ES2237951T3 - Derivados de benzoilguanidina con propiedades ventajosas, procedimiento para su preparacion y su empleo en la produccion de medicamentos. - Google Patents
Derivados de benzoilguanidina con propiedades ventajosas, procedimiento para su preparacion y su empleo en la produccion de medicamentos.Info
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Abstract
Derivados de benzoilguanidina de la fórmula general I 19 en la que R1 puede significar alquilo C1-C8, heteroarilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces con un grupo alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi C1-C4 ramificado o no ramificado, un grupo NH2 o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o nitro, o halógeno, arilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces con un grupo alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi C1-C4 ramificado o no ramificado, un grupo NH2 o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, ciano o nitro, o halógeno, o con un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno, dos, tres, cuatro o cinco heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno o azufre - iguales o diferentes entre sí -, alquilarilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces en la estructura parcial de arilo y/o alquilo con un grupo alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi C1-C4 ramificado o no ramificado, un grupo NH2 o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o nitro, o halógeno, eventualmente en forma de los tautómeros individuales o, eventualmente, enantiómeros y sus mezclas, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
Description
Derivados de benzoilguanidina con propiedades
ventajosas, procedimiento para su preparación y su empleo en la
producción de medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzoilguanidina de la fórmula general I, a un
procedimiento para su preparación y a su empleo para la producción
de medicamentos
en la
que
- R_{1}
- puede significar alquilo C_{1}-C_{8},
- \quad
- heteroarilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo NH_{2} o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o nitro, o halógeno,
- \quad
- arilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo NH_{2} o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, ciano o nitro, o halógeno, o con un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno, dos, tres, cuatro o cinco heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno o azufre -iguales o diferentes entre sí-,
- \quad
- alquilarilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces en la estructura parcial de arilo y/o alquilo con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo NH_{2} o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o nitro, o halógeno,
eventualmente en forma de los tautómeros
individuales o, eventualmente, enantiómeros y sus mezclas, así como
en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por
adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
En el sentido de la presente invención se
prefieren compuestos de la fórmula general I, en la que
- R_{1}
- puede significar un anillo de fenilo no sustituido o un anillo de fenilo que está sustituido con flúor o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o un radical pirrolilo, o
Se prefieren particularmente los siguientes
compuestos:
metanosulfonato de
4-(4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoilguanidina
y
metanosulfonato de
4-(4-(4-fluorofenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoilguanidina
Alquilo C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{8} representan, en general, un radical
hidrocarbonado con 1 a 4 u 8 átomos de carbono ramificado o no
ramificado, que puede estar eventualmente sustituido con uno o
varios átomos de halógeno -preferiblemente flúor-, que pueden ser
iguales o diferentes entre sí. Como ejemplos se pueden mencionar
los siguientes radicales hidrocarbonados:
metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo (isopropilo), n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo
y
1-etil-2-metilpropilo.
Se prefieren -si no se indica de otro modo- radicales alquilo
inferior con 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, n-butilo,
1-metil-propilo,
2-metilpropilo ó
1,1-dimetiletilo.
Alcoxi representa, en general, un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificado unido a través de un átomo de
oxígeno. Se prefiere un radical alcoxi inferior con 1 a 4 átomos de
carbono. Se prefiere particularmente el grupo metoxi.
Arilo representa, en general, un radical
aromático con 6 a 10 átomos de carbono -también en composiciones,
pudiendo estar sustituido el componente aromático con uno o varios
grupos alquilo inferior, grupos trifluorometilo, grupos ciano,
grupos alcoxi, grupos nitro, grupos amino y/o uno o varios átomos de
halógeno -iguales o diferentes entre sí-; un radical arilo preferido
es un radical fenilo eventualmente sustituido, prefiriéndose como
sustituyentes halógeno -tal como flúor, cloro o
bromo-ciano, así como hidroxilo -en particular en el
sentido de la presente invención como halógeno se prefiere flúor.
El sustituyente arilo -preferiblemente fenilo- puede estar
sustituido, además, con un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
que puede contener uno, dos, tres, cuatro o cinco heteroátomos del
grupo nitrógeno, oxígeno o azufre -iguales o diferentes entre
sí-.
Aralquilo representa, en general, un radical
arilo con 7 a 14 átomos de carbono unido a través de una cadena de
alquileno, pudiendo estar sustituido el componente aromático con
uno o varios grupos alquilo inferior, grupos alcoxi, grupos nitro,
grupos amino y/o uno o varios átomos de halógeno -iguales o
diferentes entre sí. Se prefieren radicales aralquilo con 1 a 6
átomos de carbono en la parte alifática y 6 átomos de carbono en la
parte aromática.
Como radicales aralquilo preferidos se pueden
mencionar -si no se indica de otro modo- bencilo, fenetilo y
fenilpropilo.
Halógeno representa -si no se indica de otro
modo- flúor, cloro, bromo, yodo y, preferiblemente, representa
flúor, cloro o bromo.
Amino representa -si no se indica de otro modo-
una función NH_{2} que puede estar eventualmente sustituida con
uno o dos radicales alquilo C_{1}-C_{8}, arilo
o aralquilo -iguales o diferentes-.
Conforme a ello, alquilamino representa, por
ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino,
1-metilenetilamino, butilamino,
1-metilpropilamino,
2-metilpropilamino ó
1,1-dimetiletilamino.
De manera correspondiente, dialquilamino
representa, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
dibutilamino, di-(1-metiletil)amino,
di-(1-metilpropil)amino,
di-2-metilpropilamino,
etilmetilamino, metilpropilamino.
Cicloalquilo representa, en general, un radical
hidrocarbonado con 5 a 9 átomos de carbono cíclico, saturado o
insaturado, que eventualmente puede estar sustituido con un átomo
de halógeno o con varios átomos de halógeno
-preferiblemente flúor-, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se prefieren radicales hidrocarbonados cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo y ciclononililo.
-preferiblemente flúor-, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se prefieren radicales hidrocarbonados cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo y ciclononililo.
Heteroarilo en el marco de la definición antes
indicada representa, en general, un anillo de 5 a 6 miembros que
como heteroátomos puede contener oxígeno, azufre y/o nitrógeno y al
que puede estar condensado otro anillo aromático. Se prefieren
anillos aromáticos de 5 y 6 miembros que contienen un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre y/o hasta dos átomos de nitrógeno y que,
eventualmente, están condensados en benzo.
Como sistemas heterocíclicos particulares se
pueden mencionar, por ejemplo, acridinilo, acridonilo,
alquilpiridinilo, antraquinonilo, ascorbilo,
aza-azulenilo, azabenzantracenilo, azabenzantrenilo,
azacrisenilo, azaciclazinilo, azaindolilo, azanaftacenilo,
azanaftalenilo, azaprenilo, azatrifenilenilo, azepinilo,
azinoindolilo, azinopirrolilo, benzacridinilo, benzazapinilo,
benzofurilo, benzonaftiridinilo, benzopiranonilo, benzopiranilo,
benzopironilo, benzoquinolinilo, benzoquinolizinilo, benzotiepinilo,
benzotiofenilo, bencilisoquinolinilo, bipiridinilo,
butirolactonilo, caprolactamilo, carbazolilo, carbolinilo,
catequinilo, cromenopironilo, cromonopiranilo, cumarinilo,
cumaronilo, decahidroquinolinilo, decahidroquinolonilo,
diaza-antracenilo, diazafenantrenilo,
dibenzazapinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dicromilenilo,
dihidrofuranilo, dihidroisocumarinilo, dihidroisoquinolinilo,
dihidropiranilo, dihidropiridinilo, dihidropiridonilo,
dihidropironilo, dihidrotiopiranilo, diprilenilo, dioxantilenilo,
enantolactamilo, flavanilo, flavonilo, fluoranilo, fluoresceínilo,
furandionilo, furanocromanilo, furanonilo, furanoquinolinilo,
furanilo, furopiranilo, furopironilo, heteroazulenilo,
hexahidropirazinoisoquinolinilo, hidrofuranilo, hidrofuranonilo,
hidroindolilo, hidropiranilo, hidropiridinilo, hidropirrolilo,
hidroquinolinilo, hidrotiocromenilo, hidrotiofenilo,
indolizidinilo, indolizinilo, indolonilo, isatinilo, isatogenilo,
isobenzofurandionilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoflavonilo,
isoindolinilo, isoindolobenzazapinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isoquinuclidinilo, lactamilo, lactonilo, maleimidilo,
monoazabenzonaftenilo, naftalenilo, naftimidazopiridindionilo,
naftindolizinedionilo, naftodihidropiranilo, naftofuranilo,
naftiridinilo, oxepinilo, oxindolilo, oxolenilo,
perhidroazolopiridinilo, perhidroindolilo, fenantraquinonilo,
ftalideisoquinolinilo, ftalimidilo, ftalonilo, piperidinilo,
piperidonilo, prolinilo, parazinilo, piranoazinilo, piranoazolilo,
piranopirandionilo, piranopiridinilo, piranoquinolinilo,
piranopirazinilo, piranilo, pirazolopiridinilo, piridinationilo,
piridinonaftalenilo, piridinopiridinilo, piridinilo,
piridicolinilo, piridoindolilo, piridopiridinilo,
piridopirimidinilo, piridopirrolilo, piridoquinolinilo, pironilo,
pirrocolinilo, pirrolidinilo, pirrolizidinilo, pirrolizinilo,
pirrolodioazinilo, pirrolonilo, pirrolopirimidinilo,
pirroloquinolonilo, pirrolilo, quinacridonilo, quinolinilo,
quinolizidinilo, quinolizinilo, quinolonilo, quinuclidinilo,
rodaminilo, espirocumaranilo, succinimidilo, sulfolanilo,
sulfolenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiapiranilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotipiranonilo, tetrahidrotipiranilo,
tetronilo, tiafenilo, tiacromanilo, tiadecalinilo, tianaftenilo,
tiapiranilo, tiapironilo, tiazolopiridinilo, tienopiridinilo,
tienopirrolilo, tienotiofenilo, tiepinilo, tiocromenilo,
tiocumarinilo, tiopiranilo, triaza-antracenilo,
triazinoindolilo, triazolopiridinilo, tropanilo, xantenilo,
xantonilo, xanthidrolilo, adeninilo, aloxanilo, aloxazinilo,
antranililo, azabenzantrenilo, azabenzonaftenilo, azanaftacenilo,
azafenoxazinilo, azapurinilo, azinilo, azoloazinilo, azolilo, ácido
barbitúrico, benzazinilo, bencimidazoletionilo, bencimidazolonilo,
benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzocinolinilo,
benzodiazocinilo, benzodioxolanilo, benzodioxolilo,
benzopiridazinilo, benzotiazepinilo, benzotiazinilo,
benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolinonilo, benzaxazolilo,
cinolinilo, depsidinilo, diazafenantrenilo, diazepinilo, diazinilo,
dibenzoxazepinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzotiazinilo,
dihidrooxazolilo, dihidropiridazinilo, dihidropirimidinilo,
dihidrotiazinilo, dioxanilo, dioxenilo, dioxepinilo, dioxinonilo,
dioxolanilo, dioxolonilo, dioxopiperazinilo, dipirimidopirazinilo,
ditiolanilo, ditiolenilo, ditiolilo, flavinilo, furopirimidinilo,
glicociamidinilo, guaninilo, hexahidropirazinoisoquinolinilo,
hexahidropiridazinilo, hidantoinilo, hidroimidazolilo,
hidroparazinilo, hidropirazolilo, hidropiridazinilo,
hidropirimidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazoquinazolinilo,
imidazotiazolilo, indazolbenzopirazolilo, indoxazenilo, inosinilo,
isoaloxazinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolinonilo,
isoxazolinilo, isoxazolonilo, isoxazolilo, lumazinilo,
metiltiminilo, metiluracililo, morfolinilo, naftimidazolilo,
oroticilo, oxatianilo, oxatiolanilo, oxazinonilo, oxazolidinonilo,
oxazolidinilo, oxazolidonilo, oxazolinonilo, oxazolinilo,
oxazolonilo, oxazolopirimidinilo, oxazolilo, perhidrocinolinilo,
perhidropirroloazinilo, perhidropirrolotiazinilo,
perhidrotiazinonilo, perimidinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenoxazonilo, ftalazinilo,
piperazindionilo, piperazinodionilo, poliquinoxalinilo,
pteridinilo, pterinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo,
pirazolidonilo, pirazolinonilo, parazolinilo,
pirazolobenzodiazepinilo, pirazolonilo, pirazolopirimidinilo,
pirazolotriazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridazonilo,
piridopirazinilo, piridopirimidinilo, pirimidinationilo,
pirimidinilo, pirimidionilo, pirimidoazepinilo,
pirimidopteridinilo, pirrolobenzodiazepinilo, pirrolodiazinilo,
pirrolopirimidinilo, quinazolidinilo, quinazolinonilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, sultamilo, sultinilo, sultonilo,
tetrahidrooxazolilo, tetrahidropirazinilo, tetrahidropiridazinilo,
tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidrotiazolilo, tiazepinilo,
tiazinilo, tiazolidinonilo, tiazolidinilo, tiazolinonilo,
tiazolinilo, tiazolobencimidazolilo, tiazolilo, tienopirimidinilo,
tiazo-lidinonilo, timinilo, triazolopirimidinilo,
uracililo, xantinilo, xilitolilo, azabenzonaftenilo,
benzofuroxanilo, benzotiadiazinilo, benzotriazepinonilo,
benzotriazolilo, benzoxadiazinilo, dioxadiazinilo, ditiadazolilo,
ditiazolilo, furazanilo, furoxanilo, hidrotriazolilo,
hidroxitrizinilo, oxadiazinilo, oxadiazolilo, oxatiazinonilo,
oxatriazolilo, pentazinilo, pentazolilo, pentazinilo,
polioxadiazolilo, sidonilo, tetraoxanilo, tetrazepinilo,
tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, tiadiazolinilo,
tiadioxazinilo, tiatriazinilo, tiatriazolilo, triazepinilo,
triazinoindolilo, triazinilo, triazolinadionilo, triazolinilo,
triazolilo, trioxanilo, trifenodioxazinilo, trifenoditiazinilo,
tritiadiazepinilo, tritianilo o trioxalanilo.
A partir de la memoria de publicación alemana 196
01 303.8 son ya conocidos compuestos de este tipo.
Compuestos de este tipo se pueden utilizar, como
consecuencia de su actividad como inhibidores del intercambio de
Na^{+}/H^{+}, celular para la preparación de medicamentos con
una actividad inhibidora del intercambio de Na^{+}/H^{+}, o
pueden encontrar utilización como productos intermedios para la
preparación de tales sustancias activas. Los compuestos de acuerdo
con la invención actúan contra arritmias que se manifiestan, por
ejemplo, en el caso de hipoxias. Además, se pueden emplear en el
caso de enfermedades relacionadas con isquemias (ejemplos: isquemia
cardiaca, cerebral, gastrointestinal -tal como trombosis/embolia
mesenterial-, pulmonar, renal, isquemia del hígado, isquemia de la
musculatura del esqueleto). Enfermedades correspondientes son, por
ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de corazón, angina
de pecho, angina de pecho estable, arritmias ventriculares,
arritmias subventriculares, insuficiencia cardiaca, -además, para
el apoyo de operaciones de puenteo arterial, para el apoyo de
operaciones de corazón abierto, para el apoyo de operaciones que
hacen necesaria una interrupción del suministro de sangre del
corazón y para el apoyo de trasplantes de corazón- embolia en el
circuito pulmonar, fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal
crónica, infarto de cerebro, lesiones por reperfusión en el caso de
la re-irrigación de áreas del cerebro después de la
disolución de oclusiones vasculares y trastornos del riego agudos y
crónicos del cerebro. Aquí, los compuestos mencionados son también
útiles en combinación con agentes trombolíticos tales como
t- -PA, estreptoquinasa y uroquinasa.
En el caso de la reperfusión del corazón
isquémico (por ejemplo después de un ataque de angina de pecho o de
un infarto de corazón) pueden manifestarse lesiones irreversibles
en cardiomiocitos en la región afectada. Los compuestos de acuerdo
con la invención actúan, entre otros, de forma cardioprotectora en
un caso de este tipo.
En el sector de aplicación isquemia se ha de
incluir también la prevención de lesiones en órganos trasplantados
(por ejemplo como protección del órgano trasplantado -tal como por
ejemplo hígado, riñón, corazón o pulmón- antes, durante y después
del implante, así como en el caso del almacenamiento de los órganos
trasplantados) que pueden manifestarse en relación con operaciones
de trasplante. Los compuestos son, además, medicamentos de acción
protectora en la realización de intervenciones quirúrgicas
angioplásticas en el corazón y en vasos periféricos.
En el caso de la hipertonía esencial y de la
nefropatía diabética, el intercambio de protones de sodio celular
está incrementado. Los compuestos de acuerdo con la invención se
adecuan, por lo tanto, como inhibidores de este intercambio para el
tratamiento preventivo de estas enfermedades.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
distinguen, además, por un fuerte efecto inhibidor sobre la
proliferación de células. Por ello, los compuestos son interesantes
como medicamentos en el caso de enfermedades en las que la
proliferación de células juega un papel primario o secundario y
pueden utilizarse como agentes contra enfermedades cancerígenas,
tumores benignos o, por ejemplo, hipertrofia de la próstata,
aterosclerosis, hipertrofias e hiperplasias de órganos,
enfermedades fibróticas y complicaciones diabéticas tardías.
Además, se conoce de compuestos de este tipo que
pueden tener una influencia favorable sobre el nivel en sangre de
las lipoproteínas del suero.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los
compuestos de la fórmula general I tienen la ventaja, con respecto
a aquellos derivados de benzoilguanidina ya conocidos por el estado
de la técnica, de que, junto a una actividad inesperadamente
elevada, albergan la ventaja de una disponibilidad oral.
Las sustancias activas pueden emplearse como
solución acuosa para inyección (por ejemplo para la aplicación
intravenosa, intramuscular o subcutánea), como comprimido, como
supositorio, como pomada, como emplasto para la aplicación
transdermal, como aerosol para la aplicación inhalativa a través de
los pulmones o como esprai nasal.
El contenido en sustancia activa de un comprimido
o de un supositorio se encuentra entre 5 y 200 mg, preferiblemente
entre 10 y 50 mg. En el caso de la inhalación, la dosis individual
se encuentra entre 0,05 y 20 mg, de preferencia entre 0,2 y 5 mg.
En el caso de una inyección parenteral, la dosis individual oscila
entre 0,1 y 50 mg, preferiblemente entre 0,5 y 20 mg. Las dosis
mencionadas pueden administrarse, en caso necesario, varias veces al
día.
En lo que sigue se indican algunos ejemplos de
preparados farmacéuticos con la sustancia activa:
| Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I | 20,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
| Almidón de maíz | 62,0 mg |
| Lactosa | 83,0 mg |
| Polivinilpirrolidona | 1,6 mg |
| Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I | 0,3 g |
| Cloruro de sodio | 0,9 g |
| Agua inyectable | hasta 100 ml |
La solución puede esterilizarse con empleo de
procedimientos convencionales
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I | 0,3 g |
| Cloruro de sodio | 0,9 g |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 mg |
| Agua purificada | hasta 100 ml |
La solución antes indicada es adecuada para la
aplicación nasal en un esprai o en combinación con un aparato que
produce un aerosol con un tamaño de partícula preferiblemente entre
2 y 6 \mum, para la aplicación a través de los pulmones.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general I se envasan
en cápsulas de gelatina dura en forma micronizada (tamaño de
partícula, esencialmente entre 2 y 6 \mum), eventualmente bajo
adición de sustancias de soporte micronizadas, por ejemplo lactosa.
Para la inhalación sirven aparatos usuales para la inhalación de
polvos. En cada cápsula se envasan, por ejemplo, entre 0,2 y 20 mg
de la sustancia activa de la fórmula general I y 0 a 40 mg de
lactosa.
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I | 1 parte |
| Lecitina de soja | 0,2 partes |
| Mezcla de gas propulsor | hasta 100 partes |
El preparado se envasa preferiblemente en un
recipiente de aerosol provisto de una válvula dosificadora,
dimensionándose la carrera individual de manera que se entregue una
dosis de 0,5 mg. Para las otras dosificaciones del intervalo
indicado se utilizan convenientemente preparados con una porción de
sustancia activa superior o inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
| Sustancia activa de acuerdo con la fórmula general I | 2 g |
| Acido nítrico fumante | 0,011 g |
| Pirosulfito de sodio | 0,05 g |
| Mezcla a base de partes iguales de alcohol cetílico | |
| y alcohol estearílico | 20 g |
| Vaselina blanca | 5 g |
| Aceite de bérgamo artificial | 0,075 g |
| Agua destilada | hasta 100 |
Los componentes se elaboran de manera habitual
para dar una pomada.
Los procedimientos de preparación para los
compuestos de acuerdo con la invención son generalmente conocidos
por el estado de la técnica; así, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden obtenerse, por ejemplo, de la siguiente
manera:
\newpage
por reacción de ésteres de ácido
4-(1-piperazinil)-3-trifluorometilbenzoico
de la fórmula general II
con un compuesto de la fórmula
general
III,
(III)R_{1}C(O)Q
en la que Q significa un grupo
lábil sustituible con el nitrógeno de la piperazina, eventualmente
en presencia de coadyuvantes, preferiblemente carbonildiimidazol,
se obtiene el derivado de ácido benzoico de la fórmula general IV
resultante
que se suspende en un disolvente
adecuado -preferiblemente anhidro-, preferiblemente
dimetilformamida -y se combina con la mezcla de una solución o
suspensión de una base- preferiblemente hidruro de sodio, en un
disolvente anhidro adecuado -preferiblemente dimetilformamida- con
una sal de guanidina -preferiblemente hidrocloruro de guanidina- y
se aísla el producto de
reacción.
La presente invención se explica mediante los
siguientes Ejemplos:
35,4 g (170 mmol) de ácido
4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzoico
en 250 ml de metanol se mezclan, bajo enfriamiento con hielo a 5ºC
y en el espacio de 25 minutos, con 68 ml de SOCl_{2}. Después de
terminada la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo
todavía a lo largo de un espacio de tiempo de 3 h. La solución de
reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra por
evaporación en vacío. El residuo oleoso se recoge en 200 ml de
dietiléter y se extrae con agua, con solución saturada de
NaHCO_{3} y de nuevo con agua. Las fases orgánicas reunidas se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación en
vacío.
Rendimiento: 29,0 g (77%)
7 g (31,5 mmol) de éster metílico de ácido
4-fluoro-3-trifluorometil-benzoico
se disuelven en 60 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) seco y se mezclan
con 5,55 g (31,5 mmol) de N-bencilpiperazina y 4,35
g (31,5 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se agita durante
12 h a 90ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se
vierte en 200 ml de agua y se extrae tres veces con éster etílico de
ácido acético (acetato de etilo). Las fases orgánicas reunidas se
lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secan
sobre sulfato de magnesio y se separan por destilación en vacío. El
residuo se cromatografía en gel de sílice con una mezcla de acetato
de etilo/n-heptano.
Rendimiento: 3,93 g (33%).
20,2 g (53,3 mmol) de éster metílico de ácido
4-(4-bencil-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
se disuelven en 200 ml de metanol y se mezclan con 2 g de paladio
sobre carbón y se hidrogenan a lo largo de un espacio de tiempo de
1,4 h a 70ºC y bajo una presión de hidrógeno de 5 bar. La solución
se filtra con succión sobre Cellit y se separa por destilación en
vacío.
Rendimiento: 14,85 g (97%)
5 mmol del ácido carboxílico correspondiente se
disuelven en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) absoluto y, bajo gas
protector y a 0ºC, se mezclan con 810 mg (5 mmol) de
carbonildiimidazol y se agitan durante 2 h a la temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC). A continuación se añaden 1,44 g (5
mmol) de éster metílico de ácido
4-(1-piperazinil)- -3-trifluorometil-benzoico
y se continúa agitando a lo largo de un espacio de tiempo de
aproximadamente 12 h. La solución se concentra en vacío por
evaporación hasta sequedad y se recoge con acetato de etilo.
Después de lavar con solución saturada de NaHCO_{3}, solución
saturada de NaCl y agua, las fases orgánicas se secan sobre
MgSO_{4} y se concentran por evaporación en vacío. Después de la
cristalización en un disolvente adecuado o de la cromatografía en
gel de sílice con un agente eluyente adecuado, se obtienen los
siguientes compuestos.
1. Éster metílico de ácido
4-(4-(3-metoxifenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 81%
2. Éster metílico de ácido
4-(4-(2-pirrolilcarbonil)-1-pipe-razinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cristalización en metanol
Rendimiento: 75%
P.f.: 149ºC
3. Éster metílico de ácido
4-(4-(4-fluorofenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 77%
4. Éster metílico de ácido
4-(4-(2-metoxifenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 79%
5. Éster metílico de ácido
4-(4-(3-trifluorometilfenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 83%
6. Éster metílico de ácido
4-(4-fenilcarbonil-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 87%
7. Éster metílico de ácido
4-(4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 75%
8. Éster metílico de ácido
4-(4-(3-metilfenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 79%
9. Éster metílico de ácido
4-(4-(4-(1-pirril)fenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 87%
10. Éster metílico de ácido
4-(4-(2-piridilcarbonil)-1-pi-perazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etil/n-heptano (2:1)
Rendimiento: 73%
5,09 g (127,2 mmol) de NaH al 60% en aceite
blanco se lava dos veces con éter y se separa por decantación. Se
añaden 200 ml de DMF absoluta y, bajo agitación y bajo un gas
protector, se añaden en pequeñas porciones 12,15 g (127,2 mmol) de
hidrocloruro de guanidina. Después de agitar durante una hora, se
añaden 21,2 mmol del correspondiente éster metílico, y la solución
se agita todavía a lo largo de un espacio de tiempo de 2 h a una
temperatura de aproximadamente 120ºC. A continuación, se deja
enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se
filtra y el filtrado se concentra por evaporación en vacío. Después
de la cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente adecuado
y de la transformación con ácido clorhídrico etéreo u otros ácidos
farmacológicamente compatibles en las correspondientes sales, se
obtienen los siguientes compuestos (en las siguientes fórmulas
estructurales se han omitido los átomos de hidrógeno por motivos de
claridad, siempre que estén unidos a un átomo de carbono o
nitrógeno y siempre que no sean necesarios para la comprensión de la
invención).
1^{er}
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(3-metoxifenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de etil/metanol
(5:1)
Rendimiento: 71%
P.f.: > 200ºC
EM: (M+H)^{+} = 450 (base libre)
\newpage
2º
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de etil/metanol
(5:1)
Rendimiento: 66%
P.f.: 246ºC
EM: (M+H)^{+} = 409 (base libre)
3^{er}
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(4-fluorofenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de etil/metanol
(5:1)
Rendimiento: 40%
P.f.: 140ºC
EM: (M+H)^{+} = 438 (base libre)
4º
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(2-metoxifenilcarbonil)-1-piperazinil)-
3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de etil/metanol
(5:1)
Rendimiento: 71%
P.f.: 219ºC (descomposición)
EM: (M+H)^{+} = 450 (base libre)
5º
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(3-trifluorometilfenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de etil/metanol
(5:1)
Rendimiento: 25%
P.f.: 140ºC (descomposición)
EM: (M+H)^{+} = 488 (base libre)
6º
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-fenilcarbonil-1-pi-perazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de etil/metanol
(5:1)
Rendimiento: 64%
P.f.: 214ºC
EM: (M+H)^{+} = 420 (base libre)
7º
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(2-furilcarbonil)-1-piperazinil)-3-
trifluorometil-benzoico
Cristalización en éter
Rendimiento: 19%
P.f.: 190ºC (descomposición)
EM: (M+H)^{+} = 410 (base libre)
8º
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(3-metilfenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cristalización en metanol/acetato de etilo
Rendimiento: 76%
P.f.: 199ºC
EM: (M+H)^{+} = 434 (base libre)
9º
Ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(4-(1-pirril)fenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cristalización en metanol
Rendimiento: 48%
P.f.: 150ºC (descomposición)
EM: (M+H)^{+} = 485 (base libre)
\newpage
10º
Ejemplo
a partir de éster metílico de ácido
4-(4-(2-piridilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoico
Cromatografía en columna: acetato de
etilo/metanol (5:1)
Rendimiento: 34%
P.f.: 115ºC (descomposición)
EM: (M+H)^{+} = 421 (base libre)
Inhibición del intercambiador de Na^{+}/H^{+}
en células cancerígenas del intestino humanas
(HT-29):
Células HT-29 se incuban a 37ºC y
5% de CO_{2} en un medio de crecimiento. Al cabo de
3-5 días, se retiró el medio de crecimiento, las
células se lavaron y se cargaron con 7,5 \muM de
BCECF-AM (colorante de fluorescencia sensible al pH)
a 37ºC sin CO_{2}. Al cabo de 30 min, las células se lavan y se
acidifican con el siguiente medio: cloruro de colina 70 mM,
NH_{4}Cl 20 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, glucosa 5 mM
y HEPES 5 mM, pH 7,5.
Después de la incubación durante 6 min a 37ºC sin
CO_{2}, las células se lavan y se incuban durante 5 min con medio
de crecimiento: cloruro de colina 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1
mM, CaCl_{2} 1,8 mM, glucosa 5 mM y MOPS 15 mM, pH 7,0.
El medio de lavado se retira y se añade medio de
control con o sin compuesto de ensayo: NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, glucosa 5 mM, MOPS 15 mM, pH
7.0.
Las células se incuban durante 4 min a 37ºC sin
CO_{2} y se miden por fluorometría (CytoFluor 2350). La
fluorescencia del colorante BCECF se mide a las longitudes de onda
de excitación de 485 nm (sensible al pH) y 440 nm (no sensible al
pH) y a una longitud de onda de emisión de 530 nm. El pH
citoplasmático se calcula a partir de la relación de las
fluorescencias a 485 y 440 nm. La relación de fluorescencia se
calibra por medición de la señal de fluorescencia después del
equilibrado de pH externo e interno con nigericina.
Los compuestos de acuerdo con la invención
presentan, además de ello, sorprendentemente, una muy buena
biodisponibilidad y largos tiempos de semivida después de la
administración oral - propiedades que les hacen extraordinariamente
adecuados para una aplicación oral.
Para las investigaciones se utilizaron ratas
machos de aproximadamente 200 g de peso (sin ayuno). Para la
aplicación intravenosa y oral, las sustancias se disuelven en una
solución acuosa acidificada (pH 3). Inyecciones de bolo
individuales (0,5 mg/kg i.v., 2,5 mg/kg p.o.) se inyectan en la vena
de la cola (0,2 ml/200 g) o se añaden al estómago a través de una
cánula (1 ml/200 g). Las soluciones de aplicación se analizan con
el fin de confirmar la dosis aplicada. Partes alícuotas de 0,5 ml
de sangre se extraen del plexo venoso retro-orbital
bajo corta anestesia con Halothan con capilares de vidrio
heparinizados según el siguiente esquema:
- -
- después de aplicación i.v.: 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h;
- -
- después de aplicación oral: 15 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h, 32 h.
Las muestras se centrifugan y el plasma se
almacena a -20ºC hasta el análisis. La preparación de las muestras
se efectúa mediante extracción líquido-líquido con
un patrón interno. Los extractos de plasma se analizan con HPLC de
fase inversa acoplada con un espectrómetro de masas en tandem de
electroproyección.
Los datos farmacocinéticos se determinan a partir
de las correspondientes concentraciones en plasma mediante análisis
exento de compartimentos con el programa TopFit (Heinzel, G.,
Woloszczak, R., Thomann, P. TopFit 2.0- Pharmacokinetic and
pharmacodynamic data analysis, system for the PC, editorial Gustav
Fischer, Stuttgart, Jena, Nueva York, 1993).
Claims (9)
1. Derivados de benzoilguanidina de la fórmula
general I
en la
que
- R_{1}
- puede significar alquilo C_{1}-C_{8},
- \quad
- heteroarilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo NH_{2} o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o nitro, o halógeno,
- \quad
- arilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo NH_{2} o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, ciano o nitro, o halógeno, o con un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros que puede contener uno, dos, tres, cuatro o cinco heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno o azufre -iguales o diferentes entre sí-,
- \quad
- alquilarilo, no sustituido o sustituido una vez o varias veces en la estructura parcial de arilo y/o alquilo con un grupo alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un grupo NH_{2} o un grupo amino primario o secundario, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano o nitro, o halógeno,
- \quad
- eventualmente en forma de los tautómeros individuales o, eventualmente, enantiómeros y sus mezclas, así como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.
2. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1, caracterizados porque
- R_{1}
- puede significar un anillo de fenilo no sustituido o un anillo de fenilo que está sustituido con flúor o un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi o con un radical pirrolilo, o
3. Metanosulfonato de
4-(4-(2-pirrolilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoil-guanidina
4. Metanosulfonato de
4-(4-(4-fluorofenilcarbonil)-1-piperazinil)-3-trifluorometil-benzoilguanidina
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I
caracterizado porque se hacen reaccionar
ésteres de ácido
4-(1-piperazinil)-3-trifluorometilbenzoico
de la fórmula general II
con un compuesto de la fórmula
general
III,
(III)R_{1}C(O)Q
en la que Q significa un grupo
lábil sustituible con el nitrógeno de la piperazina, eventualmente
en presencia de coadyuvantes, preferiblemente carbonildiimidazol, y
el derivado de ácido benzoico de la fórmula general IV
resultante
se suspende en un disolvente
adecuado -preferiblemente anhidro-, preferiblemente
dimetilformamida -y se combina con la mezcla de una solución o
suspensión de una base- preferiblemente hidruro de sodio, en un
disolvente anhidro adecuado -preferiblemente dimetilformamida- con
una sal de guanidina -preferiblemente hidrocloruro de guanidina- y
se aísla el producto de reacción y eventualmente forma con un ácido
farmacológicamente inocuo la sal por adición de ácido
deseada.
6. Preparado farmacéutico, caracterizado
por un contenido en un compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 4 y sus sales por adición de ácidos junto a coadyuvantes y
sustancias de soporte habituales.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1
a 4 para empleo como medicamentos.
8. Empleo de compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento con
un efecto inhibidor con respecto al intercambio de
Na^{+}/H^{+}.
9. Empleo de compuestos de la fórmula general I,
sus sales por adición de ácidos para la preparación de un
medicamento para el tratamiento terapéutico de isquemias.
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