PL195291B1 - Pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL195291B1
PL195291B1 PL99347234A PL34723499A PL195291B1 PL 195291 B1 PL195291 B1 PL 195291B1 PL 99347234 A PL99347234 A PL 99347234A PL 34723499 A PL34723499 A PL 34723499A PL 195291 B1 PL195291 B1 PL 195291B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
trifluoromethyl
piperazinyl
unbranched
Prior art date
Application number
PL99347234A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347234A1 (en
Inventor
Stefan-Matthias Blech
Erich Bürger
Christian Eickmeier
Otto Roos
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL347234A1 publication Critical patent/PL347234A1/xx
Publication of PL195291B1 publication Critical patent/PL195291B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I, w którym R 1 oznacza reszte C 1-C 8 alkilowa, grupe heteroarylowa, niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami, obejmujacymi rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe C 1-C 4 alkilowa, grupe cykloalkilowa, rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe C 1-C 4alkoksylowa, grupe NH 2 albo pierwszo- lub drugorzedowa grupe aminowa, grupe trifluorometylowa, grupe cyjanowa lub nitrowa lub halogen,………. 5. Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze I znamienny tym, ze ester kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoesowego o ogólnym wzorze II poddaje sie reakcji o ogólnym wzorze III……………………………………………………….……………….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I,
sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznej je zawierającej oraz ich zastosowania, przy czym
R1 oznacza resztę C1-C8alkilową, grupę heteroarylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami, obejmującymi rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4alkilową, grupę cykloalkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4alkoksylową, grupę NH2 albo pierwszo- lub drugorzędową grupę aminową, grupę trifluorometylową, grupę cyjanową lub nitrową lub halogen, grupę arylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami takimi, jak rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa C1-C4alkilowa, rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa C1-C4alkoksylowa, grupa NH2 albo pierwszo- lub drugorzędowa grupa aminowa, grupa trifluorometylowa, grupa cyjanowa lub nitrowa lub halogen lub też 5- lub 6-członowa reszta heteroarylowa, która może zawierać jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć heteroatomów, zarówno identycznych jak i różniących się między sobą, należących do grupy obejmującej azot, tlen lub siarkę, grupę alkiloarylową, niepodstawioną lub podstawioną w strukturze częściowej arylowej i/lub alkilowej jednym lub wieloma podstawnikami, zawierającymi grupy takie, jak rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa C1-C4alkilowa, rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa C1-C4alkoksylowa, grupa NH2 albo pierwszo- lub drugorzędowa grupa aminowa, grupa trójfluorometylowa, grupa cyjanowa, nitrowa albo halogen, ewentualnie w postaci pojedynczych tautomerów lub enancjomerów oraz ich mieszanin, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiadających im kwasowych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystne według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym
R1 może oznaczać niepodstawiony pierścień fenylowy lub pierścień fenylowy, który może być podstawiony fluorem lub grupą metylową, trifluorometylową, metoksylową albo pirolilową, lub
Szczególnie korzystne są następujące związki: metanosulfonian 4-(4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny o wzorze
PL 195 291 B1 oraz metanosulfonian 4-(4-(4-fluorofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny o wzorze
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I według wynalazku
polega na tym, że ester kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoesowego o ogólnym wzorze II
poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III R1C(O)Q (III) w którym Q oznacza grupę końcową, podstawialną azotem piperazyny, a powstającą przy tym pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze IV
zawiesza się w odpowiednim, korzystnie bezwodnym, rozpuszczalniku, korzystnie dimetyloformamidzie i miesza się z mieszaniną roztworu lub zawiesiny zasady, korzystnie wodorku sodu, w od4
PL 195 291 B1 powiednim bezwodnym rozpuszczalniku, korzystnie dimetyloformamidzie, z solą guanidynową, korzystnie chlorowodorkiem guanidyny, i produkt reakcji izoluje się i ewentualnie przetwarza w pożądaną kwasową sól addycyjną z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek zdefiniowany powyżej lub jego kwasową sól addycyjną oraz znane środki pomocnicze i zaróbki.
Przedmiotem wynalazku są także związki zdefiniowane powyżej do zastosowania w kompozycji farmaceutycznej, oraz zastosowanie powyższych związków do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej działanie hamujące wymianę Na+/H+., a także zastosowanie tych związków i ich kwasowych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia niedokrwienia.
Grupa alkilowa C1-C4 albo C1-C8 oznacza ogólnie rozgałęzioną lub nierozgałęzioną resztę węglowodorową, zawierającą od 1do 4 albo 8 atomów węgla, która może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma, identycznymi jak i różniącymi się między sobą atomami halogenku, korzystnie fluoru. Jako przykłady można wymienić następujące reszty węglowodorowe:
metylową, etylową, propylową, 1-metyloetylową (izopropylową), n-butylową, 1-metylopropylową, 2-metylopropylową, 1,1-dimetyloetylową, pentylową, 1-metylobutylową, 2-metylobutylową, 3-metylobutylową, 1,1-dimetylopropylową, 1,2-dimetylopropylową, 2,2-dimetylopropylową, 1-etylopropylową, heksylową, 1-metylopentylową, 2-metylopentylową, 3-metylopentylową, 4-metylopentylową, 1,1-dimetylobutylową, 1,2-dimetylobutylową, 1,3-dimetylobutylową, 2,2,-dimetylobutylową, 2,3-dimetylobutylową, 3,3-dimetylobutylową, 1-etylobutylową, 2-etylobutylową, 1,1,2-trimetylopropylową, 1,2,2-trimetylopropylową, 1-etylo-1-metylopropylową oraz 1-etylo-2-metylopropylową. O ile nie zaznaczono inaczej, korzystne są reszty alkilowe krótkołańcuchowe, zawierające od 1do 4 atomów węgla, takie, jak reszta metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa.
Grupa alkoksylowa oznacza ogólnie grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, połączoną z atomem tlenu. Korzystna jest reszta alkilowa krótkołańcuchowa, zawierająca 1do 4 atomów węgla. Szczególnie korzystna jest grupa metoksylowa.
Grupa arylowa oznacza ogólnie resztę aromatyczną, zawierającą 6 do 10 atomów węgla, również w połączeniach, przy czym pierścień aromatyczny może być podstawiony jedną lub wieloma grupami takimi, jak krótkołańcuchowa grupa alkilowa, grupa trifluorometylowa, cyjanowa, alkoksylowa, nitrowa, aminowa i/lub jednym lub wieloma, identycznymi lub różniącymi się od siebie atomami halogenku; korzystną resztą arylową jest reszta fenylowa, ewentualnie podstawiona, przy czym korzystnymi postawnikami są halogenki - takie jak fluor, chlor lub brom - cyjanki, jak również reszty hydroksylowe, szczególnie korzystnym halogenkiem w znaczeniu wynalazku jest fluor. Podstawnik arylowy przede wszystkim fenylowy -może być ponadto podstawiony 5-lub 6-członową resztą heteroarylową, która może zawierać jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć identycznych lub różniących się między sobą heteroatomów z grupy azotowców, tlenowców lub siarkowców.
Grupa aryloalkilowa oznacza ogólnie resztę arylową połączoną z łańcuchem alkilowym, zawierającą od 7 do 14 atomów węgla, przy czym pierścień aromatyczny może być podstawiony jedną lub wieloma identycznymi lub różniącymi się między sobą grupami takimi, jak krótkołańcuchowa grupa alkilowa, grupa alkoksylowa, nitrowa, aminowa i/lub jednym lub wieloma atomami halogenku. Korzystne są reszty aryloalkilowe, zawierające od 1do 6 atomów węgla w części alifatycznej oraz 6 atomów węgla w części aromatycznej.
Korzystnymi resztami aryloalkilowymi są -o ile nie zaznaczono inaczej - reszty benzylowa, fenetylowa oraz fenylopropylowa.
Halogenek oznacza -o ile nie zaznaczono inaczej fluor, chlor, brom, jod, korzystnie fluor, chlor lub brom.
Grupa aminowa oznacza -o ile nie zaznaczono inaczej - funkcję NH2, która ewentualnie może być podstawiona jedną lub dwoma identycznymi lub różniącymi się między sobą resztami takimi jak alkilowa C1-C8, arylowa lub aryloalkilowa.
Zgodnie z tym, grupa alkiloaminowa oznacza na przykład resztę metyloaminową, etyloaminową, propyloaminową, 1-metylenoetylaminową, butylaminową, 1-metylopropyloaminową, 2-metylopropyloaminową lub 1,1-dimetyloetyloaminową.
Odpowiednio, grupa dialkiloaminowa oznacza przykładowo resztę dimetyloaminową, dietyloaminową, dipropyloaminową, dibutylaminową, di-(1-metyloetylo)aminową, di-(1-metylopropylo)aminową, di-2-metylopropyloaminową, etylometyloaminową, metylopropyloaminową.
PL 195 291 B1
Grupa cykloalkilowa oznacza ogólnie resztę nasyconego lub nienasyconego węglowodoru cyklicznego, zawierającego od 5 do 9 atomów węgla, który ewentualnie może być podstawiony jednym lub wieloma identycznymi lub różniącymi się między sobą atomami halogenku, a przede wszystkim fluoru. Korzystne są węglowodory cykliczne, zawierające od 3 do 6 atomów węgla.
Przykładowo można wymienić reszty takie jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklopentenylowa, cykloheksylowa, cykloheksenylowa, cykloheptylowa, cykloheptenylowa, cykloheptadienylowa, cyklooktylowa, cyklooktenylowa, cyklooktadienylowa oraz cyklononynylowa.
Grupa heteroarylowa w ramach powyżej podanej definicji oznacza ogólnie 5- do 6-członowy pierścień, który może zawierać tlen, siarkę i/lub azot jako heteroatomy oraz może być sprzężony z innym pierścieniem aromatycznym. Korzystne są pierścienie aromatyczne 5- i 6-członowe, które zawierają jeden atom tlenu, jeden atom siarki i/lub do dwóch atomów azotu oraz które sprzężone są ewentualnie z pierścieniem benzenowym.
Jako szczególne układy heterocykliczne można wymienić przykładowo reszty takie, jak akrydynylowa, akrydonylowa, alkilopirydynylowa, antrachinonylowa, askorbilowa, azaazulenylowa, azabenzoantracenylowa, azabenzoantrenylowa, azachryzenylowa, azacykloazynylowa, azaindolilowa, azanaftacenylowa, azanaftalenyIowa, azaprenylowa, azatrifenylenylowa, azepinylowa, azynoindolilowa, azynopirolilowa, benzoakrydynylowa, benzoazapinylowa, benzofurylowa, benzonaftyridynylowa, benzopiranonylowa, benzopiranylowa, benzopironylowa, benzochinolinylowa, benzochinolizynylowa, benzotiepinylowa, benzotiofenylowa, benzolizochinolinylowa, bipirydynylowa, butyrolaktonylowa, kaprolaktamylowa, karbazolilowa, karbolinylowa, katechinylowa, chromenopironylowa, chromonopiranyIowa, kumarynylowa, kumaronylowa,dekahydrochinolinylowa, dekahydrochinolonylowa, diazaantracenylowa, diazafenantrenylowa, dibenzoazapinylowa, dibenzofuranylowa, dibenzotifenylowa, dichromylenylowa, dihydrofuranylowa, dihydroizokumarynylowa, dihydroizochinolinylowa, dihydropiranylowa, dihydropirydynylowa, dihydropirydonylowa, dihydropironylowa, dihydrotiopiranylowa, diprylenylowa, dioksantylenylowa, enantolaktamylowa, flawanylowa, flawonylowa, fluoranylowa, fluoresceinylowa, furanodionylowa, furanochromanylowa, furanonylowa, furanochinolinylowa, furanylowa, furopiranylowa, furopironylowa, heteroazulenylowa, heksahydropirazynoizochinolinylowa, hydrofuranylowa, hydrofuranonylowa, hydroindolilowa, hydropiranylowa, hydropirydynylowa, hydropirolilowa, hydrochinolinylowa, hydrotiochromenylowa, hydrotiofenylowa, indolizydynylowa, indolizynylowa, indolonylowa, izatynylowa, izatogenylowa, izobenzofurandionylowa, izobenzofuranylowa, izochromanylowa, izoflawonylowa, izoindolinylowa, izoindolobenzoazapinylowa, izoindolilowa, izochinolinylowa, izochinuclidynylowa, laktamylowa, laktonylowa, maleimidylowa, monoazabenżonaftenylowa, naftalenylowa, naftoimidazopirydynodionylowa, naftoindolizynodionylowa, naftodihydropiranylowa, naftofuranylowa, naftyrydynylowa, oksepinylowa, oksyindolilowa, oksolenylowa, perhydroazolopirydynylowa, perhydroindolilowa, fenantrochinonylowa, ftalanoizochinolinylowa, ftaloimidylowa, ftalonylowa, piperydynylowa, piperydonylowa, prolinylowa, parazynylowa, piranoazynylowa, piranoazolilowa, piranopirandionylowa, piranopirydynylowa, piranochinolinylowa, piranopirazynylowa, piranylowa, pirazolopirydynylowa, pirydynotionyIowa, pirydynonaftalenylowa, pirydynopirydynylowa, pirydynylowa, pirydokolinylowa, pirydoindolilowa, pirydopirydynylowa, pirydopirymidynylowa, pirydopirolilowa, pirydochinolinylowa, pironylowa, pirokolinylowa, pirolidynylowa, pirolizydinylowa, pirolizynylowa, pirolodioazynylowa, pirolonylowa, pirolopirymidynylowa, pirolochinolonylowa, pirolilowa, chinakrydonylowa, chinolinylowa, chinolizydynylowa, chinolizynylowa, chinolonylowa, chinuklidynylowa, rodaminylowa, spirokumaranylowa, bursztynowa, sulfolanylowa, sulfolenylowa, tetrahydrofuranylowa, tetrahydroizochinolinylowa, tetrahydropiranylowa, tetrahydropirydynylowa, tetrahydrotiapiranylowa, tetrahydrotiofenylowa, tetrahydrotipiranonylowa, tetrahydrotipiranylowa, tetronylowa, tiafenylowa, tiachromanylowa, tiadekalinylowa, tianaftenylowa, tiapiranylowa, tiapironylowa, tiazolopirydynylowa, tienopirydynylowa, tienopirolilowa, tienotiofenylowa, tiepinylowa, tiochromenylowa, tiokumarynylowa, tiopiranylowa, triazaantracenylowa, triazynoindoliIowa, triazolopirydynylowa, tropanylowa, ksantenylowa, ksantonylowa, ksantohydrolilowa, adeninylowa, alloksanylowa, alloksazynylowa, antranililowa, azabenzoantrenylowa, azabenzonaftenylowa, azanaftoacenylowa, azafenoksazynylowa, azapurynylowa, azynylowa, azoloazynylowa, azolilowa, kwas barbiturowy, benzoazynylowa, benzoimidazolotionylowa, benzoimidazolonylowa, benzoizotiazolilowa, benzoizooksazolilowa, benzocynnolinylowa, benzodiazocynylowa, benzodioksolanylowa, benzodioksolilowa, benzopirydazynylowa, benzotiazepinylowa, benzotiazynylowa, benzotiazolilowa, benzooksazynylowa, benzooksazolinonylowa, benzooksazolilowa, cynnolinylowa, depsydynylowa, diazafenantrenylowa, diazepinylowa, diazynylowa, dibenzooksazepinylowa, dihydrobenzoimidazolilowa, dihydrobenzotiazynylowa, dihydrooksazolilowa, dihydropirydazynylowa, dihydropirymidynylowa, dihy6
PL 195 291 B1 drotiazynylowa, dioksanylowa, dioksenylowa, dioksepinylowa, dioksynonylowa, dioksolanylowa, dioksolonylowa, dioksopiperazynylowa, dipirymidopirazynylowa, ditiolanylowa, ditiolenylowa, ditiolilowa, flawinylowa, furopirymidynylowa, glikocyjamidynylowa, guaninylowa, heksahydropirazynoizochinolinylowa, heksahydropirydazynylowa, hydantoinylowa, hydroimidazolilowa, hydroparazynylowa, hydropirazolilowa, hydropirydazynylowa, hydropirymidynylowa, imidazolinylowa, imidazolilowa, imidazochinazolinylowa, imidazotiazolilowa, indazolobenzopirazolilowa, indoksazenylowa, inozynylowa, izoalloksazynylowa, izotiazolilowa, izooksazolidinylowa, izooksazolinonyl, izooksazolinylowa, izooksazolonylowa, izooksazolilowa, lumazynylowa, metylotyminylowa, metylouracylilowa, morfolinylowa, naftoimidazolilowa, oroticylowa, oksatianylowa, oksatiolanylowa, oksazynonylowa, oksazolidynonylowa, oksazolidynylowa, oksazolidonylowa, oksazolinonylowa, oksazolinylowa, oksazolonylowa, oksazolopirymidynylowa, oksazolilowa, perhydrocynnolinylowa, perhydropiroloazynylowa, perhydropirolotiazynylowa, perhydrotiazynonylowa, perimidynylowa, fenazynylowa, fenotiazynylowa, fenoksatyinylowa, fenooksazynylowa, fenooksazonylowa, ftalazynylowa, piperazynodionylowa, piperazynodionylowa, polichinoksalinylowa, pterydynylowa, pterynylowa, purynylowa, pirazynylowa, pirazolidynylowa, pirazolidonylowa, pirazolinonylowa, parazolinylowa, pirazolobenzodiazepinylowa, pirazolonylowa, pirazolopirymidynylowa, pirazolotriazynylowa, pirazolilowa, pirydazynylowa, pirydazonylowa, pirydopirazynylowa, pirydopirymidynylowa, pirymidynotionylowa, pirymidynylowa, pirymidionylowa, pirymidoazepinylowa, pirymidopterydynylowa, pirolobenzodiazepinylowa, pirolodiazynylowa, pirolopirymidynylowa, chinazolidynylowa, chinazolinonylowa, chinazolinylowa, chinoksalinylowa, sultamylowa, sultinylowa, sultonylowa, tetrahydrooksazolilowa, tetrahydropirazynylowa, tetrahydropirydazynylowa, tetrahydrochinoksalinylowa, tetrahydrotiazolilowa, tiazepinylowa, tiazynylowa, tiazolidinonylowa, tiazolidynylowa, tiazolinonylowa, tiazolinylowa, tiazolobenzoimidazolilowa, tiazolilowa, tienopirymidynylowa, tiazolidinonylowa, tyminylowa, triazolopirymidynylowa, uracylilowa, ksantynylowa, ksylitolilowa, azabenzonaftotenylowa, benzofuroksanylowa, benzotiadiazynylowa, benzotriazepinonylowa, benzotriazolilowa, benzooksadiazynylowa, dioksadiazynylowa, ditiadazolilowa, ditiazolilowa, furazanylowa, furoksanylowa, hydrotriazolilowa, hydroksytrizynylowa, oksadiazynylowa, oksadiazolilowa, oksatiazynonylowa, oksatriazolilowa, pentazynylowa, pentazolilowa, pentazynylowa, polioksadiazolilowa, sydonylowa, tetraoksanylowa, tetrazepinylowa, tetrazynylowa, tetrazolilowa, tiadiazynylowa, tiadiazolinylowa, tiadiazolilowa, tiadioksazynylowa, tiatriazynylowa, tiatriazolilowa, tiatriazolilowa, triazepinylowa, triazynoindolilowa, triazynylowa, triazolinedionylowa, triazolinylowa, triazolilowa, trioksanylowa, trifenodioksazynylowa, trifenoditiazynylowa, tritiadiazepinylowa, tritianylowa, lub trioksolanylowa.
Związki tego typu znane są już z opublikowanego niemieckiego zgłoszenia patentowego nr DE 196 01 303.
Ze względu na zdolność związków tego typu do hamowania wymiany komórkowej Na+/H+ można je stosować jako substancje aktywne w lekach lub jako produkty pośrednie w wytwarzaniu takich substancji aktywnych. Związki według wynalazku działają przeciw arytmii, które występują na przykład przy niedotlenieniu narządów i tkanek. Ponadto można je stosować w leczeniu schorzeń związanych z niedokrwieniem (przykłady: zakrzep/embolia sercowa, mózgowa, żołądkowo-jelitowa również krezkowa oraz niedokrwienie płuc, nerek, wątroby, mięśni szkieletowych). Odpowiednimi schorzeniami są przykładowo choroba wieńcowa serca, zawał serca, dusznica bolesna, stabilna dusznica bolesna, arytmie komorowe, arytmie przedsionkowe, niewydolność serca - ponadto jako wspomaganie przy operacjach przepływu omijającego, jako wspomaganie przy operacjach na otwartym sercu, jako wspomaganie przy operacjach, które wymagają zatrzymania dostawy krwi do serca oraz jako wspomaganie przy operacjach transplantancji serca - embolie układu oddechowego, ostra lub chroniczna niewydolność nerek, chroniczne zaburzenia funkcji nerek, zawał mózgowy, uszkodzenia reperfuzyjne przy wtórnym ukrwieniu obszarów mózgu po rozpuszczeniu skrzeplin w naczyniach krwionośnych oraz ostre i chroniczne niedokrwienie mózgu. Wymienione związki są przydatne w tych wypadkach również w połączeniu ze środkami rozpuszczającymi skrzepliny, takimi jak t-PA, streptokinaza i urokinaza.
Przy reperfuzji niedokrwionego serca (np. po ataku dusznicy bolesnej lub zawale) mogą wystąpić nieodwracalne uszkodzenia komórek mięśniowych serca na danym obszarze.
Związki według wynalazku działają w takim przypadku między innymi ochronnie na serce.
W zakres leczenia niedokrwienia należy również włączyć zapobieganie uszkodzeniom przeszczepów (n. p. jako ochrona przeszczepu -jak przykładowo wątroba, nerka, serce lub płuco - przed, podczas i po wszczepieniu, jak również podczas przechowywania przeszczepów), które mogą wystąPL 195 291 B1 pić podczas transplantacji. Związki wykazują ponadto działanie ochronne przy prowadzeniu zabiegów chirurgicznych plastyki naczyniowej na sercu i naczyniach obwodowych.
Przy hypertonii istotnej i nefropatii cukrzycowej podwyższona jest wymiana komórkowa sód-proton. Stąd też związki według wynalazku jako inhibitory takiej wymiany nadają się do leczenia zapobiegawczego tych chorób.
Związki według wynalazku wyróżniają się dalej silnie hamującym wpływem na rozrost komórek. Dlatego też są one interesujące jako leki przy schorzeniach, przy których rozrost komórek odgrywa pierwszo- lub drugorzędową rolę i mogą być stosowane jako środki przeciw schorzeniom nowotworowym, guzom dobrotliwym lub przykładowo przerostowi prostaty, miażdżycy tętnic, przerostowi i rozrostowi organów, schorzeniom zwłóknieniowym oraz późnym komplikacjom cukrzycowym.
Ponadto wiadomo, że związki tego typu mogą mieć korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi.
Z zaskoczeniem stwierdzono, że w porównaniu ze znanymi już w dziedzinie pochodnymi benzoiloguanidyny, związki o ogólnym wzorze 1 mają tę zaletę, że obok nieoczekiwanie wyższej skuteczności wykazują też dostępność doustną.
Substancje aktywne według ogólnego wzoru 1 można wprowadzać w postaci wodnych roztworów iniekcyjnych (np. do podawania dożylnego, domięśniowego lub podskórnego), tabletek, czopków, maści, plastra do podawania przezskórnego, aerozolu do podawania inhalacyjnego przez płuca lub rozpylacza donosowego.
Ilość substancji aktywnej w tabletkach lub czopkach wynosi między 5 i 200 mg, korzystnie między 10 i 50 mg. Pojedyncza dawka do inhalacji wynosi między 0,05 i 20 mg, korzystnie między 0,2 i 5 mg. Pojedyncza dawka do iniekcji pozajelitowych wynosi między 0,1 i 50 mg, korzystnie między 0,5 i 20 mg. Wymienione dawki można podawać w razie konieczności kilkakrotnie w ciągu dnia.
Podane są następujące przykłady kompozycji farmaceutycznych zawierających substancję aktywną:
Tabletki:
Substancja aktywna o ogólnym wzorze 1 20,0 mg
Stearynian magnezu 1,0 mg
Skrobia kukurydziana 62,0 mg
Laktoza 83,0 mg
Poliwinylopirolidon 1,6 mg
Roztwór do iniekcji
Substancja aktywna o ogólnym wzorze I 0,3 g
Chlorek sodu 0,9 g
Woda do iniekcji ad 100 ml
Roztwór ten można sterylizować z zastosowaniem standardowej techniki. Roztwór wodny do podawania donosowego lub inhalacyjnego
Substancja aktywna o ogólnym wzorze 1 0,3 g
Chlorek sodu 0,9 g
Chlorek benzalkonium 0,01 mg
Oczyszczona woda ad 100 ml
Podany powyżej roztwór nadaje się do podawania donosowego w rozpylaczu lub do podawania przez płuca w połączeniu z urządzeniem, które wytwarza aerozol o rozmiarze cząsteczek korzystnie między 2i 6 mm.
Kapsułki do inhalacji
Kapsułki o twardej powłoce żelatynowej napełnia się rozdrobnionymi do mikrocząsteczek (rozmiar cząsteczek zasadniczo między 2 i 6 mm) związkami o ogólnym wzorze 1, ewentualnie z dodatkiem rozdrobnionych do mikrocząsteczek zaróbek takich, jak laktoza. Do inhalacji stosuje się powszechnie przyjęte urządzenia do inhalacji proszkowej. Każda kapsułka zawiera np. między 0,2 i 20 mg substancji aktywnej o ogólnym wzorze 1oraz od 0do 40 mg laktozy.
PL 195 291 B1
Aerozol do inhalacji
Substancja aktywna o ogólnym wzorze 1 1 część
Lecytyna sojowa 0,2 części
Mieszanina gazów napędowych do 100 części
Kompozycją napełnia się najlepiej pojemniki aerozolowe z wentylem do dawkowania, przy czym pojemność skokowa dostosowana jest tak, że przy pojedynczym skoku odmierza dawkę 0,5 mg. Dla odmiennego dawkowania w podanym zakresie stosuje się odpowiednie kompozycje zawierające wyższe lub niższe ilości substancji aktywnej.
Maść (skład g/100 g maści)
Substancja aktywna o ogólnym wzorze 1 2 g
Kwas solny dymiący 0,011 g
Pirosiarczyn sodu 0,05 g
Mieszanina równych części alkoholi cetylowego i stearynowego 20 g
Wazelina biała 5 g
Syntetyczny olejek bergamotowy 0,075 g
Woda destylowana do 100
Składniki przerabia się w powszechnie znany sposób na maść.
Sposoby wytwarzania związków według wynalazku są powszechnie znane w dziedzinie; przykładowo można otrzymać związki według wynalazku w następujący sposób:
Przez reakcję estrów kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoesowego o ogólnym wzorze II
ze związkiem o ogólnym wzorze III,
R1C(O)Q (III) w którym Q oznacza grupę końcową, podstawialną przez azot piperazyny, w danym przypadku w obecności substancji pomocniczej, korzystnie karbonylodimidazolu, otrzymano pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze IV,
którą zawiesza się w odpowiednim - korzystnie bezwodnym - rozpuszczalniku - korzystnie dimetyloformamidzie - i dodaje się mieszaninę roztworu lub zawiesiny zasady - korzystnie wodorku sodu w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku - korzystnie dimetyloformamidzie - z solą guanidynową, korzystnie chlorowodorkiem guanidyny; izoluje się produkt reakcji.
PL 195 291 B1
Przedstawiony wynalazek ilustrują następujące przykłady:
Przykłady
Ester kwasu 4-fluoro-3-trifluorometylo-benzoesowego
Do 35,4 g (170 mmol) kwasu 4-fluoro-3-trifluorometylo-benzoesowego w 250 ml metanolu dodano 68 ml SOCl2 w łaźni lodowej w temperaturze 5° C przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano następnie ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 200 ml dietyloeteru i ekstrahowano za pomocą wody, nasyconego roztworu NaHCO3 i powtórnie wody. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią.
Wydajność: 29.0 g (77%)
Ester metylowy kwasu 4-(4-benzylo-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego g (31,5 mmol) estru metylowego kwasu 4-fluoro-3-trifluorometylo-benzoesowego rozpuszczono w 60 ml wysuszonego dimetylosulfotlenku (DMSO) i dodano 5,55 g (31,5 mmol) N-benzylopiperazyny oraz 4,35 g (31,5 mmol) węglanu potasu. Mieszano przez 12 godzin w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, przelano do 200 ml wody i ekstrahowano trzy razy za pomocą octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto za pomocą wody i nasyconego roztworu chlorku sodu, suszono nad siarczanem magnezu i oddestylowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym w mieszaninie octan etylu/n-heptan.
Wydajność: 3,93 g (33%)
Ester metylowy kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
20,2 g (53,3 mmol) estru metylowego kwasu 4-(4-benzylo-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego rozpuszczono w 200 ml metanolu, dodano 2 g palladium na węglu i uwodorniono przez 1,4 godziny w temperaturze 70°C pod ciśnieniem wodoru 5 bar. Roztwór odessano przez acetylocelulozę i oddestylowano pod próżnią.
Wydajność: 14,85 g (97%)
Ogólny przepis na sprzęganie estru metylowego kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego z kwasem benzoesowym mmol odpowiedniego kwasu karboksylowego rozpuszczono w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu (THF), dodano 810 mg (5 mmol) karbonylodiimidazolu w atmosferze gazu ochronnego w temperaturze 0°C i mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej (ok. 25°C). Następnie dodano 1,44 g (5 mmol) estru metylowego kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego i mieszano dalej przez ok. 12 godzin. Roztwór zatężono pod próżnią do wysuszenia i rozpuszczono w octanie etylu. Po przemyciu za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3, nasyconego roztworu NaCl i wody, suszono fazę organiczną nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. W wyniku krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika lub chromatografii na żelu krzemionkowym z odpowiednią fazą ruchomą otrzymano następujące związki:
1. ester metylowy kwasu 4-(4-(3-metoksyfenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 81%
2. ester metylowy kwasu 4-(4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Krystalizacja z metanolu
Wydajność: 75%
Punkt topnienia: 149°C
3. ester metylowy kwasu 4-(4-(4-fluorofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 77%
4. ester metylowy kwasu 4-(4-(2-metoksyfenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 79%
PL 195 291 B1
5. ester metylowy kwasu 4-(4-(3-trifluorometylofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2: 1)
Wydajność: 83%
6. ester metylowy kwasu 4-(4-fenylokarbonylo-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 87%
7. ester metylowy kwasu 4-(4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 75%
8. ester metylowy kwasu 4-(4-(3-metylofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 79%
9. ester metylowy kwasu 4-(4-(4-(1-pirylo)fenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 87%
10. ester metylowy kwasu 4-(4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/n-heptan (2 : 1)
Wydajność: 73%
Ogólny przepis na wytwarzanie acyloguanidyny z odpowiednich estrów metylowych kwasów karboksylowych
5,09 g (127,2 mmol) 60% roztworu NaH w oleju wazelinowym przemyto dwukrotnie eterem i zdekantowano. Dodano 200 ml absolutnego DMF a następnie dodano małymi porcjami, przy ciągłym mieszaniu i w atmosferze gazu ochronnego 12,15 g (127,2 mmol) chlorowodorku guanidyny. Roztwór mieszano przez jedną godzinę, dodano 21,2 mmol odpowiedniego estru metylowego i kontynuowano mieszanie przez następne 2 godziny w temperaturze ok. 120°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z odpowiednią fazą ruchomą i przeprowadzenia w odpowiednie sole za pomocą lotnego kwasu solnego lub innego, farmakologicznie dopuszczalnego kwasu, otrzymano następujące związki (ze względu na przejrzystość w poniżej przedstawionych wzorach strukturalnych opuszczono te atomy wodoru, które są związane z atomami węgla lub azotu i które nie są niezbędne dla zrozumienia wynalazku):
P r zyk ł a d 1
Chlorowodorek 4-(4-(3-metoksyfenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(3-metoksyfenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/etanol (5 : 1)
Wydajność: 71%
Punkt topnienia: >200°C
MS: (M+H)+ = 450 (wolna zasada)
PL 195 291 B1
Przykła d 2 metanosulfonian 4-(4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu/metanol (5 : 1)
Wydajność: 66%
Punkt topnienia: 246°C MS: (M+H)+ = 409 (wolna zasada)
Przykła d 3
Metanosulfonian 4-(4-(4-fluorofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoylguanidyny
o F z estru metylowego kwasu 4-(4-(4-fluorofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu : metanol (5 : 1)
Wydajność: 40%
Punkt topnienia: 140°C MS: (M+H)+ = 438 (wolna zasada)
Przykład 4
Chlorowodorek 4-(4-(2-metoksyfenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidiny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(2-metoksyfenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu : metanol (5 : 1)
Wydajność: 71%
Punkt topnienia: 219°C (rozkład)
MS: (M+H)+ =450 (wolna zasada)
PL 195 291 B1
P r zyk ł a d 5
Chlorowodorek 4-(4-(3-trifluorometylofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoylguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(3-trifluorometylofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Chromatografia kolumnowa: octan etylu : metanol (5 : 1)
Wydajność: 25%
Punkt topnienia: 140°C (rozkład)
MS: (M+H)+ = 488 (wolna zasada)
P r zyk ł a d 6
Chlorowodorek 4-(4-fenylokarbonylo-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-fenylokarbonylo-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego Chromatografia kolumnowa: octan etylu : metanol (5 : 1)
Wydajność: 64%
Punkt topnienia: 214°C
MS: (M+H)+ = 420 (wolna zasada)
P r zyk ł a d 7 metanosulfonian 4-(4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(2-furylokarbonylo)-1-piperazynyl)-3-trifluorometylo-benzoesowego Krystalizacja z eteru Wydajność: 19%
Punkt topnienia: 190°C (rozkład)
MS: (M+H)<+> = 410 (wolna zasada)
PL 195 291 B1
Przykład 8 metanosulfonian 4-(4-(3-metylofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(3-metylofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Krystalizacja z metanolu/octanu etylu Wydajność: 76%
Punkt topnienia: 199°C
MS: (M+H)<+> = 434 (wolna zasada)
Przykład 9 dimetanosulfonian 4-(4-(4-(1-pirolilo)fenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(4-(1-pirylo)fenylokarbonylo)1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego
Krystalizacja z metanolu Wydajność: 48%
Punkt topnienia: 150°C (rozkład)
MS: (M+H)+ = 485 (wolna zasada)
Przykład 10 dimetanosulfonian 4-(4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo)3-trifluorometylo-benzoiloguanidyny
z estru metylowego kwasu 4-(4-(2-pirydylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylo-benzoesowego Chromatografia kolumnowa: octan etylu : metanol (5 : 1)
Wydajność: 34%
Punkt topnienia: 115°C (rozkład)
MS: (M+H)+ = 421 (wolna zasada)
PL 195 291 B1
Dane farmakologiczne
Hamowanie pompy Na+/H+ w komórkach nowotworu jelita człowieka (HT-29):
Komórki HT-29 inkubowano w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2 w medium wzrostowym. Po upływie 3-5 dni usuwano medium wzrostowe, komórki przemywano i ładowano 7.5 mM BCECF-AM (barwnik fluorescencyjny wrażliwy na pH) w temperaturze 37°C, w nieobecności CO2. Po upływie 30 minut komórki przemywano i zakwaszano przy użyciu następującego medium: 70 mM chlorek choliny, 20 mM NH4Cl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoza i 15 mM HEPES, pH 7.5.
Po 6 minutach inkubacji w temperaturze 37°C w nieobecności CO2 komórki przemywano i inkubowano przez 5 minut w medium do przemywania: 120 mM chlorek choliny, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM glukoza i 15 mM MOPS, pH 7.0.
Medium do przemywania usuwano i zastępowano medium kontrolnym: 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM glukoza, 15 mM MOPS, pH 7.0, zawierającym lub niezawierającym testowany związek.
Komórki inkubowano przez 4 minuty w temperaturze 37°C w nieobecności CO2 i mierzono ich fluorescencję (CytoFluor 2350). Fluorescencję barwnika BCECF mierzono przy długości fali wzbudzenia 485 nm (wrażliwa na pH) i 440 nm (niezależna od pH) oraz długości fali emisji 530 nm. Wartość pH w cytoplazmie obliczano na podstawie stosunku fluorescencji mierzonej przy 485 i 440 nm. Stosunek fluorescencji kalibrowano przez pomiar sygnału fluorescencji po zrównoważeniu zewnętrznej i wewnętrznej wartości pH za pomocą nigerycyny.
Przykład IC50/10-6 mol 1-1
1 0,076
3 0,038
4 0,084
5 0,023
7 0,084
8 0,061
10 0,079
Związki według wynalazku wykazują ponadto zaskakująco dobrą dostępność biologiczną i długie okresy półrozpadu po podawaniu doustnym - właściwości, które sprawiają, że nadają się one znakomicie do podawania doustnego.
Dane farmakokinetyczne
Badania przeprowadzano na samcach szczurów o wadze ok. 200 g (nie głodzonych). Do podawania dożylnego i doustnego substancje rozpuszczano w zakwaszonym roztworze wodnym (pH 3). Pojedyncze iniekcje bolusowe (0,5 mg/kg i.v., 2,5 mg/kg p.o.) wstrzykiwano do żyły ogonowej (0,2 ml/200 g) lub wprowadzano przez igłę do żołądka (1 ml/200 g). Podawane roztwory poddawano analizie w celu zweryfikowania podanej dawki. 0,5 ml próbki krwi pobierano zgodnie z poniższym schematem czasowym z ocznego splotu naczyniowego po krótkim znieczuleniu halotanem za pomocą szklanych, heparynizowanych kapilar:
- po podaniu i.v.: 5 min, 15 min, 30 min, 1 godz., 2 godz., 4 godz., 6 godz., 8 godz.;
- po podaniu doustnym: 15 min, 1 godz., 2 godz., 4 godz., 6 godz., 8 godz., 24 godz., 32 godz.
Próbki odwirowywano, a osocze do analizy przechowywano w temperaturze -20°C. Próbki przygotowywano z zastosowaniem ekstrakcji cieczowo-cieczowej stosując wewnętrzny standart. Ekstrakty osocza analizowano przy użyciu chromatografii Reversed Phase HPLC, sprzężonej ze spektometrem masowym Elektrospray-Tandern.
Dane farmakokinetyczne określano na podstawie odpowiednich stężeń w osoczu przy pomocy analizy wolnych przedziałów (compartmemt-free) stosując program TopFit (Heinzel, G. Woloszczak, R. Tomann, P. TopFit 2.0 - Farmacokinetic and farmacodynamic data analysis, system for te PC, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Jena, New York, 1993).
PL 195 291 B1
Przykład F t 1/2 (i. v.) t 1/2 (p.o.)
2 63 1,3 5,0
3 71 3,1 5,4
5 58 5,4 7,5
Wynalazek obejmuje całe ujawnienie zawarte w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr 198 43 489, z którego zastrzegane jest prawo do pierwszeństwa.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I, w którym
    R1 oznacza resztę C1-C8alkilową, grupę heteroarylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami, obejmującymi rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4alkilową, grupę cykloalkilową, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4alkoksylową, grupę NH2 albo pierwszo- lub drugorzędową grupę aminową, grupę trifluorometylową, grupę cyjanową lub nitrową lub halogen, grupę arylową, niepodstawioną lub podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami takimi, jak rozgałęziona lub nierozgałęzioną grupa C1-C4alkilowa, rozgałęziona lub nierozgałęzioną grupa C1C4alkoksylowa, grupa NH2 albo pierwszo- lub drugorzędowa grupa aminowa, grupa trifluorometylowa, grupa cyjanowa lub nitrowa lub halogen lub też 5- lub 6-członowa reszta heteroarylowa, która może zawierać jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć heteroatomów, zarówno identycznych jak i różniących się między sobą, należących do grupy obejmującej azot, tlen lub siarkę, grupę alkiloarylową, niepodstawioną lub podstawioną w strukturze częściowej arylowej i/lub alkilowej jednym lub wieloma podstawnikami, zawierającymi grupy takie, jak rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa C1-C4alkilowa, rozgałęziona lub nierozgałęziona grupa C1-C4alkoksylowa, grupa NH2 albo pierwszo- lub drugorzędowa grupa aminowa, grupa trójfluorometylowa, grupa cyjanowa, nitrowa albo halogen, ewentualnie w postaci pojedynczych tautomerów lub enancjomerów oraz ich mieszanin, jak również w postaci wolnych zasad lub odpowiadających im kwasowych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienne tym, że
    R1 może oznaczać niepodstawiony pierścień fenylowy lub pierścień fenylowy, który może być podstawiony fluorem lub grupą metylową, trifluorometylową, metoksylową albo pirolilową, lub
    PL 195 291 B1
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest metanosulfonian 4-(4-(2-pirolilokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny o wzorze
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest metanosulfonian 4-(4-(4-fluorofenylokarbonylo)-1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoiloguanidyny o wzorze
  5. 5. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I znamienny tym, że ester kwasu 4-(1-piperazynylo)-3-trifluorometylobenzoesowego o ogólnym wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III,
    R1C(O)Q (III) w którym Q oznacza grupę końcową, podstawialną azotem piperazyny, a powstającą przy tym pochodną kwasu benzoesowego o ogólnym wzorze IV
    PL 195 291 B1 zawiesza się w odpowiednim, korzystnie bezwodnym, rozpuszczalniku, korzystnie dimetyloformamidzie i miesza się z mieszaniną roztworu lub zawiesiny zasady, korzystnie wodorku sodu, w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku, korzystnie dimetyloformamidzie, z solą guanidynową, korzystnie chlorowodorkiem guanidyny, i produkt reakcji izoluje się i ewentualnie przetwarza w pożądaną kwasową sól addycyjną z dopuszczalnym farmaceutycznie kwasem.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek z zastrz. 1do 4 lub jego kwasową sól addycyjną oraz znane środki pomocnicze i zaróbki.
  7. 7. Związek z zastrz. od 1do 4 do zastosowania w kompozycji farmaceutycznej.
  8. 8. Zastosowanie związków z zastrz. 1do 4 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej działanie hamujące wymianę Na+/H+.
  9. 9. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze Ii ich kwasowych soli addycyjnych do wytwarzania leku do leczenia niedokrwienia.
PL99347234A 1998-09-22 1999-09-16 Pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL195291B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843489A DE19843489B4 (de) 1998-09-22 1998-09-22 Benzoylguanidin-Abkömmlinge mit vorteilhaften Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
PCT/EP1999/006857 WO2000017176A2 (de) 1998-09-22 1999-09-16 Benzolylguanidin-abkömmlinge mit vorteilhaften eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von arzneimiteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347234A1 PL347234A1 (en) 2002-03-25
PL195291B1 true PL195291B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=7881872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99347234A PL195291B1 (pl) 1998-09-22 1999-09-16 Pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP1165534B1 (pl)
JP (1) JP3817425B2 (pl)
KR (1) KR100621821B1 (pl)
CN (1) CN1166654C (pl)
AR (1) AR023668A1 (pl)
AT (1) ATE288425T1 (pl)
AU (1) AU764819C (pl)
BG (1) BG64985B1 (pl)
BR (1) BR9913107A (pl)
CA (1) CA2345006C (pl)
CO (1) CO5150207A1 (pl)
CZ (1) CZ300158B6 (pl)
DE (2) DE19843489B4 (pl)
EA (1) EA004687B1 (pl)
EE (1) EE04749B1 (pl)
EG (1) EG23757A (pl)
ES (1) ES2237951T3 (pl)
HK (1) HK1043367B (pl)
HR (1) HRP20010194B1 (pl)
HU (1) HU228955B1 (pl)
ID (1) ID27759A (pl)
IL (1) IL141805A (pl)
MY (1) MY121362A (pl)
NO (1) NO317993B1 (pl)
NZ (1) NZ511167A (pl)
PE (1) PE20001085A1 (pl)
PL (1) PL195291B1 (pl)
PT (1) PT1165534E (pl)
RS (1) RS49971B (pl)
SA (1) SA99200474B1 (pl)
SK (1) SK285578B6 (pl)
TR (1) TR200100801T2 (pl)
TW (1) TWI221841B (pl)
WO (1) WO2000017176A2 (pl)
ZA (1) ZA200101212B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106970A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Neues Benzoylguanidinsalz
US6730678B2 (en) * 2001-02-15 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzoylguanidine salt and hydrates thereof
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
DE10144030A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbesserung der lokalen Verträglichkeit bei intravenöser Verabreichung von 4-(4-(2-Pyrrolylcarbonyl-1-piperazinyl)-3-trifluormethyl-benzoylguanidin
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
US20110118262A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
CZ300158B6 (cs) 2009-02-25
CN1342153A (zh) 2002-03-27
YU21501A (sh) 2004-03-12
EG23757A (en) 2007-08-08
EP1165534A2 (de) 2002-01-02
ZA200101212B (en) 2002-10-04
HK1043367A1 (en) 2002-09-13
BG105326A (bg) 2001-11-30
MY121362A (en) 2006-01-28
WO2000017176A3 (de) 2001-10-11
PT1165534E (pt) 2005-04-29
EE200100178A (et) 2002-10-15
ID27759A (id) 2001-04-26
HRP20010194A2 (en) 2002-04-30
SK285578B6 (sk) 2007-04-05
HU228955B1 (en) 2013-07-29
WO2000017176A2 (de) 2000-03-30
EE04749B1 (et) 2006-12-15
JP2002538077A (ja) 2002-11-12
NO20011428L (no) 2001-03-21
NZ511167A (en) 2003-12-19
HUP0200225A2 (en) 2002-06-29
IL141805A (en) 2005-12-18
CA2345006A1 (en) 2000-03-30
CO5150207A1 (es) 2002-04-29
KR20010079884A (ko) 2001-08-22
TR200100801T2 (tr) 2002-04-22
CZ20011047A3 (cs) 2001-08-15
CN1166654C (zh) 2004-09-15
SK3962001A3 (en) 2001-10-08
HUP0200225A3 (en) 2002-12-28
PE20001085A1 (es) 2000-10-25
AR023668A1 (es) 2002-09-04
IL141805A0 (en) 2002-03-10
NO317993B1 (no) 2005-01-17
SA99200474B1 (ar) 2006-06-10
AU764819C (en) 2004-12-16
AU6465999A (en) 2000-04-10
DE19843489A1 (de) 2000-03-23
BR9913107A (pt) 2002-06-11
HRP20010194B1 (en) 2009-05-31
BG64985B1 (bg) 2006-11-30
EP1165534B1 (de) 2005-02-02
EA004687B1 (ru) 2004-06-24
TWI221841B (en) 2004-10-11
AU764819B2 (en) 2003-08-28
EA200100317A1 (ru) 2001-10-22
HK1043367B (zh) 2005-02-25
RS49971B (sr) 2008-09-29
KR100621821B1 (ko) 2006-09-13
ES2237951T3 (es) 2005-08-01
PL347234A1 (en) 2002-03-25
NO20011428D0 (no) 2001-03-21
JP3817425B2 (ja) 2006-09-06
DE19843489B4 (de) 2006-12-21
ATE288425T1 (de) 2005-02-15
DE59911568D1 (de) 2005-03-10
CA2345006C (en) 2007-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1072663C (zh) 新颖苄酰基胍衍生物,其制法及其在药物组合物制备中的用途
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
KR100189313B1 (ko) 피롤릴벤즈 이미다졸 유도체
UA58617C2 (uk) Похідні бензоїлгуанідину, спосіб їхнього одержання та фармацевтична композиція
KR19980703022A (ko) 3-(비스-치환 페닐메틸렌)옥신돌 유도체
JP3853389B2 (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
KR100621821B1 (ko) 유리한 특성을 갖는 벤조일구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
CN103012381B (zh) 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US6323207B1 (en) Benzoylguanidine derivatives
JPS62153280A (ja) １，４−ジアザシクロアルカン誘導体
KR101048377B1 (ko) 2,4-비스(트리플루오로에톡시)피리딘 화합물 및 이를함유하는 의약.
JPH02286663A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法
MXPA01001900A (en) Benzoylguanidine derivatives with advantageous properties, method for producing them and their use in the production of medicaments
CN120157676A (zh) 一种含二氟甲基杂环化合物及其制备方法及其用途
HK40095801A (zh) 稠合嘧啶类衍生物及其应用
HK1016981B (en) Novel benzoyl guanidine derivatives, process for their preparation and their use in the preparation of medicines
JPH05310702A (ja) 抗炎症剤、免疫調整剤およびキノリン−２，４−ジカルボン酸ジアミド誘導体
EP0388654A2 (en) Azole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents and preparation thereof
HK1135095A (en) Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same