ES2237828T3 - Nuevos derivados aromaticos sustituidos con una ribosa, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados aromaticos sustituidos con una ribosa, su procedimiento de preparacion y su aplicacion como medicamentos.

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ES2237828T3
ES2237828T3 ES98401840T ES98401840T ES2237828T3 ES 2237828 T3 ES2237828 T3 ES 2237828T3 ES 98401840 T ES98401840 T ES 98401840T ES 98401840 T ES98401840 T ES 98401840T ES 2237828 T3 ES2237828 T3 ES 2237828T3
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Fabienne Chartreaux
Michel Klich
Laurent Schio
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Aventis Pharma SA
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I): EN LOS QUE: - R 1 : H O HAL, - R 2 : H O ALC - R SUB,3 : ALC O HALOGENO, - R 4 : H, HALOGENO, ALC, ALQUENILO O ALQUINILO, - R 5 : H, OH O O - ALQUILO, R A Y R SUB,B : UN ATOMO DE HIDROGENO, UN RADICAL ALQUILO QUE CONTIENE HASTA 4 ATOMOS DE CARBONO, O BIEN R A Y R B FORMAN CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN UNIDOS UN HETEROCICLO MONOO POLICICLICO, O BIEN R A Y/O R B REPRESENTAN UN RA DICAL: EN EL QUE N ES UN NUMERO ENTERO QUE VARIA ENTRE 0 Y 6, ALC 1 Y ALC 2 REPRESENTAN UN RADICAL ALQUILO QUE CONTIENE HASTA 8 ATOMO S DE CARBONO Y SUS SALES BAJO TODAS SUS FORMAS ESTEROISOMERAS POSIBLES ASI COMO SUS MEZCLAS. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) PRESENTAN PROPIEDADES ANTIBIOTICAS.

Description

Nuevos derivados aromáticos sustituidos con una ribosa, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados aromáticos sustituidos por una ribosa, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos antibióticos.
El documento US 3.706.729 describe antibióticos de la familia de la cumermicina que tienen una actividad sobre bacterias gram+ y gram-.
La invención tiene como objetivo los compuestos de fórmula (I):
1
en los que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono,
- R_{3} representa un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que comprende hasta 12 átomos de carbono, lineal, ramificado o cíclico,
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical OH u O-alquilo que comprende hasta 12 átomos de carbono,
- R_{a} y R_{b} idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono, o bien R_{a} y R_{b} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o policíclico, que comprende opcionalmente otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, o bien R_{a} y/o R_{b} representan un radical
2
en el que n es un número entero que varía de 0 a 6, representando alc_{1} y alc_{2} un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono, y sus sales en todas sus formas estereoisómeras posibles así como sus mezclas.
Como ejemplos de sales se pueden citar también las sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, tártrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico y especialmente los ácidos esteáricos, etilsuccínico o laurilsulfónico.
En la definición de los sustituyentes:
- el radical alquilo, alquenilo o alquinilo es preferentemente un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, decilo o dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
- el halógeno es preferentemente flúor o cloro o bromo,
- el radical heterocíclico es preferentemente el radical pirrolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piperidinilo, piperazinilo, quinuclidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tiazolilo, azetidinilo o aziridinilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar muy particularmente los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de flúor, aquellos en los que R_{2} representa un radical metilo o un átomo de hidrógeno, aquellos en los que R_{3} representa un radical metilo o un átomo de cloro, aquellos en los que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro, aquellos en los que R_{5} representa un átomo de hidrógeno, aquellos en los que R_{a} y R_{b} representan un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono, y principlamente un radical metilo, aquellos en los que R_{a} y R_{b} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical heterocíclico que comprende opcionalmente otro heteroátomo, y que puede estar opcionalmente sustituido, y principalmente aquellos en los que R_{a} y R_{b} forman juntos un radical:
3
en el que X representa un átomo de oxígeno o un radical NH, o NCH_{3}, pudiendo estar el radical heterocíclico así formado opcionalmente sustituido.
La invención tiene más particularmente como objetivo los compuestos cuya preparación se da más adelante en la parte experimental y muy especialmente los compuestos de los ejemplos 1 y 2.
Los productos de fórmula general (I) tienen una muy buena actividad antibiótica sobre las bacterias gram® tales como estafilococos, estreptococos, neumococos, enterococos, listeria y anaerobios.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar por lo tanto como medicamentos en el tratamiento de las infecciones por gérmenes sensibles y, principalmente, en las estafilococias, tales como las septicemias por estafilococos, estafilococias malignas de la cara o cutáneas, piodermitis, heridas sépticas o supurantes, furúnculos, ántrax, flemones, erisipelas y acné, estafilococias tales como las anginas agudas primitivas o post-gripales, bronconeumonía, supuración pulmonar, estreptococias tales como anginas agudas, otitis, sinusitis y escarlatina, neumococias tales como neumonías, bronquitis y difteria. Los productos de la presente invención son igualmente activos contra las infecciones debidas a gérmenes como Haemophilus influenzae.
La invención tiene por lo tanto como objetivo los compuestos de fórmula (I) como medicamentos antibióticos.
La invención tiene más especialmente por objetivo como medicamentos antibióticos los compuestos indicados anteriormente como compuestos preferidos.
La invención tiene igualmente como objetivo las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos uno de los medicamentos antibióticos definidos anteriormente.
Estas composiciones se pueden administrar por vía bucal, rectal, parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la vía bucal o inyectable.
Pueden ser sólidas o líquidas y presentarse en las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana, como por ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, cápsulas, gránulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; se preparan según métodos habituales. El o los principios activos pueden ser incorporados a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diferentes agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
Estas composiciones pueden presentarse igualmente en forma de un polvo destinado a ser disuelto extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril apirógena.
La dosis administrada es variable según la afección tratada, el individuo que se trata, la vía de administración y el producto considerado. Puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50 mg y 3.000 mg por día por vía oral o inyectable, en el adulto para los productos preferidos.
La invención tiene igualmente como objetivo un procedimientos caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II):
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4 
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en el que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{a} y R_{b} conservan su significado anterior, a la acción de un compuesto de fórmula (III):
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5 
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en el que R_{2} conserva su significado anterior y R_{7} representa un radical
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6 
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en el que R_{1} conserva su significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente que se modifica si se desea.
La invención tiene igualmente como objetivo una variante del procedimiento caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IV):
7 
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en el que R_{1}, R_{2},R_{3}, R_{4} y R_{5} conservan su significado anterior y R representa un grupo que parte de la acción de una amina:
8
en la que R_{a} y R_{b} conservan su significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente que se modifica si se desea.
Los compuestos de fórmulas (II) y (IV) tal como se han definido anteriormente, excepto el 4-amino-7-hidroxi-8-metil-benzopiran-2-ona, 4-amino-8-etil-7-hidroxicumarina y 4-hidroxi-7\alpha-3-O-[5'-metil-2'-carbonil-pirrol]noviosiloxi-8-metil-cumarina, son productos nuevos, su preparación se da más adelante en la parte experimental, y son en sí mismos un objetivo de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según los procedimientos descritos en la parte experimental, por ejemplo según el modo operatorio siguiente:
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Como grupos de partida R se pueden citar el resto de un tosilato, un mesilato o un triflato.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar según los procedimientos descritos en la parte experimental:
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10
En lo que precede R tiene el mismo valor que los grupos de partida anteriores.
Ejemplo 1 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)alfa-L-lixo-hexopiranósido de (4-(dimetilamino)-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo)
Se introducen a 100ºC, 5,3 ml de una disolución de cloruro de cobalto 0,1N en acetonitrilo, en una disolución que comprende 210 mg de 7-(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixohexopiranosil)oxi-4-(dimetilamino)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona y 124 mg de anhídrido pirrólico. Se agita a 100ºC durante 15 minutos, se deja enfriar y se concentraa presión reducida. Se obtiene un producto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-acetona (80-20). Se obtienen 56,2 mg de producto deseado.
rf = 0,25, F > 300ºC.
Preparación:
7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixohexopiranosil)oxi]-4-(dimetilamino)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Etapa A
7-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Se agitan 85 ml de trietilamina en una suspensión que comprende 50 g de 4,7-dihidroxi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona y 400 ml de tetrahidrofurano. Se añade una disolución de 76 ml del ter-butildifenilclorosilano en 50 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante 20 horas. Se vierte sobre una disolución tampón de hidrogenofosfato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica en agua, se seca y se lleva a sequedad. Se obtiene un producto que se recoge en metanol, se agita durante 4 horas, se filtra por succión, se lava y se seca. Se obtienen 84,5 mg de producto deseado.
\newpage
Etapa B
7-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-8-metil-4-[[(trifluorometil)sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona
Se introducen a 0ºC, en una suspensión de 15 g del producto de la etapa A en 150 ml de cloruro de metileno, 7,3 ml de trietilamina. Se añade una disolución de 7,1 ml de anhídrido trifluorometilsulfónico y 7 ml de cloruro de metileno. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación durante 30 minutos a 0ºC y luego 1 hora a temperatura ambiente. Se vierten en 150 ml de una disolución 1M de fosfato ácido de sodio, se extrae con cloruro de metileno, se lava, se seca y se concentra a presión reducida. Se obtiene un producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de hexano-acetato de etilo (8-2). Se obtienen así 17,1 g del producto deseado. rf = 0,49.
Etapa C
4-(dimetilamino)-7-hidroxi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
En una disolución de 1,05 g de producto preparado en la etapa B y 10 ml de THF, se introducen 11,3 ml de una disolución 0,6M de dimetilamina en THF. Se mantiene con agitación durante una noche. Se hace burbujear nitrógeno, se enfría la reacción por medio de un baño de hielo y luego se pasan 1,9 ml de fluoruro de n-tetrabutilammonio (disolución 1,1 M en THF). Se agita durante 15 minutos a 0ºC. Se vierte en 20 ml de una disolución 1M de fosfato ácido de sodio. Se extrae con cloruro de metileno. Se lavan las fases orgánicas, se secan y se concentran. Se obtiene un producto que se recoge en metiletilcetona. Se filtra por succión, se lava con metiletilcetona y se seca. Se concentra el filtrado, se recoge en acetato de etilo, se filtra por succión y se seca. Se obtienen 350,4 mg de producto deseado. rf = 0,18 cloruro de metileno/acetona (9-1).
Etapa D
7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-4-(dimetilamino)-8-metil-2H-1-benzopiran-2- ona
Se introducen 1,2 g de trifenilfosfina y 796 \mul de DEAD (dietilazodicarboxilato) en una suspensión que comprende 830 mg del producto de la etapa anterior y 804 mg de 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosa y 20 ml de cloruro de metileno. Se agita una hora a temperatura ambiente y se efectúan dos adiciones, con una hora deintervalo, de 0,6 y luego 0,4 equivalentes de trifenilfosfina y DEAD. Se concentra y se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/acetona (80-20). Se obtiene después de tratamiento con acetona el producto deseado. rf = 0,29 (cloruro de metileno-acetona (6-4)).
Ejemplo 2 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)alfa-L-lixo-hexopiranósido de (8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo)
Se añaden 354 mg de trifenilfosfina y 224 \mul de DEAD a una dispersión que comprende 500 mg de 7-hidroxi-8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona y 370 mg de 3-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixohexopiranosa. Después de 2 horas de reacción, se añaden 354 mg de trifenolfosfina y 224 \mul de DEAD. Se agita durante 2 horas y se añaden 283 mg de trifenolfosfina y 180 \mul de DEAD. Se agita todavía durante 2 horas, y se añaden 142 mg de trifenolfosfina y 90 \mul de DEAD. Se agita durante 2 horas, se concentra y se cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2} (5-95). rf = 0,21. Se aíslan así 373 mg de producto deseado. F = 150ºC.
Preparación:
7-hidroxi-8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Etapa A
7-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Se añaden 1,25 ml de N-metil piperazina a una disolución que comprende 2,53 g de 7-([(1,1-dimetiletil)-difenilsilil]oxi)-8-metil-4-[[(trifluorometil)sulfonil]-oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona y 22 ml de THF. Se mantiene con agitación durante una hora. Se vierte sobre una disolución acuosa 1M de fosfato ácido de sodio, y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan, se secan y se concentran a presión reducida. Se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol-cloruro de metileno (6-94). Se aíslan 2,31 g del producto deseado. rf = 0,3.
Etapa B
7-hidroxi-8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Se añaden a 0ºC, 5,10 ml de una disolución 1,1M de fluoruro de n-tetrabutil amonio en THF. Se mantiene con agitación durante 1 hora a 0ºC y se añaden 270 \mul de ácido acético. Se concentra y se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol-cloruro de metileno 5-95 y luego 10-90. Se recoge con cloruro de metileno, se filtra por succión y se aíslan 0,88 g de producto. rf = 0,26 metanol-cloruro de metileno 10-90.
Ejemplo 3 yoduro de 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)alfa-L-lixo-hexopiranósido de (4(4,4dimetilpiperazinio)-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo)
A una dispersión de 50 mg del producto del ejemplo anterior en 1 ml de acetonitrilo, se añaden 8,5 \mul de yodometano. Se mantiene la mezcla de reacción obtenida con agitación a 60ºC, se enfría y se concentra a presión reducida. Se recoge en cloruro de metileno y se filtra por succión. Se obtienen 52 mg del producto deseado. F = 230ºC.
Ejemplo 4 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de N-(7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il-2-(dimetilamino)acetamida
Se añaden 152 mg de 2-(dimetilamino)-N-(7-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)acetamida, 106 mg de trifenilfosfina y 67 \mul de DEAD a una dispersión que comprende 118 mg de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexo-piranosa y 3,5 ml de cloruro de metileno. Se mantiene con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y se añaden de nuevo 106 mg de trifenilfosfina y 67 \mul de DEAD. Después de 2 horas de reacción suplementarias, se añaden de nuevo 42 mg de trifenilfosfina y 27 \mul de DEAD. Se mantiene la agitación durante 2 horas y se cromatografía el producto obtenido, en primer lugar eluyendo con una mezcla de metanol-cloruro de metileno (5-9,5) y luego con una mezcla acetona-cloruro de metileno (20-80). Se aíslan así 72 mg del producto deseado. F = 260ºC.
Preparación:
2-(dimetilamino)-N-(7-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-yl)acetamida
Etapa A
4-amino-7-[[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]8-metil-2-oxo-2H-l-benzopiran-4-il]-acetamida
Se añaden 783 mg de imidazol y luego 1,43 ml de tBuPh_{2}SiCl a una dispersión que comprende 1 g de 4-amino-7-hidroxi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona y 25 ml de DMF anhidro. Se agita el medio de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente, se vierte en una disolución acuosa (1M) de fosfato ácido de sodio y se extrae con THF. Se decanta la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan y se concentran a presión reducida. Se cromatografía el producto obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol-cloruro de metileno 5-95. Se recoge el producto obtenido en éter y se filtra por succión. Se obtienen 1,01 mg de producto deseado. rf = 0,33 metanol-cloruro de metileno(5-95).
Etapa B
2-cloro-N-[7-[[(1,1-dimetiletil)difenilsilil]oxi]-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il]-acetamida
Se añaden a 0ºC, 752 \mul de TEA y 430 \mul de cloruro de cloroacetilo a una disolución que comprende 885 mg del producto de la etapa anterior y 18 ml de THF. Se agita durante 38 horas y se vierte sobre una disolución acuosa de fosfato ácido de sodio (1M) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan, se secan y se concentran a presión reducida. Se cromatografía el producto obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-cloruro de metileno 2-98. Se aíslan así 453 mg de producto deseado.
Etapa C
2-(dimetilamino)-N-(7-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-4-il)acetamida
Se añaden a 0ºC, algunas gotas de dimetilamina en una disolución que comprende 351 mg del producto de la etapa anterior y 7 ml de THF. Se mantiene con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se ceba el residuo obtenido en acetona y se filtra por succión. Se lava con cloruro de metileno y luego con pentano. Se seca y se aíslan 110 mg de producto. El filtrado se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de metanol-cloruro de metileno 5-95. Se aíslan así 32 mg suplementarios del producto deseado rf = 0,27.
Ejemplo 5 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-4-(4-morfolinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Se opera como anteriormente a partir de 387 mg de 7-hidroxi-8-metil-4-(4-morfolinil)-2H-1-benzopiran-2-ona y 487 mg de 3-(5-metil1 H-pirrol-2-carboxilato) de 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixohexopiranosa, se han obtenido 115,4 mg de producto deseado. F > 260ºC.
Ejemplo 6 3'-éster 4-fluoro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi)-4-dimetilamino-8-metil-2H-benzopiran-2-ona
Se añaden 213 mg de ácido 4-fluoro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico, luego 182 mg de DMAP y luego 233 \mul de DIC en una dispersión que comprende 585 mg de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-4-(dimetilamino)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona y 15 ml de cloruro de metileno. Se agita durante 14 horas a temperatura ambiente y se añaden 222 \mul de DBU. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se cromatografía el producto obtenido eluyendo con una mezcla de metanol-cloruro de metileno (5-95). Se recoge el producto obtenido en acetona y se filtra por succión. Se recoge con metanol y se filtra por succión. Se aíslan 77 mg de producto
deseado.
F > 260ºC.
Ejemplo 7 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(2-dimetilamino)etilmetilamino)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
El producto se ha preparado operando como anteriormente, rf = 0,15, CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3} (92-8-0,5).
Ejemplo 8 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-4-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
F = 190-200ºC.
Ejemplo 9 6-desoxi-5-metil-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-lixo-hexopiranósido de (8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-2H-1-(3-clorobenzopiran)-7-ilo
Operando como anteriormente a partir de 3-cloro-7-hidroxi-8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona, se ha obtenido el producto deseado. F = 145ºC.
Ejemplo 10 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(-4- etil-1-piperazinil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Se ponen en suspensión 374 mg de 7-hidroxi-8-metil-4-(4-etil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona y 424 mg de 3-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixohexopiranosa y 408 mg de trifenilfosfina, en 12 ml de cloruro de metileno. Se añaden 275 \mul de DEAD. Se agita 2 horas a temperatura ambiente y se añaden 408 mg de trifenilfosfina y 275 \mul de DEAD. Se agita durante 1 hora 45 minutos, y se añaden 170 mg de trifenilfosfina y 113 \mul de DEAD. Se cromatografía el producto obtenido eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-isopropanol (9-1). Se vierte el producto sobre 30 ml de una disolución molar de dihidrogenofosfato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de magnesio. Se aíslan 2,61 g de producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-metanol (90-10). Se aísla la fracción de rf = 0,10, se obtienen 350 mg de producto que se ceba con acetonitrilo, se filtra por succión el producto obtenido, el filtrado se lleva a sequedad, se recoge con acetonitrilo, se filtra por succión y se junta con la primera fracción obtenida. Se aíslan así 170 mg del producto deseado. F = 246-248ºC.
Ejemplo 11 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-4-(4-(2-pirimidil)-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Operando como anteriormente a partir de 7-hidroxi-8-metil-4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-2H-1-benzopiran-2-ona, se ha obtenido el producto deseado. rf = 0,25, cloruro de metileno-isopropanol (97-3).
Operando como anteriormente, se han obtenido los siguientes productos:
Ejemplo 12 6-desoxi-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-manopiranósido de (4-(dimetilamino)-8-metil-2- oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo
F = 225ºC.
Ejemplo 13 6-desoxi-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-manopiranósido de (8-metil-4-(4-morfolinil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo
F = 190ºC.
Ejemplo 14 6-desoxi-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-manopiranósido de (8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo
rf = 0,31 acetona-acetato de etilo-agua (5-4-1).
Ejemplo 15 6-desoxi-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-lixo-hexopiranósido del yoduro de 4,4-dimetil-piperazinio-1-il)-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo
Sometiendo el producto del ejemplo anterior a la acción de yoduro de metilo, se ha obtenido el producto deseado. rf = 0 acetona-acetato de etilo-agua (5-4-1).
Ejemplo 16 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-4-(3-metil-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Operando como anteriormente, se ha obtenido el producto deseado. F = 205ºC.
Ejemplo 17 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-4-(4-(2-piridinil)-1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona
Operando como anteriormente, se ha obtenido el producto deseado. F = 228-230ºC.
Ejemplo 18 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(-4-dimetilamino)-1-piperidinil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Se añaden a temperatura ambiente a una disolución que comprende 2 mmoles de 4-dimetilamino-1-piperidina en 2,5 ml de THF, 0,8 mmoles de 3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona. Se agita durante 2 horas. Se vierte en una disolución saturada de fosfato ácido de sodio (1M). Se extrae con acetato de etilo. Se seca, se concentra y se obtienen 87 mg de producto al que se añaden 2 ml de acetonitrilo. Se obtiene un producto que se filtra por succión y se seca. Se obtienen 58 mg de producto. F = 190ºC.
\newpage
Preparación:
3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona
Etapa A
7-(hidroxi-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil] oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona
Se añaden a 0ºC 3,5 g de cloruro de tosilo a una disolución que comprende 3,50 g de 4,7-dihidroxi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona y 25 ml de piridina. Se agita durante 2 horas a 0ºC, se vierte sobre una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1,2N. Se extrae con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan y se concentran a presión reducida. El producto obtenido se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetona-cloruro de metileno 5-95 y se aíslan 3,88 g de un producto que se ceba en éter, y se filtra por succión. Se obtiene el producto deseado. F = 206ºC.
Etapa B
3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona
Se añaden 1,4 g de trifenilfosfina y 886 \mul de DEAD a una disolución de 1,87 g de producto de la etapa anterior, 2 g de 3-((5-metil)-1H-pirrol-2-carboxilato) de 6-desoxi-5C-metil-4-O-metil-L-lixo-hexopiranosa y 50 ml de cloruro de metileno. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se añaden 0,5 equivalentes de trifenilfosfina y DEAD, se agita durante 45 minutos, se añaden de nuevo 0,25 equivalentes de trifenilfosfina y DEAD. Se agita durante 30 minutos y se concentra. Se filtra, se cromatografía el producto obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-acetato 95-5. Se obtienen 1,43 g del producto deseado. rf = 0,25.
Ejemplo 19 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(-4-hidroxi-1-piperidinil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Se añaden 101,15 mg de 4-hidroxi 1-piperidina a una disolución que comprende 216 mg de 3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil] oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona y 5 ml de THF. Se agita durante 1 hora. Se añade una disolución de fosfato ácido de sodio 1M. Se extrae con acetato de etilo y se seca. Se concentra. Se obtiene un producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-acetona (6-4). Se concentra y se obtienen 53 mg de producto deseado. F = 230ºC.
Ejemplo 20 (S) 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil) oxi)-4-[2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Se introducen en una disolución de 607 mg de 3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-[[(4-metilfenil)-sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona y 5 ml de THF, 240 \mul de 2-pirrolidina-metanol. Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vierte en 15 ml de una disolución 1M de NaH_{2}PO_{4}. Se extrae con acetato de etilo, se seca y concentra. Se obtiene un producto que se cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno-acetona (7-3). Se concentra y se obtienen 173 mg de producto que se recogen en acetonitrilo. Se filtra por succión, se seca y se obtienen 110 mg de producto deseado. F > 240ºC.
Ejemplo 21 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(2-hidroximetil)-4-morfolinil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Operando como anteriormente a partir de 3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-(metilfenil)-sulfonil]oxi]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona y 2-(hidro-
ximetil)-4-morfolina, se obtiene el producto deseado. F = 260ºC.
Ejemplo 22 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-8-metil-4-(metilamino)-2H-1-benzopiran-2-ona
Operando como anteriormente a partir de 500 mg de 3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato) de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona y metilamina, se obtiene el producto deseado. rf= 0,27 cloruro de metileno-isopropanol (9-1).
Ejemplo 23 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(2- ((dimetilamino)metil)-4-morfolinil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
Operando como anteriormente, a partir de 2-(dimetilamino)metil-4-morfolina y de 3'-(5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-metil-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-2H-1-benzopiran-2-ona, se ha obtenido el producto deseado. rf = 0,18 cloruro de metileno-etanol (8-2).
Operando como anteriormente, se han obtenido los siguientes productos:
Ejemplo 24 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-((6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi)-4-(3,5-dimetil-1-piperidinil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
F = 260\sim262ºC.
Ejemplo 25 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-4-(4-(2-hidroxietil)1-piperazinil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona
F = 230\sim232ºC.
Ejemplo 26 (trans) 3'-éster 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico de 7-[(6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-alfa-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-4-(2,5-dimetil-1-piperazinil)-8-metil-2H-1-benzopiran-2-ona (mezcla de diastereoisómeros).
rf = 0,1 cloruro de metileno-etanol (90-10).
Ejemplos de composiciones farmacéuticas
Se han preparado comprimidos que comprenden:
Producto del ejemplo 1 
\dotl
150 mg
Excipiente c.s.p. 
\dotl
1 g
Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.
Producto del ejemplo 2 
\dotl
150 mg
Excipiente c.s.p. 
\dotl
1 g
Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.
Se han preparado igualmente disoluciones inyectables a partir de salificados.
Estudio farmacológico de los productos de la invención A - Método de diluciones en medio líquido
Se ha preparado una serie de tubos en los que se ha repartido una misma cantidad de medio nutritivo estéril. Se han distribuido en cada tubo cantidades crecientes del producto que se va a estudiar, luego cada tubo se siembra con una cepa bacteriana. Después de incubación de 24 horas en horno a 37ºC, la inhibición del crecimiento se aprecia por transiluminación lo que permite determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (C.M.I.) expresadas en microgramos/cm^{3}. Sobre las cepas siguientes:
S. aureus 011HT3
S. aureus 011UC4
S. aureus 011HT28
S. epidermidis 012GO20
S. aureus 011CB20
S. aureus 011H26
S. epidermidis 012GO39
S. epidermidis 012H11
S. pyogenes 02A1UC1
Se han obtenido los siguientes resultados:
0,04 < CMI < 5
B - Inhibición de la girasa B
Los productos son inhibidores de girasa B; la dosis a 50% del sobre-enrollamiento del ADN es inferior a 5 \mug/ml.

Claims (17)

1. Los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
11
en los que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono,
- R_{3} representa un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
- R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que comprende hasta 12 átomos de carbono, lineal, ramificado o cíclico,
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical OH u O-alquilo que comprende hasta 12 átomos de carbono,
- R_{a} y R_{b}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono, o bien R_{a} y R_{b} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo mono o policíclico, que comprende opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, azufre u oxígeno, y que puede estar opcionalmente sustituido, o bien R_{a} y/o R_{b} representan un radical:
12
en el que n es un número entero que varía de 0 a 6, representando alc_{1} y alc_{2} un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono y sus sales en todas sus formas estereoisómeras posibles así como sus mezclas.
2. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1, en los que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o de flúor.
3. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 ó 2, en los que R_{2} representa un radical metilo o un átomo de hidrógeno.
4. Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{a} y R_{b} son tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y en los que R_{3} representa un radical metilo,o un átomo de cloro.
5. Los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R_{4} representa un átomo de hidrógeno o de cloro.
6. Los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R_{5} representa un átomo de hidrógeno.
7. Los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R_{a} y R_{b} representan un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono.
8. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 7 en los que R_{a} y R_{b} representan un radical metilo.
9. Los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R_{a} y R_{b} forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical heterocíclico que comprende opcionalmente otro heteroátomo, y que puede estar opcionalmente sustituido.
10. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 9 en los que R_{a} y R_{b} forman juntos un radical:
13
en el que X representa unátomo de oxígeno o un radical NH, o NCH_{3}, pudiendo estar el radical heterocíclico así formado opcionalmente sustituido.
11. Los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 1 cuyos nombres son los siguientes:
-
6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-lixo-hexopiranósido de (4- (dimetilamino)-8-metil-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo),
-
6-desoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-((5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil)-alfa-L-lixo-hexopiranósido de (8-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-2H-1-benzopiran-7-ilo).
12. Como medicamentos antibióticos, los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Como medicamentos antibióticos, los compuestos de fórmula (I) definidos en la reivindicación 11.
14. Las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos un medicamento antibiótico definido en una de las reivindicaciones 12 ó 13.
15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (II):
14
en el que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{a} y R_{b} conservan su significado anterior, a la acción de un compuesto de fórmula (III):
15
en el que R_{2} conserva su significado anterior y R_{7} representa un radical:
16
en el que R_{1} conserva su significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente que se modifica si se desea.
16. Variante del procedimiento de la reivindicación 15, caracterizada porque se somete un compuesto de fórmula (IV):
17
en el que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} conservan su significado anterior y R representa un grupo que parte de la acción de una amina:
18
en la que R_{a} y R_{b} conservan su significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente que se modifica si se desea.
17. Como productos químicos nuevos, los compuestos de fórmulas (II) y (IV), tales como se han definido en las reivindicaciones 15 y 16, excepto la 4-amino-7-hidroxi-8-metilbenzopiran-2-ona, la 4-amino-8-etil-7-hidroxicumarina y la 4-hidroxi-7\alpha-3-O-[5'-metil-2'-carbonil-pirrol]-noviosiloxi-8-metil-cumarina.
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