ES2238393T3 - Composiciones farmaceuticas conteniendo mupirocina en forma amorfa. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas conteniendo mupirocina en forma amorfa.Info
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Abstract
Preparaciones farmacéuticas estables para usos tópico y nasal, que comprende mupirocina cálcica en forma amorfa como agente activo anti-microbiano de las mismas, disuelto en hexilen glicol como disolvente hidrofílico, opcionalmente mezclado con aditivos hidrofílicos tales como el PEG 400, carbonato de propileno y butilen glicol y otros aditivos farmacéuticamente aceptados.
Description
Composiciones farmacéuticas conteniendo
mupirocina en forma amorfa.
La presente invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas y veterinarias para usos tópicos y nasales conteniendo
mupirocina cálcica en forma amorfa, también conocida como
pseudomonato cálcico amorfo, como ingrediente activo de las
mismas.
La mupirocina es un antibiótico producido por el
cultivo aeróbico de Pseudomonas Fluorescens. A partir de la
mupirocina aislada, puede prepararse la sal de calcio.
La mupirocina y sus derivados son principalmente
activos frente a los aerobios gram positivos y a algunos aerobios
gram negativos (Martindale, p. 227, 32ª ed., 1999). La mupirocina en
forma de ácido libre, sus sales y sus ésteres están descritos en la
patente GB-A-1.395.907. Se ha
encontrado que estos agentes son útiles en el tratamiento de los
trastornos de la piel, oído y ojos.
Actualmente, en el mercado de EEUU, hay tres
productos comerciales, que contienen la mupirocina en forma de ácido
libre o la mupirocina cálcica cristalina en forma de dihidrato, como
los ingredientes activos. Estos productos son Bactroban® Ointment,
Bactroban® Nasal y Bactroban® Cream, fabricados por SmithKline
Beecham. El primero contiene mupirocina, mientras que los otros dos
contienen mupirocina cálcica cristalina en forma de dihidrato.
La formulación del Bactroban® Ointment está
protegida por la patente
US-A-4.524.075. La formulación
de
Bactroban® Nasal está descrita en la patente US-A-4.790.989. La base de crema del Bactroban® Cream está descrita en la patente WO-A-95/10999 y en la patente US-A-6.025.389.
Bactroban® Nasal está descrita en la patente US-A-4.790.989. La base de crema del Bactroban® Cream está descrita en la patente WO-A-95/10999 y en la patente US-A-6.025.389.
La mupirocina cálcica en forma cristalina, sus
propiedades y los métodos de su preparación están descritos en
detalle en la patente
US-A-4.916.155. Esta patente hace
énfasis en la estabilidad térmica mejorada de la forma cristalina
dihidratada de la sal de calcio. Aunque, al mismo tiempo, se
menciona también su escasa solubilidad en agua. Sin embargo, la
escasa solubilidad en agua y en otros disolventes hidrofílicos
limita las posibilidades de formulación de este compuesto. En los
disolventes hidrofílicos, en los que la mupirocina no se disolvió,
su estabilidad fue insuficiente (patente
EP-A-933081).
Además, la escasa solubilidad de una sustancia
fármaco en agua puede reducir su biodisponibilidad en el cuerpo
(Hancock y Zografi, J. Pharm. Sci., Vol. 86, Enero 1997).
En la formulación se prefiere que el ingrediente
activo esté en estado de disolución respecto a la forma suspendida.
Con el fin de conseguir un buen efecto clínico, el ingrediente
activo tiene que alcanzar el área objetivo tan pronto como sea
posible. Este procedimiento implica dos etapas: disolución y
difusión. Dejando que la sustancia activa se disuelva en la
formulación, se salta la primera etapa de la disolución y se obvia
la segunda y, por lo tanto, se acorta el tiempo que precisa la
sustancia activa en alcanzar el área deseada. En otras palabras,
mantener la sustancia activa en un estado soluble puede incrementar
la biodisponibilidad. De este modo un compuesto que vaya a ser
termodinámicamente estable a la vez que soluble en disolventes
hidrofílicos ampliará el alcance de la formulación de
mupirocina.
De forma sorprendente, se ha encontrado que a
diferencia de la mupirocina cálcica cristalina en forma de
dihidrato, el compuesto amorfo es soluble en disolventes
hidrofílicos. Sin embargo, el diferente perfil de solubilidad, no es
suficiente para el desarrollo de la formulación debido a que, tal
como se ha mencionado anteriormente, se ha reivindicado que el
producto amorfo es menos estable térmicamente que la forma
cristalina.
También se ha encontrado que se puede superar
este problema de estabilidad utilizando una solución de la forma
amorfa en hexilen glicol. Sorprendentemente se encontró que esta
solución era estable.
Estos resultados han permitido formular las
formas amorfas de la mupirocina cálcica, para usos nasales tópicos y
otros usos, en formulaciones tales como cremas, pomadas, geles,
soluciones, sprays y otras preparaciones tal como se ha mencionado
en el presente documento.
De este modo, de acuerdo con la presente
invención, ahora se proporcionan preparaciones farmacéuticas
estables para usos tópicos y nasales, que comprenden mupirocina
cálcica en forma amorfa como un agente activo
anti-microbiano, disuelto en hexilen glicol como
disolvente hidrofílico, mezclado de forma opcional con aditivos
hidrofílicos tales como el PEG 400, carbonato de propileno y butilen
glicol y otros aditivos farmacéuticamente aceptados.
En realizaciones especialmente preferidas de la
presente invención, dicha preparación comprende una fase hidrofílica
que consiste en mupirocina cálcica amorfa disuelta en hexilen glicol
como disolvente hidrofílico, mezclado con uno o más aditivos
hidrofílicos, dispersado en una fase hidrofóbica, para crear una
crema esencialmente libre de agua.
En dichas realizaciones, dichos aditivos
hidrofílicos son seleccionados de forma preferible entre el grupo
que consiste en el PEG 400, carbonato de propileno, butilen glicol;
y otros aditivos farmacéuticamente aceptados.
En realizaciones especialmente preferidas, se
proporciona una preparación en crema en la que la fase hidrofóbica
comprende una base oleaginosa seleccionada entre el grupo que
consiste en vaselina y grasas duras; agentes de endurecimiento que
están seleccionados entre el grupo que consiste en alcohol
cetoestearílico, alcohol cetílico y alcohol estearílico; humectantes
seleccionados entre el grupo que consiste en aceite de ricino y
alcohol oleílico; tensioactivos seleccionados entre el grupo que
consiste en un tensioactivo con un HLB igual o por debajo de 5, y
otros aditivos farmacéuticamente aceptados.
La tabla siguiente presenta la solubilidad de la
mupirocina cálcica en forma amorfa, comparada con la solubilidad de
la forma cristalina, en varios disolventes hidrofílicos
farmacéuticamente aceptables. Se prepararon soluciones al 2%
(calculado como ácido libre), de forma similar a los productos
comercialmente disponibles.
Los resultados muestran claramente el diferente
comportamiento del compuesto amorfo, en comparación con el
cristalino. La forma amorfa es mucho más soluble en disolventes
hidrofílicos. Tal como se ha mencionado anteriormente, esta
propiedad proporciona la oportunidad de desarrollar un amplio margen
de preparaciones farmacéuticas para uso tópico y nasal, en las que
la mupirocina cálcica está en un estado disuelto.
Se ha reivindicado que la mupirocina cálcica en
forma amorfa era menos estable que la forma cristalina. Con el fin
de posibilitar el uso de las soluciones de mupirocina cálcica en
forma amorfa, al 2%, presentadas en la tabla previa, es preciso
asegurar que las soluciones son químicamente estables.
La estabilidad de la mupirocina cálcica amorfa en
varios disolventes farmacéuticamente aceptables fue ensayada por
calentamiento de una solución al 2% a 80ºC durante 24 horas o por
calentamiento de la misma a 40ºC durante 1 mes. Se utilizó la crema
Bactroban como referencia. Los resultados se presentan en la tabla
siguiente:
| * \Delta % impurezas = % de impurezas a t_{1} - % impurezas a tiempo t_{0} |
Es de destacar que a 80ºC, la crema Bactroban
sufre una separación de fases. Esto explica el elevado porcentaje de
impurezas a 80ºC después de 24 h.
Los resultados presentados en la tabla 2,
demuestran la buena estabilidad de la mupirocina cálcica en forma
amorfa en hexilen glicol en términos absolutos y relativos. La
estabilidad de la mupirocina cálcica en forma amorfa en hexilen
glicol no está mencionada en el estado de la técnica. Es de señalar
además de los datos presentados en la Tabla 2 que el hexilen glicol
es un disolvente sorprendentemente preferido, ya que la mupirocina
cálcica en forma amorfa descompone en una cantidad significativa en
otros polioles similares farmacéuticamente aceptables.
El descubrimiento de la solución estable de
mupirocina cálcica amorfa en hexilen glicol proporciona varias
posibilidades para las preparaciones farmacéuticas, tales como
pomadas, cremas, lociones, soluciones y otras preparaciones tópicas
que no se han mencionado en el presente documento. La invención se
demuestra en los siguientes ejemplos. Normalmente la mupirocina
cálcica en forma amorfa se disuelve en primer lugar en hexilen
glicol y a continuación se mezcla con los demás ingredientes.
La invención se describirá a continuación en
conexión con ciertas realizaciones preferidas en los siguientes
ejemplos de modo que aspectos de la misma puedan ser más
completamente entendidas y apreciadas.
| Ingredientes | % peso/peso |
| Grasas duras | 85,85 |
| Hexilen Glicol | 12 |
| Mupirocina Cálcica amorfa | 2,15 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) |
| Ingredientes | % peso/peso |
| Grasas duras | 77,85 |
| Estearato de Propilen Glicol | 8 |
| Hexilen Glicol | 12 |
| Mupirocina Cálcica amorfa | 2,15 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) |
| Ingredientes | % peso/peso |
| Vaselina blanca | 25,85 |
| Aceite mineral | 13 |
| Alcohol de lanolina | 8 |
| Alcohol cetoestearílico | 15 |
| Estearato de Aluminio | 3 |
| PEG 400 | 20 |
| Dióxido de titanio | 1 |
| Hexilen Glicol | 12 |
| Mupirocina Cálcica amorfa | 2,15 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) |
| Ingredientes | % peso/peso |
| PEG 400 | 85,85 |
| Hexilen Glicol | 12 |
| Mupirocina Cálcica amorfa | 2,15 (equivalente al 2% de Mupirocina en forma de ácido libre) |
Claims (7)
1. Preparaciones farmacéuticas estables para usos
tópico y nasal, que comprende mupirocina cálcica en forma amorfa
como agente activo anti-microbiano de las mismas,
disuelto en hexilen glicol como disolvente hidrofílico,
opcionalmente mezclado con aditivos hidrofílicos tales como el PEG
400, carbonato de propileno y butilen glicol y otros aditivos
farmacéuticamente aceptados.
2. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende una fase hidrofílica que consiste en
mupirocina cálcica amorfa disuelta en hexilen glicol como disolvente
hidrofílico, mezclado con uno o más aditivos hidrofílicos,
dispersados en una fase hidrofóbica, para crear una crema
esencialmente libre de agua.
3. Una preparación, de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que los aditivos hidrofílicos están
seleccionados entre un grupo que consiste en PEG 400, carbonato de
propileno, butilen glicol; y otros aditivos farmacéuticamente
aceptados.
4. Una preparación en crema de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde la fase hidrofóbica comprende una base
oleaginosa seleccionada entre el grupo que consiste en vaselina y
grasas duras; agentes de endurecimiento que están seleccionados
entre el grupo que consiste en alcohol cetoestearílico, alcohol
cetílico y alcohol estearílico; humectantes seleccionados entre un
grupo que consiste en aceite de ricino y alcohol oleílico;
tensioactivos seleccionados entre el grupo que consiste en un
tensioactivo con un HLB igual o por debajo de 5, y otros aditivos
farmacéuticamente aceptados.
5. Una preparación en pomada, de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la mupirocina cálcica en forma amorfa se
disuelve en hexilen glicol como disolvente hidrofílico y se dispersa
en una base oleaginosa, seleccionada entre un grupo consistente en
vaselina blanca y grasas duras y un emulsionante adecuado.
6. Una preparación de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde dicho emulsionante es monoestearato de
propilen glicol.
7. Una preparación en pomada, de acuerdo con la
reivindicación 5, que comprende
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