ES2238992T3 - Matriz de colageno de multiples capas para la reconstruccion de tejido. - Google Patents

Matriz de colageno de multiples capas para la reconstruccion de tejido.

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ES2238992T3
ES2238992T3 ES00909347T ES00909347T ES2238992T3 ES 2238992 T3 ES2238992 T3 ES 2238992T3 ES 00909347 T ES00909347 T ES 00909347T ES 00909347 T ES00909347 T ES 00909347T ES 2238992 T3 ES2238992 T3 ES 2238992T3
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Zbigniew Ruszczak
Robert Mehrl
Johann Jeckle
Michael Stoltz
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Abstract

Un material en láminas biocompatible de múltiples capas que comprende una primera y una segunda capa que comprenden matrices de colágeno biocompatible, capas las cuales se adhieren físicamente a lo largo de al menos una porción de una superficie de cada una de dichas capas, en el que dicho material tiene una flexibilidad suficiente para formar tubos útiles para la reconstrucción de tejido, y en el que al menos una matriz de dichas capas es capaz de absorber suficientes fluidos para formar una matriz expandida capaz de promover el crecimiento celular.

Description

Matriz de colágeno de múltiples capas para la reconstrucción de tejido.
La invención se refiere a un nuevo material de múltiples capas con propiedades mecánicas, físicas, funcionales y de manipulación mejoradas, para uso en medicina humana y veterinaria, tanto en el estado in vivo como in vitro, y/o para la reconstrucción ex vivo y/o in vivo de tejido o de órganos, así como a un procedimiento para la fabricación de tal material nuevo.
Se conoce el uso de diversos materiales xenógenos, alogénicos o autólogos diferentes, a base de colágeno, en medicina humana y veterinaria. Tales materiales de colágeno se pueden usar, por ejemplo, como agente hemostático, como un sustituto del tejido perdido, como un equivalente de la piel, como un material para el aumento de tejido, o como un soporte para sustancias biológicamente activas.
El colágeno purificado, incluso de origen xenógeno, es casi completamente biocompatible con el tejido colagenoso humano (y también animal de especies diferentes), y se puede incorporar en, y/o remodelar subsiguientemente hasta, un tejido conjuntivo del hospedante, sin reacción frente a un cuerpo extraño ni rechazo inmunológico.
Si se usa como un agente hemostático, el material a base de colágeno debe tener características tanto biológicas como mecánicas que promuevan la hemostasia, tales como fibras de colágeno intactas y porosidad óptima.
Para uso como sustituto (equivalente) de tejido, el material a base de colágeno debe tener propiedades óptimas de matriz que promuevan el crecimiento celular, la formación de tejido de granulación, angiogénesis y vascularización.
Como soporte de sustancias biológicamente activas, el material a base de colágeno debe tener características que permitan una liberación y una farmacocinética óptimas de las sustancias incorporadas.
En todos los casos, sin embargo, son aún más importantes la manipulación del material a base de colágeno, su estabilidad mecánica, la flexibilidad y, si es necesario, su capacidad para ser cosido o cerrado herméticamente.
Los materiales a base de colágeno comercialmente disponibles más populares son esponjas, membranas o disoluciones inyectables de diferente viscosidad.
Para la sustitución de tejido, la hemostasia, la sustitución de piel, y como soporte de sustancias biológicamente activas, se han usado tanto esponjas como membranas a base de colágeno, en estudios tanto experimentales como clínicos.
Sin embargo, en el mercado internacional sólo hay disponibles unos pocos soportes de fármacos a base de colágeno. Por ejemplo, el único sistema de suministro de fármacos a base de colágeno (para antibióticos), comercialmente disponible, es Collatamp®-G (fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza), también conocido con 18 nombres comerciales diferentes, y distribuido mundialmente por Schering-Plough (USA) y sus sucursales.
Sin embargo, todos los materiales a base de colágeno actualmente disponibles no son suficientemente estables para ser cosidos, enrollados o pegados, especialmente en áreas de tensión mecánica o en sitios anatómicos difíciles.
Además, las esponjas o membranas de colágeno no son -en muchos casos- suficientemente fuertes para cubrir de forma suficiente defectos de tal tejido, como, por ejemplo, duramadre, heridas superficiales y profundas de la piel, huesos, nervios, etc.
Para mejorar las propiedades mecánicas de materiales de colágeno, se han descrito diversos procedimientos adicionales de reticulación. Los más populares son: la reticulación química (es decir, con aldehídos), o la reticulación física (es decir, el tratamiento deshidrotérmico).
La reticulación a base de aldehídos puede influir negativamente en la biocompatibilidad del colágeno, y puede conducir a algunos restos de aldehídos (o sus derivados) en el producto final.
El tratamiento deshidrotérmico, que se usa mayoritariamente para esponjas de colágeno, tiene su limitación natural, y no conduce a productos con las propiedades deseadas.
La patente US 4.655.980 describe la posible fabricación de una membrana de colágeno a base de una suspensión de gel de colágeno soluble. La membrana se puede obtener aplicando presión al gel, o destruyendo el gel y separando el precipitado resultante para el moldeo. Dependiendo de la dimensión y la forma del molde para el moldeo, se puede obtener una membrana o un sólido. De hecho, la fabricación de tal membrana se basa en un producto de atelocolágeno, inyectable, soluble, comercialmente disponible de Collagen Aesthetics, Palo Alto, CA, USA.
La patente US 5.219.576 describe un material de implante de colágeno, útil como matrices para cicatrizar heridas, y como sistema de suministro para agentes bioactivos. Además de fabricar esponjas tradicionales de colágeno, basándose en el moldeo y secado de una suspensión de gel de colágeno soluble, la patente describe la fabricación de material de múltiples capas moldeando y congelando las capas individuales, y después liofilizando inmediatamente todo el material compuesto. También se expone la posibilidad de una reticulación adicional mediante un procesamiento tanto con aldehídos como deshidrotérmico.
La patente US 4.522.753 describe, entre otros, un método para conservar la porosidad y mejorar la estabilidad de esponjas de colágeno tanto mediante un tratamiento con aldehídos como mediante un tratamiento deshidrotérmico. La presión negativa (vacío) usada puede variar desde alrededor de 133,32 mPa (1 mtorr) hasta un ligero vacío, justo por debajo de la presión atmosférica.
La patente US 4.578.067 describe un vendaje de colágeno adhesivo hemostático, en forma de bandas autoportantes, no tejidas, tendidas en seco, de fibras de colágeno. La fabricación de tal material se basa en técnicas dealimentación y formación de bandas Rando-feeder y Rando-webber. Las fibras de colágeno procedentes de la máquina Rando-feeder se introducen en la corriente de aire de la máquina Rando-webber, y forman una masa de fibras de densidad uniforme. Tal masa se puede procesar entonces prensando o estampando o calandrando a una temperatura que oscila desde la temperatura ambiente hasta 95ºC.
La patente US 5.206.028 describe una membrana de colágeno que tiene propiedades físicas y biológicas mejoradas. Tal membrana no se hincha apreciablemente al ser humedecida, y mantiene su densidad. La fabricación de tal material a base de colágeno de tipo I, translúcido, se basa en la compresión de esponjas de colágeno en una prensa de rodillos, con una abertura calibrada, seguida de la reticulación con aldehídos. Para la estabilización mecánica adicional, la membrana reticulada se puede rehumedecer, volver a liofilizar y prensar nuevamente en condición estándar.
La patente US 4.948.540 describe un material de colágeno en láminas, mecánicamente estable, cómodo, como vendaje para heridas, fabricado liofilizando una composición de colágeno (partes de colágeno soluble e insoluble, en el intervalo de 1:20 a 10:1), y comprimiendo la almohadilla porosa a una presión entre alrededor de 103,4213 y 206,8427 MPa (15.0000 y 30.000 p.s.i). El material también se puede reticular mediante tratamiento deshidrotérmico, para mejorar la estabilidad mecánica.
Actualmente, todos los métodos para fabricar un materia a base de colágeno, con propiedades mecánicas, físicas y biológicas mejoradas (como se describe anteriormente), no están en uso para la fabricación industrial de tal material a base de colágeno.
Existe la necesidad, tanto en medicina humana como veterinaria, de crear materiales a base de colágeno (o materiales basados en otros polímeros naturales) con propiedades mecánicas y físicas potenciadas, sin aumentar las desventajas inmunológicas ni el riesgo potencial de una reacción frente a un cuerpo extraño o el riesgo de la formación de un granuloma.
Además, existe la necesidad de crear construcciones a base de colágeno en las que los componentes del colágeno se puedan unir de forma física y/o mecánica sin sustancias reticulantes adicionales, de valor potencial negativo para las células o tejido vivos.
Adicionalmente, existe la necesidad de crear tales construcciones a base de colágeno que puedan servir para la sustitución a largo plazo de tejido (velocidad lenta de degradación o/y de incorporación), y que tengan una resistencia mecánica elevada.
También existe la necesidad de crear tales materiales a base de colágeno que tengan múltiples capas, y en los que cada capa pueda tener propiedades mecánicas o físicas y fisiológicas diferentes, incluyendo tiempo de humectación, tiempo de absorción y/o tiempo de remodelación/degradación.
Esto es de particular interés si la construcción se va a usar como una matriz para la sustitución de órganos, o como un sistema de suministro para sustancias o fármacos biológicamente activos.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar materiales a base de colágeno que satisfagan las necesidades anteriores, y que eviten los inconvenientes de los materiales del estado de la técnica.
Este objeto se resuelve según la invención mediante un material de múltiples capas con propiedades mecánicas, físicas, funcionales y de manipulación mejoradas, para uso en medicina humana y veterinaria, tanto en estado in vivo como
in vitro, y/o para la reconstrucción ex vivo y/o in vivo de tejido u órganos, en el que el material comprende capas de:
a)
al menos un material que comprende un colágeno de polímero natural, de origen animal o/y humano o/y recombinante o/y transgénico (incluyendo técnicas similares o adecuadas);
y/o
b)
al menos un material que comprende un colágeno opcionalmente biocompatible,
y en el que el material se puede obtener uniendo las capas mediante tratamiento simultáneo con calor y presión definidos.
En el contexto de esta invención, polímero natural engloba sustancias naturales que muestran propiedades similares al colágeno, y son útiles para las mismas aplicaciones. Los ejemplos de tales sustancias son colágeno, gelatina y ácido hialurónico. Según la invención, el colágeno es el polímero natural preferido.
Esta invención permite unir permanente o temporalmente productos o capas diferentes, que contienen polímero natural y, preferiblemente, colágeno, bajo la formación de un producto de múltiples capas, aplicando simultáneamente presión mecánica y calor definidos -a al menos dos capas preferiblemente diferentes de producto- de una manera que proteja la estructura fibrilar -nativa y/o renaturalizada- del colágeno de la degradación o/y de la desnaturalización o/y de la fusión, y que conserve las propiedades biológicas naturales del colágeno (es decir, propiedades hemostáticas o propiedades de matriz).
Además, el método usado permite crear un material a base de polímero natural, y, preferiblemente, de colágeno, con estabilidad mecánica, con tensión en seco y en húmedo, con absorción de fluido y con flexibilidad mejoradas y variables, pero definidas.
La presente invención permite la unión de al menos dos capas de los mismos materiales. Tales capas se basan todas en colágeno, de polímero natural. El producto final -especialmente en el caso de dos capas a base de colágeno, en el material- tiene propiedades mecánicas excelentes, especialmente tensión en seco y en húmedo. Además, tal material tiene propiedades hemostáticas naturales, capacidades de humectación mejoradas, y se puede enrollar o retorcer en estado seco o húmero, sin perder la forma, sin romperse, etc.
La presente invención permite, por ejemplo, la combinación (unión) de formas diferentes de colágeno, tales como esponjas liofilizadas, membranas secadas al aire, esponjas prensadas previamente y liofilizadas, etc.
La presente invención permite crear nuevos materiales a base de colágeno, es decir, láminas de colágeno similares al cuero, de diferente resistencia, construcciones de colágeno en forma de "bolsillo" o similares a "tortellini", estructuras de colágeno similares a un sándwich, de diferente permeabilidad y porosidad, así como tubos y canales de colágeno, con o sin luz. En este último caso, la "luz" del tubo (canal) se puede rellenar con otro material a base de colágeno (núcleo), de diversa densidad y/o porosidad.
El colágeno usado para la fabricación del material mejorado de la invención, de múltiples capas, a base de colágeno, puede ser de origen animal (xenógeno a los seres humanos), o de origen humano (autólogo o alogénico), o se puede obtener a partir de organismos genéticamente manipulados (técnicas recombinantes y/u organismos transgénicos), o mediante cualquier otro método similar o/y equivalente.
Además, debido a variaciones en el procedimiento de fabricación, se pueden controlar fácilmente la permeabilidad al aire (u otros gases) y al agua (u otros fluidos, incluyendo sangre, fluidos de tejidos, o similares), así como la resistencia mecánica del producto final. Los métodos respectivos son conocidos básicamente por la persona experta.
El colágeno usado para la fabricación del material abase de colágeno, mejorado, puede ser de tipo I, de tipo II, de tipo III, de tipo IV, de tipo VII, de tipo IX, solo, o puede ser una mezcla de dos o más de tales colágenos.
Puesto que el colágeno más importante en el cuerpo humano y animal es el colágeno de tipo I, la materia prima usada preferentemente para la fabricación de tal producto mejorado de múltiples capas a base de colágeno es el colágeno de tipo I. Este material se puede obtener fácilmente, por ejemplo a partir de tejido animal (piel, tendones, etc.), mediante métodos industriales según las técnicas de buenas prácticas de fabricación (GMP, en inglés), del estado de la técnica.
Para la fabricación, se puede usar colágeno tratado tanto enzimáticamente como no enzimáticamente. Si se trata con enzimas proteolíticas, las partes no helicoidales de la molécula de colágeno se separarán de la cadena de colágeno de tres hélices (atelocolágeno).
Para obtener el nuevo material similar a una membrana, de múltiples capas, de propiedades mecánicas y fisiológicas apropiadas, se pueden usar diferentes capas de un polímero natural, preferentemente membranas de colágeno prensadas previamente, esponjas de colágeno no prensadas previamente o membranas de colágeno secadas al aire, solas o en diferentes combinaciones.
La influencia de un calor moderado, especialmente si se usa junto con una presión negativa (vacío), para la inducción de sitios de reticulación adicionales en las esponjas de colágeno, se ha descrito previamente como tratamiento deshidrotérmico (véase más arriba).
La presente invención combina ahora calor y presión positiva (presión mecánica), ambos conocidos per se por el experto, para el tratamiento de los materiales básicos según la presente invención. Tal combinación nunca se ha propuesto antes, pero conduce a productos con propiedades superiores, muy inesperadas, como se describe anteriormente.
La temperatura usada se encuentra preferiblemente en un intervalo de 50ºC a 200ºC.
La presión usada se encuentra preferiblemente en un intervalo de 9,8066 kPa a 9,0665 MPa (0,1 a 1000 kg/cm^{2}).
El período de tiempo del procedimiento de prensado térmico se encuentra preferiblemente entre 0,1 segundos hasta 1 hora.
El tratamiento se puede realizar en una prensa térmica convencional, en la que las partes que ejercen la presión se pueden ajustar hasta una temperatura predefinida y constante. Las etapas de fabricación usadas para la preparación del nuevo material de múltiples capas se pueden incorporar fácilmente en un procedimiento de fabricación rutinario, y permite ahorrar tiempo y costes si se compara con otros métodos usados actualmente para la producción de membranas de colágeno, etc.
Como resultado de tal tratamiento térmico y de presión, se puede fabricar una estructura similar a una membrana, que contiene colágeno, de un grosor, de una resistencia mecánica, de una permeabilidad, de un tiempo de degradación y de resorción, etc., deseados.
Además, el producto fabricado es mucho más manejable que los otros productos conocidos a base de colágeno, tales como esponjas liofilizadas o membranas secadas al aire.
El material base para fabricar el nuevo material de múltiples capas es preferiblemente una membrana de colágeno no transparente, prensada previamente, una esponja de colágeno no prensada previamente, una membrana de colágeno transparente, o una combinación de estos productos.
La esponja de colágeno se puede fabricar usando diversas técnicas del estado de la técnica. La base para tal material puede ser una dispersión/suspensión (es decir, en agua o en otro disolvente no orgánico) de colágeno, de 0,5 a 5,0% en peso de colágeno seco.
La esponja se puede obtener preferiblemente liofilizando.
Para mejorar las propiedades mecánicas básicas, la propia esponja de colágeno se puede tratar preferiblemente de forma simultánea con calor y presión definidos, para obtener una estructura no transparente, similar a una membrana.
La temperatura usada para tal tratamiento nuevamente se encuentra de forma preferible en un intervalo de 50ºC a 200ºC.
La presión usada para tal tratamiento nuevamente se encuentra en un intervalo de 9,8066 kPa a 9,0665 MPa (0,1 a 1000 kg/cm^{2}).
El período de tiempo para el procedimiento de prensado térmico se ajusta preferiblemente entre 0,1 segundos y 1 hora.
Se puede fabricar una membrana de colágeno transparente usando diferentes técnicas del estado de la técnica. La base para tal material puede ser también una dispersión/suspensión (es decir, en agua o en otro disolvente no orgánico) de colágeno, de 0,5 a 5,0% en peso de colágeno seco. La membrana se obtendrá preferiblemente secando al aire controladamente.
Tales membranas preformadas se pueden usar, preferiblemente, como una o más de las capas, en base a colágeno.
El material usado para fabricar tal material de múltiples capas según la invención puede ser polímero natural o/y un polímero artificial (sintético), en diversa estructura diferente. Esto permite la combinación de sólo polímeros naturales del mismo tipo o de tipo diferente, así como la combinación de (opcionalmente varios) polímeros naturales y polímeros sintéticos para formar una estructura de múltiples capas de la invención y que es útil para las aplicaciones e indicaciones mencionadas anteriormente.
Tanto el material de polímero natural como el material de polímero sintético pueden contener opcionalmente otras sustancias, como sustancias biológicamente activas, tales como agentes hemostáticos, factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, fármacos (es decir, antibióticos, agentes antiinflamatorios, o similares), etc., o sustancias inorgánicas o/y orgánicas, o/y sus derivados, biológicamente importantes y compatibles con tejido, que pueden mejorar las propiedades mecánicas, funcionales, biológicas y de manipulación del material.
Otro objeto de la presente invención es el procedimiento para la fabricación del material de múltiples capas de la invención, como ya se ha descrito anteriormente en detalle en cuanto a los materiales básicos usados y a las condiciones del procedimiento.
Aún otro objeto de la presente invención es el uso del nuevo material de múltiples capas de la invención para las indicaciones y aplicaciones mencionadas anteriormente en el contexto de la descripción del material.
La invención se describirá e ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Nota: el uso de cantidades diferentes de esponjas de colágeno básicas o de membranas de colágeno básicas puede influir tanto en las propiedades mecánicas como en la función biológica (especialmente la relación remodelación/degradación) del material final. Además, el uso de diferentes formas de material básico (no preprocesado o preprocesado), así como los diversos ingredientes diferentes (es decir, sustancias biológicamente activas) incorporados en el material básico, pueden influir (controlar), en diversas formas diferentes, en la relación de degradación y en la relación de liberación.
En estos ejemplos se describirá la fabricación del material más simple, obtenido a partir de dos o tres materiales básicos (esponjas o/y membranas) similares o diferentes.
Ejemplo 1 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, similar a una membrana, a base de colágeno, a partir de dos (o más) esponjas no prensadas previamente, básicas
Se acondicionarán a 21ºC, en una cámara de humedad, hasta un contenido de agua de 14%, dos esponjas de colágeno liofilizadas (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). Después de acondicionarlas, las esponjas se colocan una encima de la otra para formar una doble capa, y se preparan para el prensado termomecánico. Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas durante 10 segundos, para formar una construcción de doble capa.
Después de prensarlas, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. La membrana de doble capa a base de colágeno obtenida no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, buena absorción de fluidos y buenas propiedades hemostáticas.
Las capas de colágeno se unen físicamente, y la estabilidad mecánica de la unión es muy elevada.
El material obtenido se puede usar en diversas aplicaciones médicas, tanto en una situación ex vivo como in vivo.
Ejemplo 2 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, similar a una membrana, a base de colágeno (esponjas prensadas previamente)
Se prensarán dos esponjas de colágeno liofilizadas (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza) hasta una membrana de doble capa, como en el Ejemplo 1. Después de prensarlas, las membranas se acondicionaron hasta un contenido de agua de 10-15%, y se colocaron una encima de la otra para formar una doble capa, y se prepararon para el prensado termomecánico.
Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas durante 10 segundos, para formar una nueva construcción de doble capa. Cada capa de este material consiste en dos esponjas prensadas previamente, de porosidad definida.
Después de terminar el prensado, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. La membrana de doble capa a base de colágeno obtenida no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, buenas propiedades hemostáticas, pero sólo una absorción limitada de fluidos debido a la porosidad muy baja.
Las capas de colágeno se unen físicamente, y la estabilidad mecánica de la unión es muy elevada.
El material obtenido se puede usar en diversas aplicaciones médicas, tanto en una situación ex vivo como in vivo.
Ejemplo 3 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, similar a una membrana, a base de colágeno (esponjas no prensadas previamente + esponjas prensadas previamente)
Se acondicionarán a 21ºC, en una cámara de humedad, hasta un contenido de agua de 14%, dos esponjas de colágeno liofilizadas (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). Después de acondicionarlas, las esponjas se colocan una encima de la otra para formar una doble capa, y se preparan para el prensado termomecánico. Esto conducirá a una construcción de doble capa, como en el Ejemplo 1.
Encima de este material, se colocará una esponja de colágeno liofilizada adicional (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). En tal caso, dos capas de este material consistirán en dos esponjas prensadas previamente, y la tercera en una esponja no prensada, de porosidad definida. Esta construcción de tres capas se prensa entonces hasta una membrana. Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas durante 10 segundos, para formar una nueva construcción de tres capas.
Después de terminar el prensado, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. La membrana de tres capas a base de colágeno obtenida no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, y buenas propiedades hemostáticas. La capa anterior prensada previamente tiene una absorción de fluidos muy limitada, pero la tercera capa (esponjosa) tiene una excelente absorción de fluidos, y puede absorber una cantidad de fluidos de hasta 10 veces su propio peso.
Todas las capas de colágeno se unen físicamente, y la estabilidad mecánica de la unión es muy elevada.
El material obtenido se puede usar en diversas aplicaciones médicas, tanto en una situación ex vivo como in vivo, especialmente como un material para cubrir heridas, un material hemostático, etc.
Ejemplo 4 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, similar a una membrana, a base de colágeno (esponjas no prensadas previamente + membrana secada al aire)
Se acondiciona a 21ºC, en una cámara de humedad, hasta un contenido de agua de 14%, una esponja de colágeno liofilizada (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza).
Encima de esta esponja se colocará una membrana de colágeno transparente secada al aire (es decir, Collatamp-Fascia®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). La Fascia se acondiciona hasta un contenido de agua de 20%. Esta construcción de doble capa se prensa entonces hasta una membrana. Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas durante 10 segundos, para formar una nueva construcción de doble capa.
Después de terminar el prensado, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. La doble membrana a base de colágeno obtenida no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, y buenas propiedades hemostáticas. La capa esponjosa previa tiene una excelente absorción de fluidos, y puede absorber una cantidad de fluidos de hasta 10 veces su propio peso. La capa de Fascia previa sigue siendo hemostática, pero absorbe fluidos sólo en cantidad limitada. Esta capa sirve tanto de barrera mecánica como de barrera biológica de permeabilidad limitada al agua y al aire, cubriendo la superficie del producto.
Ambas partes de colágeno se unen físicamente, y la estabilidad mecánica de la unión es muy elevada.
El material obtenido se puede usar aquí en diversas aplicaciones médicas, tanto en una situación ex vivo como in vivo, especialmente como un material para cubrir heridas, un material hemostático, vendaje para sitios donantes de partes de la piel o de piel completa, etc.
Ejemplo 5 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, similar a una membrana, a base de colágeno (esponjas prensadas previamente + membrana secada al aire)
Se acondicionarán a 21ºC, en una cámara de humedad, hasta un contenido de agua de 14%, dos esponjas de colágeno liofilizadas (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). Después de acondicionarlas, las esponjas se colocan una encima de la otra para formar una doble capa, y se preparan para el prensado termomecánico. Esto conducirá a una construcción de doble capa, como en el Ejemplo 1.
Encima de este material se colocará una membrana de colágeno transparente, secada al aire (es decir, Collatamp-Fascia®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). La Fascia se acondiciona hasta un contenido de agua de 20%. En tal caso, dos capas de este material consisten en dos esponjas prensadas previamente, y la tercera en una membrana de colágeno no prensada, pero flexible. Esta construcción de tres capas se prensa entonces hasta una membrana. Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas durante 10 segundos, para formar una nueva construcción de tres capas.
Después de terminar el prensado, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. La membrana de tres capas a base de colágeno obtenida no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, y buenas propiedades hemostáticas. La capa esponjosa previa tiene una absorción de fluidos menor que la capa anterior no prensada previamente, y puede absorber una cantidad de fluidos de hasta 10 veces su propio peso. La capa de Fascia previa sigue siendo hemostática, pero absorbe fluidos sólo en cantidad limitada. Esta capa sirve tanto de barrera mecánica como de barrera biológica de permeabilidad limitada al agua y al aire, cubriendo la superficie del producto.
Ambas partes de colágeno se unen físicamente, y la estabilidad mecánica de la unión es muy elevada.
El material obtenido se puede usar aquí en diversas aplicaciones médicas, tanto en una situación ex vivo como in vivo, especialmente como un material para cubrir heridas, un material hemostático, vendaje para sitios donantes de partes de la piel o de piel completa, etc.
Ejemplo 6 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, a base de colágeno, en forma de tubos o canales con luz abierta
Se acondicionarán a 21ºC, en una cámara de humedad, hasta un contenido de agua de 14%, dos esponjas de colágeno liofilizadas (es decir, Collatamp®, fabricante: SYNTACOLL AG, Herisau, Suiza). Después de acondicionarlas, las esponjas se colocan una encima de la otra para formar una doble capa, y se preparan para el prensado termomecánico. Esto conducirá a una construcción de doble capa, como en el Ejemplo 1.
Esta construcción se colocará entonces alrededor de un tubo fabricado de un agente termoestable y no adhesivo (es decir, papel de grado médico), y se prensará térmicamente para obtener un tubo de membrana de colágeno. Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas durante 10 segundos. Después de terminar el prensado, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. El tubo a base de colágeno obtenido no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, y buenas propiedades hemostáticas. La parte central -material no adhesivo- se puede retirar de forma fácil directamente después de la fabricación, o más tarde, es decir, directamente antes del uso.
Después de la humectación, la construcción tubular tiene una estabilidad mecánica excelente y flexibilidad. Se puede usar como guía para la reconstrucción de tejidos, es decir, para la reconstrucción de órganos o nervios tubulares.
Ejemplo 7 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, a base de colágeno, en forma de tubos o canales en los que la luz está llena con un núcleo fabricado de otro material de colágeno de diferente porosidad
El producto se obtiene de una membrana o membranas de colágeno prensadas previamente y liofilizadas, y de una esponja de colágeno liofilizada y no prensada previamente, de diferente porosidad, de manera similar a como se describe en el Ejemplo 6. La esponja no prensada previamente se cubre por todos los lados con la membrana o membranas de colágeno prensadas previamente, y se trata simultáneamente con calor y presión para formar una construcción de múltiples capas. Se aplican calor y presión continuos, 100ºC y 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), respectivamente, a las esponjas hasta un período de 10 segundos. Después de terminar el prensado, las superficies de la prensa se abren sin enfriamiento previo. El tubo a base de colágeno obtenido no es transparente. Tiene una estabilidad mecánica excelente, flexibilidad, y buenas propiedades hemostáticas. El material final crea una construcción con un núcleo de diferente porosidad. El núcleo absorberá fluidos hasta 20x su propio peso. El núcleo está protegido mediante una membrana de colágeno que se hincha poco. Esta construcción se puede usar, por ejemplo, para la reconstrucción de tejido perdido, incluyendo huesos y nervios.
Ejemplo 8 Fabricación de un nuevo material de múltiples capas, similar a una membrana, a base de colágeno, en forma de tubos o canales en los que la luz está llena con un núcleo fabricado de otro material de colágeno de diferente porosidad, y en el que el núcleo tiene canales adicionales orientados longitudinalmente
El producto final se fabrica como en el Ejemplo 7, pero en el núcleo del tubo se crean canales adicionales orientados longitudinalmente, mediante la incorporación de un alambre o alambres de diversos diámetros en el material central antes de fabricar tales tubos (véase el Ejemplo 7).

Claims (26)

1. Un material en láminas biocompatible de múltiples capas que comprende una primera y una segunda capa que comprenden matrices de colágeno biocompatible, capas las cuales se adhieren físicamente a lo largo de al menos una porción de una superficie de cada una de dichas capas, en el que dicho material tiene una flexibilidad suficiente para formar tubos útiles para la reconstrucción de tejido, y en el que al menos una matriz de dichas capas es capaz de absorber suficientes fluidos para formar una matriz expandida capaz de promover el crecimiento celular.
2. Un material en láminas biocompatible de múltiples capas según la reivindicación 1, en el que dicha una matriz de dichas capas es porosa y capaz de promover la formación de tejido de granulación, la angiogénesis y la vascularización.
3. Un material en láminas según la reivindicación 1 ó 2, en el que dichas capas permanecen adheridas entre sí en contacto con agua, sangre y fluidos de tejidos.
4. Un material en láminas según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicho colágeno de cada capa muestra las propiedades hemostáticas del colágeno nativo.
5. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una resistencia a la tracción en húmedo, útil en sutura quirúrgica.
6. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho material en láminas comprende además de una a tres capas adicionales que comprenden, cada una, matrices de colágeno biocompatible.
7. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 5, en el que dicho material en láminas comprende además una tercera capa que comprende un polímero sintético biocompatible.
8. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera capa comprende dicha matriz porosa que se expande para absorber una cantidad de fluido de hasta 10 veces su propio peso.
9. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha segunda capa se expande para absorber una cantidad de fluido de hasta 10 veces su propio peso.
10. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 7, en el que dicha primera capa se expande para absorber una cantidad de fluido de hasta alrededor de 20 veces su propio peso.
11. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichas primera y segunda capas comprenden la misma permeabilidad y porosidad.
12. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 10, en el que dichas primera y segunda capas comprenden diferente permeabilidad y porosidad.
13. Un artículo tubular que tiene una superficie interna y externa, que comprende un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha primera capa comprende dicha superficie interna.
14. Un artículo tubular según la reivindicación 13, en el que dicha superficie externa comprende una segunda capa que es una membrana de colágeno que se hincha poco, que protege al núcleo que comprende dicha primera capa.
15. Un artículo tubular según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicha superficie externa tiene una baja porosidad y una baja permeabilidad al aire y al agua.
16. Un material en láminas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, en el que cada capa comprende una esponja comprimida o una membrana transparente, de colágeno reconstituido.
17. Un procedimiento para la preparación de un material en láminas biocompatible de múltiples capas que tiene suficiente flexibilidad para formar tubos útiles para la reconstrucción de tejidos, que comprende:
(a)
poner en contacto una superficie de una primera lámina de una matriz porosa de colágeno biocompatible con una superficie de una segunda lámina de una matriz de colágeno biocompatible, para formar una construcción de doble capa, y
(b)
aplicar simultánea y uniformemente presión mecánica y temperatura elevada a lo largo de la totalidad de dichas superficies de contacto de dicha construcción, durante un tiempo suficiente para adherir dichas capas, pero insuficiente para desnaturalizar o degradar a dicho colágeno biocompatible, formando de ese modo una primera lámina de múltiples capas.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha presión es alrededor de 9,8066 kPa hasta alrededor de 9,0665 MPa (alrededor de 0,1 hasta alrededor de 1000 kg/cm^{2}), dicha temperatura elevada es alrededor de 50 hasta alrededor de 200 grados C, y dicho tiempo es alrededor de 0,1 hasta alrededor de 60 segundos.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicha presión es alrededor de 2,4516 MPa (25 kg/cm^{2}), y en el que dicha temperatura elevada es alrededor de 100 grados C.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho tiempo es alrededor de 10 segundos.
21. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que dichas matrices de colágeno biocompatible son esponjas o membranas transparentes, y se forman a partir de dispersiones o suspensiones de colágeno biocompatible.
22. Un procedimiento según la reivindicación 17, que comprende además alinear una o más capas adicionales de matriz de colágeno biocompatible con dicha primera lámina de múltiples capas formando una segunda construcción, aplicar simultánea y uniformemente presión mecánica y temperatura elevada a lo largo de la totalidad de dichas superficies de contacto de dicha segunda construcción, durante un tiempo suficiente para adherir dichas capas, pero insuficiente para desnaturalizar o degradar a dicho colágeno biocompatible.
23. Un material en láminas biocompatible de múltiples capas, que tiene suficiente flexibilidad para formar tubos útiles para la reconstrucción de tejido, preparado según el procedimiento de la reivindicación 17.
24. Un material de múltiples capas según la reivindicación 1, en el que dichas capas comprenden una esponja o una membrana preparada a partir de una dispersión o una suspensión que contiene 0,5 hasta 5% peso/volumen de colágeno.
25. Un material de múltiples capas según la reivindicación 24, en el que dicha capa se ha comprimido previamente con calor y presión simultáneos.
26. Un material de múltiples capas según la reivindicación 1, que comprende además sustancias biológicamente activas, seleccionadas del grupo que consiste en agentes hemostáticos, factores de crecimiento, citoquinas, hormonas, antibióticos, agentes antiinflamatorios.
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