ES2238268T3 - Medicamento para el tratamiento de la hipertension sanguinea. - Google Patents
Medicamento para el tratamiento de la hipertension sanguinea.Info
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Abstract
Uso de compuestos de la fórmula general I **(Fórmula)** en la que R1 representa un grupo fenil-(alquilo de C1 a C4), que eventualmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo con alquilo de C1 a C4, alcoxi de C1 a C4 o halógeno, o representa un grupo naftil-(alquilo de CC1 a a C4), R2 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, y R3 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, en que el grupo que forma un éster biológicamente inestable en R2 y/o R3 representa un grupo alquilo de C1 a C4, representa un grupo fenilo o fenil-(alquilo de C1 a C4) eventualmente sustituido en el anillo de fenilo con una cadena de alquileno de C1 a C4 unida a 2 átomos de carbono vecinos, en particular fenilo, bencilo o indanilo, representa un grupo dioxolanilmetilo eventualmente sustituido en el anillo de dioxolano con alquilo de C1 a C4, en particular (2, 2-dimeti-1, 3-dioxolan-4-il)-metilo, o representa un grupo alcanoíl de C2-C6-oximetilo eventualmente sustituido en el grupo oximetilo con alquilo de C1 a C4, y sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de la fórmula I, para la preparación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de formas secundarias de la hipertensión sanguínea, en particular de aquellas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que son debidas a enfermedades no cardiacas, en mamíferos superiores y seres humanos.
Description
Medicamento para el tratamiento de la
hipertensión sanguínea.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de ácido
benzazepin-N-acético, que en la
posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno contienen un
grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical
1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino,
y de sus sales y ésteres biológicamente inestables, para el
tratamiento de una hipertensión sanguínea, en particular de
determinadas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, en
animales mamíferos superiores y en particular seres humanos, y para
la preparación de medicamentos adecuados para este tratamiento. La
causa de la hipertensión sanguínea que se ha de tratar puede basarse
en este caso en las más diversas génesis. En particular, la
invención se refiere al tratamiento de aquellas formas de la
hipertensión sanguínea secundaria, que pueden presentarse como
consecuencia de diferentes enfermedades no cardiacas.
Los derivados de ácido
benzazepin-N-acético, que en la
posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno contienen un
grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical
1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino,
y sus sales y ésteres biológicamente inestables, entran bajo el
alcance de protección de los derivados de ácidos benzazepin-,
benzoxazepin- y benzotiazepin-N-acéticos descritos en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566, que en la posición á con respecto al nitrógeno contienen un grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, poseen efectos inhibidores de NEP en el corazón. Los compuestos de ácido benzazepin-N-acético, utilizados aquí en el marco de la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la DE 195 10 566.
benzoxazepin- y benzotiazepin-N-acéticos descritos en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566, que en la posición á con respecto al nitrógeno contienen un grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, poseen efectos inhibidores de NEP en el corazón. Los compuestos de ácido benzazepin-N-acético, utilizados aquí en el marco de la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la DE 195 10 566.
La invención se basa en la misión de desarrollar
nuevas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la
hipertensión sanguínea, en particular para el tratamiento de
determinadas formas de la hipertensión sanguínea secundaria.
Preferentemente, la misión de la invención se refiere al desarrollo
de nuevas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de las
formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que pueden
presentarse como consecuencia de diferentes enfermedades no
cardiacas.
De acuerdo con la invención, se utilizan ahora
compuestos de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{1}
- representa un grupo fenil-alquilo inferior, que eventualmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, o representa un grupo naftil-alquilo inferior,
- R^{2}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, y
- R^{3}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable,
y sales fisiológicamente
compatibles de los ácidos de la fórmula I, para la preparación de
formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión
sanguínea, en particular el tratamiento de determinadas formas de
hipertensión sanguínea secundaria, en mamíferos superiores y en
seres
humanos.
Si en los compuestos de la fórmula I los
sustituyentes significan o contienen grupos alquilo o alcoxi
inferiores, éstos pueden estos ser lineales o ramificados, y en
particular contienen de 1 a 4, preferentemente de 1 a 2, átomos de
carbono, y representan preferentemente metilo o metoxi. Si los
sustituyentes contienen halógeno, entran en consideración en
particular flúor, cloro o bromo, preferentemente flúor o cloro.
En el radical R^{1} la cadena de alquileno
inferior puede contener de 1 a 4, preferentemente de 1 a 2, átomos
de carbono. En particular, R^{1} representa un grupo fenetilo
eventualmente sustituido, que puede estar sustituido eventualmente
una vez o varias veces con halógeno, alcoxi inferior o alquilo
inferior, o representa un grupo naftil-etilo.
Los compuestos de la fórmula I representan
derivados de ácidos dicarboxílicos eventualmente esterificados.
Dependiendo de la forma de aplicación, se prefieren monoésteres
biológicamente inestables, en particular compuestos, en los que
R^{2} es un grupo que forma un éster biológicamente inestable y
R^{3} significa hidrógeno, o ácidos dicarboxílicos, siendo estos
últimos adecuados en particular para la aplicación por vía i.v.
(intravenosa).
Como grupos R^{2} y R^{3} que forman ésteres
biológicamente inestables, se adecuan grupos alquilo inferiores, o
bien grupos fenilo o fenil-alquilo inferior
eventualmente sustituidos en el anillo de fenilo con alquilo
inferior o con una cadena de alquileno inferior, unida a dos átomos
de carbono vecinos, o bien grupos dioxolanilmetilo eventualmente
sustituidos en el anillo de dioxolano con alquilo inferior, o bien
grupos alcanoíl de
C_{2}-C_{6}-oximetilo
sustituidos en el grupo oximetilo con alquilo inferior. Si el grupo
R^{2} ó R^{3} que forma un éster biológicamente inestable
significa alquilo inferior, éste puede representar un grupo alquilo
preferiblemente no ramificado con 1 a 4, preferentemente 2 átomos de
carbono. Si el grupo que forma un éster biológicamente inestable
representa un grupo fenil-alquilo inferior
eventualmente sustituido, su cadena de alquileno puede contener de
1 a 3 átomos de carbono, preferentemente 1 átomo de carbono. Si el
anillo de fenilo está sustituido con una cadena de alquileno
inferior, ésta puede contener de 3 a 4, en particular 3 átomos de
carbono. Como sustituyentes que contienen fenilo R^{2} y/o R^{3}
son adecuados en particular fenilo, bencilo o indanilo. Si R^{2}
y/o R^{3} representan un grupo alcanoíloximetilo eventualmente
sustituido, su grupo alcanoíloxi puede contener de 2 a 6,
preferentemente de 3 a 5, átomos de carbono y está preferentemente
ramificado y puede representar por ejemplo un radical
pivaloíloximetilo (= radical terc.-butilcarboniloximetilo).
Como sales fisiológicamente compatibles de ácidos
dicarboxílicos o monoésteres de la fórmula I entran en consideración
sus sales de metales alcalinos, metales
alcalino-térreos o amonio, por ejemplo sales de
sodio o calcio, o sales con aminas orgánicas farmacológicamente
neutras y fisiológicamente compatibles, tales como por ejemplo
dietilamina o terc.-butil-amina
Los compuestos de la fórmula I contienen dos
átomos de carbono quirales, a saber el átomo de carbono que lleva la
cadena lateral de amida en la posición 3 de la estructura anular y
el átomo de carbono, que lleva el radical R^{1}, de la cadena
lateral de amida. Los compuestos pueden encontrarse por consiguiente
en varias formas estereoisoméricas ópticamente activas o como un
racemato. De acuerdo con la presente invención pueden utilizarse
tanto las mezclas racémicas como también los compuestos de la
fórmula I, puros en cuanto a isómeros.
Se encontró por fin, de modo sorprendente, que el
grupo de los compuestos de la fórmula I, que se utiliza de acuerdo
con la invención - en particular también en atención a determinadas
formas secundarias de la hipertensión sanguínea - poseen un efecto
hipotensor (de disminución de la tensión sanguínea) en seres humanos
y mamíferos superiores. Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles de los ácidos y sus ésteres
biológicamente inestables, son adecuados por consiguiente para el
tratamiento de una hipertensión sanguínea, en particular para el
tratamiento de determinadas formas de la hipertensión sanguínea
secundaria, pudiendo la hipertensión sanguínea que se ha de tratar
ser de una génesis muy diversa. Los compuestos de la fórmula I,
incluyendo sus sales de ácidos y sus ésteres biológicamente
inestables, son adecuados en este contexto ventajosamente para el
tratamiento de aquellas formas de la hipertensión sanguínea
secundaria, que pueden presentarse como consecuencia de diferentes
enfermedades no cardiacas.
Por una hipertensión sanguínea (hipertonía) se
entiende un aumento de la tensión sanguínea más allá de lo normal,
que sobre todo se presenta como hipertonía arterial. Con vistas a la
causa de génesis de la hipertensión sanguínea, se establece
diferencia entre dos formas básicas, la hipertensión sanguínea
esencial o primaria, por un lado, y las formas de la hipertensión
sanguínea secundaria, por otro lado. La hipertensión sanguínea
esencial es debida por lo regular a una resistencia elevada a la
circulación como consecuencia del estrechamiento, al comienzo
puramente funcional y posteriormente orgánico, de la vía sanguínea
arterial. La hipertensión sanguínea secundaria o también sintomática
es, por el contrario, una hipertensión sanguínea vinculada con un
órgano, es decir provocada por la enfermedad de un órgano, que puede
exteriorizarse, entre otras formas, p.ej. como una hipertonía
endocrina, renal, pulmonar o cardiovascular. Las enfermedades
responsables causalmente de la hipertensión sanguínea secundaria
pueden ser de numerosos y variados tipos, p.ej. enfermedades
obstructivas crónicas de los pulmones y de las vías respiratorias, o
un asma crónica. Así, la circulación sanguínea normal en los
pulmones en el caso de seres humanos adultos tiene lugar con una
baja presión y una pequeña resistencia. Una hipoxia crónica
existente, como se puede presentar ésta p.ej. en el caso de
enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias,
conduce sin embargo a una hipertensión arterial pulmonar y a la
remodelación de las arteriolas pulmonares (crecimiento aumentado de
las células de músculos vasculares) y del ventrículo derecho
(crecimiento aumentado de las células del músculo
cardiaco).
cardiaco).
De manera especialmente ventajosa, los compuestos
de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus ésteres
biológicamente inestables, pueden utilizarse para el tratamiento de
una hipertensión sanguínea pulmonar, en particular también en el
caso de un origen no cardiaco. La hipertensión sanguínea pulmonar
puede presentarse en esta caso como una forma primaria (con una
causa desconocida) o como una hipertensión sanguínea pulmonar
secundaria, y éstas se tratan con los compuestos de la fórmula I y
sus sales de ácidos fisiológicamente compatibles y sus ésteres
biológicamente inestables.
Por una hipertensión sanguínea pulmonar
(secundaria) (presión elevada en la circulación menor) se entiende
un aumento constante de la presión media en el sistema de arterias
pulmonares a unos valores > 22 mm de Hg en reposo. Este aumento
de la presión media puede aparecer p.ej. como consecuencia de una
congestión debida al corazón en la circulación menor (p.ej. vicios
mitrales, insuficiencia del ventrículo izquierdo), de una convulsión
vascular delante de la región capilar (por ejemplo como consecuencia
de una hipoxia en el caso una permanencia en altura, de un enfisema
pulmonar obstructivo, después de operaciones de disminución del
tamaño de los pulmones), de una atrofia vascular secundaria (en el
caso de una fibrosis pulmonar, de un enfisema pulmonar destructivo),
de una irrigación sanguínea excesiva, es decir una hipercirculación
en el sistema circulatorio pulmonar con subsiguiente enfermedad
vascular estrechadora del aclaramiento (por ejemplo en el caso de
defectos cardiacos con gran anastomosis
derecha-izquierda), de embolias pulmonares
recidivas, como efecto secundario en el caso de la ingestión de
determinados agentes inhibidores del apetito (p.ej, aminorex) o
también como consecuencia de angostamientos vasculares pulmonares
primarios (= idiopáticos = hipertensión pulmonar vascular
primaria).
Para el tratamiento conforme a la invención de la
hipertensión sanguínea, los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles de los ácidos y sus ésteres
biológicamente inestables en formulaciones farmacéuticas habituales
pueden administrarse por vía oral, intravenosa o también
transdérmica.
Así, los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles de los ácidos y sus ésteres
biológicamente inestables pueden utilizarse en una cantidad eficaz
para disminuir la presión junto con sustancias coadyuvantes y/o
excipientes farmacéuticas habituales en formulaciones farmacéuticas
sólidas o líquidas. Como ejemplos de preparados sólidos se han de
mencionar los preparados aplicables por vía oral, tales como
tabletas, grageas, cápsulas, polvos o granulados, o también
supositorios o apósitos (parches) (sistemas terapéuticos
transdérmicos). Esos preparados sólidos pueden contener excipientes
orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente habituales, tales como
p.ej. lactosa, talco o almidón, además de codyuvantes
farmacéuticamente habituales, por ejemplo agentes lubricantes o
agentes disgregantes de tabletas. Los preparados líquidos, tales
como soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias
activas, pueden contener los agentes diluyentes habituales, tales
como agua, aceites y/o agentes de suspensión tales como
polietilenglicoles y similares. Además, pueden añadirse
adicionalmente otras sustancias coadyuvantes, tales como p.ej.
agentes conservantes, correctores del sabor y similares.
Las sustancias activas pueden mezclarse y
formularse con las sustancias coadyuvantes y excipientes
farmacéuticas de una manera en sí conocida. Para la preparación de
medicamentos sólidos, las sustancias activas pueden mezclarse por
ejemplo con las sustancias coadyuvantes y/o excipientes y granularse
en húmedo o en seco de una manera habitual. El granulado o polvo
puede envasarse directamente en cápsulas o comprimirse de manera
habitual para formar núcleos de tabletas. Éstos pueden en caso
deseado gragearse de una manera conocida. Las formulaciones líquidas
se pueden obtener en forma de soluciones o suspensiones por
disolución o dispersión de las sustancias activas y eventualmente de
otras sustancias coadyuvantes en un vehículo liquido adecuado.
El efecto hipotensor de los compuestos de la
fórmula I, utilizados de acuerdo con la invención, puede detectarse
en ensayos farmacológicos in vivo en ratas crónicamente hipóxicas,
por medición del efecto de la sustancia con relación a indicadores
farmacológicos adecuados para ello, p.ej. por medición de la presión
arterial pulmonar y del peso del ventrículo derecho, así como por
estudio de la remodelación vascular pulmonar en ratas hipóxicas.
Como sustancia de ensayo se utilizó a título
representativo de las sustancias de la fórmula I, utilizables de
acuerdo con la invención, el ácido
(3S,2R')-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
La dosis administrada de la sustancia fue de 40 mg/kg por día (lo
suficiente como para reprimir el retroacoplamiento de la presión
frente a endotelina Big (grande)).
Como animales de ensayo se utilizaron ratas del
tipo Sprague-Dawley (de 260 a 310 g; n = de 6 a 10
por grupo de ensayo). Para la generación de la hipertensión
sanguínea pulmonar, los animales se sometieron en una cámara de
presión a condiciones agudamente hipóxicas. Un grupo testigo se
mantuvo como comparación bajo aire normal y otro grupo testigo se
mantuvo en condiciones hipóxicas.
Los animales de ensayo se trataron con la
sustancia activa o con un vehículo por medio de minibombas
osmóticas. Las minibombas osmóticas se implantaron por vía
intraperitoneal a los animales, antes de que estos animales se
hubieran colocado 24 h más tarde en una cámara de presión durante un
período de tiempo de 2 semanas. Allí, los animales se mantuvieron a
la presión normal ya sea en condiciones hipóxicas (con 10% de
O_{2}) o bajo aire normal. Después de 2 semanas, los animales se
prepararon para los estudios hemodinámicos y se llevaron a cabo las
mediciones.
Los animales fueron adormecidos y después de esto
se introdujo una cánula previamente preparada en la arteria pulmonar
a través de la vena yugular derecha, el atrio y el ventrículo. Un
catéter se introdujo en la vena yugular izquierda, para poder
administrar las sustancias activas por vía intravenosa. La arteria
carótida izquierda se proveyó asimismo de una cánula para la
medición de la tensión sanguínea sistémica. Después de despertar a
los animales, se determinó la presión arterial pulmonar (PAP =
pulmonary artery pressure). Luego, las ratas se sometieron de nuevo
a condiciones hipóxicas (con 10% O_{2}) en una minicámara y el
aumento de la presión arterial pulmonar se midió y se registro
igualmente. Los efectos de la sustancia de ensayo sobre la PAP en
condiciones normóxicas e hipóxicas, se representan en la Tabla 1 en
comparación con ensayos testigo. Los datos indicados son valores
medios \pm desviaciones típicas y se evaluaron estadísticamente
por medio de un ANOVA.
Después de la terminación de los estudios
hemodinámicos, se sacrificaron los animales y se extirparon los
corazones. Los pesos de los ventrículos derecho e izquierdo se
determinaron y se pusieron en relación con el peso corporal. Los
efectos de la sustancia de ensayo sobre los pesos de los corazones
en condiciones normóxicas e hipóxicas se muestran en la Tabla 1 en
comparación con los ensayos testigos. Los datos indicados son
valores medios \pm desviaciones típicas y se evaluaron
estadísticamente por medio de un ANOVA.
Después del sacrificio de las ratas, además de
los corazones, también se aislaron los pulmones. Estos últimos se
estudiaron histológicamente, es decir se determinó el grado de la
muscularización de vasos pulmonares distales después de una tinción
de acuerdo con "van Gieson" por microscopía con un aumento de
400x (veces). Los efectos de la sustancia de ensayo sobre la
remodelación pulmonar-arterial (esto es, sobre la
muscularización de los vasos pulmonares distales) durante una
hipoxia de 2 semanas, se representan en la Tabla 2 en comparación
con ensayos testigos hipóxicos. Los datos indicados son valores
medios \pm desviaciones típicas y se evaluaron estadísticamente
por medio de un ANOVA.
En los métodos de ensayo descritos, el
tratamiento con la sustancia de ensayo condujo en animales hipóxicos
a una disminución estadísticamente significativa de la presión
arterial pulmonar (PAP), comparada con la de animales testigos
hipóxicos (Tabla 1). En este caso no se influyó sobre la tensión
sanguínea sistémica, es decir no se comprobaron propiedades
hipotensoras. Esto representa una ventaja especial, ya que en el
caso de personas normotensas con hipertensión sanguínea pulmonar no
es de temer ninguna reducción de la tensión sanguínea por debajo de
los valores normales.
Efectos de la sustancia utilizada de acuerdo con
la invención (40 mg/kg/día durante 14 días) sobre la presión
arterial pulmonar y los pesos de los ventrículos izquierdos y
derechos de las ratas en condiciones normóxicas e hipóxicas durante
14 días.
| \; En la Tabla significan: |
| \; * significativamente diferente en comparación con ensayos testigos normóxicos (p<0,05) |
| \; # significativamente diferente en comparación con ensayos testigos hipóxicos (p<0,05) |
| \; PAP = pulmonary artery pressure: presión arterial pulmonar |
| \; RtHWt = peso del ventrículo izquierdo (mg); |
| \; Rt/LtHWt = relación del peso del ventrículo derecho al del ventrículo izquierdo; |
| \; RtHWt/BW = relación del peso del ventrículo izquierdo al peso corporal. |
La disminución de la presión arterial pulmonar
por medio de la sustancia de ensayo condujo a una reducción
estadística significativa del peso del ventrículo derecho de las
ratas (efecto antihipertrófico) en comparación con los ensayos
testigos hipóxicos (Tabla 1). Se podía consignar también una
tendencia a la reducción de las relaciones ponderales del peso del
corazón derecho al del corazón izquierdo y de las del peso del
ventrículo derecho al peso corporal (Tabla 1).
Además, la sustancia de ensayo redujo de una
manera estadísticamente significativa la muscularización de los
vasos pulmonares distales de las ratas (Tabla 2). Esta remodelación
pulmonar-arterial disminuida es igualmente una
consecuencia de la reducción estadísticamente significativa de la
hipertensión sanguínea pulmonar.
Efectos de la sustancia utilizada de acuerdo con
la invención (40 mg/kg/día durante 14 días) sobre la muscularización
de los vasos pulmonares distales de ratas durante una hipoxia de 14
días en comparación con los ensayos testigos hipóxicos.
| * significativamente diferente en comparación con ensayos testigos hipóxicos (p<0,05) |
Debido a su efecto anteriormente descrito, los
compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres biológicamente
inestables se adecuan como medicamentos para mamíferos superiores y
seres humanos, para el tratamiento de una hipertensión sanguínea, en
particular para el tratamiento de determinadas formas de la
hipertensión sanguínea secundaria. Los compuestos utilizados de
acuerdo con la invención son adecuados en este contexto
especialmente para el tratamiento de aquellas formas de la
hipertensión sanguínea secundaria, que pueden presentarse como
consecuencia de diferentes enfermedades no cardiacas, tal como p.
ej. preferentemente para el tratamiento de una hipertensión
sanguínea pulmonar de etiología no cardiaca. Las sustancias
utilizadas de acuerdo con la invención ofrecen así un enfoque
ventajoso para el tratamiento y/o la profilaxis, en particular, de
una hipertensión sanguínea pulmonar debida a una hipoxia y sus
complicaciones, pero sin influir sobre la tensión sanguínea
sistémica normal.
En este contexto, los ácidos dicarboxílicos de la
fórmula I y sus sales se emplean convenientemente en formas
medicamentosas aplicables por vía parenteral, en particular i.v., y
los mono- o di-ésteres de la fórmula I se emplean convenientemente
en formas medicamentosas aplicables por vía oral. Las dosis que se
han de utilizar pueden ser individualmente diferentes y varían
naturalmente dependiendo del tipo del estado que se ha de tratar, de
la sustancia utilizada y de la forma de aplicación. Por ejemplo, se
utilizan formulaciones parenterales que contienen por lo general
menos cantidad de sustancia activa que los preparados orales. En
general, sin embargo, para aplicaciones en mamíferos superiores, en
particular en seres humanos, son adecuadas formas medicamentosas con
un contenido de sustancia activa de 1 a 200 mg por dosis individual.
Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus
ésteres biológicamente inestables, pueden administrarse en este caso
en formulaciones farmacéuticas para la liberación tanto inmediata
como también retardada, controlada y/o regulada.
Los siguientes Ejemplos deben ilustrar más
detalladamente la invención, pero no deben limitar su alcance de
ninguna manera.
Los siguientes Ejemplos 1 y 2 describen
formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, que
contienen una sustancia activa de la fórmula I así como la
preparación de tales formulaciones farmacéuticas. Los compuestos de
la fórmula I, utilizados de acuerdo con la invención, pueden
producirse para ello de acuerdo con los métodos descritos en la
solicitud de patente alemana DE 195.10.566 ya mencionada. El Ejemplo
3 menciona compuestos preferidos para el uso de acuerdo con la
invención.
Se produjeron tabletas con la siguiente
composición por tableta:
| Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1- | |
| carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético | 20 mg |
| Almidón de maíz | 60 mg |
| Lactosa | 135 mg |
| Gelatina (como solución al 10%) | 6 mg |
La sustancia activa, el almidón de maíz y la
lactosa se espesaron con una solución al 10% de gelatina. La pasta
se desmenuzó, y el granulado resultante se llevó sobre una chapa
adecuada y se secó a 45ºC. El granulado secado se condujo a través
de una máquina desmenuzadora y se mezcló en una mezcladora con las
siguientes sustancias coadyuvantes adicionales:
\newpage
| Talco | 5 mg |
| Estearato de magnesio | 5 mg |
| Almidón de maíz | 9 mg |
y seguidamente se prensaron para formar tabletas
de 240 mg.
Se preparó una solución para inyección con la
siguiente composición por cada 5 ml:
| Ácido (3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbo- | |
| nilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético | 10,00 mg |
| Na_{2}HPO_{4}.7H_{2}O | 43,24 mg |
| NaH_{2}PO_{4}.2H_{2}O | 7,72 mg |
| NaCl | 30,00 mg |
| Agua purificada | 4.948,00 mg |
Los sólidos se disolvieron en agua, la solución
se esterilizó y se envasó en ampollas en porciones en cada caso de 5
ml.
Compuestos preferidos de la fórmula I para la
utilización de acuerdo con la invención para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de una hipertensión
sanguínea, en particular para el tratamiento de formas secundarias
de la hipertensión sanguínea, como p.ej. una hipertensión sanguínea
pulmonar, son p.ej. (incluyendo las sales de ácidos):
Éster de butilo terciario de ácido
3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido
3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de butilo terciario de ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-carboxi-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-
benzazepin-1-acético
benzazepin-1-acético
Éster de butilo terciario de ácido
3-{1-[2'-(terc.-butoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido
3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de bencilo de ácido
3-{1-[2'-(terc.-butoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de bencilo de ácido
3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de bencilo de ácido
3-{1-[2'-(terc.-butilcarboniloximetoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonila-
mino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
mino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido
3-{1-[2'-(pivaloíloximetoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-
oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Claims (5)
1. Uso de compuestos de la fórmula general I
en la
que
- R^{1}
- representa un grupo fenil-(alquilo de C1 a C4), que eventualmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo con alquilo de C1 a C4, alcoxi de C1 a C4 o halógeno, o representa un grupo naftil-(alquilo de C1 a C4),
- R^{2}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, y
- R^{3}
- significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable,
en que el grupo que forma un éster
biológicamente inestable en R^{2} y/o R^{3} representa un grupo
alquilo de C1 a C4, representa un grupo fenilo o fenil-(alquilo de
C1 a C4) eventualmente sustituido en el anillo de fenilo con una
cadena de alquileno de C1 a C4 unida a 2 átomos de carbono vecinos,
en particular fenilo, bencilo o indanilo, representa un grupo
dioxolanilmetilo eventualmente sustituido en el anillo de dioxolano
con alquilo de C1 a C4, en particular
(2,2-dimeti-1,3-dioxolan-4-il)-metilo,
o representa un grupo alcanoíl de
C_{2}-C_{6}-oximetilo
eventualmente sustituido en el grupo oximetilo con alquilo de C1 a
C4,
y sales fisiológicamente
compatibles de los ácidos de la fórmula I, para la preparación de
formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de formas
secundarias de la hipertensión sanguínea, en particular de aquellas
formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que son debidas a
enfermedades no cardiacas, en mamíferos superiores y seres
humanos.
2. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque la hipertensión
sanguínea secundaria, debida a enfermedades no cardiacas, es una
hipertensión sanguínea pulmonar.
3. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} y/o R^{3} significan un
grupo que forma un éster biológicamente inestable, como se define en
la reivindicación 1.
4. Uso de compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R^{2}
significa un grupo que forma un éster biológicamente inestable, como
se define en la reivindicación 1, y R^{3} es hidrógeno.
5. Uso de compuestos de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque se emplean el ácido
(3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
o sus sales fisiológicamente compatibles.
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