ES2249722T3 - Antagonistas de receptor de opioides. - Google Patents

Antagonistas de receptor de opioides.

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ES2249722T3 ES03733973T ES03733973T ES2249722T3 ES 2249722 T3 ES2249722 T3 ES 2249722T3 ES 03733973 T ES03733973 T ES 03733973T ES 03733973 T ES03733973 T ES 03733973T ES 2249722 T3 ES2249722 T3 ES 2249722T3
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Charles Howard Mitch
Steven James Quimby
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereoméros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Antagonistas de receptor de opioides.
La presente invención está en el campo de la química médica. La invención se refiere específicamente a compuestos útiles como antagonistas opioides, a procedimientos de tratamiento, a procedimientos de uso y a composiciones farmacéuticas de los mismos.
Antecedentes
Se informa generalmente de tres tipos de receptores opioides, mu, kappa y delta. Pruebas recientes apuntan a que las interacciones entre las combinaciones de dímeros receptores de receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros) también contribuyen a la actividad opioide. Los receptores opioides y su regulación normal o falta de la misma, han estado implicados en estados de enfermedad que incluyen síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y traumatismo en animales. Por lo tanto, no sorprende que la capacidad para unirse antagonísticamente a los receptores opioides haya demostrado producir efectos de mejora, preventivos y/o de tratamiento en animales que incluyen seres humanos aquejados de uno o más de estos estados de enfermedad.
Más recientemente, se ha descubierto que los antagonistas de los receptores opioides aumentan el consumo de energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas mientras se mantiene la masa muscular. Estos descubrimientos indican que un antagonista opioide eficaz puede ser útil en la prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad. Considerando el porcentaje de la población que es obesa en las sociedades occidentales y los costes indirectos asociados con el tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y de enfermedades relacionadas, el impacto de estos descubrimientos no puede exagerarse.
Aunque se han descrito muchos antagonistas opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o mejores o más eficaces que tengan un beneficio total para el paciente con pocos efectos secundarios o de poca importancia. La Patente de Estados Unidos Nº 4.891.379 describe antagonistas opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. El desarrollo clínico de un compuesto reivindicado en la Patente de Estados Unidos Nº 4.191.771 fue interrumpido debido a las pobres características de biodisponibilidad. Se han preparado análogos bicíclicos de fenilpiperidina y se presentan como antagonistas opioides por Wentland, y col., Biorgarnic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626; véase también Wentland, y col., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721. Finalmente, la solicitud de Patente Europea número 1 072592A2 presentada el 18 de mayo de 2000, describe compuestos de fenilpiperidina de fórmula I
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en la que A, D, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n tienen los significados dados en la descripción, que son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opioides tales como prurito.
A pesar de estas y otras descripciones de compuestos útiles como antagonistas del receptor de opioides, sigue existiendo una necesidad médica no satisfecha para el tratamiento o profilaxis seguro, eficaz y/o alternativo de enfermedades asociadas con receptores opioides, particularmente obesidad y enfermedades relacionadas.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere un compuesto de fórmula (I)
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o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención también proporciona un procedimiento para usar un compuesto de fórmula I para la preparación, tratamiento y/o mejora de los síntomas de la obesidad y de las enfermedades relacionadas.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I junto con un vehículo, diluyente y/o excipiente.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I que tiene mejor eficacia y bio-disponibilidad en comparación con los compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos 4.891.379 y en la solicitud de Patente Europea EP 1.072.592 A2.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y de enfermedades relacionadas incluyendo trastornos de alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de fármacos, trastornos de comportamiento compulsivo (tales como lamedura de la pata en perros), comportamientos adictivos tales como el juego.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) útil para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejora de los síntomas asociados con la obesidad y enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I útil en el tratamiento de la obesidad y de enfermedades relacionadas con potencial reducido para la inhibición de la enzima citocromo P450.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo, útil como supresor del apetito.
Descripción detallada de la invención
La expresión "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte al desarrollo de la reacción que solubiliza lo suficiente los reactivos para proporcionar un medio en el que se realice la reacción deseada.
La expresión "disolvente mutuo" significa un disolvente que se usa para disolver dos o más componentes de una reacción o mezcla por separado antes de la reacción o mezcla, es decir, un disolvente común a más de un reactivo o componente de una mezcla.
Como se usa en este documento, el término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como animales de compañía (perros y gatos y similares) y ganado. Los animales del ganado son animales criados para la producción de comida. Los rumiantes o animales "que rumian" tales como vacas, toros, vaquillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de comida tales como caimanes, búfalos de agua y aves corredoras (ratite) (por ejemplo, emu, rheas o avestruces).
El paciente preferido para el tratamiento o prevención es un ser humano.
Los términos "que trata" y "tratar", como se usan en este documento, incluyen sus significados aceptados generalmente, es decir, prevenir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, ralentizar, interrumpir o invertir el progreso o gravedad de una afección patológica, o una secuela de la misma, descrita en este documento.
En este documento, los términos "que previene", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan indistintamente y se refieren a reducir la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I incurra o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en este documento.
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para tratar una afección, o efectos perjudiciales de la misma, descritos en este documento, o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para antagonizar los receptores opioides que conseguir los objetivos de la invención.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento como adjetivo y significa sustancialmente no nocivo para el paciente receptor.
El término "formulación", como en formulación farmacéutica, o "composición farmacéutica" pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente activo (compuesto de fórmula I), y el/los ingrediente(s) inerte(s) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición fabricada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutico, o un compuesto de fórmula I y un co-antagonista farmacéuticamente aceptable de receptores opioides útiles en el tratamiento y/o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas donde puede ser beneficioso el antagonismo de los receptores opioides.
Las expresiones "obesidad y enfermedades relacionadas" o "enfermedades relacionadas" como se usan en este documento se refieren a los síntomas, enfermedades o afecciones provocadas por, exacerbadas por, inducidas por o auxiliares a la afección de estar obeso. Tales enfermedades, afecciones y/o síntomas incluyen pero sin limitación trastornos de alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductores, depresión, ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia.
La expresión "enzima citocromo P450" como se usa en este documento se refiere a la familia de enzimas compuesta por el sistema citocromo P450 normalmente denominado citocromo P. Cada vez es más obvio que la inhibición de una enzima o enzimas de esta familia está asociada con efectos nocivos que podrían amenazar la vida. Por ejemplo, la inhibición de la enzima Cyp2D6, un miembro de la familia citocromo P450, puede provocar graves interacciones fármaco-fármaco y/o sobredosis particularmente en los casos en los que los pacientes toman múltiples medicaciones. De esta manera, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas al tiempo que se minimizan interacciones no deseables de fármaco-fármaco en un paciente que también está bajo medicación con otro(s) fármaco(s) que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a dicho paciente.
El compuesto de la invención ilustrado en la fórmula I aparece en forma de isómero estereoquímico trans en virtud de los sustituyentes de las posiciones 3 y 4. Más específicamente, el grupo CH_{3}, en la posición 3 se encuentra en una configuración trans con respecto al grupo CH_{3} en la posición 4. Como tal, el compuesto puede existir en forma del isómero trans (+) de fórmula
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o del isómero trans (-) de fórmula
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La presente invención contempla los estereoisómeros individuales trans (+) y (-), así como la mezcla de estereoisómeros trans.
Además, para el grupo -CH_{2}CH_{2}C(OH)ciclohexilo existe la posibilidad de un centro quiral, es decir, el átomo de carbono unido al grupo OH es asimétrico. Por lo tanto, el compuesto puede existir además en forma de los estereoisómeros individuales R o S, o de la mezcla de isómeros, y todos se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Un compuesto más preferido de la invención es trans(+)-1-[3S-(3-hidroxi-3-ciclohexilpropil)]-3(R),4(R)-dimetil-4-(3-fenilcarboxamido)piperidina.
El compuesto de fórmula I forma sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con una gran diversidad de ácidos inorgánicos y orgánicos. El compuesto de fórmula I existe preferiblemente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Se prefiere más la sal clorhidrato, o la sal bisulfato del compuesto de fórmula I.
En otra realización, el/los compuesto(s) de la presente invención ha(n) mostrado efectos antiorexigénicos, y de esta manera es/son útil(es) como supresor(es) del apetito. Se ha observado una reducción de la ingestión de alimentos durante un período de tiempo con ratas alimentadas con una dieta que contenía un compuesto de la invención. De forma interesante, se descubrió que la reducción en la ingestión de alimentos era más significativa en cada momento para el compuesto de la presente invención que con el compuesto de ensayo clínico descrito en la Patente de Estados Unidos número 4.891.379.
Preparación del compuesto de la invención
El compuesto de la presente invención puede prepararse mediante diversos procedimientos conocidos para un especialista en la técnica. El procedimiento preferido implica transformar el grupo OH en la posición 3 del grupo fenilo de 3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina en un buen grupo saliente, por ejemplo, por formación de triflato o formación de mesilato seguido de un posterior ataque nucleófilo por parte de un grupo carbonilo o sintón del mismo. Después, el grupo carbonilo o sintón del mismo se convierte en el compuesto amida de fórmula I. El material de partida 3,4-dimetil-4-(fenil 3-sustituido)piperidina (1) se hace reaccionar con un agente de acilación apropiado (2) proporcionando el intermedio correspondiente (3) que se reduce en el intermedio (4) y después se convierte en el compuesto de la presente invención (6) mediante un intermedio triflato (5) en condiciones convencionales que se muestran en el Esquema 1.
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La primera etapa del procedimiento descrito anteriormente en el que X es hidroxi, necesita el uso de reactivos de acoplamiento empleados comúnmente en la síntesis de péptidos. Los ejemplos de tales reactivos de acoplamiento incluyen las carbodiimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida o N,N'-dietilcarbodiimida; los imidazoles tales como carbonildiimidazol; así como reactivos tales como N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ). El acoplamiento directo de un ácido carboxílico sustituido y una 4-metil-4-(fenil 3-sustituido)piperidina 3-sustituida (1) se realiza añadiendo aproximadamente una cantidad equimolar del material de partida piperidina a una solución del ácido carboxílico en presencia de una cantidad equimolar o de un ligero exceso de reactivo de acoplamiento. La reacción se realiza generalmente en un disolvente orgánico no reactivo tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida, y normalmente se completa en aproximadamente veinticuatro horas cuando se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 30ºC. Después, el producto se aísla típicamente por filtración. El producto acilado (3) formado de esta manera puede purificarse además, si es necesario, mediante cualquiera de los diversos procedimientos convencionales, incluyendo cristalización en disolventes comunes, cromatografía sobre soportes sólidos tales como sílice o alúmina, y técnicas de purificación relacionadas.
La reacción (como en el Esquema 1) en la que X es diferente de hidroxi se realiza como se indica a continuación. El grupo saliente preferido en esta reacción es cuando X es halógeno, especialmente cloro. La reacción puede realizarse combinando el derivado de ácido carboxílico sustituido con aproximadamente una cantidad equimolar de la 4-metil-4-(fenil 3-sustituido)piperidina 3-sustituida en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, dioxano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, benceno, tolueno y similares. Si se desea, puede utilizarse una base en la reacción de acilación cuando X es halógeno para que actúe como eliminador del ácido. Las bases usadas comúnmente incluyen carbonato sódico, carbonato potásico, piridina, trietilamina y bases relacionadas. Las bases tales como piperidina actúan por sí mismas como disolventes y no necesitan ningún disolvente adicional. La reacción se completa sustancial y generalmente después de aproximadamente dos a aproximadamente 200 horas cuando se realiza a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 200ºC, preferiblemente de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC. El producto de la reacción puede aislarse simplemente retirando el disolvente de reacción, por ejemplo por evaporación a presión reducida. Además, la mezcla de reacción puede añadirse al agua, y el producto puede recogerse por filtración o extraerse en un disolvente inmiscible en agua. De esta manera, el compuesto (3) aislado puede purificarse además, si se desea, mediante cualquiera de diversas técnicas bien conocidas. Un grupo R^{1} adecuado para la reacción anterior es metilo, etilo o similares.
El intermedio acilado (3) preparado como antes se reduce de acuerdo con procedimientos convencionales, proporcionando el intermedio (4) útil en la preparación de los presentes compuestos. Los agentes de reducción típicos adecuados para uso incluyen los agentes reductores de hidruro tales como hidruro de litio y aluminio e hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio, que se prefiere. Típicamente, un exceso de agente de reducción se combina con el intermedio acilado en un disolvente mutuo. La reacción se completa sustancialmente después de aproximadamente una a aproximadamente 12 horas cuando se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. Después, el intermedio deseado (4) puede aislarse mediante procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.
El intermedio (4) también puede prepararse mediante la sustitución directa de un compuesto sustituido con halógeno por el intermedio 3,4-dimetil-4-(fenil 3-sustituido)piperidina. Esta reacción se representa mediante el siguiente esquema (2) en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo; R^{3} es ciclohexilo; Z es -CH(OH)-; e Y es halógeno.
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La reacción anterior (esquema 2) se realiza combinando cantidades aproximadamente equimolares de los dos materiales de partida (compuestos 1 y 2b) (sales, estereoisómeros y racematos de los mismos) en un disolvente mutuo. Puede emplearse un ligero exceso del compuesto sustituido con halógeno (2b) para garantizar que se completa la reacción. Los disolventes mutuos típicos adecuados para uso en esta reacción incluyen disolventes apróticos tales como N,N-dimetilformamida y similares. Además, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base, tal como bicarbonato sódico, que actúa como un eliminador de ácido para el ácido hidrohálico, que se forma como subproducto de la reacción. La reacción se completa generalmente después de aproximadamente 30 minutos a 24 horas cuando se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. El producto se aísla y se purifica, si es necesario, mediante procedimientos convencionales o procedimientos de aislamiento descritos en este documento.
Otros procedimientos para preparar los intermedios (3) y/o (4) o análogos de los mismos se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.081.450 y 4.191.771, en la solicitud de Patente Europea EP.1 072 592 A2 y en las referencias descritas en esos documentos.
Sin embargo, el intermedio (4) preparado, se activa en el grupo hidroxi por reacción con un anhídrido metanosulfónico, anhídrido tríflico, u otros reactivos conocidos para un especialista en la técnica para convertir el grupo hidroxilo en un buen grupo saliente formando un intermedio aislable triflato o mesilato. El intermedio triflato, por ejemplo, se convierte en el compuesto (5) por ataque nucleófilo de un grupo carbonilo o sintón del mismo seguido de esterificación. En un modo de reacción preferido, el grupo carbonilo se inserta mediante el uso de reactivos de paladio (reacción de inserción de carbonilo) normalmente acompañado de esterificación in situ, proporcionando el éster (5) (donde R^{a} es alquilo C_{1}-C_{4} o bencilo). El éster (5) se convierte en la amida (6) en condiciones de aminolisis en un tubo cerrado herméticamente o en otras condiciones de reacción conocidas para un especialista en la técnica. Una vía alternativa que implica la conversión directa de un intermedio triflato en una carboxamida se ilustra en Wentland, y col., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626 y también en Wentland, y col., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721. Para el compuesto de la presente invención, se descubrió que la vía que implica convertir el triflato en un intermedio éster aislable era la más practica y por lo tanto preferida. En la sección experimental se encuentra más información para preparar el compuesto de fórmula I.
Las sales de piperidinas se preparan mediante procedimientos empleados comúnmente para la preparación de sales de amina. En particular, las sales de adición de ácidos de las piperidinas se preparan por reacción de la piperidina con un ácido apropiado de pKa menor de aproximadamente 4, generalmente en un disolvente orgánico no reactivo. Los ácidos adecuados incluyen ácidos minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares. También se usan ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido cloroacético y similares. Los disolventes convencionales usados en la reacción incluyen acetona, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato etílico y similares. Las sales cuaternarias pueden prepararse generalmente de la misma manera por reacción de la piperidina con un sulfato de alquilo o haluro de alquilo, por ejemplo, sulfato de metilo, yoduro de metilo, bromuro de etilo, yoduro de propilo y similares.
El derivado de 3,4-dimetil-4-(3-hidroxi- o -alcanoiloxifenil)piperidina (1) empleado como material de partida en la síntesis del compuesto de la presente invención se prepara mediante los procedimientos generales indicados por Zimmerman en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.081.450 y 4.191.771 y en las referencias de esos documentos, y en los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 1 072 592 A2 y modificaciones conocidas y aplicables de los mismos. Las referencias anteriores para la preparación del material de partida derivado de 3,4-dimetil-4-(3-hidroxi-o-alcanoiloxifenil)piperidina (1) se incorporan como referencia en su totalidad cuando pueden aplicarse.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros resueltos. El procedimiento preferido empleado para preparar los materiales de partida resueltos usados en la síntesis de estos compuestos incluye tratar una 1,3-dialquil-4-metil-4-(3-alcoxifenil)piperidina con ácido (+)- o (-)-dibenzoiltartárico, proporcionando el intermedio resuelto. Este compuesto se desalquila en la posición 1 con cloroformiato de vinilo y finalmente se convierte en el isómero 4-(3-hidroxifenil)piperidina deseado.
Como se entenderá por parte de un especialista en la técnica, los estereoisómeros individuales trans del compuesto de la presente invención también pueden aislarse con ácido (+)- o (-)-dibenzoiltartárico, u otros agentes de resolución y/o técnicas conocidas para un especialista en la técnica, a partir de la correspondiente mezcla racémica del compuesto de la invención.
Experimental
El siguiente Ejemplo ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de la presente invención.
Ejemplo Síntesis de 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida Síntesis de 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
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Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un embudo de adición y entrada de nitrógeno con 2 g (5,8 mmol) de trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina preparada siguiendo el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.191.771. Después, el matraz se cargó con 3,2 ml (23,0 mmol) de trietilamina y 35 ml de diclorometano. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, a la reacción se le añadieron gota a gota 2,3 g (6,4 mmol) de N-feniltrifluorometanosulfonimida en 5 ml de diclorometano mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró sobre un rotavapor, produciendo 4,3 g de producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico conc. al 1%/etanol al 10% en cloroformo, produciendo 2,0 g (4,2 mmol) de 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico. EM por Electronebulización ión M+1 = 476,6, ^{1}H RMN.
Síntesis de éster metílico del ácido 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]benzoico 
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Se cargó un tubo cerrado herméticamente de 100 ml con 2 g (4,2 mmol) de 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico, 94 mg (0,42 mmol) de acetato de paladio, 465 mg (0,84 mmol) de dppf, 1,29 ml (9,2 mmol) de trietilamina, 20 ml de metanol y 32 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Se burbujeó monóxido de carbono por debajo de la superficie en la reacción durante aproximadamente diez minutos. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 65ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró en un rotavapor hasta un residuo. Al residuo se le añadió agua (aproximadamente 100 ml) seguido de extracción de la fase orgánica con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre cloruro sódico/sulfato sódico, se filtraron y después se concentraron, produciendo 2,4 g de producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico conc. al 1%/etanol al 10% en cloroformo, produciendo 0,7 g (1,8 mmol) de éster metílico del ácido 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]benzoico. EM-HPLC = 100% ión M+1 388,23.
Síntesis de 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 
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9 
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Se cargó un tubo de reacción con 0,7 g (1,8 mmol) de éster metílico del ácido 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]benzoico, 5 mg de cianuro sódico y 30 ml de metanol. Se burbujeó amoniaco por debajo de la superficie en la reacción durante diez minutos y después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 85ºC durante seis horas. La reacción se completó o se finalizó sustancial mediante la adición diaria de cianuro sódico y amoniaco durante un período de siete días o hasta que la reacción se completó satisfactoriamente mediante análisis por HPLC. Se tiene cuidado al enfriar el tubo entre 0ºC y temperatura ambiente antes de la adición de cada nuevo lote de cianuro sódico y amoniaco. La mezcla de reacción se concentra en un rotavapor, produciendo 0,6 g de producto bruto. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con hidróxido amónico conc. al 1%/etanol al 10% en cloroformo, produciendo 260 mg (0,7 mmol) de 3-[1-(3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida. HPLC = 98%, EM por Electronebulización ión M+1 = 373,1,
^{1}H RMN.
Procedimiento para usar la invención
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para bloquear el efecto de los agonistas en los receptores mu, kappa y/o delta. Como tal, la presente invención también proporciona un procedimiento para bloquear un receptor mu, kappa y delta o una combinación de receptores (heterodímero) de los mismos en mamíferos que comprende administrar a un mamífero que requiere el bloqueo de un receptor mu, kappa o delta o combinaciones de receptores mu, kappa y/o delta, una dosis que bloquea el receptor de un compuesto de fórmu-
la I.
La expresión "dosis que bloquea el receptor", como se usa en este documento, significa una cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para bloquear un receptor mu, kappa o delta o combinación de receptores (heterodímero) de los mismos después de la administración a un mamífero que requiere el bloqueo de un receptor mu, kappa o delta o combinación de receptores (heterodímero) de los mismos. Los compuestos activos son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones al día estarán normalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, en dosis unitarias o divididas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto administrado realmente se determinará por parte de un médico en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la elección del compuesto a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía de administración elegida, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. Los compuestos pueden administrarse mediante diversas vías tales como las vías oral, transdérmica, subcutánea, intranasal, intramuscular e intravenosa.
Se ha mostrado que diversas funciones fisiológicas están sometidas a una influencia por el receptor mu, kappa o delta o una combinación de receptores (heterodímeros) de los mismos en el cerebro. Como tales, se cree que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de tratar diversos trastornos en mamíferos asociados con estos receptores tales como trastornos de alimentación, sobredosis de opioides, depresión, fumar, alcoholismo, disfunción sexual, choque, apoplejía, lesión espinal y traumatismo craneal. Como tal, la presente invención también proporciona procedimientos para tratar los trastornos anteriores en las proporciones indicadas anteriormente bloqueando el efecto de los agonistas en un receptor mu, kappa, delta o una combinación de receptores (heterodímeros) de los mismos. Se ha descubierto que el compuesto de la presente invención muestra una excelente actividad en un ensayo de unión a receptores de opioides que mide la capacidad de los compuestos para bloquear el receptor mu, kappa, o delta o una combinación de receptores (heterodímero) de los mismos.
Además, se ha descubierto que el compuesto de la presente invención muestra un aumento no esperado y significativo de la eficacia en comparación con compuestos descritos en la solicitud de Patente Europea número 1 072592A2 (es decir, el compuesto del ejemplo 2). El compuesto de la presente invención también es único porque además de una eficacia mayor o comparable sobre los compuestos descritos, también proporciona características de biodisponibilidad significativamente mejores. El aumento de la eficacia y las características de biodisponibilidad superiores del presente compuesto no se apreciaron ni se sugirieron por parte de la técnica anterior. De esta forma, se cree que la presente invención proporciona ventajas verdaderamente no esperadas y superiores con respecto a la técnica anterior (véase la Tabla (1) mostrada más adelante).
Ensayo de Unión de GTP\gammaS
Se desarrolló un formato de ensayo GTPgS basado en SPA basado en formatos de ensayo previos de opioides (Emmerson y col., J. Pharm. Exp Ther 278, 1121, 1996; Horng y col., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) y muscarínicos (DeLapp y col., JPET 289, 946, 1999). Las membranas se resuspendieron en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. Se añadieron cincuenta ml del compuesto GTP\gamma[35S], suspensión de membrana (20 microgramos/pocillo) y perlas SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 mg/pocillo) a placas de ensayo de 96 pocillos de fondo transparente. Se añadió GDP (200 mM) a la solución de membrana antes de la adición a las placas de ensayo. Las placas se cerraron herméticamente y se incubaron durante cuatro horas a temperatura ambiente, después se colocaron en un refrigerador durante toda la noche para permitir que las perlas se sedimentasen. Se determinó que la estabilidad de señal a 4ºC era > 60 horas. Las placas se calentaron a temperatura ambiente y se contabilizaron en un contador de escintilación Wallac Microbeta. Para los ensayos de antagonistas, se añadieron agonistas específicos en las siguientes concentraciones: (MOR) DAMGO 1 micromolar, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) U69593 300 nM. Los valores de Kb se determinaron mediante la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 22, 3099, 1973).
La Tabla 1 proporciona un resumen de la actividad in vitro en un ensayo antagonista funcional de GTP-\gamma-S. Estos datos demuestran que el compuesto de fórmula I es al menos 2 veces más potente que el compuesto de fórmula (II) (el compuesto más cercano ilustrado en la solicitud de Patente Europea Nº 1072592 A2), y potencia comparable en comparación con el compuesto (III), un ensayo clínico previo discontinuo para la biodisponiblidad no aceptable que se describe y reivindica en la Patente de Estados Unidos Nº 4.891.379.
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TABLA 1 
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10 
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11 
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La Tabla 2 proporciona datos que demuestran que el compuesto de fórmula (I) también muestra mejor biodisponibilidad que el compuesto de fórmula (III), un candidato de ensayo clínico previo descrito y reivindicado en la Patente de Estados Unidos Nº 4.891.379.
TABLA 2 
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12 
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El compuesto de fórmula I, además de mejor eficacia y bio-disponibilidad en comparación con compuestos descritos anteriormente, también muestra un potencial significativamente menor para inhibir el sistema de enzima citocromo P450, un descubrimiento sorprendente e inesperado que representa mejor seguridad y un potencial reducido para interacciones de fármaco-fármaco etc. El potencial reducido para la inhibición de citocromo P450 se descubrió usando un ensayo convencional que controla la capacidad del compuesto para inhibir Cyp2D6, un miembro de la familia de enzimas citocromo P450. El protocolo y resultados comparativos se proporcionan a continuación.
Ensayo para la inhibición de la actividad de CYP2D6
La inhibición de la actividad de citocromo 2D6 (CYP2D6) humano se estudió usando un ensayo de selección de alto rendimiento validado. Se suministraron 3\mul de alícuota de una solución madre 8 mM del compuesto a 397 \mul de tampón fosfato (50 mM) pH 7,4 dando lugar a un concentración inicial de 60 \muM. Las soluciones de dosis del compuesto se prepararon mediante diluciones en serie produciendo concentraciones de 60, 19,4, 6,28, 2,03, 0,66, 0,21, 0,069 y 1 \muM. Se preparó una solución madre de NaDPH 6 mM mediante la adición de 100 mg de NaDPH a 20 ml de tampón pH 7,4. Se añadieron 600 \mul de alícuota de microsomas de hígado humano (HLM-20,0 mg/ml) a 20 ml de tampón fosfato, pH 7,4, produciendo una solución de 0,6 mg/ml de HLM. A la mezcla de HLM se le añadieron 120 \mul de una solución de bufurolol 10 mM (sustrato de CYP2D6) produciendo una concentración final de bufaralol de 60 \muM. A cada placa de ensayo se le añadieron 100 \mul de las soluciones de dosis del compuesto, 25 \mul de NaDPH y 25 \mul de solución de HLM/bufurolol. Las muestras se incubaron a 37ºC durante 10 minutos y la reacción se inactivó con 25 \mul de una solución de ácido perclórico al 2%, seguido de centrifugación a 3200 rpm durante 30 min. El sobrenadante resultante se ensayó con respecto a concentraciones de bufurolol usando un procedimiento de EM por IPA 150EX con pulverizador iónico Turbo. El valor de CI_{50} calculado representa la concentración del compuesto que da lugar a una reducción al 50% en el consumo de burfurolol. La siguiente Tabla 3 proporciona datos comparativos para la inhibición de CyP2D6.
TABLA 3
Compuesto Nº CI_{50} de Cyp2D6 IC_{50}
I 38,96
II 2,46
III 9,27
La Tabla 3 demuestra que el compuesto de fórmula I es casi 16 veces menos probable de provocar la inhibición de la enzima citocromo P450 en comparación con el compuesto (II) candidato del ensayo clínico anterior reivindicado en la Patente de Estados Unidos Nº 4.891.379. Además, los datos demuestran que el compuesto de fórmula (I) es 4 veces más menos probable de inhibir el sistema de enzima citocromo P450 en comparación con el compuesto de fórmula (III) que se describe como en el ejemplo 2 en la solicitud de Patente Europea número 1072592 A2 publicada el 31 de enero de 2001.
Efecto antiorexigénico
Los compuestos se ensayaron con respecto a los efectos sobre el consumo de la comida en ratas Long-Evans macho que se habían alimentado durante 18 horas antes del ensayo. Se medió el peso de la comida consumida para grupo de 6 ratas tratadas con la sustancia del ensayo y se comparó con el consumo de la comida por parte de un grupo de control no tratado de 6 animales. La administración oral de una dosis de 3 mg/kg de un compuesto de fórmula I dio lugar a una inhibición estadísticamente significativa de la comida comulitiva consumida, medida durante períodos de 1 hora, 2 horas y 4 horas. La administración oral de una dosis de 3 mg/kg del compuesto (II) del ensayo clínico anterior descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.891.379 no produjo ninguna inhibición estadísticamente significativa del consumo de comida durante los mismos períodos de tiempo.
Formulación
Aunque es posible administrar un compuesto de la invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se emplean preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Tales composiciones contendrán de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 90,0 por ciento en peso del presente compuesto. Como tal, la presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se introducirá dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, la composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, emulsiones, soluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), y cápsulas de gelatina blandas y duras.
Los ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, agua y aceite mineral. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Para la administración oral, un compuesto de esta invención puede mezclarse de forma ideal con vehículos y diluyentes y puede moldearse en comprimidos o introducirse en cápsulas de gelatina.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéutico adecuado.
Para ilustrar con más detalle la operación de esta invención, se proporcionan los siguientes ejemplos de formulación. Los ejemplos son únicamente ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las formulaciones pueden emplear como compuestos activos cualquiera de los compuestos de la presente invención.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los siguientes ingredientes:
Compuesto Cantidad por cápsula Concentración en
(mg) peso (%)
Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 250 55
Almidón seco 200 43
Estearato de magnesio 10 2 
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Los ingredientes anteriores se mezclan y se cargan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 460 mg.
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Formulación 2
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 20 mg de medicamento como se indica a continuación:
Compuesto Cantidad por cápsula Concentración en
(mg) peso (%)
Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 20 10
Almidón 89 44,5
Celulosa microcristalina 89 44,5
Estearato de magnesio 2 1 
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El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se cargan en cápsulas de gelatina duras.
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Formulación 3
Se fabrican cápsulas que contienen cada una 100 mg de ingrediente activo como se indica a continuación:
Compuesto Cantidad por cápsula Concentración en
(mg) peso (%)
Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 100 30
Monooleato de polioxietileno sorbitán 50 mcg 0,02
Almidón en polvo 250 69,98 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan minuciosamente y se ponen en una cápsula de gelatina vacía.
\newpage
Formulación 4
Se preparan comprimidos que contienen cada uno 10 mg de ingrediente activo como se indica a continuación:
Compuesto Cantidad por cápsula Concentración en
(mg) peso (%)
Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 10 10
Almidón 45 45
Celulosa microcristalina 35 35
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) 4 4
Carboximetil almidón sódico 4,5 4,5
Estearato de magnesio 0,5 0,5
talco 1 1 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de malla U.S. Nº 14. El gránulo producido de esta manera se seca a 50-60ºC y se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 18. Después, el carboximetil almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla U.S. Nº 60, se añaden al gránulo que, después de mezclarse, se comprime en una máquina de compresión produciendo un comprimido que pesa 100 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 5
Puede prepararse una fórmula de comprimido usando los siguientes ingredientes:
Compuesto Cantidad por cápsula Porcentaje en peso
(mg) (%)
Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 250 38
Celulosa microcristalina 400 60
Dióxido de silicio de pirólisis 10 1,5
Ácido esteárico 5 0,5 
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y se comprimen formando comprimidos que pesan cada uno 665 mg.
\newpage
Formulación 6
Se fabrican suspensiones que contienen cada una 5 mg de medicamento por 5 ml de dosis como se indica a continuación:
Compuesto Cantidad por 5 ml de
suspensión (ml)
Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 5
Carboximetilcelulosa sódica 50
Jarabe 1,25
Solución de ácido benzoico 0,10
Aroma c.s.
Colorante c.s.
Agua c.s. hasta 5 ml
El medicamento se pasa a través de un tamiz de malla U.S. Nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe formando una pasta lisa. La solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden a la pasta con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 7
Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
Compuesto Concentración en
peso (porcentaje)
Clorhidrato de ciclohexil-3-hidroxi-propil)-3,4-dimetil-piperidin-4-il]-benzamida 0,25
Etanol 29,75
Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,0
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del Propulsor 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de carga. Después, se suministra la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye adicionalmente con la cantidad restante del propulsor. Después, las unidades de válvula se ajustan con el recipiente.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I:
13
o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereoméros o mezclas !n farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que es el isómero trans (+).
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es trans(+)-1-[3S-(3-hidroxi-3-ciclohexilpropil)]-3(R),4(R)-dimetil-4-(3-fenilcarboxamido)piperidina.
4. Una composición farmacéutica que tienen como ingrediente activo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 junto con un vehículo y/o diluyente.
6. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la obesidad y enfermedades relacionadas.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la enfermedad relacionada se selecciona entre el grupo compuesto por diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertriglicemia e hiperlipoproteinemia.
8. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la obesidad incluyendo síndrome del intestino irritable, nauseas, vómitos, depresión, fumar y adicción al alcohol, disfunción sexual, abuso de sustancias, sobredosis de drogas, trastornos de comportamiento adictivo, comportamientos compulsivos y apoplejía.
9. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o mejora de los síntomas asociados con la obesidad y enfermedades relacionadas.
10. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas al tiempo que se minimizan interacciones de fármaco-fármaco en un paciente que está bajo medicación con otro(s) fármaco(s).
11. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para la supresión del apetito.
12. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como supresor del apetito en un procedimiento no terapéutico para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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