ES2237482T3 - Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos. - Google Patents

Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos.

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ES2237482T3 ES00986645T ES00986645T ES2237482T3 ES 2237482 T3 ES2237482 T3 ES 2237482T3 ES 00986645 T ES00986645 T ES 00986645T ES 00986645 T ES00986645 T ES 00986645T ES 2237482 T3 ES2237482 T3 ES 2237482T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Fórmula)** en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, perhaloalquilo C1-6, fenilo, fenilalquilo C1-6-, fenilcarbonilo-, piridilo, piridil alquilo C1-6, piridilcarbonilo, tienilo, tienilalquilo C1-6 y tienilcarbonilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido en ellos el fenilo, piridilo o tienilo con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO2; R3 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, estando alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un fenilo, piridilo, tienilo o furilo; fenilo, piridilo, tienilo o furilo que opcionalmente está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO2; R4 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C2-6-, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo CH2-, -CH2ciclohexilo-CH2-, -CH2-fenilo-CH2-, -C(O)-CH2-fenilo-CH2-, -C(O)-alquilo C1-6- y -ciclohexilo-CH2-ciclohexilo; estando el sustituyente R4 insertado en el compuesto de fórmula (I) de izquierda a derecha, como se define; alternativamente, R2, R3 y R4 se pueden conjuntar con los dos átomos de N de la molécula de diamina para formar **(Fórmula)** alternativamente, R3 se puede conjuntar con R2 como -alquilo C2-3- con tal de que R R4 sea alquilo C2-6-;. L se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C3-6- (en el que el cicloalquilo está sustituido con R5 y R6) un compuesto bicíclico de la fórmula **(Fórmula)** (en el que el punto de unión del compuesto bicíclico es cualquier átomo de carbono de la porción alquílica y en el que la porción aromática del compuesto bicíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO2, acetamido, -NH2, -NH(alquilo C1-66) o -N(alquilo C1-6)2) y -(CH2)m-CR8R5R6; m es de 0 a 3; R5 se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo (que pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo.

Description

Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de folículos.
Referencia cruzada a solicitudes afines
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos nº. serial 60/173.
139, presentada el 27 de diciembre de 1999, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de aminoalquilamidas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos reproductores y dolencias que los afectan. Los compuestos de la invención son antagonistas de la hormona estimuladora de folículos, una hormona asociada al sistema reproductor humano.
Antecedentes de la invención
La hormona estimuladora de folículos (FSH) corresponde a una familia de hormonas glicoproteínicas, entre las que está incluida la hormona luteína (LH), la tirotropina (TSH) y la gonadotropina coriónica (CG). Cada una de estas hormonas está compuesta por dos subunidades diferentes unidas no covalentemente, denominadas \alpha y \beta. Dentro de estas especies, la secuencia de aminoácidos de las subunidades \alpha de estas hormonas diferentes es idéntica, mientras que las unidades \beta específicas de la hormona presentan secuencias de aminoácidos diferentes (Combarnous, Endocrine Review, 13:670-691 (1992)).
En hembras, la hormona estimuladora de folículos (FSH) estimula la proliferación de células foliculares granulosas en el ovario e influye sobre la síntesis de estrógeno, una hormona que esta asociada a la maduración folicular y la ovulación. Por tanto, un antagonista de la FSH actúa para limitar la proliferación de células foliculares granulosas del ovario, actuando como contraconceptivo. El antagonista de FSH también puede retrasar la maduración de folículos dentro del ovario, posponiendo así la maduración de un número limitado de folículos en mujeres. Tales tratamientos tienen la capacidad de aumentar la posibilidad de aumentar la fertilización natural y el embarazos más tardíamente en la vida.
A causa de la función de control de la FSH en la síntesis de estrógeno, un antagonista de FSH también puede ser efectivo en el tratamiento de trastornos relacionados con estrógenos, tales como fibroides de útero, endometriosis, enfermedad ovárica policística, hemorragia uterina disfuncional, cáncer de mama y cáncer de ovario.
Una ventaja añadida de un antagonista de FSH sería su acción específica sobre el tejido del ovario sin impactar sobre tejidos periféricos que contienen receptores de estrógenos. Sería de esperar que esto redujera también los efectos secundarios asociados con antagonistas receptores de estrógenos.
A causa de que la proliferación de células foliculres granulosas influye sobre la salud y el desarrollo de oocitos, los antagonistas de FSH pueden ser útiles en la prevención del empobrecimiento de oocitos, un efecto secundario común de lo quimioterapia o tratamientos similares diseñados para tratar células que se dividen rápidamente.
En machos, la hormona estimuladora de folículos (FSH) está implicada en la maduración de células del esperma. Más específicamente, la acción de la FSH en machos está dirigida a células de Sartori, que son una diana reconocida de la hormona y que soportan el proceso de maduración de la esperma (espermatogénesis). Los antagonistas de FSH inhibirán, por tanto, la maduración del esperma sin afectar a la producción de andrógenos producidos por las células de Leyding bajo el control de la hormona luteína (LH). Además, se ha señalado que están presentes receptores de FSH en el epidídimo en el tracto reproductor masculino. Así, sería de esperar que un antagonista de FSH afectara la viabilidad y motilidad de la esperma controlando las funciones del epidídimo.
Los antagonistas de la FSH tienen también la capacidad de modificar la velocidad de división de células de germen en machos. A causa de que se conoce que la quimioterapia disminuye células que se dividen rápidamente, tales como espermatocitos, un antagonista de FSH puede ser útil en un régimen quimioterapéutico para prevenir el empobrecimiento de espermatocitos.
En formulaciones contraconceptivas se podría usar un antagonista de FSH, solo o en combinación con agentes contraconceptivos conocidos tales como moduladores de receptores de progesterona, moduladores receptores de estrógenos o moduladores de receptores de andrógenos. Un antagonista de FSH usado como contraconceptivo en machos se podría usar solo o en combinación con agentes contraconceptivos conocidos tales como moduladores de receptores de progesterona, moduladores receptores de estrógenos o moduladores de receptores de andrógenos. Además, también pueden usarse agentes que influyen sobre la viabilidad o motilidad o la capacidad de fertilización de la esperma actuando dentro del tracto genital femenino concomitantemente en combinación con antagonistas de FSH o como se programe en un kit que evita la fertilización durante la administración de un antagonista de FSH. Un ejemplo de tales agentes es nonoxinol-9.
Recientemente se han descubierto agonistas y antagonistas de FSH basados en péptidos. Bono y otros, en el documento WO 97/12038, describen nuevos péptidos con restos de aminoácidos útiles para estimular la potenciación de FSH.
También se han desarrollado derivados de sulfonamidas basados en aminoácidos para el tratamiento de varias dolencias y trastornos. Dumont, R, en el documento WO 93/05014, describe derivados de sulfonamidas útiles como inhibidores de enzimas Ca^{2+} dependientes.
Caldrelli y otros, Biorg. Med. Chem. Lett., 9, 2049-2052 (1999), describen reactivos soportados sobre polímeros y agentes secuestradores que es pueden usar para generar una serie de derivados de ácido hidroxámico sustituidos de forma variada como inhibidores potenciales de metaloproteinasas de matriz, sin etapa alguna de purificación cromatográfica.
Zhang y otros, Biorg. Med. Chem. Lett., 9, 2823-2826 (1999), describen una serie de inhibidores basados en hidroximato/urea de gelatinasas sintetizadas por química combinatoria en fase sólida. Los compuestos se consideraron como diferentes de los tradicionales inhibidores de metaloproteinasas de matriz basados en succinato.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas no peptídicos de FSH, útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con estrógenos, tales como fibroides de útero, enfermedad de ovario policístico, hemorragia uterina disfuncional, cáncer de mama y cáncer de ovario; la prevención del empobrecimiento de oocitos (un efecto secundario común de la quimioterapia o un tratamiento similar); esterilidad femenina y masculina y prevención del empobrecimiento de espermatocitos.
Además, la generación de bibliotecas químicas en resinas y fuera de resinas sólidas ha revelado ser una fuente valiosa para la industria farmacéutica en sus intentos para descubrir nuevos fármacos usando técnicas de exploración de alto rendimiento (HTPS). Al crear las bibliotecas, los compuestos se sintetizan idealmente in situ en una fase en solución o sobre un soporte sólido. Sin embargo, con frecuencia, no se dispone de métodos de síntesis relativamente sencillos para producir una colección diversa de tales derivados in situ.
El descubrimiento de fármacos farmacéuticos descansa firmemente en estudios sobre relaciones entre estructura y actividad, en los que la estructura de los "compuestos guía" se altera típicamente para determinar el efecto de tal alteración sobre la actividad. La alteración de la estructura de los compuestos guía permite la evaluación del efecto de la alteración estructural sobre la actividad.
Así, se pueden crear bibliotecas de compuestos derivados de un compuesto guía incluyendo derivados del compuesto guía y repitiendo los procedimientos de exploración. De esta manera, a partir del compuesto guía inicial se pueden identificar compuestos con el mejor perfil biológico, esto es, los compuestos que son muy activos y que idealmente tienen las mejores propiedades farmacológicas y farmacocinéticas.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I)
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1 
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en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, perhaloalquilo C_{1-6}, fenilo, fenilalquilo C_{1-6}, fenilcarbonilo, piridilo, piridil alquilo C_{1-6}, piridilcarbonilo, tienilo, tienilalquilo C_{1-6} y tienilcarbonilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido en ellos el fenilo, piridilo o tienilo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, estando alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un fenilo, piridilo, tienilo o furilo que opcionalmente está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
NO_{2};
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{2-6}-, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo CH_{2}-, -CH_{2}-ciclohexilo-CH_{2}-, -CH_{2}-fenilo-CH_{2}, -C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1-6} y -ciclohexilo-CH_{2}-ciclohexilo;
estando el sustituyente R^{4} insertado en el compuesto de fórmula (I) de izquierda a derecha, como se define;
alternativamente, R^{2}, R^{3} y R^{4} se pueden conjuntar con los dos átomos de N de la molécula de diamina para formar
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2 
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alternativamente, R^{3} se puede conjuntar con R^{2} como -alquilo C_{2-3}- con tal de que R^{4} sea alquilo C_{2-6}-;
L se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C_{3-6}- (en el que el cicloalquilo está sustituido con R^{5} y R^{6}) un compuesto bicíclico de la fórmula
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3 
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(en el que el punto de unión del compuesto bicíclico es cualquier átomo de carbono de la porción alquílica y en el que la porción aromática del compuesto bicíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}) o -N(alquilo C_{1-6})_{2}) y -(CH_{2})_{m}-CR^{8}R^{5}R^{6};
m es de 0 a 3;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo (que pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -N((alquilo C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6} carbonilamino o alquil C_{1-6} sulfonilamino), biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, N-metilpirrolidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, cicloalquenilo C_{3-6} en el que el grupo cicloalquenilo contiene uno o dos dobles enlaces), un heteroarilo de seis miembros (heteroarilo de seis miembros que contiene de uno a tres átomos de N) y un heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros que contiene un azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un átomo de carbono; y en el que el heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o
NO_{2};
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi y fenilo (fenilo que opcionalmente puede sustituirse con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquil C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6};
Z se selecciona entre el grupo constituido por -SO_{2}-, -C(=O)- y -C(=O) y -C(=O=NH-;
p es de 0 a 1;
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4 
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se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, qunolinilo, tienilo y furilo;
X se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH (alquilo C_{1-6}) y -N(alquilo C_{1-6});
n es de 0 a 3;
Y se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, -O-fenilo, NH-, fenilo, naftilo (estando fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, ciano, metiltio, acetamido, formilo, amino, aminocarbonilo, -NH-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6})_{2}, -COOH, -COO(alquilo C_{1-6}), -COO(alquilC_{1-6}fenilo), alquil C_{1-6} carbonilamino, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-6} aminosulfonilo o di(alquil C_{1-6})aminosulfonilo), bifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, diantrenilo, dibenzotienilo, fenoxatiinilo, un heteroarilo de seis miembros (heteroarilo de seis miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno) y un heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros que contiene un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un átomo de carbono; y en el que el hereroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, NO_{2}, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo, -NH-alquilo C_{1-6}, NH(alquilo C_{1-6})_{2}, COOH, -COO(alquiloC_{1-6}) o -COO(alquil C_{1-6} fenilo),
q es de 0 a 1 ;
con tal de que, cuando q es 1, n es 0;
y sus ésteres y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) que comprende esta invención pueden prepararse usando un procedimiento en el que el compuesto se sintetiza sobre un soporte sólido de resina y escindiendo seguidamente el compuesto del soporte de resina como etapa final de aislamiento. Los varios sustituyentes descritos en la fórmula (I) se pueden presentar inicialmente en los reactivos empleados para preparar los compuestos de fórmula (I). En algunos casos, se pueden añadir convenientemente después de la escisión. En los casos en que los sustituyentes están presentes en los reactivos, se debe tener cuidado en la selección de la resina para asegurar que los sustituyentes sean comptatibles con la resina seleccionada.
Un método para producir los compuestos de fórmula (I) implica la síntesis, sobre la resina, de tres intermedios y la escisión subsiguiente de la resina para que resulte el producto deseado, como se representa en el Esquema 1.
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Esquema 1
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Típicamente, el soporte sólido de resina, representado aquí por el símbolo
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es poliestireno y termina en un grupo terminal reactivo. Hay disponibles varias resinas comerciales con una variedad de grupos terminales. Entre los ejemplos adecuados de resinas soporte para la preparación de compuestos de fórmula (I) están incluidos la resina de Wang (Wang, S.S., J. Am. Chem. Soc., 95, 1328 (1973); Kiselov, A.S. y Amstrong, R.W., Tetrahedron Letter, 318, 6123 (1997)), [en la que el grupo terminal es -(p-fenil)-CH_{2}-O-(p-fenil)-CH_{2}-OH]; resina RAPP Tentagel SAM (Rotte, B y otros, Collect. Czech. Chem. Commun., 61, 5304 (1996)) [en la que el grupo terminal es -(p-fenil)-CH_{2}-O-(p-fenil)-CH_{2-}NH_{2}]; resina de vinilsulfonilo (Kroll, F.E. y otros, Tetrahedron Lett., 38, 8573, 1997 [en la que el grupo terminales -(p-fenil)-CH_{2}-SO_{2}-CH=CH_{2}]; resina amida de Rink (Rink, H., Tetrahedron Lett., 28, 3787, 1987; Brown, E.W. y Nuss, J.M., Tetrahedron Lett.,, 38, 8457, (1997), [en la que el grupo terminal es -CH_{2}-O-(p-fenil)-CH_{2}(NH-Fmoc)-(2,4-dimetoxifenilo)]; resina FMPB (resina AM 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butirilo) (Bilodeau, M.T. y Cunningham, A.M., J. Org. Chem., 63, 2800, 1968; Kearmy, P.T. y otros, J. Org. Chem., 63, 196, 1968) [en la que el grupo terminal es un aldehído], etc. La selección apropiada de la resina sólida soporte y el grupo terminal están basadas en las etapas de síntesis, las condiciones de reacción y los sustituyentes del compuesto final, y la puede determinar un experto en la técnica.
Para preparar las diaminas sustituidas de fórmula (II) unidas a resina se emplean la resina seleccionada y reactivos apropiados
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En general, hay tres enfoques, descritos aquí, para obtener las diaminas sustituidas de fórmula (II) unidas a resina. En el primer enfoque, se adquiere y se hace reaccionar una resina comercial capaz de acoplarse directamente a una diamina sustituida para producir el compuesto de fórmula (II). En el segundo enfoque, se activa adecuadamente una resina comercial para que reaccione con una diamina apropiadamente sustituida. Este enfoque se emplea con ventaja en los casos en los que la resina adquirida no termina en amina. En el tercer enfoque, se hace reaccionar una resina comercial con terminal amina con un alcoholamina protegida para formar la diamina sustituida con resina de fórmula (II). En este tercer enfoque, la terminal amina de la resina seleccionada se incorpora al compuesto producto final.
Específicamente, los compuestos de formula (II) en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno; en los que R^{2} y R^{3} conjuntamente forman -alquilo C_{2-3} y R^{4} no es C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}- o C(O)-alquilo C_{1-6}-; y en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} conjuntamente con los dos átomos de N de la porción diamina de la molécula forman
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se pueden preparar como se indica en el Esquema 2 siguiente:
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Esquema 2
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De acuerdo con el Esquema 2, una resina comercial con terminal OH se acopla con cloroformiato de 4-nitrofenilo en un disolvente orgánico tal como DCM, DCE o similar, preferiblemente DCM, en presencia de una base amina tal como piridina, N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), etc, preferiblemente N-metilmorfolina (NMM), preferiblemente a temperatura ambiente, para incorporar el grupo -C(O)-O-(p-nitrofenilo)- en la resina para formar la correspondiente resina terminada en carbonato de p-nitrofenol.
El grupo p-nitrofenol de la resina terminada en carbonato de p-nitrofenol se desplaza seguidamente con una diamina lineal sustituida adecuadamente de fórmula (V), una diamina cíclica sustituida adecuadamente de fórmula (VI) o una diamina bicíclica heterocíclica adecuadamente sustituida de fórmula (VII), en un disolvente orgánico tal como DMF, DMAC, DCM, DCE, etc., preferiblemente a temperatura ambiente para formar la correspondiente diamina sustituida unida a resina de fórmula (Iia), (Iib) o (Iic), respectivamente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 3.
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Esquema 3
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Consecuentemente, una resina de vinilsulfonilo asequible comercialmente se acopla con una diamina lineal sustituida adecuadamente de fórmula (V), en un disolvente orgánico tal como DMF, durante la noche a temperatura ambiente, para producir la diamina sustituida unida a resina de fórmula (IId). En este enfoque, el grupo amina se acopla directamente al grupo terminal metileno de la resina terminada en vinilsulfonilo.
Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{3} es hidrógeno y R^{4} se selecciona entre -C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}- o C(O)-alquilo C_{1-6}- se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 4.
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Esquema 4
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Cuando R^{2} no es hidrógeno, se hace reaccionar una resina asequible comercialmente con un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en un disolvente orgánico tal como DCM, DCE o similar, en presencia de un catalizador tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, etc., preferiblemente triacetoxiborohidruro sódico, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir la correspondiente resina sustituida con terminal amina de fórmula (IX).
La resina con terminal amina sustituida de fórmula (IX) se acopla con una alcoholamina sustituida protegida con Fmoc, un compuesto de fórmula (X), en un disolvente orgánico tal como DMF, DMAC, DCM o similar, preferiblemente DMF, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir la correspondiente diamina unida a resina, protegida con Fmoc, de fórmula (XI). El grupo protector Fmoc de la diamina sustituida unida a la resina de fórmula (XI) se elimina luego usando piperidina al 20% en DMF, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir la correspondiente diamina sustituida unida a resina de fórmula (IIe).
Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{3} no es hidrógeno se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esquematizado en el Esquema 5.
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Esquema 5
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Una diamina sustituida unida a resina de fórmula (IIe) se acopla con un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula (XII), en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, etc., preferiblemente triacetoxiborohidruro, en un disolvente orgánico tal como DCM, DCE, etc., preferiblemente DCE, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir la correspondiente diamina sustituida unida a resina de fórmula (II).
Las diaminas sustituidas unidas a resina de fórmula (II) se hacen reaccionar primeramente con reactivos adecuadamente sustituidos para producir la correspondiente amina secundaria sustituida, unida a resina, de fórmula (III):
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En un enfoque general para producir la triamina sustituida unida a resina de fórmula (III), inicialmente se acopla ácido bromoacético a la diamina para la fórmula (II), a lo que sigue el acoplamiento de una amina adecuadamente sustituida.
Más específicamente, en este enfoque, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento presentado en el Esquema 6. Este enfoque también es particularmente ventajoso para preparar compuestos de la fórmula (I) en la que L es -cicloalquilo C_{3-5}.
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Esquema 6
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De acuerdo con ello, una diamina sustituida unida a resina de fórmula (II) se acopla con ácido bromoacético usando un agente de acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodi- amida, etc., preferiblemente diisopropilcarbodiamida, en un disolvente tal como DMF, DMAC y similar, preferiblemente DMF, preferiblemente a temperatura ambiente, para formar la correspondiente alquilcarbonildiamina bromoacetilada, unida a resina, de fórmula (XIII).
Luego, el bromo de la alquilcarbonildiamina bromoacetilada, unida a resina, de fórmula (XIII), se desplaza con una amina adecuadamente sustituida de fórmula (XIV), en un disolvente tal como DMSO, preferiblemente a temperatura ambiente, para formar la correspondiente amina secundaria sustituida unida a resina de fórmula (III).
Seguidamente, la amina secundaria sustituida, unida a resina, de fórmula (III) se hace reaccionar con reactivos adecuadamente sustituidos para producir el compuesto de fórmula (IV) unido a resina:
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El compuesto unido a resina de fórmula (IV) se puede preparar por dos procedimientos. En el primero, la amina secundaria sustituida, unida a resina, de fórmula (III) se acopla directamente con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido, un cloruro de carbonilo adecuadamente sustituido o un reactivo isocianato adecuadamente sustituido, para preparar el compuesto producto final. En el segundo procedimiento, la amina secundaria sustituida, adecuadamente sustituida, unida a resina, de fórmula (III) primeramente se acopla con un aril- o heteroarilcloruro de sulfonilo sustituido con halógeno, a lo que sigue el desplazamiento del halógeno con un ácido aril- o heteroarilborónico adecuadamente sustituido para que resulte el compuesto producto final.
Más en particular, en el primer procedimiento, el compuesto unido a resina de fórmula (IV) se prepara como se presenta en el Esquema 7.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
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De acuerdo con el primer procedimiento, la amina secundaria sustituida unida a resina de fórmula (III) se acopla con un cloruro adecuadamente sustituido de fórmula (XV) o un isocianato adecuadamente sustituido de fórmula (XVI), en un disolvente tal como DCM, DCE, cloroformo, etc., preferiblemente DCM, en presencia de una base amina tal como piridina, N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), etc., preferiblemente piridina, preferiblemente a temperatura ambiente, para formar el correspondiente compuesto unido a resina de fórmula (IV).
El segundo procedimiento es particularmente ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que Z es sulfonilo, n es 0, q es 1 y el sustituyente
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es fenilo, naftilo, tienilo o furilo. El segundo procedimiento es también particularmente ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que R_{2} y R_{3} conjuntamente forman alquilo C_{2-3} y Z es sulfonilo; y en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} conjuntamente con los dos átomos N de la porción diamina de la molécula forman
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En el segundo procedimiento, el compuesto unido a resina de fórmula (IV) se prepara por el procedimiento presentado en el Esquema 8.
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Esquema 8
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La amina secundaria sustituida, unida a resina, de fórmula (III) se acopla con un cloruro de aril- o heteroarilsulfonilo adecuadamente sustituido de fórmula (XVII), en la que A representa un halógeno seleccionado entre cloro, bromo o yodo, preferiblemente bromo, en un disolvente tal como DCM, DCE, cloroformo, etc., preferiblemente DCM, en presencia de una base amina tal como piridina, N-metilmorfolina, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), etc., preferiblemente piridina, preferiblemente a temperatura ambiente, para formar el correspondiente compuesto de sulfonilo sustituido, unido a resina, de fórmula (XVIII).
En el sulfonilo sustituido unido a resina de fórmula (XVIII), el halógeno representado por A se desplaza seguidamente con un ácido borónico adecuadamente sustituido, usando condiciones de Suzuki (en un disolvente tal como dimetoxietano (DME), dioxano, etc., en presencia de una base tal como carbonato sódico 2 M, tetrametilguanidina TMG), etc., bajo atmósfera de N_{2}, a una temperatura en el intervalo de 80-100ºC, en presencia de un catalizador tal como tetraquistrifenilfosfina) para formar la correspondiente sulfonamida sustituida, unida a resina, de fórmula
(IVa).
El compuesto unido a resina de fórmula (IV) puede tratarse seguidamente para que resulte el correspondiente compuesto de fórmula (I) separando la resina sólida soporte usando una mezcla de escisión tal como TFA:agua 90:10, preferiblemente a temperatura ambiente, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (I).
Alternativamente, un compuesto unido a resina de fórmula (IVa) se puede hacer reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX) y/o fórmula (XXI), en la que J es bromo o yodo, para incorporar los sustituyentes R^{1}y R^{2} en la que R^{1} = R^{2} y no son hidrógeno. Para este procedimiento, la resina preferida es una resina terminada en vinilsulfonilo, y los sustituyentes R^{1} y R^{2} se incorporan de acuerdo con el procedimiento presentado en el Esquema 9.
Esquema 9
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Según este procedimiento, un compuesto unido a resina de fórmula (IVa) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX) y/o fórmula (XXI), en las que J es bromo o yodo, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir la correspondiente amina cuaternaria unida a resina, de fórmula (XXII).
La amina cuaternaria unida a resina de fórmula (XXVI) se trata luego para que resulte el correspondiente compuesto deseado de fórmula (I) por escisión de la resina sólida soporte usando una mezcla de escisión tal como DIEA al 20% en DMF, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula
(I).
En un esquema alternativo para producir compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y/o R^{2} no son hidrógeno, los sustituyentes R^{1} y R^{2} pueden introducirse después de escindir el compuesto unido a resina de fórmula (IV). Más en particular, tal procedimiento se esquematiza en el Esquema 10.
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Esquema 10
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Un compuesto de fórmula (Ia) en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se trata con un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula (XXIII), preferiblemente en una cantidad de como mínimo un equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como TMOF, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico u otro similar, preferiblemente a temperatura ambiente, y luego con un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula (XXIV), preferiblemente en una cantidad de cómo mínimo un equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como TMOF o uno similar, en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I).
En otro método alternativo del Esquema 10, los compuestos de fórmula (I) en los que uno de R^{1} y R^{2} son los mismos y no son hidrógeno se producen tratando el compuesto de fórmula (I) con al menos un equivalente molar de un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula (XXIII) o (XXIV), para que resulte el correspondiente compuesto deseado de fórmula (I).
En otro método alternativo del Esquema 10, para los compuestos de fórmula (I) en los que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno, el compuesto de fórmula (I) se trata con al menos un equivalente molar de un aldehído adecuadamente sustituido de fórmula (XXIII) o (XXIV), para que resulte el correspondiente compuesto deseado de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y/o R^{2} son alquilcarbonilo, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento presentado en el Esquema 11.
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Esquema 11
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De acuerdo con él, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ia), en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se trata con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido de fórmula (XXV), preferiblemente en una cantidad de cómo mínimo un equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como cloroformo, DCM y otros similares, en presencia de una base orgánica tal como TEA u otra similar, preferiblemente a temperatura ambiente, para que resulte el correspondiente compuesto de fórmula (Ib). Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ia), en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se trata con un ácido carboxílico adecuadamente sustituido de fórmula (XXVI), preferiblemente en una cantidad de cómo mínimo un equivalente molar, en un disolvente orgánico tal como DMF u otro similar, en presencia de un agente de acoplamiento tal como DIC, preferiblemente a temperatura ambiente, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ib).
Tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, "alquilo", se use solo o como parte de un grupo sustituido, incluye cadenas lineales y ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, hexilo, etc. Análogamente, el término "cicloalquilo" incluye estructuras de anillos de alquilo saturado que contienen de 3 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos adecuados están incluidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohe-
xilo.
Tal como se indica aquí, "alquenilo" y "alquinilo" incluyen, a no ser que se indique lo contrario, alqueno y alquino de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, alilo, vinilo, 2-propenilo, 2-propinilo, etc.
Tal como se usa aquí, "alcoxi" denota, a no ser que se indique lo contrario, un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, s-butoxi, t-butoxi, 2-metil-3-butoxi, etc.
Tal como se usan aquí, los términos "aromático y arilo" denotan fenilo y naftilo.
Los "heteroarilos de 6 miembros que contienen de uno a tres átomos de nitrógeno" adecuados incluyen piridilo, piperazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo y 1,2,3-triazinilo.
Los "heteroarilos de 5 miembros que contienen un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno que opcionalmente contienen de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales" adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3-5 oxatriazolilo, inmidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, etc.
Tal como se usa aquí, "halógeno" denota cloro, bromo, flúor y yodo.
Tal como se usa aquí, "*" representa, a no ser que se indique lo contrario, la presencia de un centro estereogénico.
En la nomenclatura estándar usada en esta descripción, primeramente se describe la porción terminal de la cadena lateral designada y seguidamente la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así por ejemplo, un sustituyente "fenil alquil C_{1-6} amido alquilo C_{1-6}" se refiere a un grupo de la fórmula
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En una realización preferente de la presente invención son compuestos de la fórmula (I) en los que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo, fenilcarbonilo, piridilo, piridiolcarbonilo, tienilo, tienilmetilo y tienilcarbonilo (en los que fenilo, piridilo o tienilo opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro); y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, -CH=CH- (opcionalmente sustituido con fenilo, piridilo o tienilo, en el que el fenilo, piridilo o tienilo está a su vez opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro), -C\equivC-(opcionalmente sustituido con fenilo, piridilo o tienilo; en el que el fenilo, piridilo o tienilo está a su vez opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro),
Más preferiblemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son los mismos; muy preferiblemente, R^{1}, R^{2} y R^{3} son los mismos y son hidrógeno.
En otra realización preferente de la presente invención, son compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} se unen junto con los dos átomos de la porción diamina de la molécula para formar
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Entre los sustituyentes R^{4} preferidos están incluidos -alquilo C_{2-6}, -ciclohexilo, -CH_{2}-ciclohexilo, -ciclohexilo-CH_{2}-ciclohexilo y -CH_{2}-fenilo-CH_{2}.
En otra realización preferente de la invención se trata de compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2}, R^{3} y R^{4} junto con los dos átomos de N de la porción diamina de la molécula forman 4,4'-biperidinilo.
Entre los sustituyentes L preferidos están incluidos ciclopropilo, ciclohexilo (estando sustituido ciclopropilo o ciclohexilo con R^{5} y R^{6}),
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Entre los sustituyentes R^{5} preferidos están incluidos fenilo (que opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, nitro, acetamido, amino, alquil C_{1-3} amino o di(alquil C_{1-3})amino, N-metilpirrolidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, cicloalquenilo C_{3-6} (cicloalquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces), tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y triazinilo.
Entre el grupo de sustituyentes R^{6} preferidos están incluidos hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi y fenilo (pudiendo estar el fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcioxi C_{1-3}, trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo.
Entre los sustituyentes R^{8} preferidos están incluidos hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
Preferiblemente, Z se selecciona entre el grupo constituido por SO_{2}, C(=O) y -C(=O)-NH-.
Entre los sustituyentes
27
preferidos están incluidos fenilo, piridilo, quinolilo y tienilo.
Preferiblemente, n es de 0 a 2.
Entre los sustituyentes X preferidos están incluidos halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetamdo, amino, alquil C_{1-3} amino y di(alquil C_{1-3})amino.
Entre los sustituyentes Y preferidos están incluidos fenilo, naftilo (que opcionalmente están sustituidos con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3} amino, di(alquil C_{1-3})amino, carboxi, -COO (alquilo C_{1-3}), -COO(alquil C_{1-3} fenilo), alquil C_{1-4} aminosulfonilo, alquil C_{1-4} carbonilamino), bifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, diantrilo, dibenzotienilo, fenoxaitiinilo, un heteroarilo de 5 miembros (heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y que opcionalmente contiene un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional) y un heteroarilo de 6 miembros (heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y que opcionalmente contiene un átomos de nitrógeno u oxígeno adicional); heteroarilo de 5 o 6 miembros que opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3} amino o di(alquil C_{1-3})amino; y en el que el punto de unión del heteroarilo de 5 o 6 miembros es un átomo de carbono.
En la siguiente Tabla 1 se da una lista de compuestos particularmente preferidos de la presente invención.
TABLA 1 
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y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Son compuestos de fórmula (I) de una realización particularmente preferida de la presente invención los enumerados en la siguiente Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Estructura y compuesto # (=nº) 
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y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Para los compuestos de la Tabla 3 siguiente así como los compuestos de las Tablas 1 y 2, se confirmaron las estructuras mediante determinación del peso molecular usando un espectrómetro de masas de electroproyección en modo positivo y el tiempo de retención en HPLC en una columna de fase inversa.
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TABLA 3
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Las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos están incluidas sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención presentan un resto ácido, entre sus sales adecuadas farmacéuticamente aceptables están incluidas sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Así, el grupo de sales farmacéuticamente adecuadas representativas incluye las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulonato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucoceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotianato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina de amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pentotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succionato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tritioyoduro y valerato.
El grupo de ésteres farmacéuticamente aceptables de los nuevos compuestos de la presente invención incluye, como lo verá fácilmente un químico médico, por ejemplo, los descritos en detalle en la patente U.S. nº. 4.309.43, columna 9, línea 61 de la columna 12, línea 51, que se incorpora aquí por referencia. El grupo de tales ésteres farmacéuticamente aceptables incluye los hidrolizados en condiciones fisiológicas, tales como los de pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo y metoximetilo, y los descritos en detalle en la patente U.S. nº. 4.479.947, que se incorpora aquí por referencia.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos tienen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Se entiende que tales isómeros y sus mezclas están comprendidos en el ámbito de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se incluyen en la presente invención. Por otra parte, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con el agua (esto es, hidratos) o con disolventes ogánicos corrientes, y tales solvatos quedan comprendidos también en el ámbito de la presente invención.
Cuando los procedimientos para preparar los compuestos de acuerdo con la invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar tales como la formación de pares diastereómeros por formación de una sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida de separación cromatográfica y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de ésteres o amidas diastereómeras seguida de separación cromatográfica y eliminación de los coadyuvantes quirales. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC
quiral.
Se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable en una posición particular de una molécula es independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar de la molécula. Se entiende que los sustituyentes y las configuraciones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionadas por un experto corriente en la técnica para obtener compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por métodos conocidos en la técnica así como por los métodos que se presentan aquí.
Las abreviaturas que se usan en la memoria, en particular los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
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TABLA 4
99 
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Los derivados de aminoalquilamida sustituida de esta invención son capaces de inhibir que la hormona estimuladora (FSH) del folículo tenga efecto farmacológico. La composición farmacéutica, con una cantidad efectiva dispersada de los compuestos derivados de aminoalquilamida sustituida, se introduce como unidosis en un mamífero enfermo.
El término "unidosis" y su equivalente gramatical se usa aquí para referirse a unidades físicamente discretas como unidad de dosis para pacientes humanos y otros mamíferos de sangre caliente, conteniendo cada unidad una cantidad farmacológica efectiva, predeterminada, del ingrediente activo, calculada para producir el efecto farmacológico deseado, en asociación con el vehículo requerido fisiológicamente tolerable, por ejemplo, un diluyente o excipiente. Las especificaciones para las nuevas formas de unidosis adecuadas para el uso están dictadas por y dependen de (a) las características singulares del ingrediente activo y (b) de las limitaciones inherentes al método para incorporar tal ingrediente activo en el fármaco para uso en el hombre y otros mamíferos. Son ejemplos de formas de unidosis adecuadas de acuerdo con esta invención, comprimidos, cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, gránulos, obleas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o proyecciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación, etc. Se considera que el ingrediente activo está dispersado en el vehículo. La forma de dispersión puede ser una simple mezcla, una dispersión que no se sedimenta, como en el caso de ciertas emulsiones, o como una dispersión definitiva, una verdadera solución.
La cantidad de ingrediente activo que se administra in vivo depende de la edad y peso del mamífero que se trata, el estado médico particular a tratar, la frecuencia de administración y la vía de administración. El intervalo de dosis puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal y, muy preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg por kg de peso corporal. La dosis de un adulto humano está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg por día, en una sola dosis o en 3 o 4 dosis divididas. Las dosis veterinarias corresponden a las dosis humanas, administrándose las cantidades en proporción al peso del animal comparado con el de personas adultas. Cuando los compuestos se emplean para tratar enfermedades o trastornos mediados por el receptor de FSH, el intervalo de dosificación puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg. El intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg.
En la técnica son conocidos los vehículos fisiológicamente tolerables. Los vehículos pueden dividirse en vehículos líquidos y sólidos.
Son ejemplos de vehículos líquidos, soluciones acuosas que no contienen otros materiales además del compuesto derivado de aminoalquilamida sustituida, o que contienen un tampón tal como fosfato sódico con un valor fisiológico del pH, solución fisiológica salina, etc. Las composiciones líquidas también pueden contener fases líquidas además de agua o en vez de agua.
Son ejemplos de vehículos (diluyentes) sólidos, materiales usado habitualmente en la manufactura de comprimidos o píldoras, como almidón de maíz, lactosa, fosfato dicálcico, espesativos tales como tragacanto y metilcelulosa, SiO_{2} finamente dividido, polivinilpirrolidona, estearato magnésico, etc. Tanto en composiciones líquidas como sólidas pueden estar presentes antioxidantes tales como metilparabeno y propilparabeno, como también edulcorantes tales como azúcar de caña o remolacha, sacarina sódica, ciclamato sódico y el edulcorante éster de metilo dipéptido vendido bajo la marca comercial (NUTRASWEET (aspartamo) por G.D. Searle Co.
La composición farmacéutica se puede administrar oralmente, tópicamente o por inyección mediante por métodos bien conocidos en la técnica. En una práctica preferida, la composición se administra oralmente como comprimido, cápsula o dispersión acuosa. La composición farmacéutica permanece en el mamífero hasta que el compuesto derivado de aminoalquilamida se elimina del cuerpo del mamífero por medios naturales tales como excreción o metabolismo.
Las composiciones para inyección se pueden preparar en forma de unidosis en ampollas o recipientes multidosis. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución, en el momento de su administración, con un vehículo adecuado tal como agua estéril. Las composiciones tópicas se pueden formular en bases hidrófobas o hidrófilas como ungüentos, cremas, lociones, tinturas o polvos.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden preparar a partir de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la invención se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos diana del fármaco. Entre tales polímeros están incluidos polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, pollihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietil- aspartamidafenol o polietilenoxidepolilisina sustituida con un resto de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poliepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Dado que una composición farmacéutica se puede administrar de 3 a 4 veces al día (para un período de 24 h), el método para tratar un trastorno o dolencia mediada por la FSH puede incluir la administración de la composición farmacéutica varias veces al mamífero en tratamiento en un período de tiempo de semanas, meses y años.
Los trastornos o dolencias mediadas por el receptor de FSH incluyen fibroides de útero, enfermedad de ovario policístico, hemorragia uterina disfuncional, cáncer de mama y cáncer de ovario, empobrecimiento de oocitos (un efecto secundario común de la quimioterapia o tratmiento similar), empobrecimiento de espermatocitos, o para la anticoncepción masculina o femenina.
Los ejemplos siguientes se aportan como ayuda para comprender la invención y no limitan ni debe interpretarse que limitan, en forma alguna, la invención planteada en las reivindicaciones que se presentan al final.
Ejemplo 1
Compuesto nº. 198
101
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF )75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina ópticamente pura (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 301-310 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con una selección y sustitución apropiadas del ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Los compuestos 311-319 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior con una selección y sustitución apropiadas de una mezcla racémica de la fenetilamina adecuadamente sustituida en la etapa C y una selección y sustitución apropiadas del ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Los compuestos 412-468 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito antes, con una selección y sustitución apropiadas del ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Los compuestos 469-470 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior, seleccionando y sustituyendo adecuadamente reactivos. El compuesto 469 se preparó a partir del producto de la etapa D. El compuesto 470 se preparó empleando (S)-\beta-metilfenetilamina en vez de (R)-\beta-metilfenetilamina
Los compuestos 483-496 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente fenetilaminas adecuadamente sustituidas en la etapa C. Los compuestos 527-549 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente fenetilaminas adecuadamente sustituidas en la etapa C.
Los compuestos 522-526 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente reactivos.
Ejemplo 2
Compuesto nº. 272
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102
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aproximadamente200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de
DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenil-2-tiofenetilsulfonilo (5,23 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,089 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (1,086 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10.
Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 271, 273-300 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con una selección y sustitución apropiadas del ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
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Ejemplo 3
Compuesto nº. 205
\vskip1.000000\baselineskip
103
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF ()75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió fenetilamina (6,045 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La amina secundaria unida a resina (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metiltiofenoborónico (0,056 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10.
Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 197, 199-204, 206-216 y 323-325 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Los compuestos 412 a 468 se pueden preparar, alternativamente, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 con sustitución de la (R)-\beta-metilfenetiletilamina en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 4
Compuesto nº. 245
104
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aproximadamente200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria (Desplazamiento del bromuro por 2-(2-metoxi)fenetilamina)
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 3-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de 3-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 30 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-tiofenoorónico (0,051 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10.
Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 10-19, 145-146, 217, 219-244 y 246-270 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior con una selección y sustitución apropiadas del cloruro de bromofenilsulfonilo en la etapa D y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 5
Compuesto nº. 218
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105 
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A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 2-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 2-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 2-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (1,086 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Ejemplo 6
Compuesto nº. 114
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106 
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A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria
(Desplazamiento de bromuro por 2-(2-metoxi)fenetilamina)
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se dividió en 36 porciones, de las que cada una contenía 0,111 mmol de resina. Una porción se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (0,089 g) y luego cloruro de 5-clorotiofeno2-sulfonilo (0,121 g, 0,556 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 115-144 y 147-150 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido en la etapa D.
Los compuestos 550-564 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente fenetilaminas adecuadamente sustituidas en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente cloruros de sulfonilo adecuadamente sustituidos en la etapa D.
Ejemplo 7
Compuesto nº. 372
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107
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-ciclohexilmetilamina (5,69 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 2-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina ópticamente pura (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 373-377 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
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Ejemplo 8
Compuesto nº. 29
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108
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-ciclohexilmetilamina (5,69 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 2-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 2-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 30 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 3-trifluorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 1-9, 20-28 y 30-38 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente la metoxibencilamina o la metoxifenetilamina en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 9
Compuesto nº. 73
109
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-ciclohexilmetilamina (5,69 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 5-bromo-2-tiofenilsulfonilo (5,23 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 5-(2-metiltiopirimidil)borónico (0,089 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (1,086 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 39-72 se prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente el cloruro de bromosulfonilo adecuadamente sustituido en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 10
Compuesto nº. 94
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110 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió trans-1,4-bisaminociclohexano (4,57 g, 40 mmol) disuelto en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria (Desplazamiento de bromuro por 2-(2-metoxi)fenetiletilamina)
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aproximadamente 150 ml). A la suspensión se añadió 2-(2-metoxi)fenetilamina (6,045 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de bromosfenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 30 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 5-metilbencenoborónico (0,054 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 74-93 se prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente la 2-metoxifenetilamina o 2-metoxibencilamina en la etapa C y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 11
Compuesto nº. 344
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,3-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aproximadamente 150 ml). A la suspensión se añadió 2-metoxifenetilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 2-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la
noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 345-351 se prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente la metoxifenbencilamina o 2-metoxifenetilamina en la etapa C y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
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Ejemplo 12
Compuesto nº. 392
112
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,3-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromosulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida
La resina de N-(R)-\beta-metilpentil-4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 3-fluorobencenoborónico (0,056 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,o133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 390, 391, 394 y 395 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 13
Compuesto nº. 336
\vskip1.000000\baselineskip
113
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,3-bisaminometilciclohexano (5,69 g, 40 mmol) disuelto en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (aprox. 200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 337-343 se prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 14
Compuesto nº. 384
\vskip1.000000\baselineskip
114
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,3-bisaminometilciclohexano (5,69 g, 40 mmol) disuelto en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,054 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 385-389 se prepararon similarmente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente la metilfenetilamina ópticamente pura en la etapa C y seleccionando y sustituyendo un ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 15
Compuesto nº. 379
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,5-pentanodiamina (4,09 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2(R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 352, 378 y 380-383 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico sustituido en la etapa E.
Los compuestos 353-359 y 396-401 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior empleando 1,6-n-hexildiamina en vez de la 1,5-pentil iamina en la etapa B y seleccionando y sustituyendo un ácido borónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
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Ejemplo 16
Compuesto nº. 151
116
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió piperazina (3,446 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 152-173 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico sustituido en la etapa E.
Ejemplo 17
Compuesto nº. 174
117
A. Preparación de resina de piperazinocarbamato
Se hinchó en DMF (200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió piperazina (3,446 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 2-metoxibencilamina (5,226 ml, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida sustituida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 23 porciones, cada una con un contenido de 0,174 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,071 g, 0,522 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,020 g, 0,0174 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 175-196 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico sustituido en la etapa E.
Ejemplo 18
Compuesto nº. 367
\vskip1.000000\baselineskip
118
A. Preparación de resina de bipiperidina
Se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 4,4'-bipiperidina (6,73 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquisfenilfosfina paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 366 y 368-371 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente una metlfenetilamina ópticamente pura en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 19
Compuesto nº. 320
119
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 1-amino-2-fenilciclopropano (5,33 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de fenilsulfonamida
La resina de 4-bromofenilsulfonamida (de D) se dividió en 10 porciones, cada una con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-metilbencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se sacudió a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 321 y 322 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente un ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 20
Compuesto nº. 405
120
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria (Desplazamiento del bromuro con 2-metoxibencilamina)
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aprox. 150 ml). A la suspensión se añadió 3,4-metilendioxibencilamina (6,05 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se dividió en 36 porciones, cada una con un contenido de 0,111 mmol de resina. Una porción se hinchó en DCM (1,5 ml). A una porción se añadió piridina (0,089 g) y seguidamente cloruro de 8-quinolinilsulfonilo (9,70 g, 0,566 mmol) y se agitó durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 403, 408, 409 y 411 se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente una diamina adecuada en la etapa A.
Ejemplo 21
Compuesto nº. 404
\vskip1.000000\baselineskip
121
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40,0 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria. (Desplazamiento del bromuro por 2-metoxibencilamina)
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (aproximadamente 150 ml). A la suspensión se añadió 2-metoxibencilamina (5,226 g, 40 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de amina secundaria unida a resina (de C) se dividió en 36 porciones, cada una con 0,111 mmol de resina. Una porción se hinchó en DCM (1,5 ml). A la suspensión se añadió piridina (0,089 g) y luego cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo (0,137 g, 0,556 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Escisión del soporte de resina
El producto se separó de la resina con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 402, 406, 407 y 410 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente una amina adecuada en la etapa.
Ejemplo 22
Compuesto nº. 471
122
A. Dimetilación del compuesto nº. 198
El compuesto nº. 198, preparado como en el Ejemplo 1 (100 mg, 0,178 Mmol) se disolvió en una mezcla 50/50 de TMOF y DCE (3,0 ml). A la solución se añadió luego formaldehído (16 mg, 0,534 mmol), NaBH_{3}CN (34 mg, 0,534 mmol) y ácido acético (45 \mul, 1,5%). La mezcla se agitó durante 16 horas y la reacción se paró luego añadiendo agua. El producto en bruto se sometió dos veces a extracción con cloroformo y el disolvente se eliminó en vacío, obteniéndose el producto.
B. Purificación del producto
El producto en bruto de la etapa A se purificó por HPLC semipreparativa en fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES*/MS y HPLC en fase inversa.
Los compuestos 472, 474, 475 se prepararon de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior, seleccionando y sustituyendo apropiadamente los reactivos. (El compuesto 472 se preparó reemplazando en la etapa A el compuesto 198 con el compuesto 215; y el compuesto 475 se preparó sustituyendo el compuesto 198 y el formaldehído en le etapa A con el compuesto 215 y acetaldehído, respectivamente).
Ejemplo 23
Compuesto nº. 473
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
A. Acetilación del compuesto nº. 198
El compuesto nº. 198, preparado como en el Ejemplo 1 (100 mg, 0,178 mmol) se disolvió en cloroformo (3,0 ml). A la solución se añadió cloruro de acetilo (19,45 \mul, 0,267 mmol) y TEA (37,45 \mul, 0,267 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se paró luego añadiendo agua. El producto en bruto se lavó dos veces con solución acuosa al 10% de NaHCO_{3}.
B. Purificación del producto
El producto en bruto de la etapa A se purificó por HPLC semipreparativa en fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES^{+}/MS y HPLC en fase inversa.
El compuesto 476 se preparó de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior, sustituyendo el compuesto 196 en la etapa A con el compuesto 215.
\newpage
Ejemplo 24
Compuesto nº. 497
124
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 4,4-metilenbis(ciclohexanoamina) (8,41 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromofenilsulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de la etapa D) se dividió en 10 porciones, cada una de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de dMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto de la etapa E se separó de la resina con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 498 a 501 se prepararon análogamente de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente la deseada fenetilamina ópticamente pura en la etapa C y seleccionando y sustituyendo apropiadamente el ácido bencenoborónico adecuadamente sustituido en la etapa E.
Ejemplo 25
Compuesto nº. 502
125
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (aprox. 4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,6-hexanodiamina (4,65 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de la etapa B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió 4-metoxifenetilamina (6,05 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bromosulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de la etapa C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-bromofenilsulfonilo (5,1 g, 20,0 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
La resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-bromofenilsulfonamida (de la etapa D) se dividió en 10 porciones, cada una de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto de la etapa E se separó de la resina con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 501 a 515 y 572 a 589 se se prepararon de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior sustituyendo apropiadamente las fenetilaminas sustituidas en la etapa C.
Ejemplo 26
Compuesto nº. 590
126
A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 1,4-xilenodiamina (5,44 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de la etapa B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,048 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-bifenilurea
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de la etapa C (0,150 mmol) se hinchó en DCM (2,0 ml). A la suspensión se añadió 4-bifenilisocianato (0,146 g, 0,750 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación del soporte de resina
El producto de la etapa D se separó de la resina con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
El compuesto nº. 591 se preparó de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior sustituyendo apropiadamente la (S)-\beta-metilfenetilamina en la etapa E.
Ejemplo 27
Compuesto nº. 477
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A. Preparación de resina de aminocarbamato
Se hinchó en DMF (aprox. 200 ml) resina Wang de carbonato de p-nitrofenilo (4,0 mmol). A la suspensión se añadió 4,4-metilenbis(ciclohexanoamina) (8,41 g, 40 mmol) disuelta en DMF (75 ml). La mezcla se sacudió durante 24 h. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DMC/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
B. Acoplamiento de ácido bromoacético
La resina de carbamato (de A) se hinchó en DMF (aproximadamente 200 ml). A la suspensión se añadió ácido bromoacético (2,77 g, 20 mmol) y diisopropilcarbodiimida (2,53 g) y se sacudió durante la noche. El disolvente se eliminó por filtración. La resina se lavó luego con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM.
C. Preparación de la amina secundaria ópticamente pura sobre resina
La resina 2-bromoacetilada (de la etapa B) se hinchó en DMSO (150 ml). A la suspensión se añadió (R)-\beta-metilfenetilamina (5,408 g, 40,0 mmol) y se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DMSO, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/ácido acético al 5%, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM/TEA al 10% y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
D. Preparación de la resina de 4-yodosulfonamida
La resina de amina secundaria ópticamente pura unida a resina (de la etapa C) se hinchó en DCM (200 ml). A la suspensión se añadió piridina (3,19 g) y luego cloruro de 4-yodobenzoílo (5,3 g, 20,0 mmol). La suspensión se sacudió durante la noche. La resina se filtró y se lavó con 3 porciones de DCM, 3 porciones de metanol, 3 porciones de DCM y 3 porciones de metanol. La resina se secó en vacío durante la noche.
E. Preparación de la resina de sulfonamida
Para la reacción siguiente se usaron 5 porciones de la resina de N-(R)-\beta-metilfenetil-4-yodobenzamida (de la etapa D), cada una de con un contenido de 0,133 mmol de resina. A una porción se añadió ácido 2-clorobencenoborónico (0,076 g, 0,399 mmol). A la solución se añadió luego tetraquistrifenilfosfina de paladio (0,0154 g, 0,0133 mmol), DME (2,5 ml) y solución 2 M de carbonato sódico en agua (0,830 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La resina se separó por filtración y se lavó con 3 porciones de DMF, 3 porciones de metanol y 3 porciones de DCM. La resina se secó en vacío durante la noche.
F. Escisión del soporte de resina
El producto de la etapa E se separó de la resina con una solución mezcla de TFA/agua 90:10. Se evaporó la solución separadora. El producto se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa en una columna de 20x100 mm J'sphere H-80 YMC usando un gradiente de agua/acetonitrilo/TFA de 90:10:0,1 a 10:90:0,1. El producto se liofilizó y analizó por ES/MS y HPLC de fase inversa.
Los compuestos 478-481 se prepararon de forma similar de acuerdo con el procedimiento anterior seleccionando y sustituyendo apropiadamente el ácido bencenoborónico en la etapa E.
Ejemplo 28 Ensayo in vitro: células hFSH-R CHO Preparación de materiales biológicos
Se compraron de Gibco BRL (Gaithersburg, MD) medio alfa esencial mínimo (MEM-alfa), suero fetal bovino (FBS), penicilina, estreptomicina, geneticina, tripsina-EDTA, solución salina equilibrada de Hanks (exento de cloruro cálcico, cloruro magnésico, sulfato magnésico o rojo de fenol; HBSS exento de Ca-Mg). Las células usadas para el bioensayo de FSH (rhFSHR-cLUC) eran células de ovario de hamster chino (K-1; ATCC) transformadas establemente con receptor de FSH humano (pSVK-FSHr) y un gen informador de cAMP luciferasa (CG\alpha-180LUC responsable). La hormona estimuladora de folículos se compró de Serono, Ltd (Norwell, MA).
Los cultivos de células rhFSHR-cLUC se mantuvieron en MEM-Alfa suplementado con 10% de FBS inactivado (HIFBS), 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y se incluyeron 0,1 g/l de genecitina para selección de células estables.
Procedimiento de ensayo de HFSHR
Después de 48 horas de haber cultivado las células en placas de cultivo estériles de 96 pocillos (Corning, Corning, NY) se eliminó el medio agotado y se añadieron a las células 50 \mul de medio de ensayo (medio de crecimiento modificado con 2% de HIFBS) que contenía IBMX (3-isobutil-1-metilxantina) 2 mM. Se añadieron los compuestos (25 \mul) en la concentración apropiada y, 5 minutos después, una dosis de EC_{70} de FSH (25 \mul; 160 ng/ml; 4,85 nM). Después de 10 min a 22,5ºC (temperatura ambiente) se finalizó la reacción añadiendo a cada pocillo 25 \mul de HCl 0,5 N. La cantidad del producto cAMP producida se midió por un radioinmunoensayo en una placa rápida FlashPlate (DuPont, Boston, MA). A cada placa se añadieron 60 \mul de tampón de placa rápida y seguidamente 40 \mul de patrón de muestra de células acidificada o cAMP; finalmente se añadieron 100 \mul de trazador de ^{125}I-cAMP. Las placas FlashPlates se sellaron, se incubaron durante la noche a temperatura ambiente y se sometieron a recuento en un contador Packard TopCount (Packard Instrument CO., Meriden, CT). Los resultados del inmunoradioensayo de aAMP se calcularon usando conversión de DPM y transformación log-logit del porcentaje de unión (programa Excel).
Preparación del compuesto a ensayar
Los compuestos a ensayar se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) al 30% a una concentración 10 mM antes de diluir a las concentraciones apropiadas en el medio de ensayo. La concentración final en DMSO en las células tratadas y en las células de control era de 0,75%. Los compuestos se ensayaron a una concentración final 50 \muM (ensayo principal) y los compuestos que presentaron una inhibición superior a 50% o una estimulación superior a 200% de la producción de cAMP se volvieron a ensayar en experimentos con dosis variables para calcular una EC_{50}.
Derivación y análisis de datos
Para experimentos individuales se ensayó una serie de muestras en las que se incluía un control con el vehículo (tampón de ensayo), un compuesto de referencia (hFSH) en un intervalo de concentraciones diseñado para obtener una respuesta de mínima a máxima, y varias concentraciones de los compuestos a ensayar junto con una concentración de EC_{70} de patrón (reto de hFSH). Cada compuesto se ensayó por duplicado para la primera evaluación y por cuadriplicado para los experimentos de evaluación de dosis. Se calcularon los datos en bruto del radioinmunoensayo de cAMP (pmol) para obtener el pmol de cAMP medio producido/ml y la inhibición porcentual se calculó como se indica seguidamente:
% de inhib. = [1-(pmol medio_{\text{compuesto a ensayar+patrón}})/(pmol medio _{patrón})] x 100
Los valores de EC_{50} se calcularon a partir de los datos de concentración-inhibición mediante análisis de los datos transformadosa formato de log-logit.
TABLA 5
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Ejemplo 29 Ensayos in vitro: células granulosa de rata Preparación de materiales biológicos
Se compró de Sigma (St. Louis, MO).insulina, dietilestilbesterol, androstenodiona, forskolina y DMSO. La fungizona, penicilina/estreptomicina, suero fetal bovino inactivado térmicamente, tratado con carbón vegetal (CT-HI-FBS) y el medio Eagle modificado según Dulbecco:Hams F12 que contenía Hepes 15 mM y l-glutamina (DMEM:F12) se compraron de GIBCO BRL (Grand Island, NY).
Se recibió de Ogden Bioservices Corporation, Rockville, MD FSH ovino (NIADDK-oFSH-17; potencia de FSH = 20 NIH-FSH-S1 U/mg; contaminación de LH = 0,04 veces NIH-LH-Si). La FSH humana (Fertinex) se compró de Serono Pharmaceutical (Framingham, MA). Se compró de Sigma (St. Louis, MO) gonadotropina humana coriónica (hCG).
Cultivo de células granulosa
Se implantó un pelet individual (Innovative Research of America, Sarasota, FL) que contenía 2,5 mg de dietilestilbesterol (DES) durante tres días en ratas hembra intactas inmaduras (cepa derivada de Wistar; 21-23 días de edad). Al tercer día, se sacrificaron los animales, se extrajeron los ovarios y se aislaron las células granulosa esencialmente como lo describen Haynes-Johnson y otros, Biol. Reprod. 61 (1), 147-153 (1999). Las células granulosa se cultivaron a una densidad de 300.000 células por ml, habiéndose añadido 0,2 ml a cada pocillo de una placa de cultivo de 96 pocillos (Corning, NY). Los cultivos se incubaron a 37ºC en un incubador humidificado (95% de aire, 5% de CO_{2}) durante la noche (18 h).
Para determinar la producción de estrógenos estimulada por LH, se trataron ratas hembra inmaduras de aproximadamente 28 días con 75 IU de gonadotropina de suero de yegua embarazada (PMSG) y se sacrificaron 48 horas después. Las células de granulosa de folículos grandes (no de corpora lutea) se expresaron en el medio siguiendo el procedimiento indicado antes. Las células granulosa se cultivaron a una densidad de 300.000 células/ml con 02 ml de suspensión de células que se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
Procedimiento de ensayo
Se preparó androstenodiona (100.000x) disolviendo el esteroide en etanol del 100% y posteriormente se diluyó a una concentración final de 10^{-7} M que contenía 0,1% de etanol en el medio de ensayo. El medio de ensayo estaba exento de suero, exento de DES, medio exento de insulina, preparado añadiendo 5 ml de penicilina.-estreptomicina, 1,5 ml de fungizona y 5 \mul de androstenodiona a 493,5 ml de medio DMEM F-12.
Los compuestos a ensayar se disolvieron en dimetilsulfóxido al 30% (DMSO) a una concentración de 10 mM antes de diluir a las concentraciones apropiadas en el medio de ensayo. La concentración final de DMSO en las células tratadas y en las células de control era de 0,75%. Los compuestos se ensayaron a una concentración final máxima de 50 \muM (ensayo principal) y los compuestos que presentaron una inhibición superior a 50% o una estimulación de la producción de cAPM superior a 200% se ensayaron nuevamente en experimentos de intervalos de dosis para calcular la EC_{50}.
Las placas de ensayo que contenían las células de granulosa se preincubaron durante 18 h a 37ºC con una humedad de 100%, 95% de aire y 5% de CO_{2}. Se eliminó el medio agotado y se añadieron a las células 50 \mul de medio de ensayo (DMEM:F12) que contenía IBMX (3-isobutil-1-metil-xantina) 2 mM. 5 min después, se añadieron los compuestos (25 \mul) a la concentración apropiada para una dosis de EC_{70} de FSH (25 \mul; 50 ng/ml; 1,4 nM). Después de 30 min a 22,5ºC (temp. ambiente), se finalizó la reacción añadiendo 25 \mul de ácido clorhídrico 0,5 N a cada pocillo. La cantidad producida de cAMP se midió mediante un radioinmunoensayo en una placa rápida FlashPlate (DuPont, Boston, MA). A cada placa se añadieron 60 \mul de tampón para placa rápida y seguidamente 40 \mul de muestra acidificada de células o patrón de cAMP; finalmente, 100 \mul de marcador ^{125}I-cAMP. Se sellaron las placas, se incubaron durante la noche a temperatura ambiente y se sometieron a recuento en un contador Packard TopCount (Packard Instrument, Co., Meriden, CT). Los resultados del radioinmunoensayo de cAMP se calcularon usando conversión de DPMN y transformación log-logit del porcentaje de unión (programa Excel).
Producción de progesterona y estradiol
Se usaron los efectos del antagonista de FSH sobre la producción de esteroides de células granulosa de ratas para confirmar que los efectos sobre la producción de cAMP también causaban cambios en la producción de progesterona y estradiol, los esteroides biológicamente relevantes in vivo. Se incubaron células granulosa, preparadas como se ha descrito, en ausencia o presencia de los compuestos a ensayar para intervalos entre 12 y 48 h con el fin de determinar los efectos del compuesto sobre la producción de progesterona y estradiol estimulada por HSH. Al final de la incubación, se aspiró el medio (usando una pipeta multicanales) en las correspondientes placas de microtitulación y se almacenaron a -20ºC hasta que se midió la concentración de estradiol y progesterona con el radioinmunoensayo.
Radioinmunoensayo de estradiol y progesterona
Las concentraciones de E y P (estreptomicina y penicilina) en el medio de los mismos pocillos de cultivo se midieron usando kits Coat-A-Count de radioinmnoensayo de [^{125}I]-progesterona y [^{125}I]- estradiol (Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA). De acuerdo con las hojas de especificaciones del fabricante, el anticuerpo antiprogesterona reacciona cruzadamente 2% con 20ª-dihidroprogesterona, 2,4% con 11-desoxicortisol, 1,7% con 11-desoxicorticosterona y 1,3% con 5b-embarz-3,20 diona. La reactividad cruzada de pregnenolona, 17a-hidroxiprogesterona y testosterona era menor que 0,4%. El límite de detección del ensayo era de 0,03 ng/ml. El anticuerpo antiestradiol reacciona cruzadamente 10% con estrona, 4,4% con equilenina, 1,8% con glucorónido de estrona, 0,3% con estriol y menos de 0,1% con otros estrógenos y andrógenos. El límite de detección era de 8 pg/ml.
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TABLA 6
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Ejemplo 30 Ensayo in vivo Inhibición de la proliferación ovárica estimulada por FSH
A ratas hembra Wistar inmaduras de 21 días de edad (Charles River) se implantan bombas Alzet (Alza Corp.) que contienen FSH humana a una concentración calculada para suministrar 4-8 IU de hFSH por día. A los animales se administra un vehículo o el compuesto a ensayar a un nivel de dosificación de 20 mg/kg de compuesto (BID) disuelto en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Al tercer o cuarto día se toman muestras de sangre por punción orbital para medir estrógenos y progesterona en suero e, inmediatamente después, se recogen ovarios y útero, se pesan y se preparan para examen histológico. El efecto del compuesto ensayado se determina midiendo el peso de ovarios y útero recogidos de los animales tratados con el compuesto y comparándolo con el peso de los ovarios y úteros recogidos de los animales tratados con vehículo.
Interrupción del ciclo de estro de 4 días
Se controlaron dos ciclos de estro consecutivos de ratas Wistar hembra maduras (250 g) para seleccionar animales con ciclos de estro regulares de 4 días. A la mañana del estro, los animales se asignaron al azar a grupos de tratamiento. Comenzando a la mañana del estro y continuando durante 2 ciclos del estro, se administró oralmente a los animales un vehículo o un compuesto a ensayar a una concentración de 20 mg/kg, BID. Al final del segundo ciclo del estro, se recogieron muestras de sangre por punción orbital por la mañana del estro. Se sacrificaron los animales y se hizo el recuento de huevos ovulados en el oviducto.
TABLA 7
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Efectos sobre la espermatogénesis en ratas macho inmaduras
Ratas Wistar macho inmaduras (Charles River), de 21 días de edad, se trataron con antagonista de FSH a una concentración de 20 mg/kg BID durante 25 días. En recipientes que contenían EDTA, se tomaron muestras de sangre por punción orbital el penúltimo día del tratamiento, inmediatamente antes de suministrar la dosis oral y 3 horas después de la dosis. Se recogieron nuevamente muestras de sangre el último día del tratamiento, antes de administrar el compuesto. Se midieron las concentraciones de LH, FSH y testosterona en suero. La testosterona se midió usando un kit Coat-A-Count Diagnostic Products Corp.) y las concentraciones de la hormona luteína y la hormona estimuladora de folículo se midió como se ha establecido antes. Al final del período de tratamiento, se sacrificaron los animales, se recogieron y pesaron los testículos y las próstatas y se prepararon los testículos para examen histológico. La presencia de esperma en los testículos se evaluó por tinción con hematoxilina y eosina y en portaobjetos separados por tinción con BERG (REF, 1963).
TABLA 8
141
Si bien la memoria anterior describe los principios de la presente invención con ejemplos aportados a fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales dentro del ámbito de las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.

Claims (39)

1. Un compuesto de la fórmula
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en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} carbonilo, perhaloalquilo C_{1-6}, fenilo, fenilalquilo C_{1-6}-, fenilcarbonilo-, piridilo, piridil alquilo C_{1-6}, piridilcarbonilo, tienilo, tienilalquilo C_{1-6} y tienilcarbonilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido en ellos el fenilo, piridilo o tienilo con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},estando alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con un fenilo, piridilo, tienilo o furilo; fenilo, piridilo, tienilo o furilo que opcionalmente está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{2-6}-, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo CH_{2}-, -CH_{2}-ciclohexilo-CH_{2}-, -CH_{2}-fenilo-CH_{2}-, -C(O)-CH_{2}-fenilo-CH_{2}-, -C(O)-alquilo C_{1-6}- y -ciclohexilo-CH_{2}-ciclohexilo;
estando el sustituyente R^{4} insertado en el compuesto de fórmula (I) de izquierda a derecha, como se define;
alternativamente, R^{2}, R^{3} y R^{4} se pueden conjuntar con los dos átomos de N de la molécula de diamina para formar
143
alternativamente, R^{3} se puede conjuntar con R^{2} como -alquilo C_{2-3}- con tal de que R^{4} sea alquilo C_{2-6}-;
L se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo C_{3-6}- (en el que el cicloalquilo está sustituido con R^{5} y R^{6}) un compuesto bicíclico de la fórmula
144
(en el que el punto de unión del compuesto bicíclico es cualquier átomo de carbono de la porción alquílica y en el que la porción aromática del compuesto bicíclico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}) o -N(alquilo C_{1-6})_{2}) y -(CH_{2})_{m}-CR^{8}R^{5}R^{6};
m es de 0 a 3;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo (que pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), -N((alquilo C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6} carbonilamino o alquil C_{1-6} sulfonilamino), biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, N-metilpirrolidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, cicloalquenilo C_{3-6} (en el que el grupo cicloalquenilo contiene uno o dos dobles enlaces), un heteroarilo de seis miembros (heteroarilo de seis miembros que contiene de uno a tres átomos de N) y un heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros que contiene un azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un átomo de carbono; y en el que el heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi o NO_{2};
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi y fenilo (fenilo que opcionalmente puede sustituirse con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquil C_{1-6}, alcoxi C_{1-.6}, trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo;
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6};
Z se selecciona entre el grupo constituido por -SO_{2}-, -C(=O)- y -C(=O) y -C(=O=NH-;
p es de 0 a 1;
145
se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, qunolinilo, tienilo y furilo;
X se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, acetamido, -NH_{2}, -NH (alquilo C_{1-6}) y -N(alquilo C_{1-6});
n es de 0 a 3;
Y se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, -O-fenilo, NH-, fenilo, naftilo (estando fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, NO_{2}, ciano, metiltio, acetamido, formilo, amino, aminocarbonilo, -NH-alquilo C_{1-6}, -N(alquilo C_{1-6})_{2}, -COOH, -COO(alquilo C_{1-6}), -COO(alquilC_{1-6}fenilo), alquil C_{1-6} carbonilamino, alquil C_{1-6} aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-6} aminosulfonilo o di(alquil C_{1-6})aminosulfonilo), bifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, diantrenilo, dibenzotienilo, fenoxatiinilo, un heteroarilo de seis miembros (heteroarilo de seis miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno) y un heteroarilo de cinco miembros (heteroarilo de cinco miembros que contiene un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno, que opcionalmente contiene de uno a tres átomos de nitrógeno adicionales); en el que el punto de unión del heteroarilo de cinco o seis miembros es un átomo de carbono; y en el que el hereroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, NO_{2}, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo, -NH-alquilo C_{1-6}, NH(alquilo C_{1-6})_{2}, COOH, -COO(alquiloC_{1-6}) o -COO(alquil C_{1-6} fenilo),
q es de 0 a 1 ;
con tal de que, cuando q es 1, n es 0;
y estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, metilcarbonilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo, fenilcarbonilo, piridilo, piridilcarbonilo, tienilo, tienilmetilo y tienilcarbonilo (en los que el fenilo, piridilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro), y
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, -CH=CH- (opcionalmente sustituido con fenilo, piridilo o tienilo; estando el fenilo, piridilo, o tienilo además opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi o nitro), -C\equivC- (opcionalmente sustituido con fenilo, piridilo o tienilo, estando el fenilo, piridilo o tienilo además opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi y nitro).
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son los mismos y son hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} no son hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2} y R^{3} forman conjuntamente alquilo C_{2-3} y R^{4} es alquilo C_{2-6}.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{2}, R^{3} y R^{4},, junto con los dos átomos de nitrógeno de la porción diamina de la molécula forman
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7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{2-6}-, -ciclohexilo, -CH_{2}-ciclohexilo-CH_{2}-, -ciclohexilo-CH_{2}ciclohexilo- y -CH_{2}-fenilo-CH_{2}-.
8. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que L se selecciona entre el grupo constituido por -ciclopropilo-, -ciclohexilo-, (estando el ciclopropilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con R^{5} y R^{6}),
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9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo (fenilo que opcionalmente está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, nitro, acetomido, amino, alquil C_{1-3} amino, o di(alquil C_{1-3})-amino, N-metilpirrolidinilo, 3,4-metilendioxifenilo, biciclo[4.2]octa-1,3,5-trienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, cicloalquenilo C_{3-8} (cicloalquenilo que contiene uno o dos dobles enlaces), tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y triazinilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, alcoxi C_{1-3}, hidroxi y fenilo (fenilo que opcionalmente está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo o trifluorometoxi); con tal de que R^{6} sea fenilo sólo cuando R^{5} es fenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
148
se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, quinolilo y tienilo.
13. El compuesto de le reivindicación 1 en el que X se selecciona entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetamido, amino, alquil C_{1-3} amino y di(alquil C_{1-3})amino.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo (estando fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3} amino, di(alquil C_{1-3})amino, carboxi, -COO(alquilo C_{1-3}), -COO(alquil C_{1-3} fenilo), alquil C_{1-4} aminosulfonilo o alquil C_{1-4}carbonilamino), 3,4-metilendioxifenilo, diantrilo, dibenzotienilo, fenoxatiinilo, un heteroarilo de 5 miembros (heteroarilo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que opcionalmente contiene un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno) y un heteroarilo de 6 miembros (heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente contiene un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno); en el que el heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, nitro, ciano, metiltio, acetamido, amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3} amino o di(alquil C_{1-3})amino; y en el que el punto de unión del heteroarilo de 5 o 6 miembros es un átomo de carbono.
15. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{5}, R^{6}, p, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
150 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
151
en la que m, R^{5}, R^{6}, p, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
152 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
17. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
153
en la que m e Y se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
154 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
155 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
18. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6} e Y se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
157 
\newpage
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
19. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6}, p, 
\;
159 
\;
y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
161 
\newpage
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
20. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la estereoespecifidad e Y se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
Estéreo \hskip3cm Y R 2-metilfenilo R 2-clorofenilo R 3-fluorofenilo S 2-metilfenilo S 2-clorofenilo S 3-fluorofenilo
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\newpage
21. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la R^{5}, R^{6}, 
\;
164 
\;
, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
165
166
167 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
168 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\newpage
22. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que p, m, 
\;
170 
\;
y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
171
172
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
173
en la que R^{5}, 
\;
174 
\;
e Y se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
24. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, R^{6}, Z, 
\;
177 Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por:
178
179
180
181 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
25. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
182
en la que R^{4}, m, R^{5}, R^{6}, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
183 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
26. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
184
en la que R^{4}, R^{5}, 
\;
185 
\;
y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
186 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
27. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m e Y se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
188
189 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
28. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5}, 
\;
191 
\;
y X se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
192 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
29. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
193
en la que Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
\newpage
30. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
195
en la que Y es del grupo constituido por
Y 2-metilfenilo 2-clorofenilo 3-fluorofenilo
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
31. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
196
en la que X, n y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
197 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
32. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
33. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y L se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
201
202
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
34. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
203
en la que Y y la estereoespecifidad se seleccionan concertadamente entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
204
y sus estereoisómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
35. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
205
206 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
208
209 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
211
212 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
213
y sus estereosiómeros y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
36. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.
37. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, una composición de la reivindicación 36 o una composición producida por el método de la reivindicación 37, para uso en el tratamiento de una dolencia o trastorno mediado por el receptor de FSH.
39. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, una composición de la reivindicación 36 o una composición producida por el método de la reivindicación 37, para uso en el tratamiento de una dolencia o trastorno seleccionado entre el grupo constituido por fibroides del útero, endometriosis, enfermedad ovárica policística, hemorragia uterina disfuncional, cáncer de mama o de ovario; empobrecimiento de oocitos, reducción de espermatocitos; o para anticoncepción femenina o masculina.
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