ES2287782T3 - Derivados de n-(heteroaril(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de n-(heteroaril(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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Abstract

Compuesto que responde a la fórmula general (I): en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C7) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, un grupo cicloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil(C3-C7)alquilo(C1-C3), un grupo fenil-alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, un grupo alquenilo (C2-C4) o un grupo alquinilo (C2-C4); R2 representa un grupo piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo u oxazolilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y alcoxi (C1-C6); R3 representa un átomo de hidrógeno, uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos trifluorometilo, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), fenilo, ciano, acetilo, benzoilo, tioalquilo (C1-C6), alquilsulfonilo (C1-C6), carboxi o alcoxi(C1-C6)carbonilo, un grupo de fórmula general NR4R5 o SO2NR4R5 o CONR4R5 en las que R4 y R5 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o cicloalquilo (C3-C7), o R4 y R5 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un ciclo de pirrolidina, piperidina o morfolina, en forma de base libre o de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de N-[heteroaril(piperidin-2-il)metil]benzamida, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I)
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1 
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en la que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{3}), un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, un grupo alquenilo (C_{2}-C_{4}), o un grupo alquinilo (C_{2}-C_{4});
R_{2} representa un grupo piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo u oxazolilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, ciano, acetilo, benzoilo, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo de fórmula general NR_{4}R_{5} o SO_{2}NR_{4}R_{5} o CONR_{4}R_{5} en las que R_{4} y R_{5} representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), o R_{4} y R_{5} con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un ciclo de pirrolidina, piperidina o morfolina.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros treo o eritro. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de la invención presentan una actividad particular como inhibidores específicos de los transportadores de la glicina glyt1 y/o glyt2.
Los compuestos de fórmula general (I), de configuración treo o eritro, en la que R_{1} es distinto de un átomo de hidrógeno, se pueden preparar por un procedimiento ilustrado en el siguiente esquema 1.
\newpage
Esquema 1
2
Se lleva a cabo el acoplamiento de una diamina de fórmula general (II), en la que R_{1} y R_{2} son como se han definido antes (con R_{1} diferente de un átomo de hidrógeno) con un ácido activado o un cloruro de ácido de fórmula general (III) en la que Y representa un grupo OH activado o un átomo de cloro, y R_{3} es como se ha definido antes, usando los métodos conocidos por el experto en la técnica.
La diamina de fórmula general (II) se puede preparar por un procedimiento ilustrado por el siguiente esquema 2.
Esquema 2
3
Se hace reaccionar la amida de Weinreb de fórmula (IV), en la que BOC indica un grupo 1,1-dimetiletoxicarbonilo, con el heterociclo litiado de fórmula general (V), en la que R_{2} es como se ha definido antes, en un disolvente tipo éter tal como éter dietílico, entre -90ºC y -30ºC; se obtiene una cetona de fórmula general (VI) que se reduce a un alcohol de configuración treo de fórmula general (VII) con un agente de reducción tal como K-Selectride® o L-Selectride® (tri-sec-butilborohidruro de potasio o litio), en un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano, entre -78ºC y temperatura ambiente. El carbamato de fórmula general (VII) después se puede reducir al N-metilaminoalcohol treo de fórmula general (VIII) por acción de un hidruro mixto tal como hidruro doble de litio y aluminio, en un disolvente de tipo éter tal como tetrahidrofurano, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Después se transforma en dos etapas el alcohol treo de fórmula general (VIII) en una diamina intermedia de fórmula general (II) en la que R_{1} representa un grupo metilo en forma treo, o una mezcla eritro-treo dependiendo de la naturaleza del heterociclo de la siguiente forma: primero se transforma el grupo funcional alcohol en un grupo nucleófugo, por ejemplo, un grupo metanosulfonato, mediante la acción de cloruro de metilsulfonilo, en un disolvente clorado tal como diclorometano, y en presencia de una base tal como trietilamina, entre 0ºC y temperatura ambiente, y después se hace reaccionar el grupo nucleófugo con amoniaco licuado a -50ºC, en un alcohol tal como etanol, en un medio cerrado, tal como un autoclave, entre -50ºC y la temperatura ambiente. También se puede desproteger el carbamato de fórmula general (VII) mediante una base fuerte tal como potasa acuosa, en un alcohol tal como metanol, para obtener el aminoalcohol treo de fórmula general (IX), después llevar a cabo una N-alquilación mediante un derivado halogenado de fórmula R_{1}Z, en la que R_{1} es como se ha definido antes, pero es distinto de un átomo de hidrógeno, y Z representa un átomo de halógeno, en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida, entre temperatura ambiente y 100ºC. Después se trata el alcohol de fórmula general (X) así obtenido, de la misma forma descrita para el alcohol de fórmula general (VIII).
Los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general (I) en la que R_{1} representa:
- un grupo fenilmetilo opcionalmente sustituido, desprotegiendo el nitrógeno del ciclo de piperidina, por ejemplo, con un agente oxidante o con un ácido de Lewis, tal como tribromuro de boro o por hidrogenolisis,
- un grupo alquenilo, preferiblemente alilo, desprotegiendo el nitrógeno del ciclo de piperidina, por ejemplo, con un complejo de paladio 0,
para obtener un compuesto de fórmula general (I), en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
Por otra parte, los compuestos quirales de fórmula general (I) correspondientes a los enantiómeros (1R,2R)-(1S,2S)-(1S,2R) y (1R,2S) de los diferentes diastereoisómeros eritro/treo, se pueden obtener por separación de los compuestos racémicos por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) con columna quiral, o por desdoblamiento de la amina racémica de fórmula general (II) usando un ácido quiral, tal como ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido dibenzoil-tartárico, N-acetil-leucina, por recristalización fraccionada y preferiblemente de una sal diastereoisómera en un disolvente de tipo alcohol, o por síntesis enantioselectiva según el esquema 2 usando una amida de Weinreb quiral de fórmula general (IV).
La amida de Weinreb de fórmula (IV) racémica o quiral se puede preparar según un método análogo al descrito en Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 y J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601. Los heterociclos litiados de fórmula general (V) se pueden preparar según métodos conocidos por el experto en la técnica y análogos a los descritos en J.O.C., 62, (1997), 5484-5496 y Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674.
Los derivados halogenados de fórmula R_{1}Z están disponibles en el comercio.
Algunos ácidos y cloruros de ácidos de fórmula general (III) están disponibles en el comercio, o cuando son nuevos se pueden obtener según métodos análogos a los descritos en las patentes EP-0556672, US-3801636, y en J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950 y J. O. C., (1980), 527.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis elementales, los espectros de IR y RMN, y la HPLC en columna quiral confirman las estructuras y purezas enantioméricas de los compuestos obtenidos.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1ª columna en la tabla dada a continuación.
En los nombres de los compuestos el guión "-" forma parte de la palabra, y al final de la línea el guión "-" sirve para cortar; hay que suprimirlo en ausencia de corte, y no debe sustituirse ni por un guión normal ni por un espacio.
Ejemplo 1
(Compuesto Nº 2)
Hidrocloruro de 2-cloro-N-[(1-metilpiperidin-2-il)-3-tienilmetil]-3-trifluorometilbenzamida 1:1 1.1. 2-(3-tienilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un matraz de 100 ml, en atmósfera de argón, se introducen 1,8 g (10,8 mmoles) de 3-bromotiofeno en solución en 20 ml de éter dietílico anhidro y el medio se enfría a -40ºC. Después se añaden lentamente 4,8 ml (12 mmoles) de una solución de butil-litio 2,5 M en ciclohexano y se deja la mezcla a esta temperatura durante 2 h.
Mediante una aguja de transferencia, se añade el heterociclo litiado a una solución de 1,5 g (5,5 mmoles) de 2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en 50 ml de éter dietílico anhidro enfriado a -20ºC y la mezcla con agitación se deja que vuelva a temperatura ambiente durante 2 h.
Después de hidrólisis con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 1,2 g de un compuesto en forma de aceite incoloro que se usa como está en la siguiente etapa.
1.2. treo-[hidroxi(3-tienil)metil]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un matraz de 250 ml, en atmósfera de argón, se introducen 1,2 g (4 mmoles) de 2-(3-tienilcarbonil)-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, se enfría la solución a -78ºC, se añaden gota a gota 12 ml (12 mmoles) de una solución de L-Selectride® 1 M (tri-sec-butilborohidruro de litio) en tetrahidrofurano y se agita la mezcla a -78ºC durante 5 h.
Se hidroliza en frío lentamente con 7 ml de agua y 7 ml de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35%, y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente agitando durante 2 h.
Se diluye con agua y acetato de etilo, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato sódico, filtración y evaporación, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtiene 1 g de producto en forma de aceite incoloro que se usa como está en la siguiente etapa.
1.3. treo-(1-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)-metanol
En un matraz de 2 bocas de 50 ml, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,63 g (16,6 mmoles) de hidruro doble de litio y aluminio en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, se calienta la mezcla a reflujo, se añade 1 g (3,3 mmoles) de una solución de treo-[hidroxi(3-tienil)metil]-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en 35 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se mantiene a reflujo durante 2 h.
Se enfría, se hidroliza lentamente con una solución de tartrato doble de potasio y sodio 0,1 M, y se deja la mezcla con agitación durante una noche.
Se filtra y se aclara el precipitado con tetrahidrofurano, y después el filtrado se concentra a presión reducida.
Se obtienen 0,6 g de un producto aceitoso incoloro.
1.4. (1-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metanamina
En un matraz de 50 ml, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,6 g (2,8 mmoles) de treo-(1-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metanol y 0,4 ml (2,8 mmoles) de trietilamina en 10 ml de diclorometano anhidro, el medio se enfría a 0ºC, se añaden 0,22 ml (2,8 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, se deja que la mezcla vuelva lentamente a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra a presión reducida. En un autoclave provisto de agitación magnética y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se añade una solución del metanosulfonato bruto preparado previamente en solución en 30 ml de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h.
La mezcla se trasvasa a un matraz, se concentra hasta sequedad, el residuo se diluye con agua y diclorometano, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación de los disolventes, se aíslan 0,5 g de amina en forma de un compuesto aceitoso que se usa como está en la siguiente etapa.
1.5. Hidrocloruro de 2-cloro-N-[(1-metilpiperidin-2-il)(3-tienil)metil]-3-triflurometilbenzamida 1:1
En un matraz de 50 ml se introducen 0,25 g (1,17 mmoles) de (1-metilpiperidin-2-il)-(3-tienil)metanamina y 0,26 ml (1,4 mmoles) de trietilamina en solución en 20 ml de diclorometano a 0ºC. Después se añade una solución de 0,34 g (1,4 mmoles) de cloruro del ácido 2-cloro-3-trifluorometilbenzoico en 10 ml de diclorometano y la mezcla se deja con agitación que vuelva a la temperatura ambiente 2 h.
La mezcla se trata con agua, se extrae varias veces con diclorometano. Después de secado de las fases orgánicas con agua y después con una solución acuosa de sosa 1 N, secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol.
Se obtienen 0,23 g de producto aceitoso que se aísla en forma de hidrocloruro a partir de una solución de ácido clorhídrico 0,1 N en propan-2-ol.
Finalmente se aíslan 0,11 g de hidrocloruro en forma de sólido blanco compuesto de una mezcla de diastereoisómeros treo/eritro en una relación 83/17.
Punto de fusión: 124-126ºC.
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Ejemplo 2
(Compuesto Nº 6)
Hidrocloruro de treo-2-cloro-3-metil-N-[(1-alilpiperidin-2-il)-3-piridinilmetil]benzamida 1:1 2.1. 2-(3-piridinilcarbonil)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un matraz de 500 ml, en atmósfera de argón, se introducen 14,5 g (91,8 mmoles) de 3-bromopiridina en solución en 100 ml de éter dietílico anhidro y el medio se enfría a -78ºC. Después se añaden lentamente 40,4 ml (100,9 mmoles) de una solución de butil-litio 2,5 M en ciclohexano y se deja la mezcla a esta temperatura durante 0,5 h.
Se añade una solución de 10 g (36,7 mmoles) de 2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en 50 ml de éter dietílico anhidro enfriada a -78ºC y se deja la mezcla a esta temperatura 2 horas con agitación y después 12 horas a temperatura ambiente.
Después de hidrólisis con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, se filtran, se concentran a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 5,5 g de un compuesto en forma de aceite incoloro que se usa como está en la siguiente etapa.
2.2. treo-[hidroxi(3-piridinil)metil]piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
En un matraz de 500 ml, en atmósfera de argón, se introducen 5,4 g (18,6 mmoles) de 2-(3-piridinilcarbonil)-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en 220 ml de tetrahidrofurano anhidro, la solución se enfría a -78ºC, se añaden gota a gota 55,8 ml (55,8 mmoles) de una solución de L-Selectride® 1 M (tri-sec-butilborohidruro de litio) en tetrahidrofurano, y la mezcla se agita a -78ºC durante 3 h.
Se hidroliza en frío lentamente con 67 ml de agua y 67 ml de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 35%, y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente agitando durante 2 h.
Se diluye con agua y acetato de etilo, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato sódico, filtración y evaporación, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 4,13 g de producto en forma de aceite incoloro que se usa como está en la siguiente etapa.
2.3. treo-3-piridinil(2-piperidin-2-il)metanol
En un matraz de 50 ml se pone una solución de 0,5 g (1,71 mmoles) de treo-[hidroxi(3-priridinil)metil]-piperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo en 6 ml de etanol, se añade una solución acuosa de potasa preparada a partir de 0,5 g de potasa en lentejas y 3 ml de agua, y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 h.
La mezcla se enfría, el disolvente se evapora a presión reducida, se añade agua y la mezcla se extrae varias veces con diclorometano. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida, se obtienen 0,3 g de sólido blanco que se usa como está en la siguiente etapa.
2.4. treo-1-alil-piperidin-2-il(3-piridinil)metanol
En un matraz de 50 ml provisto de agitación magnética y de circulación de argón, se introducen 0,3 g (1,56 mmol) de treo-3-piridinil(2-piperidin-2-il)metanol y 10 ml de acetonitrilo. A la suspensión obtenida se le añaden después 0,32 g de carbonato potásico y 0,17 ml (1,2 eq) de bromuro de alilo. Se mantiene la agitación de la suspensión durante 6 h a 25ºC. Se añaden 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo, la fase acuosa se decanta y extrae tres veces con 10 ml de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 ml de agua y después 500 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato sódico, se filtra y los disolventes se eliminan a presión reducida.
Se obtienen 0,22 g de aceite amarillo que se purifica por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g y gradiente de elución de 2% a 10% de metanol en diclorometano en 30 min). Se aíslan 0,10 g en forma de aceite amarillo.
2.5. treo-(1-alil-piperidin-2-il)(3-piridinil)metil-amina
En un matraz de 50 ml, en atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,71 g (3,05 mmoles) de treo-1-alil-piperidin-2-il(3-piridinil)metanol y 0,43 ml (3,05 mmoles) de trietilamina en 15 ml de diclorometano anhidro, el medio se enfría a 0ºC, se añaden 0,23 ml (3,05 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, se deja que la mezcla vuelva lentamente a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra a presión reducida.
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En un autoclave provisto de agitación magnética y enfriado a -50ºC, se introduce amoniaco licuado, se añade una solución del metanosulfonato bruto preparado previamente en solución en 30 ml de etanol absoluto, se cierra el autoclave y se mantiene la agitación durante 48 h.
La mezcla se trasvasa a un matraz, se concentra hasta sequedad, el residuo se diluye con agua y diclorometano, se separan las fases y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Después de lavado de las fases orgánicas combinadas, secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación, se aíslan 0,57 g de amina en forma de un compuesto aceitoso que se usa como está en la siguiente etapa.
2.6. Hidrocloruro de treo-2-cloro-3-metil-N-[(1-alil-piperidin-2-il)-3-piridinilmetil]benzamida 1:1
En un matraz de 50 ml se introducen sucesivamente 10 ml de diclorometano, 0,22 g (1,28 mmoles) de ácido 2,3-diclorobenzoico, 0,25 g (1,29 mmol) de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y 0,17 g (1,29 mmoles) de hidroxibenzotriazol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h.
Se añaden 0,3 g (1,29 mmoles) de treo-(1-alil-piperidin-2-il)-(3-piridinil)metilamina en solución en 4 ml de diclorometano y se continua la agitación durante 15 h.
La mezcla se trata con agua, se extrae varias veces con diclorometano. Después de lavado de las fases orgánicas con agua y después con una solución acuosa de sosa 1 N, secado sobre sulfato magnésico, filtración y evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol.
Se obtienen 0,15 g de producto aceitoso que se aísla en forma de hidrocloruro a partir de una solución de ácido clorhídrico 0,1 N en propan-2-ol.
Finalmente se aíslan 0,10 g de hidrocloruro en forma de sólido blanco.
Punto de fusión: 149-151ºC.
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención.
En la columna "Sal", "-" indica un compuesto en forma de base y "HCl" indica un hidrocloruro.
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4
5
Los compuestos de la invención se han sometido a una serie de ensayos farmacológicos que han puesto de manifiesto su interés como sustancias con actividades terapéuticas.
Estudio del transporte de glicina en células SK-N-MC que expresan el transportador humano glyt1 natural
Se estudia la captura de [^{14}C]glicina en células SK-N-MC (células neuroepiteliales humanas) que expresan el transportador humano glyt1 natural, por la medición de la radiactividad incorporada en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. Las células se cultivan en monocapa durante 48 h en placas previamente tratadas con fibronectina al 0,02%. El día del experimento, se elimina el medio de cultivo y las células se lavan con tampón de Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico) a pH 7,4. Después de 10 min de preincubación a 37ºC en presencia de tampón (lote testigo), del compuesto que se va a ensayar con diferentes concentraciones, o de glicina 10 mM (determinación de la captura no específica), se añade [^{14}C]glicina 10 \muM (actividad específica 112 mCi/mmoles). La incubación se continúa durante 10 min a 37ºC, y la reacción se detiene mediante 2 lavados con tampón Krebs-HEPES a pH 7,4. Después se calcula la radiactividad incorporada por las células después de añadir 100 \mul de líquido de centelleo y agitación durante 1 h. El recuento se lleva a cabo con un contador Microbeta Tri-lux^{TM}. La eficacia del compuesto se determina por la CI_{50}, concentración del compuesto que disminuye 50% la captura específica de glicina, definido por la diferencia de radiactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido la glicina 10 mM.
Los compuestos más activos de la invención tienen en este ensayo una CI_{50} del orden de 0,001 a 1 \muM.
Estudio del transporte de glicina en homogeneizado de médula espinal de ratón
Se estudia la captura de [^{14}C]glicina por el transportador glyt2 en homogeneizado de médula espinal de ratón, por medición de la radiactividad incorporada en presencia o ausencia del compuesto que se va a estudiar.
Después de realizar la eutanasia a los animales (ratones macho OF1 de Iffa Credo que pesan de 20 a 25 g el día del experimento), se saca rápidamente la médula espinal de cada animal, se pesa y se conserva sobre hielo. Las muestras se homogeneizan en un tampón de Krebs-HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico), pH 7,4, a razón de 25 ml/g de tejido.
Se preincuban 50 \mul de homogeneizado durante 10 min a 25ºC en presencia de tampón de Krebs-HEPES , pH 7,4 y del compuesto que se va a estudiar con diferentes concentraciones, o de glicina 10 mM para determinar la captura no específica. Después se añade [^{14}C]glicina (actividad específica = 112 mCi/mmoles) durante 10 min a 25ºC, con una concentración final 10 \muM. La reacción se detiene por filtración a vacío y se calcula la radiactividad por centelleo de sólido por recuento en un contador Microbeta Tri-lux®.
La eficacia del compuesto se determina por la concentración CI_{50} capaz de disminuir 50% la captura específica de glicina, definida por la diferencia de radiactividad incorporada por el lote testigo y el lote que ha recibido glicina
10 mM.
Los compuestos más activos de la invención tienen en este ensayo una CI_{50} inferior a 1 \muM.
Así pues, parece que los compuestos según la invención son inhibidores específicos de los transportadores de glicina glyt1 y/o glyt2.
Por lo tanto, los compuestos según la invención se pueden usar para preparar medicamentos, en particular medicamentos inhibidores de los transportadores de glicina glyt1 y/o glyt2.
Así pues, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden usar en particular para el tratamiento de trastornos conductuales asociados a la demencia, psicosis, en particular la esquizofrenia (forma deficitaria y forma productiva) y los síntomas extrapiramidales agudos o crónicos inducidos por los neurolépticos, para el tratamiento de diferentes formas de ansiedad, ataques de pánico, fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, para el tratamiento de diferentes formas de depresión, incluida la depresión psicótica, para el tratamiento de los trastornos debidos al abuso o abstinencia de alcohol, trastornos del comportamiento sexual, trastornos de la alimentación, y para el tratamiento de la migraña.
También se pueden usar para el tratamiento de contracturas musculares dolorosas en reumatología y en la patología raquídea aguda, para el tratamiento de contracturas espásticas de origen medular o cerebral, para el tratamiento sintomático de los dolores agudos y subagudos de intensidad leve a moderada, para el tratamiento de dolores intensos y/o crónicos, dolores neurógenos y algias rebeldes, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y síntomas parkinsonianos de origen neurodegenerativo o inducidos por neurolépticos, para el tratamiento de epilepsias generalizadas primarias y secundarias, parciales de sintomatología simple o compleja, de formas mixtas y otros síndromes epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico, o en monoterapia, para el tratamiento de apneas del sueño, y para la neuroprotección.
La presente invención también tiene como objetivo composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, en forma de base o de sal o de solvato farmacéuticamente aceptable, y llegado el caso, como mezcla con uno o más excipientes adecuados.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden destinar, por lo tanto, a la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intracraneal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular.
Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones orales o inyectables, sellos transdérmicos ("parche"), supositorios. Para la administración tópica se pueden considerar pomadas, lociones y colirios.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto según la invención 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Almidón de maíz 15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; y tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a la utilización de un compuesto según la invención para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las patologías indicadas antes, comprendiendo dicho tratamiento la administración a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o hidratos o solvatos.

Claims (5)

1. Compuesto que responde a la fórmula general (I):
6
en la que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{7}) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), un grupo cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{3}), un grupo fenil-alquilo(C_{1}-C_{3}) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metoxi, un grupo alquenilo (C_{2}-C_{4}) o un grupo alquinilo (C_{2}-C_{4});
R_{2} representa un grupo piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo u oxazolilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y los grupos trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y alcoxi (C_{1}-C_{6});
R_{3} representa un átomo de hidrógeno, uno o más sustituyentes elegidos de átomos de halógeno y grupos trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), fenilo, ciano, acetilo, benzoilo, tioalquilo (C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo de fórmula general NR_{4}R_{5} o SO_{2}NR_{4}R_{5} o CONR_{4}R_{5} en las que R_{4} y R_{5} representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), o R_{4} y R_{5} con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un ciclo de pirrolidina, piperidina o morfolina,
en forma de base libre o de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
2. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
3. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de trastornos conductuales asociados a la demencia, de psicosis, diversas formas de ansiedad, ataques de pánico, fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, diferentes formas de depresión, trastornos debidos al abuso y abstinencia de alcohol, trastornos del comportamiento sexual, trastornos de alimentación y de migraña.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de contracturas, dolor, enfermedad de Parkinson y síntomas parkinsonianos, epilepsias, formas mixtas y otros síndromes epilépticos como complemento de otro tratamiento antiepiléptico o en monoterapia, de las apneas del sueño, y para la neuroprotección.
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