud se citan diversas publicaciones. La revelación de estas publicaciones está incorporada por este medio, mediante referencia en esta solicitud, para describir más completamente el estado de la técnica a la que pertenece esta
invención.

Pormenores experimentales A. Esquemas y Síntesis

Los compuestos de Fórmula I en la que R_{1} es NH_{2}, y R_{3} e Y son H, pueden ser preparados mediante el Esquema I. Un compuesto de partida de tipo 1a, tal como 4-metilpiridina o 4-metilquinolina, puede ser agitado con un éster benzoico de tipo 1b y dos equivalentes de una base trabada apropiada tal como hexametildisilazida sódica, en un disolvente apropiado tal como THF a temperatura ambiente, para dar el enolato de 1c, el cual es después bromado al tipo 1d. Se puede hacer reaccionar además un intermedio de tipo 1d con 2,6-diaminopirimidina, para dar un compuesto de Fórmula I en la que R_{1} es NH_{2} e Y es H.

\newpage

Esquema I

18

Aunque el método ilustrado produce un compuesto de Fórmula I donde R_{1} es NH_{2}, X es CH, e Y es H, este esquema puede ser utilizado también para producir otros compuestos de la invención.

El Esquema II muestra cómo fabricar compuestos de Fórmula I en donde X sea N, e Y, R_{2} y R_{3} son definidos como más arriba.

Esquema II

19

El Esquema III muestra cómo fabricar compuestos de Fórmula I en donde X sea CH, Z' sea F, Cl o Br, e Y, R_{2} y R_{3} sean como se definió más arriba.

Esquema III

20

El Esquema IV muestra cómo fabricar compuestos de Fórmula I en donde X sea CH, Y sea NR_{4}, y R_{4} se define como más arriba.

\newpage

Esquema IV

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

Los ejemplos abajo describen con mayor particularidad la síntesis química de compuestos representativos de la presente invención. Los compuestos restantes revelados aquí se pueden preparar, de manera similar, según uno o más de estos métodos. No se hecho ningún intento para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, y estaría claro para un especializado en la técnica que diversas variaciones en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos podrían aumentar tales rendimientos.

Ejemplo 1 Imidazol[1,2-a]pirimidin-7-amina, 3-[2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-2-[3-(trifluorometil)fenilo]

22

Se añadió 6'59 g (31'18 mmoles) de Di-t-butildicarbonato a 5'44 g (27'44 mmoles) de 2-bencilamino-4-metilpiridina en 40 ml de t-butanol. Después de 18 horas, se eliminó el disolvente a vacío. El residuo fue triturado con hexano y filtrado. Se concentró el filtrado a vacío para dar 4'25 g de la amina protegida. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8'22 (1H, d, J= 5'1 Hz), 6'99 (1H, d, J= 5'1 Hz), 5'10 (2H, s), 2'31 (3H, s), 1'38 (9H, s).

23

Se añadió, gota a gota, 61 ml (61 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida sódica 1'0M en tetrahidrofurano a una solución de 8'97 g (30'07 mmoles) de la N-Boc-2-bencilamino-4-metilpiridina y 6'58 g (30'07 mmoles) de 3-trifluorometilbenzoato de etilo en 60 ml de tetrahidrofurano, mediante un embudo de adición bajo atmósfera de nitrógeno. Después de dieciocho horas, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro amónico, y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo fue extraído en 300 ml de acetato de etilo, y lavado con 2x200 ml de agua, 1x100 ml de salmuera, desecado sobre sulfato sódico, filtrado y concentrado a vacío para dar un aceite marrón. La cromatografía en columna, utilizando hexano/acetato de etilo 5:1, proporcionó los 10'92 g de producto en forma de un aceite espeso amarillo. RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7'59 (1H,s), 5'11 (2H, s), 4'62 (2H, s), 1'33 (9H, s).

24

10'92 g (23'21 mmoles) de la amina protegida fueron puestos a reflujo, durante 1 hora, en 100 ml de tetrahidrofurano conteniendo 20 ml de solución de ClH 6M, enfriados, diluidos con 220 ml de agua y extraídos en 2x250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron separadas, combinadas, lavadas con 200 ml de agua, 2x100 ml de salmuera, desecadas sobre sulfato magnésico, filtradas, y concentradas a vacío para dar 7'91 g de un aceite rojo viscoso. MH^{+} = 371.

25

Se añadió 1'30 ml (6'61 mmoles) de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético a 2'33 g (6'29 mmoles) de la cetona en 10 ml de ácido acético glacial. Se añadió, gota a gota, una solución de 0'35 ml (6'79 mmoles) de bromo en 1'65 ml de ácido acético glacial, y se calentó la reacción a 60ºC durante una hora, enfrió a temperatura ambiente, y diluyó con éter. El residuo oleoso que se formó fue lavado con éter para dar 2'27 g (4'28 mmoles) del bromuro bruto. MH^{+} = 450.

26

Se calentó a 80ºC una solución de 1'89 g (17'13 mmoles) de 2,4-diaminopirimidina en 20 ml de etanol. Se añadió gota a gota, por un embudo de adición, una solución de 2'27 g (4'28 mmoles) del bromuro bruto en 50 ml de etanol. La reacción fue agitada a 80ºC durante una hora, enfriada después a temperatura ambiente. Se eliminó a vacío aproximadamente la mitad del disolvente. Al enfriar a temperatura ambiente, se filtró la reacción. El filtrado fue concentrado a vacío, diluido con 250 ml de acetato de etilo, y lavado con 2x100 ml de solución de hidróxido sódico 0'5M, desecado sobre sulfato sódico, filtrado, y concentrado a vacío para dar un aceite marrón rojizo. La cromatografía en columna, utilizando 2% de metanol en acetato de etilo, proporcionó 0'4161 g de Compuesto B (imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina, 3-[2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-) en forma de un sólido blancuzco. MH^{+} = 461.

Ejemplo 2 1-Fenil-2-(4-piridinil)-etanona y 1-fenil-2-bromo-2-(4-piridinil)-etanona

Se añadió bis(trimetilsilil)amida sódica 1'0M (40 ml, 0'04 mol) en tetrahidrofurano, gota a gota, a una solución de 1'8 g (0'02 mol) de 4-picolina y 3'0 g (0'02 mol) de benzoato de etilo en 60 ml de tetrahidrofurano, mediante un embudo de adición bajo atmósfera de nitrógeno. Después de dieciocho horas, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro amónico, y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo fue extraído en 100 ml de acetato de etilo, y lavado con 2x200 ml de agua, 1x100 ml de salmuera, desecado sobre sulfato sódico, filtrado y concentrado a vacío para dar un aceite. La trituración con éter da 1'6 g del producto 1-fenil-2-(4-piridinil)-etanona. MH^{+} = 198.

Se añadió 1'8 ml (8'9 mmoles) de bromuro de hidrógeno al 35% en ácido acético a 1'6 g (8'1 mmoles) de la cetona en 10 ml de ácido acético glacial. Se añadió, gota a gota, una solución de 0'46 ml (8'9 mmoles) de bromo en 1'65 ml de ácido acético glacial, y se calentó la reacción a 60ºC durante una hora, enfrió a temperatura ambiente, y diluyó con éter. El sólido que se formó fue lavado con éter para dar 2'5 g del bromuro como sal HBr de 1-fenil-2-bromo-2-(4-piridinil)-etanona. MH^{+} = 276.

Ejemplo 3 Imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina, 2-fenil-3-(4-)piridinil)

Se calentó, a 80ºC, una solución de 1'2 g (11 mmoles) de 2,4-diaminopirimidina en 10 ml de etanol. Se añadió gota a gota, por un embudo de adición, una solución de 1'0 g (2'8 mmol) del bromuro en 20 ml de etanol. La reacción fue agitada a 80ºC durante 3 horas, enfriada después a temperatura ambiente. Se eliminó a vacío aproximadamente la mitad del disolvente. Al enfriar a temperatura ambiente, se filtró la reacción. El filtrado fue concentrado a vacío, diluido con 250 ml de acetato de etilo, y lavado con 2x100 ml de solución de hidróxido sódico 0'5M, desecado sobre sulfato sódico, filtrado, y concentrado a vacío para dar un aceite marrón rojizo. La trituración del residuo con AcOEt, seguido por filtración, dio 0'108 g de Compuesto 5 en forma de un sólido blancuzco. MH^{+} = 288.

27

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió gota a gota, mediante una jeringa, 13'23 g (93'2 mmoles) de yodometano a una solución de 13'38 g (84'73 mmoles) de clorhidrato de 2-mercapto-4-metilpirimidina y 7'46 g (186'4 mmoles) de hidróxido sódico en 120 ml de agua. Después de 2 horas, la reacción fue extraída con 2x125 ml de diclorometano. Las capas orgánicas fueron separadas, combinadas, desecadas sobre SO_{4}Na_{2}, filtradas, y concentradas a vacío para dar 11'14 g (79'45 mmoles) de 4-metil-2-(metiltio)pirimidina en forma de un aceite rojo. MH^{+} = 140'9.

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió gota a gota, por un embudo de adición, 86 ml (86 mmoles) de bis(trimetilsilil)amida sódica 1'0M en tetrahidrofurano a una solución de 6'03 g (43 mmoles) de 4-metil-2-(metiltio)pirimidina y 6'46 g (43 mmoles) de benzoato de etilo en 86 ml de tetrahidrofurano, bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se apagó la reacción con solución saturada de cloruro amónico. Se eliminó a vacío la mayor parte del tetrahidrofurano. El residuo fue diluido con 400 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas orgánicas fueron separadas y lavadas con 2x100 ml de solución saturada de cloruro sódico, separadas, desecadas sobre SO_{4}Na_{2}, filtradas, y concentradas a vacío para dar 10'45 g (42'77 mmoles) de 2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1-feniletanona en forma de un aceite marrón rojizo que solidificó al dejar estar. MH^{+} = 244'9.

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió 9 ml (44'91 mmoles) de bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético a 10'45 g (42'77 mmoles) de la cetona en 80 ml de ácido acético glacial. Se añadió, gota agota, una solución de 2'40 ml (46'19 mmoles) de bromo en 2'60 ml de ácido acético glacial, y la reacción calentada a 60ºC durante 45 minutos, enfriada a temperatura ambiente, y diluida con éter. El compuesto líquido resultante fue filtrado y lavado con éter, y desecado a vacío para dar 18'06 g (44'69 mmoles) del bromuro bruto. MH^{+} = 324'9.

30

Se calentó a 80ºC una solución de 18'83 g (171'08 mmoles) de 2,4-diaminopirimidina en 150 ml de etanol. Se añadió gota a gota, por un embudo de adición, una solución de 18'06 g (42'77 mmoles) del bromuro bruto en 350 ml de etanol. La reacción fue agitada a reflujo durante dos horas. Al enfriar a temperatura ambiente, se filtró la reacción. Se agitó el precipitado en 150 ml de solución de hidróxido sódico 0'5M. El precipitado fue recogido por filtración, lavado con agua, éter y hexano para dar 6'72 g (21'1 mmoles) del producto en forma de un sólido amarillo claro. MH^{+} = 334'9.

31

Se puso a reflujo durante dieciocho horas, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0'60 g (1'79 mmoles) de la tiometilpirimidina, aproximadamente 4 ml de un níquel Raney al 50% en solución acuosa, 40 ml de etanol, y 20 ml de agua. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada a través de celita. La celita fue lavada con etanol. Se concentraron a vacío los filtrados combinados. El residuo fue recogido por trituración con etanol, recogido por filtración, y lavado con éter para dar 0'2310 g de la pirimidina en forma de un sólido amarillo (Compuesto 16). MH^{+} = 289'0.

32

A 1'50 g (4'49 mmoles) de la tiometilpirimidina en 77 ml de metanol se añadió gota a gota, por un embudo de adición, una solución de 8'28 g (13'46 mmoles) de oxona en 75 ml de agua. El compuesto líquido resultante fue agitado a temperatura ambiente durante dieciocho horas, filtrado, y el filtrado concentrado a vacío para eliminar el metanol. Se diluyó el residuo con 100 ml de agua, y se neutralizó con bicarbonato sódico sólido. El lodo líquido resultante fue filtrado, y el precipitado lavado con agua, éter, y desecado para dar 1'27 g (3'46 mmoles) de la metilsulfonapirimidina en forma de un sólido amarillo (Compuesto 17). MH^{+} = 367'0.

33

\vskip1.000000\baselineskip

Una mezcla de 0'55 g (1'5 mmoles) de la metilsulfonapirimidina y 1'82 g (15 mmoles) de (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina fue calentada a 140ºC durante 30 minutos, enfriada a temperatura ambiente, diluida con 100 ml de acetato de etilo, y lavada con 3x50 ml de agua, 1x50 ml de solución saturada de cloruro sódico, desecada sobre SO_{4}Na_{2}, filtrada, y concentrada a vacío para proporcionar un aceite amarillo. La cromatografía en columna, utilizando 100% de acetato de etilo como eluyente, proporcionó 0'3977 g (0'98 mmoles) del producto en forma de un sólido amarillo claro (Compuesto 19). MH^{+} = 408'1.

B. Ensayos Ejemplo 4 Ensayos para inhibición de p38

Se demostraron, mediante ensayos in vitro e in vivo, las actividades biológicas de ciertos compuestos de la invención. Como se discutió anteriormente, los agentes que inhiben la actividad de la enzima p38 inhiben la producción de las citoquinas inflamatorias TNF-\alpha e IL-1\beta.

En la Tabla 1 se listan compuestos seleccionados de la invención, la cual proporciona datos espectrales de masas así como datos que demuestran la capacidad de cada compuesto para inhibir la p38, como se muestra mediante la inhibición de la producción de TNF-\alpha. Abajo se describen los ensayos mediante los que se generaron tales
datos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Compuestos ensayados por su capacidad para inhibir la p38, como se demuestra por la inhibición de la producción de TNF-\alpha

34

Ensayo de Células PBMC Enteras

Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención en un ensayo in vitro de células enteras, utilizando células mononucleares sanguíneas periféricas ("PBMC") que fueron obtenidas de sangre humana como sigue. Sangre venosa recién obtenida fue anticoagulada con heparina, diluida con un volumen igual de salino tamponado con fosfato ("PBS"), y colocada en un tubo estéril u otro recipiente. Se transfirieron alícuotas (30 ml) de esta mezcla a tubos de centrífuga, las cuales estaban debajo de Ficoll-Hypaque (15 ml). Los tubos preparados fueron centrifugados a 400xg durante 30 minutos, sin frenar, a temperatura ambiente. Con una pipeta se extrajeron aproximadamente 1/2 a 2/3 de la capa de plaquetas por encima de la banda de células mononucleares. La mayoría de la capa de células mononucleares fue cuidadosamente extraída utilizando una pipeta, y estas PBMC fueron diluidas con PBS y centrifugadas a 600xg durante 15 minutos. Las PBMC resultantes fueron lavadas con otra porción de PBS, y centrifugadas a 400xg durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los gránulos recuperados fueron diluidos en medio de cultivo RPMI/1% de STF bajo en endotoxinas, y dio una concentración celular de 0'5-2'0 x 10^{6} PBMC/ml. Se extrajo un pequeño volumen de la suspensión para su recuento en un hemocitómetro, y la preparación restante fue centrifugada a 200xg durante 15 minutos a temperatura ambiente. Las PBMC granuladas recuperadas fueron resuspendidas en RPMI/1% de STF hasta una concentración de 1'67 x 10^{6}/ml.

Para aplicar el ensayo, la suspensión de PBMC (180 \mul) fue transferida a pocillos duplicados de una placa de microtitulación de fondo plano, de 96 pocillos, e incubada durante 1 hora a 37ºC. A cada pocillo se añadió una solución de compuesto de ensayo (10 \mul, preparada a 20 x la concentración final deseada), y la placa fue incubada durante 1 hora a 37ºC. Se añadió una solución (10 \mul) de LPS en RPMI/1% de STF (200 ng/ml), y los pocillos fueron incubados durante la noche a 37ºC. Se extrajo el sobrenadante (100 \mul) de cada pocillo, y se diluyó con RPMI/1% de STF (400 \mul). Se analizaron las muestras para TNF-\alpha utilizando un juego ELISA comercial (Genzyme). En la Tabla 1, arriba, se muestran los datos.

Ensayo In Vivo en Roedores

La capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la producción de TNF-\alpha inducida por LPS fue demostrada en los siguientes ensayos in vivo en roedores. Los ratones (BALB/cJ hembra, Jackson Laboratories) ayunaron durante 30 minutos antes de la dosificación oral con 5-10 ml/kg de un compuesto de ensayo a 5-50 mg/kg. Treinta minutos después de la dosificación, los animales fueron inyectados intraperitonealmente con LPS a 1 mg/kg, y devueltos a sus jaulas durante 1 hora. Los animales fueron anestesiados con CO_{2}, sangrados mediante punción cardiaca, y se recogió sangre entera (0'1-0'7 ml). Se dejó que la sangre coagulase, y se transfirió el suero a un tubo de centrífuga. Esta muestra fue centrifugada, y el suero fue recogido, repartido en partes iguales, y congelado a -80ºC. Se ensayaron las muestras mediante ELISA comercial para TNF-\alpha (Endogen for mouse TNF-\alpha). Se calculó el % de inhibición de los compuestos de ensayo mediante la fórmula siguiente: % de inhibición = [1-(muestra-FND)/(CTRL-FND)]x100.

En la Tabla 1, arriba, se muestran los datos.

Ensayo de p38 Recombinante

Se midieron los compuestos de la invención por su capacidad para inhibir la actividad de p38, mediante el siguiente ensayo in vitro. A 92 pocillos de una placa de polipropileno de fondo redondo, de 96 pocillos, se añadió una solución (38 \mul) de p38 recombinante purificada (donde la cantidad de enzima fue determina empíricamente considerando el intervalo lineal del ensayo y la relación señal-ruido aceptable; 6xHis-p38 expresada en E. coli), sustrato de proteína básica de la mielina (también determinada empíricamente), y un tampón de pH 7'5 (Hepes: 25 mM; Cl_{2}Mg: 10 mM; Cl_{2}Mn: 10 mM). Los restantes pocillos fueron utilizados para control ("CTRL") y fondo ("FND"). El CTRL fue preparado con la enzima, tampón sustrato y 21% de DMSO, y el FND fue preparado con tampón sustrato y 2% de DMSO. A los pocillos de ensayo se añadió una solución (12 \mul) del compuesto de ensayo en DMSO (los compuestos se diluyeron hasta 125 \muM en DMSO al 10%/H_{2}O, y se ensayaron a 25 \muM donde la concentración final de DMSO era el 2%). La solución de ATP/^{33}P-ATP (10 \mul conteniendo 50 \muM de ATP no marcado y 1 \muCi de ^{33}P-ATP) fue añadida a todos los pocillos, y las placas completadas fueron mezcladas e incubadas a 30ºC durante 30 minutos. A cada pocillo se añadió ATC al 50%/10 mM de fosfato sódico (60 \mul) enfriado con hielo, y las placas fueron mantenidas en hielo durante 15 minutos. El contenido de cada pocillo fue transferido a los pocillos de una placa de filtración de 96 pocillos (Millipore, MultiScreen-DP), y la placa de filtración fue colocada en un colector múltiple a vacío provisto de una bandeja de recogida de residuos. Se lavaron los pocillos cinco veces con ATC al 10%/10 mM de fosfato sódico (200 \mul) a vacío. Se añadió MicroScint-20, las placas fueron selladas utilizando láminas de Topseal-S, y contadas en un contador de centelleo Packard TopCount utilizando un programa líquido para ^{33}P con corrección por la extinción del color, donde la salida está en cpm corregidos por la extinción del color. Aunque los compuestos fueron ensayados inicialmente a 10 \muM, sí se garantizó que los compuestos fueron ensayados a incrementos de 4 veces por encima y por debajo de esa concentración. Además, se calcularon las IC_{50} para algunos compuestos, utilizando el programa de ajuste de 4 parámetros Deltagraph. No se muestran los datos.

Ensayo In Vitro de IL-\beta

La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la producción de IL-\beta puede ser determina mediante el ensayo in vitro siguiente. A partir de PBMC se prepararon células adherentes al plástico. Brevemente, se añaden PBMC a los pocillos de una placa de 96 pocillos como arriba, se incuban durante 1 hora a 37ºC, y las células adherentes preparadas resuspendiendo suavemente las células no adherentes con un pipetor, extrayéndolas y descartándolas, y lavando suavemente los pocillos 3 veces con 200 \mul de medio de cultivo. Después del lavado final, a los pocillos se añade medio de cultivo adicional (180 \mul). La adición del compuesto, la estimulación con LPS, la incubación y la recolección del sobrenadante son las mismas que para la TNF-\alpha. Se ensayan los sobrenadantes para interleuquina-1\beta utilizando un ELISA comercial (Genzyme). No se muestran los datos.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I,

Fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal del mismo farmacéuticamente admisible, en donde

(a) R se selecciona del grupo que se compone de NH_{2}, alquilamino C_{1-5}, dialquilamino C_{1-5}, hidroxi, alcoxi C_{1-5}, fenilmetilamino, heterociclilmetilo, alquilcarbonilamino C_{1-5}, y fenilcarbonilamino sustituido, en donde

dichos fenilmetilamino y heterociclilmetilo pueden estar sustituidos en su porción fenilo por uno o más miembros seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquil(C_{1-3})amino, R'R''NCH=N- y OR''', los R', R'' y R''' siendo seleccionados, independientemente, de H, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, \alpha-alquil-fenilmetilo, \alpha-alquil-fenilmetilo sustituido, heterociclilmetilo, y heterociclilmetilo sustituido; y

dicho heterociclilo es un grupo seleccionado, independientemente, de piridinilo, pirimidinilo, oxazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, furanilo, indolilo, benzofuranilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo y bencimidazolilo.

(b) Y se selecciona del grupo que se compone de H, halógeno, heterociclilo, OR_{4}, SR_{4}, NR_{4}, y NR_{4}R_{5}, en donde

R_{4} y R_{5} son seleccionados, independientemente, de H, heterociclilo como se definió en (a), carbociclo C_{3-5}, fenilo, \alpha-alquil-fenilalquilo C_{1-5}, alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente con R, NR, N(R)_{2}, carbociclo C_{3-5}, fenilo o fenilo sustituido, en donde (i) R es H, halógeno, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO_{2}Ph, piridilo, o piridilmetilo, y (ii) dichos fenilo, heterociclilo, y \alpha-alquil-fenilalquilo C_{1-5} pueden estar sustituidos por uno o más miembros seleccionados del grupo que se compone de halógeno, alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-5}, arilalquil(C_{1-3})amino, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, R'R''NCH=N- y OR''' como se definió en (a) de estos; y

dicho heterociclo de Y es un grupo seleccionado, independientemente, de piridinilo, pirimidinilo, oxazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, morfolinilo, furanilo, indolilo, benzofuranilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, bencimidazolilo,

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

en donde Z es -CH_{2}-, -O_{2}S-, -O-, -N(R)-, -OS- o S; R es H, halógeno, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO_{2}Ph, piridilo o piridilmetilo; y n es 0-5;

(d) R_{3} es H o, tomado conjuntamente, un anillo aromático; y

(e) X es N o CH.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es CH.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{1} es NH_{2}.

4. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde Y es NR_{4} y R_{4} es fenilmetilo.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{2} es un miembro seleccionado del grupo que se compone de halógeno, trifluorometilo, -NCH_{2}PH y alcoxi C_{1-5}.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde Y se selecciona del grupo que se compone de

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

en donde Z es -CH_{2}-, -O_{2}S-, -O-, -N(R)-, -OS-, o S; R es H, halógeno, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO_{2}Ph, piridilo o piridilmetilo; y n es 0-5

7. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{4} se selecciona de

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

en donde cada R puede ser igual o diferente y es seleccionado, independientemente, de H, halógeno, alquilo C_{1-5}, fenilmetilo, fenilmetilo sustituido, SO_{2}Ph, piridilo y piridilmetilo; y n es 0-5.

8. El compuesto de la Reivindicación 1, el cual es:

2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-fenil-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-(4-piridinil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-[2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(4-fluorofenil)-3-(4-quinolinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(3-clorofenil)-3-(4-piridinil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(4-fluorofenil)-3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(3-fluorofenil)-3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-(4-pirimidinil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-[2-(metiltio)-4-pirimidinil]-2-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-[2-(metilsulfonil)-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(4-fluorofenil)-3-(4-pirimidinil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(3-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-[2-[[(1S)-feniletil]amino]-4-pirimidinil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-fenil-3-[2-(1-piperidinil)-4-pirimidinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-[2-[[(1S)-1-ciclohexiletil]amino]-4-pirimidinil]-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

2-(4-fluorofenil)-3-[3-[[(1S)-1-feniletil]amino]-4-piridinil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina;

3-(2-bromo-4-piridinil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina; y

3-(2-bromo-4-piridinil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina.

9. Una composición farmacéutica comprendiendo el compuesto de alguna de las Reivindicaciones 1 a 8 y un soporte farmacéuticamente admisible.

10. Un proceso para preparar el compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{1} es NH_{2}, X es CH, y R_{5} e Y son H, el cual proceso comprende:

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

(a) hacer reaccionar el compuesto 1a o 1a' con un compuesto 1b, en presencia de NaHMDS y THF, para formar el compuesto 1c;

(b) transformar el compuesto 1c en el compuesto 1d, en presencia de BrH al 30%/AcOH, Br_{2}, y AcOH; y

\vskip1.000000\baselineskip

41

\vskip1.000000\baselineskip

(c) hacer reaccionar el compuesto 1d con el compuesto 1e, en presencia de EtOH, para formar el compuesto 1f.

11. Un proceso para preparar el compuesto de la Reivindicación 1, teniendo la estructura 2f

42

el cual comprende:

(a) transformar el compuesto 2a, en presencia de NaOH y CH_{3}I, en el compuesto 2b;

43

(b) hacer reaccionar el compuesto 2b con el compuesto 2c, en presencia de NaHMDS y THF, para formar el compuesto 2d;

(c) transformar el compuesto 2d, en presencia de BrH, Br_{2}, y AcOH, en el compuesto 2e; y

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

(d) hacer reaccionar el compuesto 2e con el compuesto 1e, en presencia de EtOH, para formar el compuesto 2f.

12. El proceso de la Reivindicación 11, que comprende además el transformar el compuesto 2f, en presencia de Ni Raney y EtOH, en el compuesto 2g.

45

13. El proceso de la Reivindicación 12, el cual comprende además:

(a) transformar el compuesto 2f en el compuesto 2h, en presencia de oxona y MeOH, y

46

(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2h con un compuesto de Y, en donde Y es halógeno, heterociclo, OR_{4}, SR_{4}, NR_{4}, o NR_{4}R_{5}, para formar un compuesto de Fórmula 2i.

14. Un proceso para preparar el compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es CH, e Y es halógeno, heterociclo, OR_{4}, SR_{4}, NR_{4}, o NR_{4}R_{5}, el cual proceso comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 3a con un compuesto de Fórmula 3b para formar un compuesto de 3c, en presencia de NaHMDS y THF;

47

(b) transformar el compuesto de Fórmula 3c en un compuesto de Fórmula 3d, en presencia de BrH, Br_{2}, y AcOH;

(c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 3d con el Compuesto 1e para formar un compuesto de Fórmula 3e, en presencia de EtOH; y

48

(d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 3e con Y para formar un compuesto de Fórmula 3f.

15. Un proceso para preparar el compuesto de la Reivindicación 1, en donde X es CH e Y es NR_{4}, el cual proceso comprende:

(a) transformar el compuesto de Fórmula 4a, en presencia de (BOC)_{2}O y tBuOH, para formar un compuesto de Fórmula 4b;

49

(b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4b con un compuesto de Fórmula 4c, en presencia de NaHMDS y ClH, para formar un compuesto de Fórmula 4d;

(c) transformar el compuesto de Fórmula 4d, en presencia de BrH al 30%/AcOH, Br_{2}, y AcOH, en un compuesto de Fórmula 4e; y

50

(d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 4e con el Compuesto 1e, en presencia de EtOH, para formar un compuesto de Fórmula 4f.

16. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, la composición farmacéutica de la Reivindicación 9, o un compuesto fabricado mediante el proceso de alguna de las Reivindicaciones 10 a 15, para su uso en tratar a un sujeto que padezca de un estado cuyo alivio esté mediado por la reducción de citoquinas inflamatorias cuyas acciones contribuyen al estado, o inhibiendo en un sujeto el comienzo de un estado cuyo alivio esté mediado por la reducción de citoquinas inflamatorias cuyas acciones contribuyen al estado.

17. El compuesto o composición para su uso como se define en la Reivindicación 16, en donde los estados son la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal inflamatoria, el choque séptico, la osteoporosis, la osteoartritis, el dolor neuropático, la replicación del VIH, la demencia por VIH, la miocarditis viral, la diabetes insulinodependiente, la diabetes no insulinodependiente, la enfermedad periodontal, la restenosis, la alopecia areata, el agotamiento de las células T en la infección por VIH o SIDA, la psoriasis, la pancreatitis aguda, el rechazo del aloinjerto, la inflamación alérgica en el pulmón, la aterosclerosis, la esclerosis múltiple, la caquexia, la enfermedad de Alzheimer, el choque, la enfermedad de Crohn, la isquemia, el fallo cardiaco congestivo, la fibrosis pulmonar, la hepatitis, el glioblastoma, el síndrome de Guillain-Barre, o el lupus eritematoso sistémico.