PT659408E

PT659408E - Utilizacao de acido r-(alfa-lipoico, acido r(-) - di-hidrolipoico e metabolitos para o tratamento da diabetes mellitus bem como das doencas secundarias

Info

Publication number: PT659408E
Application number: PT94120045T
Authority: PT
Inventors: Heinz Ulrich; Helmut Hettche; Harald Borbe; Lester Packer; Klaus Dr Wessel; Hans Bisswanger; Amira Klip
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-17
Publication date: 2001-12-28
Also published as: CA2138558A1; EP0958816A3; CA2138558C; DK0958816T3; HK1023943A1; ES2258302T3; EP0659408B1; ATE203669T1; DE59409810D1; EP0958816B1; ATE319444T1; EP0659408A1; DE59410429D1; DE4343593C2; US6117899A; ES2159539T3; US6284787B1; US5948810A; DK0659408T3; GR3036943T3

Description

V vi •"V-,

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ÁCIDO R-(+)-ALFA-LIPÓICO, ÁCIDO R(-)-DI-HIDROLIPÓICO E METABOLITOS PARA O TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS BEM COMO DAS DOENÇAS SECUNDÁRIAS" A invenção refere-se a medicamento para o tratamento da diabetes mellitus do tipo I e II e suas disfunções tardias, em particular, resistência à insulina subclinica e suas disfunções tardias e doenças secundárias bem como sua preparação. 0 ácido R- ( + ) -α-lipóico é o enantiómero f isiologicaiuente mais frequente do ácido 1,2-ditio-ciclopentano-3-valérico. 0 ácido R-(+)-α-lipóico é uma coenzima ubiquitária vegetal e animal de de-hidrogenases de α-ceto-ácidos (de-hidrogenase do piruvato, de-hidrogenase do a-cetoglutarato, entre outros), e possui uma actividade chave no metabolismo do açúcar e energético das células. Durante a sua função é intramolecularmente como sistema redox, oxidado (ácido a-lipóico) e reduzido (ácido di-hidrolipóico).

Como uma mistura 50/50 de ácido R-(+)-α-lipóico e ácido S-(-)-α-lipóico, é utilizado o racemato para o tratamento de polineuropatias diabéticas e alcoólicas, para o tratamento de envenenamento por fungos de bolbos e em doenças crónicas e alcoólicas do fígado. É conhecido, que os enantiómeros do ácido α-lipóico se diferenciam em variadas características farmacológicas, por exemplo, relacionadas com a actividade anti-inflamatória e 1 analgésica (documento EP-A 427 247).

Também está descrito na literatura que o ácido R,S(+,-)-α-lipóico, possui um efeito de diminuição de açúcar no sangue em diabetes induzida por aloxano em modelos animais. Este efeito é frequente não se sabendo se decorre sob a influência da secreção da insulina ou directamente através da activação da de-hidrogenase do piruvato. (Natraj. C.V. et al., J- Biosci. Vol. 6(1), 37-46, (1984)).

Uma variação do metabolismo na diabetes, como hiperglicémia, cetonemia, cetonúria por falta de glicogénio nos tecidos e redução de síntese de ácidos gordos no figado são corrigidos, em experiências realizadas com animais, através da administração de ácido lipóico. (S.S. Wagh, C.V. Natraj et al., J. Biosci. Vol. 11, 59-74, (1987)).

Para além disso é conhecido que, o stress oxidatívo possui um papel de promoção nas complicações tardias da diabetes, podendo uma terapia de anti-oxidação adjuvante (com ácido tiotoctanóico) conduzir a uma regressão das complicações tardias da diabetes. (W. Kahler entre outros, Innere Medizin 48, (1993), 223-232).

Através de experiências com ácido tiooctanóico (Material da Fa. Calbiochem (Racemat) ) foi provado que o consumo de glucose através dos múculos aumenta. Estudos em função do tempo revelam, que ao contrário do efeito de estímulo da insulina sobre o consumo de glucose, o efeito do ácido tiooctanóico nos diafragmas dos ratos in vitro, só é reconhecível após um tempo de incubação prolongado. De acordo com Haugaard, o mecanismo de actividade do ácido tiooctanóico não parece ser semelhante ao da insulina. 0 seu efeito é aditivo ao da insulina. (N. e E.S. Haugaard, Biochim.

Biophys. Acta 222, (1970), 583-586). Um argumento sobre uma actividade diferenciada dos ácidos R ou S-tiooctanóicos não se encontra contudo nesta literatura. A diabetes mellitus é uma doença que está associada a 2

uma carência de insulina ou a uma resistência relativamente ao efeito da insulina (resistência à insulina descompensada). Como consequência ocorrem também, contudo, em casos de resistência à insulina compensada (reduzida actividade da insulina sem manifestação clinica de diabetes do tipo II), inúmeras perturbações metabólicas, em especial no metabolismo dos hidratos de carbono e dos ácidos gordos. Estas perturbações podem conduzir a longo prazo a coma ou à morte. Quer a resistência à insulina bem como o aumento da pressão arterial e as perturbações do metabolismo dos ácidos gordos, constituem doenças secundárias e complicações tardias (por exemplo, cataratas, neuropatias, nefropatias). O aumento do açúcar no sangue pode ser tratado através da substituição com insulina e, em casos menos graves, através de antidiabéticos. Não se conhece até hoje nenhuma intervenção para o tratamento terapêutico à própria resistência à insulina.

Uma perturbação de fundo na diabetes e na resistência à insulina reside no consumo de glucose das células dos músculos. Aqui, é de particular significado no âmbito da resistência à insulina, tratar de outra forma o consumo de glucose, que não seja por administração de insulina e através fármacos que promovam a distribuição de insulina, mas sim por mecanismos independentes destes (Haring H.U., Mehnert H. Diabetologica 36, 176-182, 1993). A metabolização necessária da glucose após o seu consumo nas células, no âmbito do metabolismo energético das mitocôndrias, constitui um passo importante na utilização deficiente da glucose no âmbito da resistência à insulina. Uma enzima chave é a de-hidrogenase do piruvato.

Os diabéticos revelam uma glicolização e oxidação mais fortes das proteínas, com as correspondentes consequências negativas para os pacientes. (Makita Z. et al., Scienca 258, 651-653, 1992). 3

É novo, e para o especialista inesperado e não inferível o facto de se ter verificado que o ácido R-(+)-α-lipóico é especificamente adequado para o tratamento da diabetes mellitus, em particular a resistência à insulina, enquanto que o ácido S-(-)-α-lipóico não é aqui praticamente utilizável. Pesquisas adequadas revelaram que, em experiências com animais, de uma forma surpreendente a enzima chave de-hidrogenase do piruvato é inibida pelo ácido S-(-)-a-lipóico. 0 objectivo da presente invenção é disponibilizar medicamentos para o tratamento da resistência à insulina compensada e descompensada e assim às doenças associadas e doenças secundárias, em particular, diabetes mellitus e suas doenças secundárias e complicações tardias. 0 aumento do consumo de açúcar nos tecidos é prevenida. A regulação do consumo de açúcar na diabetes mellitus do tipo I e II, em particular em perturbações da sensibilidade dos tecidos à insulina (resistência à insulina), é de particular relevância clinica em perturbações patológicas. Isto é válido na monoterapia e na combinação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes mellitus, em particular da resistência à insulina, por exemplo por antidiabéticos orais e em especial através de insulina. O objectivo da terapia pode conduzir a uma redução das administrações terapêuticas de insulina, em particular de outros antidiabéticos, bem como a uma diminuição do teor de insulina endógena patológica. Para além disso, podem ser influenciadas terapeuticamente também as complicações tardias, em particular as doenças secundárias da diabetes mellitus, em particular da resistência à insulina, através do tratamento das doenças principais.

Foi verificado surpreendentemente que de preferência o 4

ΧΛΛΛ/^'· ácido R- (+) -α-lipóico é o mais adequado para o tratamento da diabetes mellitus do tipo I e II e das suas doenças secundárias e complicações tardias, em particular para o tratamento da resistência à insulina subclínica e clínica e suas doenças secundárias.

Exemplos Farmacológicos 1. Actividade da de-hidrogenase do piruvato após administração crónica em diferentes tecidos de ratos espontaneamente diabéticos.

Resultados

Tendência após duas administrações:

Diminuição através de ácido S-(-)-α-lipóico, aumento através de ácido R-(+)-lipóico

Descrição da experiência A ratos com diabetes espontânea (BB-Wol BB, firma Moellegard, Dinamarca, n=10/grupo) foram administrada diariamente durante sete dias 0,3 mL de solução neutra de 0,12 M (correspondendo a 50 mg/kg de peso do corpo) de ácido R- (+)-lipóico, em particular ácido S-(-)-lipóico, na veia da cauda. Um grupo de controlo continha solução de soro fisiolgico. Após sete dias os animais foram mortos. A actividade da de-hidrogenase do piruvato foi determinada a partir dos músculos do coração. 0 tecido foi homogeneizado.

Determinação da actividade da de-hidrogenase do piruvato

Princípio do teste:

Piruvato + NAD1 + (JoA-^ Acefilo-CoA + C02 + NADII i HT 5 7 7

<

Foi determinado o índice de extinção da Coenzima reduzida a 339 nm em cuvettes, num detector Shimadzu UV 210 a 37°C. 0 isolamento do complexo enzimático (Koeplin R. Tese de Ph.D. -doutoramento, Universidade de Tuebingen, RFA, 1988; Stanley C.J., Perham R.N. Biochem. J., 191, 147-154, 1980) e o ensaio enzimático (Lowry O.H., et al., J. Biol. Chem., 256, 815-822, 1951) foram efectuados como se encontra descrito. A determinação de proteína decorreu de acordo com Lowry (Bashan N., et al., Am. J. Physiol., m262 (Cell Physiol. 31): C682-φ 690, 1992) 2. Consumo de glucose, sob insulina, em células de músculo

Resultados

Consumo de glucose O enantiómero R (2,5 mM) estimula o consumo de glucose em comparação com o enantiómero S em mais de um factor de 2, enquanto o enantiómero S possui, em igual concentração, um efeito menor. •

Consumo de glucose nas células dos músculos

Tempo de incubação (min) Consumo de glucose controlo (pmole/mg x min) Consumo de glucose R (pmole/mg x min) Consumo de glucose S (pmole/mg x min) 15 15,1 ± 0,4 16, 7 ± 0, 6 16,3 ± 0,3 30 12,1 ± 0 15,9 ± 0,9 14,8 ± 0,7 60 16,5 ± 0,4 26,1 ± 0,9 21,6 ± 0,4 120 15,7 ± 0,4 27,0 ± 0,4 20,5 ± 0,8 6

-V7

Consumo de glucose nas células dos músculos associado a insulina (200 riM) Ácido R-(+)-a-lipóico (2,5 mM)

Tempo de incubação (min) Consumo de glucose controlo (pmole/mg x min) Consumo de glucose ácido R-(+)-a-lipóico (pmole/mg x min) Consumo de glucose insulina (pmole/mg x min Consumo de glucose insulina + ácido R-(+)-a-lipóico (pmole/mg x min)) 15 20,0 ± 0,9 23,2 ± 0,5 24,7 ± 0,9 25,1 ± 0,6 30 18,1 ± 0,6 21,1 ± 0,4 21,6 ± 0,4 21,1 + 0,2 60 18,0 ± 0,6 25,7 ± 0,5 23,7 ± 0,5 26,2 ± 0,7 O efeito do enantiómero R é comparável ao da insulina (200 nM), embora não seja aditivo. Ao contrário do ácido R-(+)-a-lipóico, o enantiómero S diminui o efeito da insulina.

Consumo de glucose nas células dos músculos associado a insulina (200 nM) Ácido S-(+)-a-lipóico (2,5 mM)

Tempo de incubação (min) Consumo de glucose controlo (pmole/mg x min) Consumo de glucose ácido S-(+)-a-lipóico (pmole/mg x min) Consumo de glucose insulina (pmole/mg x min Consumo de glucose insulina + ácido S-(+) -a-lipóico (pmole/mg x min)) 15 14,5 ± 0, 3 14,0 ±0,4 17,7 ± 0,3 16, 0 ± 0, 4 30 13,8 ± 0,5 13,3 ± 0,4 16,3 ± 0,5 15,7 ± 0, 3 60 15,6 ± 0,5 16,0 ± 0,2 22,3 ±0,5 19,8 ± 1,1 7

Descrição da experiência

As células de tecido muscular (miotubos L6) foram colocados em placas com 24 orifícios e diferenciados. Após incubação com as substâncias teste, decorreu um ensaio para o consumo de hexose (3H-2-desoxiglucose, 10 μΜ, 10 minutos). A insulina foi adicionada numa concentração de 200 nM, os enantiómeros do ácido α-lipóico foram adicionados numa concentração de 2,5 mM. Após a lavagem das células, procedeu-se à lise das células com NaOH, determinando-se a radioactividade num contador de radioactividade. Decorreu paralelamente uma experiência com citoclasina-B, de forma a determinar a dependência do transporte da glucose da translocação da glucose. Os resultados podem ser apresentados em pmole/min x mg de proteína. As experiências foram conduzidas de forma correspondente ao método descrito (Koivisto U.-M. et al., J. Biol. Chem., 266, 2615-2621, 1991). 4. Influência dos transportadores de glucose na translocação

Resultados O ácido R-{+)-α-lipóico estimula a translocação de transportadores de glucose (GLUT 1 e GLUT 4) do citosol para a membrana plasmática, que conduz a uma activação. 0 ácido S-(+)-α-lipóico não possui, em particular possui um efeito inibidor e parece diminuir o teor total de transportadores de glucose nas células (GLUT 4) . Uma translocação dos transportadores de glucose corresponde a uma activação dos mecanismos de consumo de glucose celulares mais importantes. A insulina estimula também a translocação dos transportadores de glucose. 8

Influencia dos enantiómeros do ácido a-lipóico (2,5 mM) sobre a translocação dos transportadores de glucose GLUT 1 nos miotubos L6

Tratamento Membrana plasmática (unidades relativas) Fracção leva mi crossomai (unidades relativas) Controlo 1,00 1,00 R- (+)-lipoato 1,56 ± 0,25 0,46 ± 0,06 S- (-)-lipoato 0,93 ± 0,37 0,38 ± 0,09 Insulina 1,07 ± 0,14 0, 68 ± 0,10

Influência dos enantiómeros do ácido a-lipóico (2,5 mM) sobre a translocação dos transportadores de glucose GLUT 4 nos miotubos L6

Tratamento Membrana plasmática (unidades relativas) Fracção leva microssomal (unidades relativas) Controlo 1,00 1, 00 R-(+)-lipoato 1,40 ± 0,08 0,59 ± 0,04 S-(-)-lipoato 0,84 ± 0,37 0,71 ± 0,11 Insulina 1,38 ± 0,09 0,75 ± 0,11

Descrição da experiência

Os miotubos foram colocados numa placa de 15 cm (n=4-5), e incubados durante uma hora com 2,5 mM de lipoato em MEM com 5 mM de glcose e 2% de soro de vitela fetal. As células foram retiradas, homogeneizadas e manipuladas em fracções (4°C). 0 tratamento decorreu em tampão HEPES com adição definida de inxbidor de protease. As fracções de células luxam obtidas em 9

Λ/' 6 passos de centrifugação definidos. As fracções foram adicionadas em 10% de gel de poliacrilamida para uma análise de Western Blot. Os transportadores de glucose foram determinados com anticorpos de anti-GLUT 1 e anti-GLUT 4, utilizando uma detecção autoradiográfica com proteína A marcada com iodo. 5. Influência dos transportadores de glucose sobre o teor celular

Resultados O ácido R-(+)-α-lipóico aumenta, após 4 horas de incubação, o teor celular em transportadores de glucose GLUT 1 e GLUT 4. 0 ácido S-(-)-α-lipóico não possui qualquer influência, em particular diminui o teor celular.

Influência dos enantiómeros do ácido lipóico (2,5 mM) após 4 horas de incubação sobre o teor de transportadores de glucose em miotubos L6

Tratamento GLUT 1 (unidades arbitrárias) GLUT 4 (unidades arbitrárias) Controlo 1,00 1,00 R- ( +)-lipoato 1,81 ± 0,01 1,55 ± 0,24 S-(-)-lipoato 1,08 ± 0,01 0,79 ± 0,47

Descrição da experiência

Miotubos L6 foram incubados durante 4 horas com 2,5 mM de enantiómeros do ácido lipóico num meio de MEM com 2% de soro de vitela fetal e 5 mM de glucose. A determinação dos transporLadores de glucose decorreu como ss descreveu acima. 10 ' r \~v

Obteve-se a fracção de membrana após uma centrifugação a 210.000 g. 6. Danos nos tecidos provocados pela diabetes Resultados

Num modelo animal de diabetes (diabetes induzida por streptozotocina) foi agora surpreendentemente verificado que o ácido R-tiooctanóico corrige um enorme conjunto de parâmetros patalógicos modificados (hemoglobina glicosilada, oxidação proteica), enquanto o enantiómero S revela um pequeno ou nenhum efeito. Foi adicionalmente surpreendente que a mortalidade dos animais dos grupos, aos quais se adicionou o enantiómero S, aumentou, enquanto a mortalidade no grupo com o enantiómero R foi, comparativamente ao controlo, mais pequena.

Hemoglobina glicosilada

Grupo da experiência % de hemoglobina glicosilada Controlo 9,7 ± 1,5 (n=8) Dieta com ácido R-tiooctanóico 8,4 ± 1,3 (n=ll Dieta com ácido S-tiooctanóico 10,7 ± 2,1 (n=6) 11 ·—--η

Formação de carbonilo proteico no cristalino e no figado

Grupo da experiência nmole carbonilo/mg de proteína do cristalino carbonilo/mg de proteína no figado (% do controlo) Controlo 0,513 ± 0,015 (n=3) 100 ±8,9 (n=6) Dieta com ácido R-tiooctanóico 0,429 ± 0,063 (n=3) 73,2 ± 17,8 (n=6) Dieta com ácido S-tiooctanóico 0,554 ± 0,022 (n=3) 90,3 ± 10,7 (n=6)

Taxa de mortalidade dos ratos tratados com streptozotocina

Grupo da experiência % de casos de morte Controlo 33, 3 Dieta com ácido R-tiooctanóico 8,3 Dieta com ácido S-tiooctanóico 50, 0

Descrição da experiência A ratos fêmeas Wistar (n=3-6/grupo) foram administrados em grupos separados, durante 14 semanas, enantiómeros de ácido tiooctanóico em conjunto com a comida (1,65 g/kg de comida). Na oitava semana foi induzida nos animais, a diabetes através de streptozotocina. Seis semanas após a incubação, os ratos sobreviventes foram mortos. Os tecidos foram retirados e analisados. 0 ácido R-(+)-α-lipóico serviu assim com agente medicamentoso altamente específico e com elevada efectividade para o tratamento da diabetes mellitus do tipo I e II, em 12 Γ\

particular em perturbações da sensibilidade dos tecidos à insulina (resistência à insulina) bem como das doenças secundárias e complicações tardias. Para além disso, o ácido R-(+)-α-lipóico pode ser utilizado em doenças com reduzido teor em transportadores de glucose ou translocação de transportadores de glucose danificados, como por exemplo, deficiência de transportadores de glucose congénita ou heraditária.

Também podem ser utilizados os ácidos R- ( + )-di-hidrolipóico, os metabolitos, por exemplo, do ácido bisnorlipóico e tetranorlipóico bem como os seus sais, ésteres e amidas.

Como indicações para a aplicação de medicamentos que contêm os compostos mencionados, sugerem-se:

- Diabetes mellitus do tipo I e II - Manifestação subclinica e clinica de resistência à insulina e suas doenças secundárias (resistência à insulina compensada e descompensada) - Cataratas - Polineuropatias - Nefropatias - Deficiência de transportadores de glucose A preparação do ácido R-(+)-α-lipóico, ácido R-(-)-di-hidrolipóico ou seus metabolitos (por exemplo ácido bisnorlipóico e tetranorlipóico) bem como seus sais ésteres e amidas, decorre de forma conhecida (ver por exemplo também DE-OS 41 37 773). A invenção refere-se à utilização de medicamentos para o tratamento das doenças acima mencionadas, que contêm o ácido R-(+)-α-lipóico opticamente puro, ácido R-(-)-di-hidrolipóico opticamente puro ou seus metabolitos bem como seus sais, 13 l'N \ \ % X í' )

ésteres, amidas.

Exemplo galénico

As quantidades apresentadas no documento referem-se a cada um dos isómeros ópticos puros, não aos sais. utilizando sais, ésteres ou amidas, os pesos correspondem ao peso molar que varia. A preparação dos sais decorre de forma conhecida (ver também documento EP-A 901213405). As preparações farmacêuticas contêm em geral, 5 mg a 3 g dos compostos de acordo com a presente invenção, na forma de dose unitária. O perfil de efectividade alcançada no corpo, deve ser, após mais que uma administração, entre 0,1 e 100 mg/kg de peso de corpo. A administração decorre na forma de comprimidos, comprimidos de mascar, comprimidos de sugar, pilulas, cápsulas, granulatos, drageias, comprimidos efervescentes, pó efervescente, soluções para beber acabadas, formas liquidas para aplicação parenteral bem como aerosois. As soluções acabadas para beber e as formas liquidas para aplicação parenteral, podem ser soluções alcoólicas e aquosas, suspensões e emulsões.

Formas preferidas de utilização, são por exemplo, comprimidos, que contêm 10 mg e 2 g se substância activa, bem como soluções, que contêm 1 mg e 200 mg/mL de liquido de substância activa.

Como doses individuais do principio activo, mencionam-se por exemplo: a. formas orais: 10 mg - 3 g b. formas parenterais (intravenosas e intramusculares): 10 mg - 12 g c. agentes de inalação: 10 mg - 2 g. 14

As doses a) a c) podem, por exemplo, ser administradas 1 a 6 vezes ao dias ou como infusão prolongada.

Exemplos de execução

Exemplo 1:

Comprimidos com 100 mg de ácido R- ( + ) -tx-lipóico 250 g de ácido R-(+)-α-lipóico são misturados com 750 g de celulose microcristalina de uma forma homogénea. De acordo com o crivo da mistura, são adicionados 250 g de amido (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g de lactose, 15 g de estearato de magnésio e 2,5 g de dióxido de silício altamente disperso, sendo a mistura prensada originando comprimidos de 800,0 mg de peso.

Um comprimido contém 100 mg de ácido R-(+)-α-lipóico. Eventualmente, os comprimidos podem, de acordo com os métodos habituais, ser providos de uma filme de revestimento solúvel no suco gástrico ou permeável ao suco gástrico.

Exemplo 2:

Ampolas com 250 mg de ácido R- ( + ) -α-lipóico como sal de trometamol em 10 mL 250 g de ácido R-(+)-α-lipóico foram dissolvidos sob agitação em conjunto com 352,3 g de trometamol (2-amino-2-(hidróximetilo)-1,3-propanodiol) numa mistura de 9 litros de água para efeitos de injecção e 200 g de 1,2-propilenoglicol. A solução foi aju3tnda α 10 litros com água, para efei tos de injecção, e de seguida filtrada com filtros de membrana com um tamanho de poro de 0,2 |rm e com pré-filtros de fibra de vidro. 0 filtrado foi utilizado para encher, em condiçoes de assépria, ampolas de 10 mL esterilizadas.

Uma ampola contém em 10 mL de solução injectável, 250 mg de 15 ácido R-(+)-α-lipóico na forma de sal de trometamol.

Exemplo 3:

Ampolas com 250 mg de ácido R-(-)-di-hidrolipóico em 10 mL de solução injectável 60 mg de trometamol e 1 g de sal dissódico de ácido etilenodiaminotetracético são dissolvidos em 1,8 litros de água para efeitos de injecção. A solução foi arejada durante 30 minutos com azoto. Sob arejamento com azoto, foram dissolvidos 2 g de dissulfureto de sódio e de seguida adicionaram-se 50 g de ácido R-(-)-di-hidrolipóico. A solução foi ajustada a 2 litros com água, para efeitos de injecção, que tinha sido previamente arejada com azoto. Após uma mistura cuidadosa, a solução foi filtrada com filtros de membrana com um tamanho de poro de 0,2 μπι e o filtrado foi utilizado para encher, em condiçoes de assépcia, ampolas de 10 mL esterilizadas, arejadas antes e depois do enchimento. Uma ampola contém em 10 mL de solução, 250 g de ácido R-(-)-di-hidrolipóico na forma de sal de trometamol.

Lisboa, 3 de Outubro de 2001

AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims

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-r? REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ácido R-(+)-α-lipóico, ácido R-(-)-di-hidrolipóico ou seus metabolitos bem como seus sais, ésteres, amidas para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes mellitus do tipo I.

Utilização de ácido R-(+)-α-lipóico, ácido R-(-)-di-hidrolipóico ou seus metabolitos bem como seus sais, ésteres, amidas para a preparação de medicamentos para o tratamento de diabetes mellitus do tipo II.
3. Utilização de ácido R-(+)-α-lipóico, ácido R-(-)-di-hidrolipóico ou seus metabolitos bem como seus sais, ésteres, amidas para a preparação de medicamentos para o tratamento de resistência à insulina compensada e descompensada.

Utilização de ácido R-( + )-α-lipóico, ácido R-(-)-di-hidrolipóico ou seus metabolitos bem como seus sais, ésteres, amidas para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças com função constrangida ou menor teor de transportadores de glucose.
5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, em que adicionalmente é utilizado outro antidiabético.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que o antidiabético é insulina.
7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, em que como agente aditivo ou estabilizador ou agente auxiliar, se utiliza pelo menos uma substância do grupo 1 constituído por vitamina E, Vitamina C, NADH, NADHP e ubiquinona. Lisboa, 3 de Outubro de 2001

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