ES2239024T3

ES2239024T3 - Derivados de bifenilo, su preparacion y su uso como inhibidor de ptm.

Info

Publication number: ES2239024T3
Application number: ES00951389T
Authority: ES
Inventors: Thorsten Lehmann-Lintz; Armin Heckel; Leo Thomas; Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-07-20
Filing date: 2000-07-15
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2020-07-15
Also published as: JP3833116B2; CA2379841A1; DE50009736D1; CA2379841C; MXPA02000657A; ATE290529T1; EP1202969B1; US6617325B1; AU6434600A; DE19933926A1; WO2001005762A3; JP2003505373A; WO2001005762A2; EP1202969A2

Abstract

Derivados de bifenilo de la **fórmula** en la que significan n el número 1, 2, 3, 4 ó 5, Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C1-3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor, un grupo hidroxi, alcoxi-C1-3, amino, alquil C1-3- amino o di-(alquil C1-3)-amino, Rc un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3- 7-alquilo C1-3, en los que en cada caso los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor, un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C1-3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, carboxi, alcoxi C1-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-3-aminocarbonlilo oN, N-di- (alquil C1-3)-aminocarbonilo, con un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros estar reemplazado, adicionalmente, con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo.

Description

Derivados de bifenilo, su preparación y su uso como inhibidor de PTM.

Objeto de la presente invención son derivados de bifenilo de la fórmula general

1

sus isómeros, sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades farmacológicas.

Los compuestos de la anterior fórmula I representan valiosos inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (PTM) y, por lo tanto, se adecuan para reducir el nivel en plasma de las lipoproteínas aterógenas. Proteínas con un efecto similar se describen, p. ej., en los documentos WO 99/63929 y EP-887345.

En la anterior fórmula general I significan

n el número 1, 2, 3, 4 ó 5,

R_{a} y R_{b}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados en su totalidad, o un grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, en los que en cada caso los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor,

un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonlilo o N,N-di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros estar reemplazado, adicionalmente, con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquil C_{1-3})-imino; con un grupo nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados un anillo de fenilo puede estar condensado a través de dos átomos de carbono vecinos,

R_{d} un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o N,N-di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, en donde el grupo metileno en posición 4 en un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros puede estar adicionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquil C_{1-3})-imino, con un grupo nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono vecinos,

R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi C_{3-7}-carbonilo, en los que la parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})amino, un grupo fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo o heteroaril-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, en donde la parte de heteroarilo está definida como se menciona precedentemente,

R_{f} un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3} y

R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}.

Sin embargo, compuestos preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que

R_{b} a R_{g} están definidos como se menciona al comienzo, y

R_{a} se encuentra en posición 3' ó 4' y, con excepción del átomo de hidrógeno, está definido como se menciona al comienzo,

sus isómeros y sus sales.

Sin embargo, compuestos particularmente preferidos de la anterior fórmula general I son aquellos en los que significan

n el número 3, 4, ó 5,

R_{a} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, trifluorometilo o alcoxi C_{1-3},

R_{b} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,

R_{c} un grupo alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3} o

un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo C_{1-3},

R_{d} un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo alquilo C_{1-3},

R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi C_{3-7}-carbonilo, en los que la parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, un grupo fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, piridil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo o pirimidil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo,

R_{f} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y

R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

sus isómeros y sus sales.

Como compuestos particularmente valiosos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:

(a) éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-S-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico,

(b) éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxilico y

(c) éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxilico.

Conforme a la invención, los nuevos compuestos se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía, por ejemplo según los siguientes procedimientos:

a. reacción de un compuesto de la fórmula general

2

en la que

R_{a}, R_{b}, R_{f} y R_{g} están definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general

(III)Z_{1} --- (CH_{2})_{n} ---

\melm{\delm{\para}{R _{e} }}{C}{\uelm{\para}{R _{c} }}

--- R_{d},

en la que

n y R_{c} a R_{e} están definidos como se menciona al comienzo y

Z_{1} significa un grupo lábil nucleófugo, tal como un átomo de halógeno. p. ej. un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo p-nitrofenilo.

La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en un disolvente,. tal como cloruro de metileno, acetonítrilo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona/agua, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, eventualmente en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, terc.-butilato de potasio o N-etil-diisopropilamina, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 60ºC.

b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{e} presenta, con excepción del grupo carboxi, las definiciones mencionadas al comienzo para R_{e}:

esterificación de un compuesto de la fórmula general

\vskip1.000000\baselineskip

3

en la que

n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están deifnidos como se menciona al comienzo, o sus derivados reactivos, con un alcohol de la fórmula general

(V)H-R_{e}',

en la que

R_{e}' significa un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi C_{3-7}, en los que la parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, un grupo fenil-alcoxi C_{1-3} o heteroaril-alcoxi C_{1-3}, en donde la parte de heteroarilo está definida como se menciona precedentemente, o para la preparación de un éster terc.-butílico, significa también 2,2-dimetil-eteno, en presencia de un ácido.

La reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes, tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, pero preferiblemente en un exceso del alcohol empleado de la fórmula general V como disolvente, eventualmente en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de un agente sustractor de agua, p. ej. en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, éster tetraetílico de ácido ortocarbónico, éster trimetílico de ácido ortoacético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N'-diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio/1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono y, eventualmente, bajo adición de una base, tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, N-metil-morfolina o trietil-amina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC.

La reacción de un correspondiente compuesto reactivo de la fórmula general IV, así como de sus ésteres, imidazolidas o halogenuros, con un alcohol de la fórmula general V se lleva a cabo, preferiblemente, en un correspondiente alcohol como disolvente, eventualmente en presencia de otro disolvente, tal como cloruro de metileno o éter, y preferiblemente en presencia de una base orgánica terciaria, tal como trietiiamina, N-etil-diisopropilamina o N-metil-morfolina, a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100ºC.

La formación del éster terc.-butílico con 2,2-dimetil-eteno se lleva a cabo, preferiblemente, en un disolvente, tal como dietiléter, dioxano, cloruro de metileno o terc.-butanol, en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o fluoruro de boro-eterato de dietilo, a temperaturas entre -20 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC.

c. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{e} representa un grupo carboxi:

transformación de un compuesto de la fórmula general

4

en la que

n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están definidos como se menciona al comienzo, y R_{e}'' representa un grupo transformable en un grupo carboxi, en un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{e} representa un grupo carboxi.

En calidad de un grupo transformable en un grupo carboxi entra en consideración, por ejemplo, un grupo carboxilo protegido mediante un radical protector, al igual que sus derivados funcionales, p. ej. sus amidas no sustituidas o sustituidas, ésteres, tioésteres, éster trimetil-silílico, ortoésteres o iminoésteres, que convenientemente se transforman mediante hidrólisis en un grupo carboxilo,

sus ésteres con alcoholes terciarios, p. ej. el éster terc.-butílico, los cuales, convenientemente, se transforman en un grupo carboxilo mediante tratamiento con un ácido o termolisis, y

sus ésteres con aralcanoles, p. ej. el éster bencílico, los cuales se transforman en un grupo carboxilo convenientemente mediante hidrogenolisis.

La hidrólisis se lleva a cabo, convenientemente, en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o sus mezclas, o en presencia de una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado, tal como agua, agua/metanol, agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol, agua/tetrahidrofurano o agua dioxano, a temperaturas entre -10 y 120ºC, p. ej. a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Si R_{e}'' en un compuesto de la fórmula VI significa, por ejemplo, el grupo terc.-butiloxicarbonilo, entonces éste se puede separar también mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ádido clorhídirico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 120ºC, p. ej. a temperaturas entre 0 y 60ºC, o también térmicamente, eventualmente en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o dioxano, y preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferiblemente a la temperatura de ebullición del disolvente empleado, p. ej. a ternperaturas entre 40 y 120ºC.

Si R_{e}'' en un compuesto de la fórmula VI significa, por ejemplo, el grupo bencil-oxicarbonilo, entonces éste también se puede separar por hidrogenolisis en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio/carbón, en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, etanol/agua, ácido acético glacial, éster etílico de ácido acético, dioxano o dimetilformamida, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 50ºC, p. ej. a la temperatura ambiente, y una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar.

Si, conforme a la invención, se obtiene un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo nitro, entonces éste se puede transformar, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de amino, o

un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{f} representa un átomo de hidrógeno, entonces éste se puede transformar, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto, en el que R_{f} representa un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}.

La subsiguiente reducción de un grupo nitro se lleva a cabo, convenientemente, por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como platino, paladio/carbón o níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, tetrahidrofurano, dioxano; dimetilformamida o ácido acético glacial, eventualmente bajo adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 1 a 5 bar, con metales, tales como hierro, estaño o zinc, en presencia de un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, con sales, tales como sulfato de hierro(II), cloruro de estaño(II), sulfuro de sodio, hidrógeno-sulfito de sodio o ditionito de sodio, o con hidrazina en presencia de níquel Raney, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60ºC.

La posterior alquilación se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes, tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido o sulfolano, con un agente de alquilación, tal como un correspondiente halogenuro o éster de ácido sulfónico, p. ej. con yoduro de metilo, bromuro de etilo, dimetilsulfato o cloruro de bencilo, eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria o en presencia de una base inorgánica, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC, o mediante alquilación reductora.

En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes, tales como grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino se pueden proteger durante la reacción con grupos protectores habituales, los cuales se separan de nuevo después de la reacción.

Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi entra en consideración el grupo trimetilsililo, terc.-butil-dimetilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo, terc.-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo,

como radicales protectores para un grupo carboxi, el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc.-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y

como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino o imino, el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo, y para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.

La separación, eventualmente subsiguiente, de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, p. ej. en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de forma aprótica, p. ej. en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100ºC. La separación de un grupo sililo puede efectuarse, sin embargo, también mediante fluoruro de tetrabutilamonio, tal como se ha descrito precedentemente.

La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, p. ej. con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio/carbón, en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente bajo adición de un ácido, tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 3 a 5 bar. La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo, preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.

La separación de un radical terc.-butilo o terc.-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente utilizando un disolvente, tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter.

La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa, preferiblemente, mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120ºC, o mediante tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente, tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50ºC.

La separación de un radical ftalilo se efectúa, preferiblemente, en presencia de hidrazina o de una amina primaria, tal como metilamina, etilamina o n-butilamina, en un disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.

Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros.

Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar en sus isómeros cis y trans mediante cromatografía, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, p. ej, por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como se ha mencionado antes.

La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej., ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado, obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres por la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos particularmente habituales son, p. ej., las formas D y L de ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+) - o (-)-mentol y como radical acetilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo (+) - o (-)-mentiloxicarbonilo.

Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.

Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, caso de que contengan un grupo de carácter ácido, tal como un grupo carboxi, se pueden transformar, en caso deseado, a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los compuestos de las fórmulas generales I a VI, utilizados como compuestos de partida, son conocidos por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía o bien se describen en los Ejemplos. Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula general III se obtiene por esterificación de un ácido carboxílico correspondientemente disustituido y subsiguiente reacción con un \alpha,\omega-dihalogeno-alcano, en presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio o hidruro de sodio.

Como ya se ha mencionado al comienzo, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas. Éstos representan, en particular, valiosos inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (PTM) y, por lo tanto, se adecuan para disminuir el nivel en el plasma de las lipoproteínas aterógenas.

Por ejemplo, los compuestos conformes a la invención se investigaron en cuanto a sus efectos biológicos como sigue:

Inhibidores de PTM se identificaron mediante un kit de actividad de PTM adquirible en el comercio (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Alemania). Este kit de ensayo contiene partículas de donante y de aceptor. Las partículas de donante contienen triglicéridos marcados por fluorescencia en una concentración que es tan alta que se efectúa un auto-apagamiento de la fluorescencia. En el caso de la incubación de las partículas de donante y de aceptor con una fuente de PTM, triglicéridos marcados por fluorescencia fueron transferidos de las partículas de donante a las partículas de aceptor. Esto condujo a un aumento de la fluorescencia en la muestra. Como fuente de PTM se podían utilizar microsomas del hígado solubilizados procedentes de diferentes especies (p. ej. rata). Inhibidores de PTM se identificaron como aquellas sustancias que reducían la transferencia de triglicéridos marcados por fluorescencia en comparación con una tanda de control sin inhibidor.

En virtud de las propiedades biológicas precedentemente mencionadas, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente tolerables se adecuan, en particular, para la disminución de la concentración en plasma de lipoproteínas con contenido en apolipoproteína B (apoB) aterógena, tal como cilomícrones y/o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-very low density lipoproteins), así como sus sobrenadantes, tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL-low density lipoproteins) y/o lipoproteína (a) (Lp(a)), para el tratamiento de hiperlipidemias, para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y de sus secuelas clínicas, y para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas, tales como diabetes mellitus, adiposidad y pancreatitis, prefiriéndose la aplicación por vía oral.

La dosis diaria necesaria para conseguir un efecto correspondiente se encuentra en la persona adulta entre 0,5 y 500 mg, convenientemente entre 1 y 350 mg, pero preferiblemente entre 5 y 200 mg.

Para ello, los compuestos de la fórmula I, preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, tales como otros reductores de lípidos, por ejemplo con inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la biosíntesis de colesterol, tales como inhibidores de escualenosintasa e inhibidores de escualenociclasa, resinas fijadoras de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de la resorción de colesterol, niacina, probucol, inhibidores de CETP e inhibidores de ACAT, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico; agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestarílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasa, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, se pueden incorporar en preparados galénicos habituales, tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Los siguientes Ejemplos deben explicar más detalladamente la invención:

Ejemplo 1 Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico a. Éster metílico de ácido 2-fenilpropiónico

50 g (0,3 mol) de ácido 2-fenilpropiónico se disuelven en 375 ml de ácido clorhídrico metanólico y se agitan durante 14 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa y el residuo se extrae con éster etílico de ácido acético y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases orgánicas se extraen con agua y solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación.

Rendimiento: 51 g (94,8% de la teoría)

b. Éster metílico de ácido 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanocarboxílico

A una solución de 32,8 ml (0,234 mol) de diisopropilamina en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden gota a gota, a -30ºC, 15 g (0,234 mol) de n-butil-litio en forma de una solución 2,5 molar en hexano y se agita durante 10 minutos a -10ºC. A -76ºC se añaden gota a gota 38,4 g (0,234 mol) de éster metílico de ácido 2-fenilpropiónico y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación, se añaden 26,3 ml (0,257 mol) de 1,3-dibromopropano, después de finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte sobre 1,2 l de agua y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa. El residuo se destila en alto vacío.

Rendimiento: 42,7 g (64% de la teoría),

punto de ebullición 113-118ºC a 0,2 mmbar

c. Cloruro de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico

A una suspensión de 30 g (0,113 mol) de ácido 4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico en 500 ml de diclorometano y 0,2 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota, a 0ºC, 170 ml de cloruro de oxalilo. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentra por destilación y el cloruro de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico se hace reaccionar ulteriormente en forma de producto bruto.

Rendimiento: 32,16 g (100% de la teoría).

d. (1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico

A una solución de 22,43 ml (0,11 mol) de 4-amino-1-bencil-piperidina y 42,97 ml (0,31 mol) de trietilamina en 600 ml de diclorometano se añaden gota a gota, a 15 hasta 20ºC, 34,1 g (0,12 mol) de cloruro de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, disueltos en 300 ml de díclorometano. Se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con 300 ml de diclorometano y se extrae con una mezcla a base de solución de hidrógeno-carbonato de sodio 1N y lejía de sosa 1N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa. El residuo se recristaliza en 650 ml de etanol.

Rendimiento: 31,6 g (65,5% de la teoría),

punto de fusión 193ºC

C_{26}H_{25}F_{3}N_{2}O (M = 438,50)

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 439

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 439

e. Piperidin-4-il-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico

31,6 g (0,072 mol) de (1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico se disuelven en 180 ml de etanol y 180 ml de metanol, se mezclan con 84 ml (0,83 mol) de ciclohexeno y 6,53 g de hidróxido de paladio (al 20% sobre carbón) y se calientan a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción caliente se filtra sobre tierra de diatomeas y la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio.

Rendimiento: 18,5 g (73,7% de la teoría),

C_{19}H_{19}F_{3}N_{2}O (M = 348,37)

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 349

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 349

f. Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

0,611 g (1,75 mmol) de piperidin-4-il-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, 0,5 g (1,75 mmol) de éster metílico de ácido 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanocarboxílico y 0,8 g (5,7 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 50 ml de dimetilformamida y se mezclan con agua. Se agita durante 72 horas a 90ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y el precipitado se separa por filtración y se seca. Después de la cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éster etílico de ácido acético), quedan cristales incoloros.

Rendimiento: 0,15 g (15,5% de la teoría),

C_{32}H_{35}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 552,64)

Punto de fusión 139-140ºC

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 553

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 553

Análogamente al Ejemplo 1 se pueden preparar los siguientes compuestos:

(1) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(2) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(3) Éster butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(4) Éster pentílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(5) Éster hexílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(6) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(7) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(8) Éster isobutílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(9) Éster sec.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(10) Éster ciclopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-(4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(11) Éster ciclobutílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(12) Éster ciclopentílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(13) Éster ciclohexílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(14) Éster cicloheptílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(15) Éster 2-hidroxietílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-(4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(16) Éster 3-hidroxipropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(17) Éster 2-metoxietílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(18) Éster 2-etoxietílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(19) Éster 3-metoxipropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(20) Éster 3-etoxipropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(21) Éster 2-aminoetílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(22) Éster 3-aminopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(23) Éster 2-metilaminoetílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino)-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(24) Éster 3-metilaminopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(25) Éster 2-dimetilaminoetílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(26) Éster 3-dimetilaminopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(27) Éster bencílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(28) Éster piridin-2-il-metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

\newpage

(29) Éster piridin-3-il-metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(30) Éster piridin-4-il-metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(31) Éster pirimidin-4-il-metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(32) Éster metílico de ácido 2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(33) Éster etílico de ácido 2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-(4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(34) Éster propílico de ácido 2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(35) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(36) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(37) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(38) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(39) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(40) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(41) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(42) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(43) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(44) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(45) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5'-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(46) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(47) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(48) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

\newpage

(49) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(50) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(51) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(52) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(53) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(54) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(55) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-il}-pentanocarboxílico

(56) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(57) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(58) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(59) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(60) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(61) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(62) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(63) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(64) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(65) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(66) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(67) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(68) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

\newpage

(69) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(70) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(71) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(72) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(73) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(74) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-il}-pentanocarboxílico

(75) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(76) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(77) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(78) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(79) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(80) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(81) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(82) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(83) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-{(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(84) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(85) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(86) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Ejemplo 2 Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico a. Éster metílico de ácido 2-fenilbutanocarboxílico

15 g (0,091 mol) de ácido 2-fenilbutanocarboxílico se disuelven en 150 ml de ácido clorhídrico metanólico y se agitan durante 18 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se separa y el residuo se extrae con éster etílico de ácido acético y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Las fases orgánicas se extraen con agua y solución saturada de sal común, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por evaporación.

Rendimiento: 14,4 g (88,8% de la teoría),

C_{11}H_{14}O_{2} (M = 178,23)

Calc.: pico molar (M+Na)^{+} = 201

Enc.: pico molar (M+Na)^{+} = 201

b. Éster metílico de ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico

A una solución de 11,35 ml (0,081 mol) de diisopropilamina en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden gota a gota, a -30ºC, 15 g (0,081 mol) de n-butil-litio en forma de una solución 2,5 molar en hexano y se agita durante 10 minutos a -10ºC. A -76ºC se añaden gota a gota 14,4 g (0,081 mol) de éster metílico de ácido 2-fenilbutanocarboxílico y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación, se añaden 8,62 ml (0,085 mol) de 1,3-dibromopropano, después de finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte sobre 1,2 l de agua y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa. El residuo se destila en alto vacío.

Rendimiento: 10,1 g (41,7% de la teoría),

punto de ebullición 127ºC a 0,22 mmbar

c. Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

0,2 g (0,574 mmol) de piperidin-4-il-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, 0,15 g (0,5 mmol) de éster metílico de ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico y 0,083 g (0,6 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 10 ml de acetonitrilo. Se agita durante 8 horas a 60ºC y durante 14 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio. Después de la cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20:1), quedan cristales incoloros.

Rendimiento: 0,172 g (52,9% de la teoría),

C_{33}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 566,67)

Punto de fusión: 135ºC

Calc..: pico molar (M+H)^{+} = 567

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 567

Análogamente al Ejemplo 2 se pueden preparar los siguientes compuestos:

(1) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Preparado a partir de píperidin-4-il-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y éster etílico de ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico.

Rendimiento: 0,052 g (6% de la teoría);

C_{34}H_{39}F_{3}N_{2}O_{3} (580,69)

Punto de fusión 110ºC

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 581

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 581

(2) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(3) Éster butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(4) Éster pentílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(5) Éster hexílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(6) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Preparado a partir de píperidin-4-il-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y éster isopropílico de ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico.

Rendimiento: 0,153 g (16,8% de la teoría),

C_{35}H_{41}F_{3}N_{2}O_{3}(594,72)

Punto de fusión 124-125ºC

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 595

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 595

(7) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(8) Éster isobutílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(9) Éster sec.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(10) Éster ciclopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(11) Éster ciclobutílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(12) Éster ciclopentílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(13) Éster ciclohexílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(14) Éster cicloheptílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(15) Éster 2-hidroxietílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(16) Éster 3-hidroxipropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(17) Éster 2-metoxietílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(18) Éster 2-etoxietílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(19) Éster 3-metoxi-propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(20) Éster 3-etoxi-propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(21) Éster 2-amino-etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(22) Éster 3-amino-propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(23) Éster 2-metilamino-etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(24) Éster 3-metilamino-propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(25) Éster 2-dimetilamino-etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(26) Éster 3-dimetilamino-propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(27) Éster bencílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(28) Éster piridin-2-il-metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(29) Éster piridin-3-il-metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(30) Éster piridin-4-il-metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(31) Éster pirimidin-4-il-metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(32) Éster metílico de ácido 2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(33) Éster etílico de ácido 2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(34) Éster propílico de ácido 2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(35) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(36) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-(4-fluoro-fenil)-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(37) Éster metílico de ácido 2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(38) Éster etílico de ácido 2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(39) Éster propílico de ácido 2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

\newpage

(40) Éster isopropílico de ácido 2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(41) Éster terc.-butílico de ácido 2,2-difenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(42) Hidrobromuro de éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Preparado a partir de piperidin-4-ilamida de ácido 4'-metil-bifenil-2-carboxílico y éster metílico de ácido 5-bromo-2-etil-2-fenil-pentanocarboxílico.

Rendimiento: 0,49 g (61% de la teoría),

C_{33}H_{40}N_{2}O_{3} (593,61)

Punto de fusión 160ºC

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 513

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 513

(43) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(44) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(45) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5'-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(46) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(47) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(48) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(49) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(50) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(51) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-etil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(52) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(53) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(54) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(55) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(56) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(57) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(58) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(59) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(60) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(61) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(62) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(63) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(64) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(65) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5'-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(66) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-bromo-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(67) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(68) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(69) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(70) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5'-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(71) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(72) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(73) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(74) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(75) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(76) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

\newpage

(77) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(78) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(79) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(80) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(81) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-fluoro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(82) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(83) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(84) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(85) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(86) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(3'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(87) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(88) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(89) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(90) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(91) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4,4'-dicloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Ejemplo 3 Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico a. Cloruro de ácido bifenil-2-carboxílico

A una suspensión de 3 g (0,015 mol) de ácido bifenil-2-carboxílico en 100 ml de diclorometano y 0,3 ml de dimetilformamida se añaden gota a gota, a 0ºC, 1.54 ml (0,018 mol) de cloruro de oxalilo. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentra por destilación y el cloruro de ácido bifenil-2-carboxílico se hace reaccionar ulteriormente en forma de producto bruto.

Rendimiento: 3,1 g (95,4% de la teoría).

b. (1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido bifenil-2-carboxílico

A una solución de 2,65 ml (0,013 mol) de 4-amino-1-bencil-piperidina y 6 ml (0,043 mol) de trietilamina en 100 ml de diclorometano se añaden gota a gota, a 15 hasta -20ºC, 3 g (0,014 mol) de cloruro de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, disueltos en 30 ml de díclorometano. Se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se extrae con una mezcla a base de solución de hidrógeno-carbonato de sodio 1 molar y lejía de sosa 1N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa. El residuo se recristaliza en 650 ml de etanol.

Rendimiento: 2,93 g (56,5% de la teoría),

punto de fusión 144-145ºC

c. Piperidin-4-ilamida-dihidrocloruro de ácido bifenil-2-carboxílico

3,2 g (0,009 mol) de (1-bencil-piperidin-4-il)-amida de ácido bifenil-2-carboxílico se disuelven en 80 ml de etanol, se mezclan con 0,7 g de hidróxido de paladio (al 20% sobre carbón) y se agitan en un equipo Parr en una atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}) durante cinco horas a 50ºC. A continuación, el catalizador se separa por filtración y el residuo se concentra y se disuelve en éster etílico de ácido acético. Después de la adición de ácido clorhídrico etanólico, el precipitado se separa por filtración y se seca a 100ºC en la estufa de aire circulante.

Rendimiento: 2,4 g (75,5% de la teoría),

punto de fusión: > 250ºC

C_{18}H_{20}N_{2}O (M = 281,38)

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 281

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 281

d. Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Una solución de 0,634 g (0,002 mol) de piperidin-4-ilamida de ácido bifenil-2-carboxílico, 0,5 g (1,75 mmol) de éster metílico de ácido 5-bromo-2-metil-2-fenil-pentanocarboxílico y 1 ml (0,007 mol) de trietilamina se disuelven en 3 ml de dimetilformamida. Se agita durante 14 horas a 80ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Después de la cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10:1), quedan cristales incoloros.

Rendimiento: 0,12 g (12,4% de la teoría),

C_{31}H_{36}N_{2}O_{3} (M = 484,64)

Punto de fusión 96ºC

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 485

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 485

Análogamente al Ejemplo 3 se pueden preparar los siguientes compuestos:

(1) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(2) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(3) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(4) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(5) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(6) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(7) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Ejemplo 4 Ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pen-tanocarboxílico

Una suspensión de 1,5 g (0,0027 mol) de éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico en 60 ml de ácido clorhídrico 6N se calienta a reflujo durante 25 horas. Después de enfriar, el precipitado se separa por filtración y se lava con agua y éster etílico de ácido acético.

Rendimiento: 1,1 g (75,8% de la teoría),

C_{31}H_{33}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 538,61)

Punto de fusión 203-205ºC

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 538

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 538

Análogamente al Ejemplo 4 se pueden preparar los siguientes compuestos:

(1) Ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico

(2) Ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(3) Ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-il}-penta-nocarboxílico

(4) Ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(5) Ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico

(6) Ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-cloro-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico

(7) Ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-metoxi-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-penta-nocarboxílico

Ejemplo 5 Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

A una solución de 0,4 g (0,724 mmol) de éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico en 5 ml de dimetilformamida se añaden, a la temperatura ambiente, 0,095 g (0,803 mmol) de hidruro de sodio (al 55 a 65% en aceite) y se agita durante una hora. A continuación, se añaden 0,05 ml (0,803 mmol) de yoduro de metilo y se agita durante 14 horas. La solución de reacción se vierte sobre agua, se extrae con éster etílico de ácido acético y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La purificación se efectúa mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 5:1).

Rendimiento: 0,04 g (10% de la teoría),

C_{33}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 566,67)

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 567

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 567

Análogamente al Ejemplo 5 se pueden preparar los siguientes compuestos:

(1) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(2) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(3) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(4) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(5) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(6) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(7) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(8) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(9) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(10) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(11) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(12) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(13) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(14) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-metil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(15) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(16) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(17) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(18) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

(19) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-N-etil-amino-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico

Ejemplo 6 Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico a. Éster metílico de ácido 6-bromo-2-etil-2-fenil-hexanocarboxílico

A una solución de 14 ml (0,1 mol) de diisopropilamina en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden gota a gota, a -30ºC, 40 ml (0,1 mol) de n-butil-litio en forma de una solución 2,5 molar en hexanp y se agita durante 10 minutos a -10ºC. A -76ºC se añaden gota a gota 16,4 g (0,1 mol) de éster metílico de ácido 2-fenilbutanoico y se agita durante 30 minutos a esta temperatura. A continuación, se añaden 12,12 ml (0,101 mol) de 1,3-dibromobutano, después de finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 14 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte sobre 1,2 l de agua y se extrae con dietiléter. Las fases orgánicas se extraen con agua, se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa. El residuo se destila en alto vacío.

Rendimiento: 15,8 g (52,8% de la teoría),

punto de ebullición 100-117ºC a 0,17 mmbar

C_{14}H_{19}BrO_{2} (M = 299,21)

Calc.: pico molar (M+Na)^{+} = 321/23

Enc.: pico molar (M+Na)^{+} = 321/23

b. Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

0,2 g (0,574 mmol) de piperidin-4-il-amida de ácido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, 0,15 g (0,5 mmol) de éster metílico de ácido 6-bromo-2-metil-2-fenil-hexanocarboxílico y 0,083 g (0,6 mmol) de carbonato de potasio se disuelven en 10 ml de acetonitrilo. Se agita durante 8 horas a 60ºC y durante 14 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación en el evaporador rotatorio. Después de cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20:1), queda un aceite muy viscoso.

Rendimiento: 0,133 g (40,9% de la teoría),

C_{33}H_{37}F_{3}N_{2}O_{3} (M = 566,67)

Calc.: pico molar (M+H)^{+} = 567

Enc.: pico molar (M+H)^{+} = 567

Análogamente al Ejemplo 6 se pueden preparar los siguientes compuestos:

(1) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(2) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(3) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(4) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(5) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(6) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(7) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(8) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(9) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

(10) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(11) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

\newpage

(12) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(13) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(14) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(15) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(16) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-4'-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(17) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(18) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(19) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-4-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-butanocarboxílico

(20) Éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(21) Éster etílico de ácido 2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(22) Éster propílico de ácido 2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(23) Éster isopropílico de ácido 2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(24) Éster terc.-butílico de ácido 2-metil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(25) Éster metílico de ácido 2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-pperidin-1-il}-propanocarboxílico

(26) Éster etílico de ácido 2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(27) Éster propílico de ácido 2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(28) Éster isopropílico de ácido 2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

(29) Éster terc.-butílico de ácido 2-etil-2-fenil-3-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-propanocarboxílico

Ejemplo 7 Comprimidos con 5 mg de principio activo por comprimido Composición

Principio activo	5,0 mg
Lactosa-monohidrato	70,8 mg

Celulosa microcristalina	40,0 mg
Carboximetilcelulosa-sódica, reticulada de forma insoluble	3,0 mg
Estearato de magnesio	1,2 mg

Preparación

El principio activo se mezcla durante 15 minutos junto con lactosa-monohidrato, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en un mezclador por difusión adecuado. Se agrega estearato de magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos con las sustancias restantes.

La mezcla acabada se prensa en una prensa para comprimidos para formar comprimidos redondos y planos faceteados.

Diámetro del comprimido: 7 mm

Peso de un comprimido: 120 mg

Ejemplo 8 Cápsulas con 50 mg de principio activo por cápsula Composición

Principio activo	50,0 mg
Lactosa-monohidrato	130,0 mg
Almidón de maíz	65,0 mg
Dióxido de silicio muy disperso	2,5 mg
Estearato de magnesio	2,5 mg

Preparación

Se prepara una pasta de almidón, expandiendo una parte del almidón de maíz con una cantidad adecuada de agua caliente. La pasta se deja luego enfriar hasta la temperatura ambiente.

El principio activo se premezcla en un mezclador adecuado con lactosa-monohidrato y almidón de maíz durante 15 minutos. Se añade la pasta de almidón y la mezcla se combina suficientemente con agua con el fin de obtener una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se hace pasar a traves de un tamiz con una anchura de malla de 1,6 mm. El granulado tamizado se seca en soleras a aproximadamente 55ºC durante 12 horas.

El granulado secado se hace pasar luego a través de un tamiz con anchuras de malla de 1,2 y 0,8 mm. Silicio muy disperso se mezcla con el granulado en un mezclador adecuado durante 3 minutos. Después se añade estearato de magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos.

La mezcla acabada se envasa con ayuda de una máquina envasadora de cápsulas en envueltas de cápsula vacías de gelatina dura del tamaño 1.

Ejemplo 9 Comprimidos con 200 mg de principio activo por comprimido Composición

Principio activo	200,0 mg
Lactosa-monohidrato	167,0 mg
Celulosa microcristalina	80,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa, tipo 2910	10,0 mg
Poli-1-vinil-2-pirrolidona, reticulada de forma insoluble	20,0 mg
Estearato de magnesio	3,0 mg

Preparación

HPMC se dispersa en agua caliente. La mezcla proporciona, después del enfriamiento, una solución transparente.

El principio activo se premezcla en un mezclador adecuado con lactosa-monohidrato y celulosa microcristalina durante 5 minutos. Se añade la solución de HPMC y se prosigue con la mezcladura hasta que se obtenga una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se hace pasar a traves de un tamiz con una anchura de malla de 1,6 mm. El granulado tamizado se seca en soleras a aproximadamente 55ºC durante 12 horas.

El granulado secado se hace pasar luego a través de un tamiz con anchuras de malla de 1,2 y 0,8 mm. Poli-1-vinil-2-pirrolidona se mezcla en un mezclador adecuado durante 3 minutos con el granulado. Después se añade estearato de magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos.

La mezcla acabada se prensa en una prensa para comprimidos para formar comprimidos de forma oblonga (16,2 x 7,9 mm). Peso de un comprimido: 480 mg.

Claims

1. Derivados de bifenilo de la fórmula general

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que significan

n el número 1, 2, 3, 4 ó 5,

R_{a} y R_{b}, que pueden ser iguales o diferentes, en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor, un grupo hidroxi, alcoxi-C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,

R_{c} un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, en los que en cada caso los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor,

un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonlilo o N,N-di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo el grupo metileno en posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros estar reemplazado, adicionalmente, con un átomo de oxígeno o azufre, con un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N-(alquil C_{1-3})-imino, con un grupo nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino, en donde el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 5 miembros contiene un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino, eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, y un átomo de oxígeno o azufre o uno o dos átomos de nitrógeno y, además, a los grupos heterocíclicos monocíclicos precedentemente mencionados un anillo de fenilo puede estar condensado a través de dos átomos de carbono vecinos,

R_{e} un grupo carboxi, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi C_{3-1}-carbonilo, en los que la parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})amino, un grupo fenil-alcoxi C_{1-3}-carbonilo o heteroaril-alcoxi C_{1-3}-carbonilo, en donde la parte de heteroarilo está definida como se menciona precedentemente,

R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

sus isómeros y sus sales.

2. Derivados de bifenilo de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que

R_{b} a R_{g} están definidos como se menciona en la reivindicación 1 y

sus isómeros y sus sales.

3. Derivados de bifenilo de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que significan

n el número 3, 4 ó 5,

R_{b} un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo,

R_{c} un grupo alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-3}, o

R_{f} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y

R_{g} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3},

sus isómeros y sus sales.

4. Los siguientes derivados de bifenilo de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(a) éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-5-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-pentanocarboxílico,

(c) éster metílico de ácido 2-metil-2-fenil-6-{4-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-piperidin-1-il}-hexanocarboxílico

5. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 3.

6. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal según la reivindicación 5, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

7. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento con un efecto reductor sobre los niveles en plasma de las lipoproteínas aterógenas.

8. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal según la reivindicación 5 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

9. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque

un compuesto de la fórmula general

6

en la que

R_{a}, R_{b}, R_{f} y R_{g} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general

(III)Z_{1} --- (CH_{2})_{n} ---

\melm{\delm{\para}{R _{e} }}{C}{\uelm{\para}{R _{c} }}

--- R_{d},

en la que

n y R_{c} a R_{e} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4 y

Z_{1} significa un grupo lábil nucleófugo, y

en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se transforma, mediante reducción, en un correspondiente compuesto de amino, y/o

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en la que R_{f} representa un átomo de hidrógeno, se transforma, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto, en el que R_{f} representa un grupo alquilo-C_{1-3} o fenil-alquilo-C_{1-3}, y/o

se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos, y/o

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

10. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 de la fórmula general I, en la que R_{e}, con excepción del grupo carboxi, presenta los significados mencionados para R_{e} en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general

7

en la que

n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están deifnidos como en las reivindicaciones 1 a 4, o sus derivados reactivos, se esterifica con un alcohol de la fórmula general

(V)H-R_{e}',

en la que

R_{e}' significa un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo o cicloalcoxi C_{3-7}, en los que la parte de alquilo o cicloalquilo, en cada caso a partir de la posición 2 referida al átomo de oxígeno, puede estar sustituida con un grupo alcoxi C_{1-3}, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, un grupo fenil-alcoxi C_{1-3} o heteroaril-alcoxi C_{1-3}, en donde la parte de heteroarilo está definida como se menciona precedentemente, o para la preparación de un éster terc.-butílico, se hace reaccionar con 2,2-dimetil-eteno, en presencia de un ácido,

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con un ácido o una base inorgánico u orgánico.

11. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 de la fórmula general I, en la que R_{e} representa un grupo carboxi, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general

8

en la que

n, R_{a} a R_{d}, R_{f} y R_{g} están definidos como se menciona en las reivindicaciones 1 a 4 y

R_{e}'' representa un grupo transformable en un grupo carboxi, se transforma en un compuesto de la fórmula general I, en la que R_{e} representa un grupo carboxi, y

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, en la que R_{f} representa un átomo de hidrógeno, se transforma, mediante alquilación, en un correspondiente compuesto, en el que R_{f} representa un grupo alquilo C_{1-3} o fenil-alquilo C_{1-3}, y/o