PL195283B1 - Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o wzorze ogólnym I w którym: R 1 oznacza grupe fenylo-(C 1 -C 4 )alkilowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym grupa (C 1 -C 4 )alkilowa, grupa (C 1 -C 4 )alkoksylowa lub fluorowcem, albo grupe naftylo(C 1 -C 4 )alkilowa, R 2 oznacza wodór lub grupe tworzaca biolabilny ester oraz R 3 oznacza wodór lub grupe tworzaca biolabilny ester a takze fizjologicznie dozwolonych soli utworzonych z kwasami o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadcisnienia tetniczego u wiekszych ssaków i u czlowieka, a zwlaszcza takich postaci nadcisnienia tetniczego wtórnego, które spowodowane sa chorobami nie bedacymi chorobami serca. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do atomu azotu zawierają grupę okso, a w pozycji 3 podstawione są grupą 1-(karboksyalkilo)cyklopentylokarbonyloaminową, oraz ich soli i biolabilnych estrów (estry nietrwałe w warunkach fizjologicznych), do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków, a zwłaszcza u człowieka, szczególnie do leczenia pewnych postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego. Przyczyny nadciśnienia tętniczego wtórnego mogą mieć różne tło. Wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonych związków w przypadku wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych zwłaszcza do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które mogą wystąpić w wyniku rozmaitych chorób niebędących chorobami serca.

Pochodne kwasu benzazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do atomu azotu zawierają grupę okso, a w pozycji 3 podstawione są grupą 1-(karboksyalkilo)cyklopentylokarbonyloaminową, oraz ich sole i biolabilne estry objęte są zakresem ochrony patentowej dotyczącej opisanych w niemieckim zgłoszeniu patentowym DE 195 10 566 pochodnych kwasu benzazepino-, benzoksazepino i benzotiazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do azotu zawierają grupę okso i w pozycji 3 podstawione są grupą 1-(karboksyalkilo)cyklopentylokarbonyloaminową i wykazują działanie hamujące wobec NEP w odniesieniu do serca. Pochodne kwasu benzazepino-N-octowego można wytwarzać sposobami opisanymi w dokumencie patentowym DE 195 10 566.

Podstawowe zadanie wynalazku polega na opracowaniu nowych preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego, a zwłaszcza do leczenia pewnych postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego. Korzystnie, zadanie wynalazku odnosi się do opracowania i zaproponowania nowych preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które spowodowane są rozmaitymi chorobami nie będącymi chorobami serca.

Tak więc przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o wzorze ogólnym I:

w którym:

₁

R¹ oznacza grupę fenylo-(C1-C4)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4) alkilową, grupą (C1-C4)alkoksylową lub fluorowcem, albo grupę naftylo(C1-C4)alkilową,

R² oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester oraz ₃

R³ oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester a także fizjologicznie dozwolonych soli utworzonych z kwasami o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków i u człowieka, a zwłaszcza takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które spowodowane są chorobami nie będącymi chorobami serca.

Wszędzie tam, gdzie w przypadku związków o wzorze I podstawniki stanowią, albo zawierają, grupy alkilowe lub alkoksylowe, chodzi o grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 1 lub 2 atomy węgla, a w szczególności o grupę metylową lub metoksylową. W przypadku, gdy podstawniki zawierają fluorowiec, bierze się pod uwagę zwłaszcza fluor, chlor lub brom, korzystnie fluor lub chlor.

W podstawniku o symbolu R¹, łańcuch grupy alkilowej zawiera od 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 1 lub 2 atomy węgla. W szczególności, symbol R¹ może oznaczać ewentualnie podstawiogrupę fenetylową, która może być, ewentualnie, jedno- lub kilkakrotnie podstawiona fluorowcem, grupą - (C1-C4)alkoksylową lub grupą (C1-C4)alkilową albo grupę naftylo-etylową.

PL 195 283 B1

Związki o wzorze 1 stanowią ewentualnie zestryfikowane pochodne kwasów dikarboksylowych.

Odpowiednio do postaci stosowania, korzystne są biolabilne monoestry, zwłaszcza te związki, w których R² oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R³ oznacza wodór, albo kwasy dikarboksylowe, przy czym te ostatnie związki nadają się zwłaszcza do podawania drogą dożylną (i.v.).

Korzystnie stosuje się związki w których R² i/lub R³ oznaczają grupę tworzącą ester biolabilny 23 lub R² oznacza grupę tworzącą ester biolabilny, a R³ oznacza wodór. Korzystnie stosuje się kwas (3S,

2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy lub jego fizjologicznie dozwolone sole.

Jako grupy o symbolach R² i R³ tworzące biolabilny ester nadają się korzystnie: grupa (C1-C4)alkilowa, grupa fenylowa lub grupa fenylo-(C1-C3)alkilowa, ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4)alkilową lub łańcuchem (C3-C4)alkilenowym związanym przy dwóch sąsiednich atomach węgla, grupa dioksolanylometylowa, ewentualnie podstawiona w pierścieniu dioksolanu grupą (C1-C4)alkilową, zwłaszcza grupa (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylowa, albo grupa (C2-C6)alkanoiloksymetylowa, ewentualnie podstawiona przy grupie oksymetylowej grupą (C1-C4)alkilową.

W przypadku, gdy tworząca biolabilny ester grupa o symbolu R² lub R³ stanowi grupę (C1-C4)alkilową wtedy może nią być, korzystnie, grupa alkilowa o łańcuchu prostym, zawierająca od 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 2 atomy węgla. W przypadku, gdy grupa tworząca biolabilny ester stanowi ewentualnie podstawioną grupę fenylo(C1-C4)alkilową wtedy zawiera ona w łańcuchu alkilenowym od 1 do 3 atomów węgla, korzystnie 1 atom węgla. W przypadku, gdy pierścień fenylowy podstawiony jest łańcuchem alkilenowym, wtedy zawiera on od 3 do 4 atomów węgla, korzystnie 3 atomy węgla. Jako obejmujące grupę fenylową podstawniki o symbolach R² i/lub R³ nadają się tu do wykorzystania zwłaszcza takie grupy jak grupa fenylowa, grupa benzylowa lub grupa indanylowa. W przypadku, gdy symbole R² i/lub R³ oznaczają ewentualnie podstawioną grupę alkanoiloksymetylową, wtedy zawiera ona w ugrupowaniu alkanoiloksylowym od 2 do 6, korzystnie od 3 do 5 atomów węgla, przy czym, korzystnie, jest to grupa o łańcuchu rozgałęzionym i może nią być, na przykład, grupa piwaloiloksy metylowa (= grupa tert-butylokarbonyloksymetylowa). Jako fizjologicznie dozwolone sole kwasów dikarboksylowych lub monoestrów wzorze I, wchodzą tu w rachubę sole utworzone z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych lub amoniowe, na przykład sole sodowe lub potasowe, albo sole utworzone z fizjologicznie dozwolonymi, farmakologicznie obojętnymi aminami organicznymi takimi jak, na przykład, dietyloamina lub tert-butyloamina.

Związki o wzorze I zawierają dwa chiralne atomy węgla, a mianowicie atom węgla z przyłączonym amidowym łańcuchem bocznym w pozycji 3 szkieletu pierścienia oraz atom węgla z przyłączoną grupą R¹ amidowego pierścienia bocznego. Toteż, związki te mogą występować w wielu optycznie czynnych postaciach stereoizomerycznych, względnie jako racematy. Według niniejszego wynalazku, stosować można zarówno mieszaniny racemiczne, jak i związki o wzorze I w postaci czystych izomerów.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że stosowane w rozwiązaniu według wynalazku związki należące do grupy związków objętych wzorem I, wywierają (zwłaszcza w odniesieniu do pewnych wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego) działanie obniżające ciśnienie tętnicze u ludzi i u większych ssaków.

Tak więc, związki o wzorze I i ich fizjologicznie dozwolone sole oraz ich biolabilne estry nadają się do wykorzystania w leczeniu nadciśnienia tętniczego, a zwłaszcza do leczenia pewnych postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, których przyczyny mogą mieć najrozmaitsze tło. Przy tym, korzystnie, związki o wzorze I, włącznie z solami kwasów i biolabilnymi estrami nadają się do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które zaistnieć mogą jako skutek rozmaitych chorób nie będących chorobami serca.

Przez „nadciśnienie tętnicze” (potocznie: nadciśnienie czyli hipertonia) rozumie się podwyższenie ciśnienia krwi ponad normę, przejawiające się przede wszystkim jako stan chorobowy o nazwie hypertensio arterialis. Biorąc pod uwagę przyczyny powstania nadciśnienie tętniczego, rozróżnia się dwie podstawowe postacie: z jednej strony nadciśnienie samoistne czyli pierwotne (hypertensio arterialis essentialis), a z drugiej postacie nadciśnienia tętniczego wtórnego (hypertensio arterialis secundaria). Nadciśnienie tętnicze pierwotne uwarunkowane jest w zasadzie podwyższonym oporem przepływu zaistniałym w następstwie najprzód czysto funkcjonalnego, a następnie organicznego zawężenia krwiobiegu tętniczego. Natomiast, nadciśnienie tętnicze wtórne, a także objawowe, stanowi nadciśnienie związane z czynnością różnych narządów, co oznacza, że jest to nadciśnienie wynikające z choroby danego narządu, które może przejawić się, między innymi, jako, na przykład, nadciśnienie

PL 195 283B1 wywołane zaburzeniami gruczołów wydzielania wewnętrznego, nadciśnienie nerkowopochodne, nadciśnienie płucne lub nadciśnienie sercowo-naczyniowe. Chorobami przyczynowymi dla nadciśnienia tętniczego wtórnego mogą być najrozmaitsze schorzenia, takie jak, na przykład, przewlekłe czopujące choroby płuc i dróg oddechowych, albo przewlekła astma. Tak więc, normalne krążenie krwi w płucach u osób dorosłych zachodzi pod niższym ciśnieniem i z mniejszym oporem. Natomiast, istniejąca przewlekła hipoksja, jaka może wystąpić w przypadku, na przykład, przewlekłych, czopujących chorób dróg oddechowych, prowadzi do nadciśnienia w tętnicy płucnej i do przemodelowania tętniczek płucnych (wzmożony wzrost komórek mięśni naczyń czyli muskularyzacja naczyń) i prawej komory (wzmożony wzrost komórek mięśnia sercowego).

Szczególnie korzystne okazuje się zastosowanie związków o wzorze I, włącznie z solami kwasów i estrami biolabilnymi do leczenia nadciśnienia płucnego, zwłaszcza wywodzącego się z chorób nie będących chorobami serca. Nadciśnienie płucne może występować tak w postaci pierwotnej (przyczyna powstania nie rozpoznana), jak i w postaci nadciśnienia płucnego wtórnego i można je leczyć przy użyciu związków o wzorze l, fizjologicznie dozwolonych soli tych kwasów i ich biolabilnych estrów.

Przez „(wtórne) nadciśnienie płucne” (nadciśnienie w krążeniu małym czyli płucnym) rozumie się stałe podwyższenie ciśnienia średniego w układzie tętnicy płucnej do wartości > 22 mm hG w spoczynku. Ten wzrost ciśnienia średniego może nastąpić, na przykład, w następstwie: sercopochodnego zastoju w krążeniu małym (na przykład w przypadku wad zastawki dwudzielnej, niewydolności lewokomorowej), skurczu naczyń przed strefą naczyń włosowatych (na przykład w następstwie hipoksji wynikłej z pobytu w miejscowości górskiej, rozedmy płuc zaporowej i zabiegów operacyjnych powodujących zmniejszenie płuc), wtórnego zaniku naczyń (w przypadku zwłóknienia płuc, rozedmy płuc destrukcyjnej), nadmiernego przepływu krwi, to znaczy hipercyrkulacji w krążeniu płucnym z następującą potem chorobą naczyń powodującą zwężenie światła naczynia (na przykład, w przypadku wady serca o dużym przecieku z lewej połowy serca), nawracających zatorów płuc, jako działanie uboczne przy przyjmowaniu pewnych środków hamujących łaknienie (takich jak, na przykład Aminorex), a także w następstwie zwężeń naczyń płucnych pierwotnych (= samoistnego = pierwotnego nadciśnienia naczyniowego płucnego).

Do leczenia nadciśnienia tętniczego można stosować doustnie, dożylnie lub przezskórnie związki o wzorze I i fizjologicznie dozwolone sole tych kwasów i ich biolabilne estry sformułowane w postać zwykle stosowanych preparatów farmaceutycznych.

I tak, użyte w ilości skutecznej pod względem obniżania ciśnienia tętniczego, związki o wzorzeI, fizjologicznie dozwolone sole tych kwasów i ich biolabilne estry razem ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami, mogą wchodzić w skład stałych lub płynnych preparatów farmaceutycznych.

Jako przykładowe preparaty w postaci stałej można wymienić preparaty nadające się do podawania drogą doustną, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulaty, a także preparaty stosowane winny sposób, takie jak czopki lub plastry czy przylepce (transdermalne systemy terapeutyczne). Te preparaty stałe mogą zawierać zwykłe farmaceutyczne nośniki nieorganiczne i/lub organiczne, takie jak, na przykład, laktoza, talk lub skrobia, oraz zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze, takie jak, na przykład, środki poślizgowe lub środki rozsadzające tabletki. Płynne preparaty substancji aktywnych, takie jak roztwory, zawiesiny lub emulsje, mogą zawierać zwykłe rozcieńczalniki, takie jak woda, oleje i/lub środki zawieszające, takie jak glikole polietylenowe itp. Można do nich dodać jeszcze dalsze środki pomocnicze, takie jak, na przykład, środki konserwujące, środki poprawiające smak itp.

Substancje aktywne można mieszać i formułować z farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami w sposób znany. I tak, na przykład, w celu wytworzenia stałych postaci leków, można substancje aktywne w zwykły sposób zmieszać ze środkami pomocniczymi i/lub nośnikami i całość zgranulować na mokro lub na sucho. Otrzymanym tak granulatem, lub proszkiem, można bezpośrednio napełniać kapsułki lub też można go poddać prasowaniu z otrzymaniem rdzeni tabletek. Te zaś można w dalszym ciągu poddać drażetkowaniu w znany sposób. Preparaty płynne można wytworzyć w postaci roztworów lub zawiesin przez rozpuszczenie lub zdyspergowanie substancji aktywnych oraz, ewentualnie, dodatkowo użytych środków pomocniczych, w odpowiednich płynnych nośnikach.

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze związków o wzorze I użytych w rozwiązaniu według wynalazku można udowodnić w testach farmakologicznych in vivo przeprowadzonych na przewlekle hipoksycznych szczurach, przez pomiar skutków działania substancji w odniesieniu do właściwych

PL 195 283 B1 wtym zastosowaniu wskaźników, na przykład za pomocą zmierzenia ciśnienie tętniczego płucnego imasy prawej komory, jak również za pomocą zbadania remodelowania naczyń płucnych u szczurów hipoksycznych.

Opis metod badawczych i otrzymane wyniki

Jako substancji poddawanej badaniu w poniższych testach użyto (w charakterze przedstawiciela stosowanych w rozwiązaniu według wynalazku substancji o wzorze I) kwasu (3S,2R')-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego. Stosowana dawka tej substancji wynosiła 40 mg/kg/dzień (co wystarczało dla przytłumienia ciśnieniowego sprzężenia zwrotnego do poziomu „big endothelin”).

Jako zwierząt doświadczalnych użyto szczurów Sprague-Dawley (masa ciała mieszcząca się w zakresie od 260 do 310 g; n = 6 do 10/grupę testowaną). Dla wywołania nadciśnienia płucnego zwierzęta umieszczono w komorze ciśnieniowej w ostrych warunkach hipoksycznych. Szczury w grupie kontrolnej przetrzymywano dla porównania w powietrzu normalnym, a inną grupę kontrolną w warunkach hipoksycznych.

Testy przeprowadzono w następujący sposób.

Zwierzętom doświadczalnym podano substancję aktywną lub vehiculum przy użyciu minipomp osmotycznych.

Minipompy osmotyczne wszczepiano zwierzętom śródotrzewnowo i po upływie 24 godzin zwierzęta umieszczano na 2 tygodnie w komorze ciśnieniowej. W komorze tej przetrzymywano zwierzęta pod ciśnieniem normalnym albo w warunkach hipoksycznych (10% O2), albo w powietrzu normalnym. Po upływie 2 tygodni zwierzęta przygotowano do przeprowadzenia doświadczeń hemodynamicznych i dokonano pomiarów.

Testy hemodynamiczne

Zwierzęta znieczulono, po czym w zwykły sposób wprowadzono uprzednio przygotowaną kaniulę do tętnicy płucnej poprzez prawą żyłę szyjną, przedsionek i komorę. W lewej żyle szyjnej umieszczono cewnik w celu umożliwienia dożylnego dostarczania substancji aktywnych. Kaniulę wprowadzono także do lewej tętnicy szyjnej w celu mierzenia ciśnienia ogólnoustrojowego. Po przebudzeniu się zwierząt, zanotowano wartość ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP = pulmonary artery pressure). Następnie szczury znów umieszczono na 10 minut w minikomorze i poddano oddziaływaniu warunków hipoksycznych (10% O2), po czym zmierzono wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej i otrzymaną wartość zanotowano. Wyniki pomiarów wpływu testowanej substancji na PAP w warunkach normoksycznych i hipoksycznych zamieszczono w poniższej tabeli 1w porównaniu z wynikami prób kontrolnych. Podane wielkości są to wartości średnie ± odchylenia standardowe, które wyznaczono statystyczną metodą analityczną ANOVA.

Pomiar skutków działania antyhipertrofowego.

Po zakończeniu doświadczeń hemodynamicznych, zwierzęta uśmiercono i wypreparowano znich serca. Oznaczono masę prawej i lewej komory serca i ustalono stosunek tych mas do masy ciała. Wponiższej tabeli 1 zamieszczono wyniki pomiarów wpływu testowanej substancji na masę serca w warunkach normoksycznych i hipoksycznych w porównaniu z wynikami prób kontrolnych. Podane wielkości są to wartości średnie ± odchylenia standardowe, które wyznaczono statystyczną metodą analityczną ANOVA.

Badanie skutków działania na remodelowanie tętniczo-płucne.

Po uśmierceniu szczurów wypreparowano (oprócz serc) również i płuca. Poddano je badaniu histologicznemu, to znaczy oznaczono mikroskopowo, przy powiększeniu 400 x, rozmiary dystalnej muskularyzacji naczyń płucnych po zabarwieniu metodą „van Gibsona”. Wyniki oznaczeń wpływu testowanej substancji na remodelowanie tętniczo-płucne (to znaczy na muskularyzację dystalnych naczyń płucnych) w czasie 2-tygodniowej hipoksji zamieszczono w poniższej tabeli 2 w porównaniu z wynikami prób kontrolnych. Podane wielkości są to wartości średnie ± odchylenia standardowe, które wyznaczono statystyczną metodą analityczną ANOVA.

Wyniki.

Przy zastosowania wyżej opisanej metody badawczej do leczenia zwierząt hipoksycznych testowaną substancją, uzyskuje się statystycznie znamienne obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP), widoczne w porównaniu z hipoksycznymi zwierzętami kontrolnymi (tabela 1). Okazuje się przy tym, że leczenie takie nie ma wpływu na normalne ciśnienie ogólnoustrojowe, a to oznacza, że nie stwierdzono istnienia żadnych właściwości hipotensyjnych. Stanowi to szczególną zaletę, ponieważ w przypadku osób normotensywnych o nadciśnieniu tętniczym płucnym nie zachodzi obawa spadku ciśnienia poniżej poziomu wartości wyznaczonych normą.

PL 195 283B1

Tabel a 1

Skutki działania substancji zastosowanej według wynalazku (40 mg/kg/dzień w ciągu 14 dni) na ciśnienie w tętnicy płucnej oraz na masę prawej i lewej komory serca szczurów w warunkach 14-dniowej normoksji i hipoksji

Parametr	Normoksja	Hipoksja
Kontrola n = 9	Substancja testowana n = 8	Kontrola n = 10	Substancja testowana n = 9
PAP (mm Hg)	19,9 ± 2	22,2 ± 1	42,9 ± 1,6*	33,2 ± 1,2*#
RtHWt (mg)	178 ± 10	171 ± 10	269 ± 4,5*	242 ± 6,4*#
Rt/LtHWt (mg/mg)	0,25 ± 0,01	0,25 ± 0,01	0,45 ± 0,01*	0,40 ± 0,02*
RtHWt/BW (mg/g)	0,54 ± 0,02	0,56 ± 0,03	0,94 ± 0,02*	0,87 ± 0,03*

W powyższej tabeli 1 poszczególne oznaczenia i skróty oznaczają co następuje:

* znacząco różne w porównaniu z kontrolami normoksycznymi (p < 0,05);

# znacząco różne w porównaniu z kontrolami hipoksycznymi (p < 0,05);

PAP = pulmonary artery pressure = ciśnienie w tętnicy płucnej;

RtHWt = masa prawej komory serca (mg);

Rt/LtHWt = stosunek masy prawej komory do masy lewej komory;

RtHWt/BW = stosunek masy prawej komory do masy ciała.

Redukcja ciśnienia w arterii płucnej spowodowana działaniem testowanej substancji prowadziła do statystycznie znamiennego zmniejszenia masy prawej komory szczurów (efekt antyhipertrofowy), widocznego w porównaniu z wynikami hipoksycznych prób kontrolnych (tabela 1). Stwierdzono także tendencję do zmniejszania się stosunku masy prawej komory do masy lewej komory oraz masy prawej komory do masy ciała (tabela 1).

Następnie, testowana substancja powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie muskularyzacji dystalnych naczyń płucnych szczurów (tabela 2). To zredukowane remodelowanie tętniczo-płucne także jest następstwem statystycznie znamiennego obniżenia nadciśnienia tętniczego płucnego.

Tabel a 2

Skutki działania substancji zastosowanej według wynalazku (40 mg/kg/dzień w ciągu 14 dni) na muskularyzację dystalnych naczyń płucnych szczurów w trakcie 14-dniowej hipoksji w porównaniu z kontrolami hipoksycznymi

Parametr	14 dni hipoksji
Kontrola n = 6	Substancja testowana n = 8
Zmuskularyzowane (%)	76 ± 4	52 ± 5*
Częściowo zmuskularyzowane (%)	23 ± 4	39 ± 4*
Nie zmuskularyzowane (%)	1 ± 1	9 ± 3

* znacząco różne w porównaniu z kontrolami hipoksycznymi (p < 0,05).

Na podstawie wyżej opisanego działania można stwierdzić, że związki o wzorze I oraz ich sole i estry nietrwałe w warunkach fizjologicznych nadają się do stosowania jako leki przeznaczone do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków i u człowieka. Związki stosowane według wynalazku nadają się przy tym szczególnie do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które mogą wystąpić jako następstwo rozmaitych chorób nie będących chorobami serca. Korzystnie można nimi leczyć, na przykład, nadciśnienie tętnicze płucne niesercopochodne. Substancje stosowane

PL 195 283 B1 sposobem według wynalazku są więc korzystnym uzupełnieniem w leczeniu i/lub profilaktyce zwłaszcza nadciśnienia tętniczego na tle hipoksji, oraz jego powikłań, ale bez jednoczesnego szkodliwego wpływu na normalny poziom ciśnienia ogólnoustrojowego.

Wskazane jest stosowanie kwasów dikarboksylowych o wzorze I i ich soli w postaciach nadających się do podawania drogą pozajelitową, zwłaszcza drogą dożylną (i.v.), a mono- i diestrów o wzorze I w postaciach nadających się do podawania drogą doustną. Stosowane dawki mogą być różne w indywidualnych przypadkach i, rzecz jasna, wielkość ich waha się w zależności od charakteru leczonego stanu, rodzaju użytej substancji i postaci stosowania. I tak, na przykład, preparaty do stosowania pozajelitowego będą, na ogół, zawierać mniej substancji aktywnej niż preparaty doustne. Na ogół, do podawania większym ssakom, a zwłaszcza do stosowania u ludzi, nadają się postacie leku o zawartości substancji aktywnej mieszczącej się w zakresie od 1 do 200 mg/pojedynczą dawkę. Związki o wzorze I, w tym sole tych kwasów i ich estry nietrwałe w warunkach fizjologicznych, można sformułować zarówno w postać preparatów farmaceutycznych nadających się do natychmiastowego uwalniania leku, jak i preparatów o opóźnionym, kontrolowanym i/lub regulowanym uwalnianiu leku.

Następujące przykłady objaśniają bliżej wynalazek, bez ograniczania jego zakresu w jakikolwiek sposób.

W poniższych przykładach 1 i 2 opisano preparaty farmaceutyczne zawierające substancję aktywną o wzorze I, jak i wytwarzanie tych preparatów farmaceutycznych. Stosowane według wynalazku związki o wzorze I można w tym celu wytworzyć sposobami opisanymi w niemieckim zgłoszeniu patentowym DE 195 10 566. W przykładzie 3 wymienione są korzystne związki nadające się do zastosowania sposobem według niniejszego wynalazku.

Przykład 1

Tabletki zawierające kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy

Wytwarza się tabletki o następującym składzie (w przeliczeniu na jedną tabletkę):

Kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 20 mg

Skrobia kukurydziana 60 mg

Laktoza 135 mg

Żelatyna (jako 10% roztwór) 6 mg

Substancję aktywną, skrobię kukurydzianą i laktozę zagęszcza się razem z 10% roztworem żelatyny. Otrzymaną tak pastę rozdrabnia się i powstały granulat nakłada się na stosowną blachę i suszy w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przepuszcza się przez rozdrabniarkę, po czym miesza w mikserze z następującymi środkami pomocniczymi:

Talk 5 mg

Stearynian magnezu 5 mg

Skrobia kukurydziana 9 mg a następnie prasuje w 240 mg tabletki.

Przykład 2

Roztwór do wstrzykiwań zawierający kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy

Sporządza się roztwór do wstrzykiwań o następującym składzie na 5 ml:,

Kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylobutylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 10 mg

Na2HPO4 · 7 H2O NaH2PO4 · 2 H2O NaCl

Woda oczyszczona

43,24 mg

7,72 mg

30,0 mg

4948,0 mg

Substancje stałe rozpuszcza się w wodzie, po czym powstały roztwór wyjaławia się i napełnia się nim 5 ml ampułki.

Przykład 3

Korzystnymi związkami o wzorze I, nadającymi się do zastosowania według wynalazku, do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego, a zwłaszcza do leczenia

PL 195 283B1 wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego, takich jak, na przykład, nadciśnienie płucne, są związki następujące (włączając w to sole kwasów):

- ester tert-butylowy kwasu 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;

- kwas 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;

- ester tert-butylowy kwasu (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;

- kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;

- kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(karboksy-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbamoiloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;

- ester tert-butylowy kwasu 3-{1-[2'-(tert-butoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;

- kwas 3-[1-(2'-(karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;

- ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(tert-butoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;

- ester benzylowy kwasu 3-[1-(2'-(karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;

- ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(tert-butylokarbonyloksymetoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;

- kwas 3-{1-[2'-(piwaloiloksymetoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o wzorze ogólnym I w którym:

   ₁

   R¹ oznacza grupę fenylo-(C1-C4)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4)alkilową, grupą (C1-C4)alkoksylową lub fluorowcem, albo grupę naftylo(C1-C4)alkilową,

   R² oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester oraz

   R³ oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester a także fizjologicznie dozwolonych soli utworzonych z kwasami o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków i u człowieka, a zwłaszcza takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które spowodowane są chorobami nie będącymi chorobami serca.
2. 2. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1, znamienne tym, że nadciśnienie tętnicze wtórne, spowodowane chorobami nie będącymi chorobami serca jest nadciśnieniem tętniczym płucnym.
3. 3. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R² i/lub R³ oznaczają grupę tworzącąbiolabilny ester.

   PL 195 283 B1
4. 4. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1, znamienne tym, że grupa tworząca biolabilny ester stanowi grupę (C1-C4)alkilową, grupę fenylową lub grupę fenylo-(C1-C3)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4)alkilową lub łańcuchem (C1-C4)alkilenowym związanym przy dwóch sąsiednich atomach węgla, zwłaszcza grupę fenylową, grupę benzylową lub grupę indanylową, grupę dioksolanylometylową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu dioksolanu grupą (C1-C4)alkilową, zwłaszcza grupę (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylową, albo grupę (C2-C6)alkanoiloksymetylową, ewentualnie podstawioną przy grupie oksymetylowej grupą (C1-C4)alkilową.
5. 5. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1, znamienne tym, że R² oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R³ oznacza wodór.
6. 6. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 5, znamienne tym, że stosuje się kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy lub jego fizjologicznie dozwolone sole.