ES2238050T3 - Sistemas emulsionantes de liberacion de farmacos para farmacos lipofilos extremadamente insolubles en agua. - Google Patents

Sistemas emulsionantes de liberacion de farmacos para farmacos lipofilos extremadamente insolubles en agua.

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ES2238050T3 ES01954879T ES01954879T ES2238050T3 ES 2238050 T3 ES2238050 T3 ES 2238050T3 ES 01954879 T ES01954879 T ES 01954879T ES 01954879 T ES01954879 T ES 01954879T ES 2238050 T3 ES2238050 T3 ES 2238050T3
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Abstract

Un sistema autoemulsionante de liberación de fármaco que comprende una mezcla de: un agente activo lipófilo, insoluble en agua, que tiene una solubilidad de menos de 100 g/ml de agua y un log P de al menos 2, siendo log P el logaritmo del coeficiente de reparto del agente activo entre n-octanol y agua; polivinilpirrolidona; un ácido graso; un tensioactivo y un disolvente orgánico en una cantidad suficiente para disolver la polivinilpirrolidona.

Description

Sistemas autoemulsionantes de liberación de fármacos para fármacos lipófilos extremadamente insolubles en agua.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación para compuestos extremadamente insolubles en agua. De forma más particular, la presente invención se refiere a un sistema autoemulsionante de liberación de fármaco para fármacos lipófilos extremadamente insolubles en agua.
Descripción de la tecnología relacionada
En la industria farmacéutica, un aspecto crítico de la preparación de un producto deseable es la capacidad para formular de forma apropiada un fármaco o un agente activo escasamente soluble en agua. Muchos fármacos, incluyendo a muchos análogos de la indolinona, son extremadamente insolubles en agua y, como resultado, la biodisponibilidad por vía oral de estos fármacos es baja debido a la absorción incompleta. Por ejemplo, algunos compuestos de indolinona tienen una solubilidad en agua de sólo 10 nanogramos por mililitro. Generalmente se cree que dicha solubilidad es demasiado baja para una absorción eficaz por vía oral.
Además, algunas formulaciones de fármacos extremadamente insolubles en agua, dan como resultado la rápida precipitación del fármaco tras la dilución de la formulación bajo condiciones que simulan el tubo digestivo. Por lo tanto, los científicos investigan y desarrollan de forma activa formulaciones para disolver y solubilizar compuestos extremadamente insolubles en agua.
Un procedimiento para la liberación de agentes extremadamente insolubles es el sistema autoemulsionante de liberación de fármaco. Un sistema autoemulsionante de liberación de fármaco consiste en un líquido o semisólido monofásico, que comprende típicamente un aceite y un tensioactivo y que tiene una naturaleza oleosa, que forma una emulsión cuando está en contacto con un entorno acuoso. Los sistemas autoemulsionantes de liberación de fármacos se liberan fácilmente y son fáciles de fabricar. Los sistemas autoemulsionantes de liberación de fármacos ofrecen la posibilidad de la absorción mejorada por vía oral de agentes activos que son difíciles de disolver en disolución acuosa.
Ejemplos de agentes activos extremadamente insolubles en agua son aquellos compuestos que tienen una solubilidad en agua de menos de 100 microgramos por mililitro de agua a temperatura ambiente. Estos fármacos extremadamente insolubles en agua incluyen varios tipos de esteroides, agentes anticancerígenos, agentes antifúngicos y agentes antiinfecciosos. Sería especialmente beneficioso desarrollar un sistema autoemulsionante de liberación de fármaco que tenga componentes adecuados para solubilizar y liberar estos agentes activos extremadamente insolubles en agua para sacar partido de las actividades terapéuticas de estos compuestos. Especialmente, sería beneficioso preparar una formulación para compuestos del tipo indolinona, que han demostrado una prometedora actividad anticancerígena.
Un posible componente para una formulación útil es el polímero hidrófilo y miscible polivinilpirrolidona ("PVP"). En general, la polivinilpirrolidona es químicamente compatible con una gran variedad de excipientes. En la técnica de la formulación, sin embargo, la polivinilpirrolidona típicamente se usa como aglutinante en formulaciones de comprimidos o de pellas. Principalmente, la forma sólida de la polivinilpirrolidona se incorpora como un polvo seco en una mezcla de excipientes para preparar núcleos de comprimidos o pellas. Por ejemplo, la bibliografía informa del uso de polímero de polivinilpirrolidona disuelto en un disolvente para mejorar la velocidad de liberación de la sustancia activa. Véase, por ejemplo, la patente del Reino Unido Nº 1.425.407, publicada el 18 de febrero de 1973. Típicamente, el disolvente se evapora para obtener una formulación de comprimido en su forma seca. Ejemplos de este uso de la polivinilpirrolidona se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.776.495, expedida el 7 de julio de 1998; patente de EE.UU. Nº 6.027.747, expedida el 22 de febrero de 2000 y la publicación internacional Nº WO97/04749, publicada el 13 de febrero de 1997.
Un uso menos habitual de la polivinilpirrolidona implica la suspensión, la estabilización o el aumento de la viscosidad de una suspensión o de una disolución, incluyendo emulsiones, liberadas por vía tópica u oral. Ejemplos de dicho uso se describen en la publicación de patente europea Nº 214501 A2, publicada el 18 de marzo de 1987. Cuando se usa como agente estabilizante o como agente de suspensión, la polivinilpirrolidona está presente en la composición en cantidades pequeñas, determinadas respecto al peso de la composición. Típicamente, la cantidad de polivinilpirrolidona en las suspensiones o emulsiones varía entre menos de aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 5% en peso de la formulación. Véase, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^{a} edición, American Pharmaceutical Association, 1994, 392-399. El documento WO9838984 describe una formulación que comprende 30 mg/ml de indolinona, Gelucire™ 44/14, Miglyol™ 812, Cremophor™ EL y ácido oleico y describe una formulación que comprende 30 mg/ml de indolinona, Gelucire™ 44/14, Miglyol™ 812, Cremophor™ EL y polivinilpirrolidona, para solubilizar compuestos basados en indolinona.
La polivinilpirrolidona también se puede incorporar en una composición de recubrimiento. Típicamente, en el contexto de una composición de recubrimiento, la polivinilpirrolidona se emplea como un espesante. Véase, por ejemplo, la publicación internacional Nº WO97/47285, publicada el 18 de diciembre de 1997.
Hasta ahora, no se ha publicado bibliografía en relación con el uso de la polivinilpirrolidona en un sistema autoemulsionante de liberación de fármacos liberado por vía oral, especialmente para ayudar a la disolución de un fármaco extremadamente insoluble en agua. Además, sólo una parte limitada de los informes de la bibliografía usa polivinilpirrolidona en concentraciones por encima del 5% en peso. Una formulación beneficiosa solubilizaría una cantidad suficiente de un agente activo extremadamente insoluble en agua para la liberación terapéutica a un individuo y evitaría la precipitación del fármaco bajo las condiciones simuladas del tubo digestivo.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona una formulación para un agente activo extremadamente insoluble en agua. Un agente activo extremadamente insoluble en agua típicamente tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 100 microgramos por mililitro a temperatura ambiente. El agente activo se incorpora en un vehículo farmacéuticamente adecuado. El vehículo comprende un polímero de polivinilpirrolidona, un ácido graso y un tensioactivo. Cuando se dispersa en un medio acuoso, la formulación forma espontáneamente una emulsión en la que se divide el agente activo y permanece solubilizado en la fase oleosa emulsionada. La formulación autoemulsionante proporciona una forma farmacéutica útil para la liberación del agente activo para proporcionar una biodisponibilidad mejorada sobre las formas farmacéuticas convencionales.
La formulación autoemulsionante es útil para la liberación de agentes activos extremadamente insolubles en agua, tales como agentes activos que tienen actividad anticancerígena. La formulación es especialmente beneficiosa para la liberación de compuestos lipófilos, por ejemplo derivados de la indolinona y de otros compuestos que son extremadamente insolubles en agua.
Los aspectos, ventajas y nuevas características anteriores y otros de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación para un agente activo extremadamente insoluble en agua, lipófilo, en un vehículo, en el que el vehículo comprende polivinilpirrolidona, un ácido graso y un tensioactivo. La formulación forma espontáneamente una emulsión cuando se dispersa en un ambiente acuoso. El agente activo extremadamente insoluble en agua típicamente tiene una solubilidad de menos de 100 microgramos por mililitro de agua.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un sistema autoemulsionante que contiene un agente activo extremadamente insoluble en agua. El procedimiento comprende la combinación del agente activo extremadamente insoluble en agua con polivinilpirrolidona, o mediante la solubilización del agente activo en polivinilpirrolidona directamente, típicamente primero mediante la disolución de la polivinilpirrolidona en un disolvente orgánico, o mediante la disolución del agente activo en una disolución de ácido graso y tensioactivo, que se combina a continuación con una disolución de polivinilpirrolidona disuelta en un disolvente orgánico.
En otro aspecto, la formulación se puede usar en un procedimiento para tratar a un paciente necesitado de tratamiento con un medicamento esteroideo, antibacteriano o anticancerígeno, mediante la liberación de una composición que comprende el agente activo lipófilo, extremadamente insoluble en agua, en un vehículo que comprende polivinilpirrolidona, un ácido graso y un tensioactivo. En particular, el procedimiento se puede usar para el tratamiento del cáncer, que comprende la etapa de liberación de un agente activo anticancerígeno, tales como compuestos de indolinona, en la formulación, o solos o en combinación con formulaciones o medicamentos adicionales.
En esta invención también se contempla el uso de la formulación que comprende el agente activo lipófilo, extremadamente insoluble en agua, en un vehículo que comprende polivinilpirrolidona, un ácido graso y un tensioactivo, para la fabricación de un medicamento para tratamiento terapéutico, tal como tratamiento esteroideo, antifúngico, antibacteriano o anticancerígeno.
La presente invención proporciona una formulación que contiene un agente activo extremadamente insoluble en agua en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo comprende (a) polivinilpirrolidona, (b) un ácido graso y (c) un tensioactivo. El vehículo solubiliza el fármaco extremadamente insoluble en agua en un medio líquido o semilíquido para alcanzar una elevada concentración. Las propiedades de disolución y de dispersión mejoradas de esta formulación proporcionan una biodisponibilidad mejorada del fármaco.
Una ventaja específica de la presente invención incluye que la formulación proporciona una elevada concentración de un agente activo extremadamente insoluble en agua. Además, una formulación autoemulsionante de la presente invención reduce o elimina la precipitación del agente activo tras la dilución de la formulación en fluido gástrico simulado (pH 2, HCl 0,01 N). El sistema autoemulsionante se puede encapsular fácilmente en cápsulas de gelatina y liberarse por vía oral a humanos o a mamíferos.
La incorporación de la polivinilpirrolidona en la formulación hidrófoba autoemulsionante logra una elevada concentración en la formulación de un agente activo extremadamente insoluble en agua. Por esta razón, la formulación es especialmente adecuada para los agentes activos extremadamente insolubles en agua tales como los compuestos de indolinona, por ejemplo 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona y ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]propiónico. De forma más específica, la formulación es útil para el agente activo 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona, que alcanza una concentración de aproximadamente 30 mg/g de agente activo en la formulación. Tras el contacto con agua, la presente invención genera una microemulsión que promueve una excelente dispersión para la rápida liberación del fármaco a 37ºC y proporciona una elevada biodisponibilidad por vía oral.
La polivinilpirrolidona es un polímero sintético formado a partir de grupos 1-vinil-2-pirrolidinona lineales. El uso de la polivinilpirrolidona no se ha descrito anteriormente como un excipiente útil en formulaciones hidrófobas autoemulsionantes. El grado de polimerización del polímero proporciona polímeros de varios pesos, mediante los que se puede caracterizar a la polivinilpirrolidona. Una polivinilpirrolidona útil en la presente invención puede tener un peso molecular de entre aproximadamente 2.500 y aproximadamente 100.000. Un peso molecular creciente del polímero de polivinilpirrolidona se correlaciona con una viscosidad creciente, que se expresa como un valor K. Los polímeros de polivinilpirrolidona se encuentran comercialmente disponibles en BASF Corporation (Parsippany, Nueva Jersey, EE.UU.) bajo el nombre comercial KOLLIDON™ y generalmente se pueden obtener con valores de K de 12, 15, 17, 25, 30, 60 y 90. Los polímeros preferidos tienen un peso molecular de entre aproximadamente 2.500 y aproximadamente 20.000, que se corresponden con valores de K más bajos, tales como K12 y K25. Para disolver la cantidad deseada del agente activo se usa una cantidad suficiente de polivinilpirrolidona. Para lograr la máxima ventaja de la presente invención, el agente activo se disuelve en el vehículo que contiene polivinilpirrolidona. La presente invención tiene una ventaja excepcional en cuanto a que la polivinilpirrolidona, que generalmente se usa para la preparación de formulaciones sólidas, tales como comprimidos o pellas, puede disolver un agente activo lipófilo, extremadamente insoluble en agua.
La cantidad preferida de polivinilpirrolidona en la formulación es de entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 40% en peso de la formulación total. Una cantidad más preferida de polivinilpirrolidona en la formulación es de entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 30% en peso e incluso más preferentemente entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 25% en peso.
La polivinilpirrolidona se puede disolver en un disolvente farmacéuticamente aceptable para mejorar la disolución del agente activo. Un disolvente adecuado típicamente es un disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo disolventes alcohólicos. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, etanol, polietilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos. El disolvente preferido es etanol.
La disolución de la polivinilpirrolidona en el disolvente generalmente es homogénea y suficiente para disolver la cantidad deseada del fármaco. La cantidad de polivinilpirrolidona disuelta en el disolvente generalmente está en el intervalo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 3 partes de polivinilpirrolidona por una parte de disolvente. La cantidad de disolvente preferentemente varía entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 30% en peso, basado en el peso total de la formulación.
El ácido graso evita o elimina la separación de fases entre los componentes de la formulación. La separación de fases puede tener lugar cuando el contenido de agua de la formulación está por encima de aproximadamente el 3%. El ácido graso comprende una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada sustituida con uno o más grupos funcionales ácido carboxílico y opcionalmente con uno o más grupos hidroxi. Los ácidos grasos saturados e insaturados, que contengan preferentemente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 22 átomos de carbono, son adecuados para la presente invención.
Un ácido graso preferido es un ácido graso lineal, sustancialmente no ramificado, que contiene entre aproximadamente 6 y aproximadamente 18 átomos de carbono. Ejemplos de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido palmítico y similares o mezclas de los mismos.
La adición de un ácido graso mejora la solubilidad y permite la encapsulación satisfactoria de la formulación, típicamente en cápsulas de gelatina blanda (SGC, por sus siglas en inglés), en cápsulas de gelatina dura (HGC, por sus siglas en inglés) o en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en concentraciones de aproximadamente 30 mg/g de agente activo. Para la 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona, la adición del ácido graso permite la preparación de una formulación estable, incluso en presencia de entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 7% de agua, en peso de la formulación total, sin separación de fase o precipitación del fármaco.
La cantidad de ácido graso comprende preferentemente entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 35% en peso de la formulación. Más preferentemente, la formulación comprende entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 25% en peso de ácido graso. Una cantidad aún más preferible del ácido graso es de entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 15% en peso.
El tensioactivo puede ser cualquier sustancia adecuada que genere gotitas de emulsión mediante la dispersión de la formulación en un medio acuoso. Tal como se usa en esta invención, el término "gotitas de emulsión" se refiere a gotitas dispersadas microscópicamente en un medio acuoso, que tienen generalmente un tamaño de gotita de menos de o igual a 50 \mum, en el que cada gotita comprende una capa de tensioactivo rodeando un núcleo de aceite.
Para su uso en la presente invención, son adecuados una variedad de tensioactivos farmacéuticamente aceptables. En general, los tensioactivos adecuados para la presente invención son tensioactivos no iónicos, por ejemplo, aceite de ricino polietoxilado, glicéridos polietoxilados de ácido graso, ésteres de ácido graso de polietilensorbitán, glicéridos poliglicolizados y similares o mezclas de los mismos. Ejemplos de tensioactivos útiles para la presente invención incluyen, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 vendido bajo el nombre comercial, entre otros, CREMOPHOR™ RH40 (BASF Corporation, Parsippany, N.J., EE.UU.); aceite de ricino polioxil 35 vendido bajo el nombre comercial CREMOPHOR™ EL o CREMOPHOR™ EL-P (ambos disponibles comercialmente en BASF Corporation); ésteres de ácido graso de glicerol polietoxilado vendidos bajo el nombre comercial SOLUTOL™ HS-15, TAGAT™ TO (Goldschmidt Chemical Corp. Hopewell, Virginia, EE.UU.) y oleato de PEGLICOL™ 6; ésteres de ácido graso de poloxiietilensorbitán; estearatos de polioxietileno; glicéridos poliglicolizados saturados; o poloxámeros; todos los cuales se encuentran disponibles comercialmente. Los ésteres de ácido graso de poloxiietilensorbitán pueden incluir polisorbatos, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80. Los estearatos de polioxietileno pueden incluir estearato de polioxilo 6, estearato de polioxilo 8, estearato de polioxilo 12 y estearato de polioxilo 20. Los glicéridos poliglicolizados saturados son, por ejemplo, GELUCIRE™ 44/14 o GELUCIRE™ 50/13 (Gattefosse, Westwood, Nueva Jersey, EE.UU.). Los poloxámeros usados en esta invención incluyen el poloxámero 124 y el poloxámero 188. Cada tensioactivo se puede usar de forma individual o en combinación con otros tensioactivos adecuados.
El tensioactivo generalmente comprende entre aproximadamente el 20% en peso y aproximadamente el 70% en peso de la composición total. Más preferentemente, la formulación comprende entre aproximadamente el 30% en peso y aproximadamente el 50% en peso de tensioactivo.
La adición de un antioxidante a la composición proporciona la ventaja beneficiosa de una vida útil incrementada del producto. Se puede usar cualquier antioxidante compatible con la formulación. Los antioxidantes preferidos retardan la oxidación del agente activo en la formulación para proporcionar una composición estable, eficaz. Los antioxidantes preferidos incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo, ascorbato de sodio, tocoferol y similares o mezclas de los mismos. Un antioxidante se incorpora en la formulación en una cantidad adecuada para oxidar el exceso de iones. En una formulación preferida, el antioxidante comprende menos de aproximadamente el 1% en peso de la formulación total y, más preferentemente, entre aproximadamente el 0,05% en peso y aproximadamente el 0,5% en peso de la formulación total.
Si se desea, la formulación puede incluir además aditivos farmacéuticos convencionales. Ejemplos de aditivos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a ellos, co-tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), agentes colorantes, potenciadores del sabor, conservantes, estabilizantes y/o espesantes.
La formulación puede tener una forma líquida o semisólida y, si se desea, puede rellenarse dentro de una cápsula de gelatina. Después de la liberación, la cápsula se rompe y libera la formulación. Cuando la formulación contacta con un medio acuoso, por ejemplo en el tubo digestivo, la formulación forma espontáneamente una emulsión. Una ventaja de la presente invención es que se pueden solubilizar y formular en una formulación terapéutica beneficiosa agentes activos que tienen mala solubilidad en agua.
Este beneficio de la presente invención se alcanza de la mejor manera con agentes activos extremadamente insolubles en agua que tengan una baja solubilidad de menos de 100 microgramos por mililitro de agua. Los agentes activos extremadamente insolubles en agua que tienen un log P igual o mayor de 2 se consideran compuestos lipófilos, que son especialmente adecuados para la presente invención. El término "log P" se refiere a los logaritmos del coeficiente de reparto del fármaco entre dos fases inmiscibles, en este caso, n-octanol y agua. Ejemplos de agentes activos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a ellos, agentes activos que tienen actividad esteroidea, anticancerígena, antifúngica y antiinfecciosa. Ejemplos no limitantes de compuestos adecuados para la presente invención son los agentes activos extremadamente insolubles en agua, por ejemplo, progesterona, ketoconazol, itraconazol, medroxiprogesterona y paclitaxel. Otros compuestos adecuados para la presente invención son las indolinonas extremadamente insolubles en agua. Los compuestos preferidos para la formulación de la presente invención se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.792.783, expedida el 11 de agosto de 1998, que describe compuestos de 3-heteroaril-2-indolinona con la fórmula:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
R^{1} es H o alquilo;
R^{2} es O o S;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, alcarilo, alcariloxi, halógeno, trihalometilo, S(O)R, SO_{2}NRR', SO_{3}R, SR, NO_{2}, NRR', OH, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, (CH_{2})_{n}CO_{2}R y CONRR';
A es un anillo heteroarílico de cinco miembros que se selecciona entre el grupo constituido por tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2-sulfonilfurano, 4-alquilfurano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,3,5-tiatriazol y tetrazol, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, alcarilo, alcariloxi, halógeno, trihalometilo, S(O)R, SO_{2}NRR', SO_{3}R, SR, NO_{2}, NRR', OH, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, (CH_{2})_{n}CO_{2}R o CONRR';
n es 0-3 y
R y R' son, de forma independiente, H, alquilo o arilo.
Tal como se usa en esta invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que se obtienen mediante la reacción con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal, ramificado o cíclico. Preferentemente, el grupo alquilo tiene entre 1 y 12 átomos de carbono. Más preferentemente, el grupo alquilo es un alquilo inferior que tiene entre 1 y 7 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo típicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxilo, ciano, alcoxi, O, S, NO_{2}, halógeno, amino y SH.
Tal como se usa en esta invención, el término "alcoxi" se refiere a un grupo "-O-alquilo".
Tal como se usa en esta invención, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclicos, arilo herocíclicos y biarilos. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trihalometilo, hidroxilo, SH, OH, NO_{2}, tioéter, ciano (CN), alcoxi, alquilo y amino.
Tal como se usa en esta invención, el término "ariloxi" se refiere a un grupo "-O-arilo".
Tal como se usa en esta invención, el término "alcarilo" se refiere a un alquilo que está unido de forma covalente a un grupo arilo. Preferentemente, el alquilo es un alquilo inferior.
Tal como se usa en esta invención, el término "alquilariloxi" se refiere a un grupo "-O-alquilarilo".
Tal como se usa en esta invención, el término "arilo carbocíclico" se refiere a un grupo arilo en el que los átomos del anillo son carbono.
Tal como se usa en esta invención, el término "halógeno" se refiere a un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo.
Tal y como se usa en esta invención, el término "arilo heterocíclico" se refiere a un grupo arilo que tiene entre 1 y 3 heteroátomos como átomos del anillo, siendo carbono el resto de los átomos del anillo. Los heteroátomos incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Así, los grupos arilo heterocíclicos incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo inferior pirrol, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo y similares.
Tal como se usa en esta invención, el término "amino" se refiere a un grupo -N(R^{a})R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan, de forma independiente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo y alquilarilo.
Los compuestos más preferidos para la formulación son aquellos de fórmula (I) en los que el sustituyente A es un grupo pirrol opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, halógeno y -COR, en el que R es tal como se definió anteriormente. Compuestos aún más preferidos para la formulación son 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona, ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]propiónico y sales de los mismos. La cantidad preferida del agente activo es de entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 4% en peso de la formulación.
La formulación permite la liberación por vía oral de agentes activos extremadamente insolubles en agua alcanzando una biodisponibilidad por vía oral suficientemente alta como para tratar una enfermedad, dolencia o síntoma de una enfermedad. La formulación mejorada se logra mediante la solubilización del compuesto extremadamente insoluble en agua en una disolución de polivinilpirrolidona disuelta en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, preferiblemente etanol. La disolución de polivinilpirrolidona resultante se incorpora en una mezcla que comprende el ácido graso y el tensioactivo.
El ácido graso y el tensioactivo son excipientes útiles para proporcionar una formulación autoemulsionante, que forma espontáneamente una emulsión tras el contacto con un medio acuoso. En general, el uso convencional dicta que la polivinilpirrolidona es un componente de formulaciones sólidas, comprimidos o pellas. La presente invención proporciona una formulación beneficiosa mediante la incorporación de las ventajas de la polivinilpirrolidona en una formulación autoemulsionante.
En una formulación de la presente invención, se puede aumentar la solubilidad de agentes activos lipófilos, extremadamente insolubles en agua, por ejemplo 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona, desde entre aproximadamente 15 mg/g de fármaco disuelto en un vehículo libre de polivinilpirrolidona hasta aproximadamente más de 30 mg/g en un vehículo de la presente invención, para proporcionar una biodisponibilidad suficientemente elevada para el tratamiento terapéutico. Aunque es especialmente difícil solubilizar, la 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona ha demostrado una prometedora actividad anticancerígena. En una formulación acuosa típica, la solubilidad del compuesto está limitada a aproximadamente 10 nanogramos por mililitro a temperatura ambiente. Un beneficio de la presente invención es preparar una formulación con una concentración más alta para compuestos extremadamente insolubles en agua, a concentraciones de 30 mg/ml para la 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona.
La formulación se puede lograr mediante la combinación del agente activo, la polivinilpirrolidona, el ácido graso, el tensioactivo y el disolvente alcohólico para obtener una formulación homogénea. Por ejemplo, la formulación se prepara mediante la disolución del agente activo en una disolución previamente mezclada del ácido graso y del tensioactivo, mezclando a continuación la disolución de ahí obtenida con una disolución previamente mezclada de polivinilpirrolidona disuelta en disolvente alcohólico. A continuación se agita la formulación hasta que se vuelve homogénea. En otro ejemplo, el agente activo se puede disolver en la polivinilpirrolidona y se puede agitar con una disolución mezclada anteriormente de ácido graso y de tensioactivo hasta que se vuelve homogénea.
La formulación se puede rellenar en una cápsula de HPMC o en una cápsula de gelatina, incluyendo cápsulas con cubierta de gelatina blanda y de gelatina dura. Típicamente, la cápsula de gelatina comprende gelatina con una cantidad opcional de plastificante y de otros excipientes opcionales. Ejemplos de otros excipientes incluyen, pero no se limitan a ellos, tintes, colorantes, conservantes y similares.
Preferentemente, la formulación contiene entre aproximadamente 1 parte y aproximadamente 2 partes en peso de ácido graso por entre 1 parte y aproximadamente 3 partes de polivinilpirrolidona. La cantidad de tensioactivo en la formulación en relación con la polivinilpirrolidona varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 partes en peso por parte de PVP. Preferentemente, se disuelven aproximadamente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 3 partes en peso de polivinilpirrolidona en una parte en peso de etanol. La cantidad de polivinilpirrolidona en la formulación es suficiente para disolver el agente activo deseado. Una formulación preferida en la que el ácido graso y la polivinilpirrolidona están en una proporción en peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:3 (ácido graso:polivinilpirrolidona) y en la que el tensioactivo y la polivinilpirrolidona están en una proporción en peso de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:1 (tensioactivo:polivinilpirrolidona) proporciona un líquido oleoso que, cuando se mezcla con una cantidad suficiente de medio acuoso, forma una emulsión del agente activo en gotitas oleosas.
Las cápsulas de gelatina típicamente se pueden liberar por vía oral. La formulación también puede estar en forma de disolución líquida o semisólida para aplicación por vía oral, parenteral, rectal o tópica. La forma farmacéutica preferida es un líquido contenido en una cápsula con cubierta de gelatina blanda o una cápsula de gelatina dura. La dosis diaria y el régimen terapéutico de liberación de la formulación se pueden determinar por un experto en el tratamiento y en la prevención de dolencias médicas. Para proporcionar orientación en relación con el uso de la presente invención en lo que respecta al tratamiento del cáncer, la formulación se puede liberar en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 200 miligramos de agente activo por metro cuadrado de área superficial a tratar. En la formulación se puede incorporar cualquier cantidad útil del agente activo.
Cuando la formulación incorpora un agente activo anticancerígeno, la formulación se puede usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención del cáncer en un paciente. El agente anticancerígeno preferido para su uso en la formulación y el procedimiento de tratamiento y de prevención del cáncer preferido es un compuesto de indolinona, preferentemente la 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona o el ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]propiónico. El agente activo se puede usar solo o coliberarse con agentes activos adicionales. Ejemplos de agentes activos adecuados para la coliberación con una formulación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a ellos, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, CAMPTOSAR™ (irinotecan HCl), epirubicina, taxotera, paclitaxel, carboplatina, gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, 5-azacitidina y otros inhibidores de la transducción de señales, tales como HERCEPTIN™ (trastazumab) e IRESSA™ (inhibidor del receptor tirosina-quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK, por sus siglas en inglés)), así como otros citostáticos, por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMPI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la avB3, FIT y similares. Además, es posible que se puedan incorporar dentro del vehículo de la presente invención agentes activos adicionales, especialmente agentes activos anticancerígenos, que tengan propiedades adecuadas, por ejemplo que tengan una solubilidad similar.
La presente invención se puede entender mejor en el contexto de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Determinación de la biodisponibilidad por vía oral
Las formulaciones A-F, mostradas a continuación, se describen en la Tabla 1, que resume la composición de cada formulación ensayada.
TABLA 1 Composición del vehículo de las formulaciones de ensayo
2 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}   \begin{minipage}[t]{145mm} Las abreviaturas y los
nombres comerciales usados en esta invención denotan lo siguiente:
PEG-600 se refiere a polietilenglicol que tiene una
media de 600 moles de óxido de etileno; PVP (PK 12) se refiere a
polivinilpirrolidona que tiene un valor de K de 12; GDO y GMO se
refieren a dioleato de glicerol y a monooleato de glicerol,
respectivamente; CAPMUL™ MCM (Abitech, Columbus, Ohio, EE.UU.) es el
nombre comercial para una mezcla de monoglicéridos de ácidos
caprílico y cáprico y MIGLYOL™ 812 (Hüls America, Piscataway, Nueva
Jersey, EE.UU.) es un triéster de glicerina con ácidos caprílico,
cáprico y esteárico. El tanto por ciento en peso se basa en el peso
total de la
composición.\end{minipage} \+\cr}
Para preparar las formulaciones anteriores, se disolvieron 30 mg de 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona en etanol, polietilenglicol o en una mezcla de los mismos, en las cantidades, en peso, anteriores. El agente activo disuelto se combinó con los componentes restantes de la formulación para obtener las formulaciones A-F, respectivamente. Para comparación, se prepararon tres formulaciones adicionales: agente activo micronizado en el vehículo de formulación E (150 mg/g); agente activo micronizado suspendido en una mezcla de GELUCIRE™ 44/14 y lecitina (150 mg/g) y una disolución al 10%, en peso, del agente activo en lactosa.
Las concentraciones de fármaco en la sangre de las ratas de ensayo se representaron frente al tiempo después de que se liberase el fármaco a través de una ruta intravenosa (i.v.) u oral. Se registraron las AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) y se integraron usando la regla trapezoidal para calcular la biodisponibilidad absoluta tal como se muestra en la Tabla 2 a continuación.
Biodisponibilidad \ absoluta \ (%) = \frac{(AUC)_{oral}/Dosis_{oral}}{(AUC)_{iv}/Dosis_{iv}}
También se seleccionaron perros sabuesos machos para el estudio de la biodisponibilidad in vivo por vía oral. Cada perro en el intervalo de peso de 11,5 kg - 17,5 kg se mantuvo en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Cada formulación se administró por vía oral a un grupo de perros (n=4) a una dosis de 10 mg/kg. La formulación de alta concentración del agente activo, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (\sim30 mg/g), se encapsuló en cápsulas de gelatina y se administró. Se obtuvieron muestras seriadas de sangre de 2 ml desde la vena yugular a los 20 y a los 40 minutos y a 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Estas muestras de sangre se analizaron usando un ensayo HPLC específico para el compuesto. Las concentraciones en sangre del compuesto se representan frente al tiempo y se obtuvieron las AUC para calcular la biodisponibilidad absoluta. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 2. Las designaciones A-F en la Tabla 2 denotan las formulaciones tal como se describieron anteriormente en la Tabla 1.
TABLA 2 Comparación de las farmacocinéticas para distintas formas farmacéuticas
3
Tal como se muestra en las Tablas 1 y 2, los sistemas autoemulsionantes de liberación de fármacos que contienen polivinilpirrolidona, lograron entre el 10% y el 15% de biodisponibilidad por vía oral de 3-[(2,4-dimetilpirrol -5-il)metileno]-2-indolinona. Por el contrario, el comprimido y las formulaciones de suspensión de aceite muestran que las formulaciones convencionales solo alcanzan entre el 0% y el 1% de la biodisponibilidad por vía oral de 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona.
Ejemplo 2 Procedimientos generales para la preparación de un sistema autoemulsionante de liberación de fármaco para un fármaco extremadamente insoluble en agua
Se preparó una mezcla de polivinilpirrolidona y etanol para uso en la formulación de acuerdo con las siguientes etapas:
1) Pesar la polivinilpirrolidona en un matraz de vidrio que contiene una barra de agitación, a continuación añadir la cantidad requerida de etanol (EtOH) dentro del matraz y mezclar a mano.
2) Poner el tapón al matraz y calentar el matraz en un baño de agua a 60ºC. Agitar la disolución de PVP/EtOH en el matraz hasta que la mezcla sea homogénea.
3) Enfriar el matraz a temperatura ambiente.
La formulación autoemulsionante se preparó de acuerdo con las siguientes etapas que figuran a continuación:
4) Pesar la cantidad de excipientes enumerados a continuación en un matraz que contiene una barra de agitación en el siguiente orden:
palmitato de ascorbilo;
tocoferol;
ácido oleico;
CAPMUL™ MCM;
CREMOPHOR™ RH40;
A continuación poner el tapón al matraz.
5) Calentar el matraz en un baño de agua a 65-70ºC. Agitar la disolución en el matraz hasta que la mezcla sea homogénea.
6) Añadir la cantidad de agente activo y poner el tapón en el matraz. Repetir la etapa 5 anterior, hasta que la mezcla sea homogénea.
7) Añadir la mezcla de PVP/EtOH preparada previamente y poner el tapón en el matraz. Repetir la etapa 5.
Se prepararon las siguientes formulaciones G-J con 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona como agente activo de acuerdo con los procedimientos anteriores.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3 Ejemplos de composiciones de vehículos que contienen 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona
4

Claims (28)

1. Un sistema autoemulsionante de liberación de fármaco que comprende una mezcla de:
un agente activo lipófilo, insoluble en agua, que tiene una solubilidad de menos de 100 \mug/ml de agua y un log P de al menos 2, siendo log P el logaritmo del coeficiente de reparto del agente activo entre n-octanol y agua;
polivinilpirrolidona;
un ácido graso;
un tensioactivo y
un disolvente orgánico en una cantidad suficiente para disolver la polivinilpirrolidona.
2. El sistema de la reivindicación 1, en el que la proporción en peso entre el ácido graso y la polivinilpirrolidona es de entre 2:1 y 1:3.
3. El sistema de la reivindicación 2, en el que la proporción en peso entre el tensioactivo y la polivinilpirrolidona es de entre 10:1 y 1:1.
4. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de entre 2.500 y 100.000.
5. El sistema de la reivindicación 4, en el que la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de entre 2.500 y 20.000.
6. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, en tanto por ciento en peso del mismo, entre el 5% y el 40% de polivinilpirrolidona.
7. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, en tanto por ciento en peso del mismo, entre el 5% y el 35% de ácido graso.
8. El sistema de la reivindicación 7, que comprende, en tanto por ciento en peso del mismo, entre el 5% y el 15% de ácido graso.
9. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ácido graso contiene de 6 a 18 átomos de carbono.
10. El sistema de la reivindicación 9, en el que el ácido graso se selecciona entre ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido palmítico y mezclas de los mismos.
11. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tensioactivo se selecciona entre aceite de ricino polioxilado, glicéridos polioxilados de ácidos grasos, ésteres de ácido graso de polioxietilén sorbitán, glicéridos poliglicolizados y mezclas de los mismos.
12. El sistema de la reivindicación 11, en el que el tensioactivo se selecciona entre aceite de ricino polioxil 35 y polisorbato 80.
13. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, en tanto por ciento en peso del mismo, entre el 20% y el 70% de tensioactivo.
14. El sistema de la reivindicación 13, que comprende, en tanto por ciento en peso del mismo, entre el 30% y el 50% de tensioactivo.
15. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende, en tanto por ciento en peso del mismo, entre el 1 y el 4% de agente activo, entre el 5% y el 40% de polivinilpirrolidona, entre el 5% y el 35% de ácido graso y entre el 20% y el 70% de tensioactivo.
16. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente orgánico se selecciona entre etanol, polietilenglicoles, propilenglicol y mezclas de los mismos.
17. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un antioxidante seleccionado entre ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo, ascorbato de sodio, tocoferol y mezclas de los mismos.
18. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente activo es un esteroide, un agente anticancerígeno, un agente antifúngico o un agente antiinfeccioso.
19. El sistema de la reivindicación 18, en el que el agente activo se selecciona entre progesterona, ketoconazol, itraconazol, medroxiprogesterona y paclitaxel.
20. El sistema de la reivindicación 18, en el que el agente activo es un agente anticancerígeno seleccionado entre paclitaxel y compuestos de indolina.
21. El sistema de la reivindicación 1, en el que el agente activo es un compuesto con la fórmula:
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R^{1} es H o alquilo;
R^{2} es O o S;
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, alcarilo, alcariloxi, halógeno, trihalometilo, S(O)R, SO_{2}NRR', SO_{3}R, SR, NO_{2}, NRR', OH, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, (CH_{2})_{n}CO_{2}R y CONRR';
A es un anillo heteroarílico de cinco miembros que se selecciona entre el grupo constituido por tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 2-sulfonilfurano, 4-alquilfurano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,3,5-tiatriazol y tetrazol, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, alcarilo, alcariloxi, halógeno, trihalometilo, S(O)R, SO_{2}NRR', SO_{3}R, SR, NO_{2}, NRR', OH, CN, C(O)R, OC(O)R, NHC(O)R, (CH_{2})_{n}CO_{2}R o CONRR';
n es 0-3 y
R y R' son, cada uno de forma independiente, H, alquilo o arilo.
22. El sistema de la reivindicación 21, en el que el agente activo es un compuesto de fórmula (I) en la que A es pirrol opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo, alcoxi, halógeno y -COR.
23. El sistema de la reivindicación 21, en el que el agente activo es 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona o una sal de la misma.
24. El sistema de la reivindicación 21, en el que el agente activo es ácido 3-[2,4-dimetil-5-(2-oxo-1,2-dihidroindol-3-ilidenometil)-1H-pirrol-3-il]propiónico o una sal del mismo.
25. El sistema de la reivindicación 1, en el que la mezcla se carga dentro de una cápsula de gelatina.
26. El sistema de la reivindicación 25, en el que la cápsula de gelatina es una cápsula de gelatina con cubierta dura, una cápsula de gelatina con cubierta blanda o una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa.
27. El sistema de la reivindicación 1, en el que la formulación se libera por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
28. Uso de un agente activo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, para la fabricación del sistema de cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23, para una terapia que utiliza el agente activo.
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