CH467799A

CH467799A - Verfahren zur Herstellung von Antibiotika

Info

Publication number: CH467799A
Application number: CH1078668A
Authority: CH
Inventors: Furlenmeier Andre; Johannes Schocher Arno; Spiegelberg Hans; Peter Vaterlaus Bruno; David Batcho Andrew; Berger Julius; Keller Oscar; Pecherer Benjamin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-05-25
Filing date: 1965-05-25
Publication date: 1969-01-31
Also published as: CH472428A

Description

Verfahren zur Herstellung von Antibiotika Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Antibiotika der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R entweder Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.

Die neuen Antibiotika werden als Sugordomycine bezeichnet. Sie werden erfindungsgemäss in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R die obige Bedeutung hat und Rt Alkyl, Aralkyl, Phenyl, alkylsubstituiertes Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl darstellt, mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
in der X entweder Chlor oder Brom darstellt, umsetzt, im erhaltenen Kondensationsprodukt die Gruppen
EMI1.4
abspaltet und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz, z. B. in das Natriumsalz oder das Kaliumsalz überführt.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel III können auf folgendem Wege erhalten werden:
EMI2.1

In diesem Reaktionsschema haben R und Rt die oben gegebene Bedeutung.

Der in dem obigen Reaktionsschema gezeigte Prozess kann z. B. wie folgt durchgeführt werden: a) 4-Benzyloxy27-(2,3-0-carbonyl-a-noviosyioxy)-8 methyl-cumarin (IV) wird mit einer 2-Methyl-pyrrol Grignardverbindung, z. B. mit einem 2-Methyl-pyrrol Magnesiumhalogenid, insbesondere mit dem Bromid, umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in wässrigem, saurem Milieu, z. B. in einer wässrigen Mineralsäurelösung, wie z. B. verdünnter Salzsäure, zerlegt. b) Das gebildete 4-Benzyloxy-7-[3-O-(5'-methyl-2'- pyrroyl) -a-noviosyloxy] -8 -methyl-cumarin (V) wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B.

Palladiumkohle etc., behandelt. c) Das gebildete 4-Hydroxy-7-[3-0-(5'-methyl-2'- pyrroyl)-a-noviosyloxy] -8-methyl-cumarin (VI) wird mit diazotiertem Anilin behandelt. d) Das erhaltene 3-Phenylazo-4-hydroxy-7- [3-0-(5'- methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy]-S-methyl-cumarin (VII) wird mit einem Acylierungsmittel, das z. B. die Gruppe
EMI3.1
enthält, worin R, die obige Bedeutung hat, z. B. mit Acetanhydrid in Pyridin umgesetzt. Andere geeignete Acylierungsmittel umfassen auch die Acylhalide, z. B.

Acetylchlorid etc. e) Das auf diese Weise gebildete 3-Phenylazo-4- hydroxy-7-[2-0-acyl-3-0-(5 '-methyl-2'-pyrroyl) -a -novio- syloxy]-8-methylcumarin (VIII) wird anschliessend mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladiumkohle, zu 3-Amin4-hydroxy-7- [2-0- acyl-3-O (5 -methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxyj -8-methyl- cumarin (II) reduziert.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird bevorzugt so durchgeführt, dass man 3-Amino-4-hydroxy-7-[2-0-acyl-3-0- (5'-methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin, in der Acyl die vorstehende
EMI3.2
Gruppe, in der Rt die oben gegebene Bedeutung hat, darstellt, mit einem 2,4-Dihalogen-carbonyl-3-methyl- pyrrol, in der Halogen Chlor oder Brom bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Antibiotika sind dadurch charakterisiert, dass sie gegen Staphylococcus aureus hochaktiv sind. Ausserdem sind die Antibiotika gegen eine grosse Klasse von gram-positiven und gramnegativen Bakterien, z. B. gegen Aerobacter aerogenes, Mycobacterium phlei, Proteus vulgaris, Sarcina lutea PCI-1001, etc. wirksam.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Antibiotika sind deshalb geeignet, bakterielle Infektionen, wie sie z. B. von Staphylococcus aureus ausgelöst werden, zu bekämpfen. Wahlweise kann auch das gereinigte antibiotische Gemisch als Therapeuticum verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präpa rate können in fester Form oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegegebenenfalis enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel
5,3 g 3-Amino-4-hydroxy-7-[2-O ; acetyl-3-0L (5'-me- thyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy]-8-methyl-cumarin werden in 50ml abs. Pyridin gelöst, mit einer Lösung von 700 mg 2,4-Dichlorcarbonyl-3-methyl-pyrrol in 20 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlen tropfweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Die dunkel gefärbte Lösung wird anschliessend mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 1 n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende, braune Schaum (5,6 g) wird in ca. 80 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Der Ammoniak wird langsam abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser und in einer kleinen Menge Alkohol gelöst.

Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen. Der nach dem Ansäuern mit verdünnter Phosphorsäure ausfallende Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein brauner Schaum, wird aus einer Mischung von Methanol/Benzol kristallisiert; Schmelzpunkt 234-235 C. Nach erneuter Kristallisation aus Acetonitril/Aceton schmilzt das Antibiotikum N,N'-bis-[4-Hydroxy-8-methyl-7 [4-0-methyl 5, 5-dimethyl-3 -0-(5 -methyl-2'-pyrroyl)-a- lrlyxopyrano- syloxy]-2-oxo-2H- 1 -benzopyran-3-ylJ-3-methyl- 2,4 -pyrroldicarboxamid bei 238-239 C (Zersetzung).

Eine erneut aus einer Mischung von Acetessigester/ Dimethylformamid/Wasser umkristallisierte Probe schmilzt bei 258 C unter Zersetzung.

Das oben angegebene Antibiotikum hat einen Zersetzungspunkt, der nur schwer exakt bestimmt werden kann, da er stark von der Geschwindigkeit des Temperaturanstiegs und von der Schmelzpunktapparatur beeinflusst wird.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 3-Amino-4 hydroxy-7-[2-0-acetyl-3-0-(5'-methyl-2'-propyl)-a-novio- syloxy]-8-methyl-cumarin kann wie folgt hergestellt werden:
In einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,25 g Magnesium und 3 ml Methyljodid in 50 ml abs. Äther )tropft man 8 g 2-Methylpyrrol in 30 ml abs. Äther zu. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt und dann in eine Lösung von 4,8 g von 4-Benzyloxy-[2,3-0-carbonyl-a- noviosyloxy]-8-methyl-cumarin in 200 ml abs. Benzol eingetropft, wobei sich sofort ein Niederschlag abscheidet. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und anschliessend vorsichtig mit verdünnter Salzsäure versetzt.

Nach Zugabe von Äthylacetat wird die organische Phase nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4-Benzyloxy- 7 - [3-0 - (5' - methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy-8-methyl cumarin wird aus Benzol kristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach erneuter Kristallisation aus Acetonitril bei 131-132 C unter Zersetzung.

4 g 4-Benzyloxy-7-[3-0 - methyl- 2' -pyrroyl)-a- noviosyloxy]-8-methyl-cumarin werden in 200 ml Äthylacetat gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium Kohle hydriert. Es werden 170 ml Wasserstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 150 ml).

Die Lösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft.

Eine Probe der zurückbleibenden gelblichen Verbin dung (3,2 g) wird zur Analyse aus Acetonitril kristalli siert; Schmelzpunkt 173-175 C (Zersetzung).

1,6 g Anilin werden in 120 ml Wasser und 3,2 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst und bei 5 mit einer
Lösung von 1,1 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert. 10 Minuten nach beendeter Zugabe des Nitrits wird eine Lösung von 6,4 g Natriumacetat in 30 ml
Wasser zugegeben. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 3,2 g 4-Hydroxy-7- [3-0-(5'-methyl-2'-pyrroyl)-a- noviosyloxy-8-methyl-cumarin in 40 ml Alkohol tropfenweise unter Rühren bei 5 eingetragen. Es bildet sich ein gelber Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden bei 5 gerührt.

Anschliessend wird der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert, nach einander mit Wasser, 1 n Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3-Phenylazo-4-hydroxy-7-[3-0-(5'-methyl-2'noviosyloxy]-8-methyl-cumarin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 174-176" C.

6,5 g 3-Phenylazo-4-hydroxy-7-[3-0-(5'-methyl-2'- pyrroyl)-a-noviosyloxy] -8-methyl-cumarin werden in 40 ml Acetanhydrid und 20 ml Pyridin gelöst und 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Überschuss an Essigsäureanhydrid wird anschliessend mit Wasser zerlegt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 3-Phenylazo-4-hydroxy-7-[2-0-acetyl-3-0-(5'- mechyl-2'-pyrroyl) -a-noviosyloxy-8- methyl- cumann schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 151-153 C (Zersetzung).

5,6 g 3-Phenylazo-4-hydroxy-7-[2-0-acetyl-3-0-(5'methyl-2'-pyrroyl)-a-noviosyloxy-8-methyl-cumarin werden in 250 ml abs. Alkohol aufgelöst und nach Zugabe von Palladium-Kohle hydriert. Es werden 410 ml Wasserstoff aufgenommen (die theoretische Menge beträgt 400 mol). Die Lösung wird filtriert und zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst.

Die Lösung wird mit 0,5 n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,3 g 3 Amino-4-hydroxy-7-[2-0-acetyl-3-0-(5'-methyl-2'-pyrro- yl)- a-noviosyloxyj- 8-methyl-cum arin als gelbbrauner Schaum erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 in der R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 worin Rt Alkyl, Aralkyl oder unsubstituiertes, alkylsubstituiertes oder halogensubstituiertes Phenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel EMI5.1 in der X entweder Chlor oder Brom darstellt, umsetzt und im erhaltenen Kondensationsprodukt die Gruppen EMI5.2 abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R den Methylrest darstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung der Gruppen EMI5.3