ES2239228T3 - Stents recubiertos con polimeros anfifilicos conteniendo medicamento. - Google Patents
Stents recubiertos con polimeros anfifilicos conteniendo medicamento.Info
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Abstract
Stent intravascular que comprende un cuerpo metálico que tiene un recubrimiento que comprende polímero y por lo menos 20 micra-g por stent de un agente que inhibe la reestenosis en el que el agente que inhibe la reestenosis es un fármaco ligeramente soluble en agua y el polímero del recubrimiento es un polímero amfifílico degradado que, cuando se hincha con pireno que contiene agua, presenta dominios hidrófobos observables por fluorescencia de pireno que tienen una proporción de intensidad I3:I1 de por lo menos 0, 8.
Description
Stents recubiertos con polímeros anfifílicos
conteniendo medicamento.
La presente invención se refiere a la
administración de fármacos desde stents recubiertos con polímero.
En particular, la invención se refiere a la administración para la
inhibición de la reestenosis tras la implantación del stent en el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
La principal causa de la mortalidad en el mundo
desarrollado es la enfermedad cardiovascular. La enfermedad
coronaria suscita la mayor preocupación. Los pacientes que sufren
dicha enfermedad presentan normalmente un estrechamiento en una o
más arterias coronarias. Un tratamiento es el stenting
coronario, el cual implica la colocación de un stent en el sitio de
cierre agudo de la arteria. Se ha demostrado que este tipo de
cirugía es eficaz en la restauración de la permeabilidad del vaso y
la reducción de la isquemia de miocardio. Sin embargo la
exposición de stents metálicos que actualmente se utilizan en el
flujo sanguíneo puede producir la formación de trombos,
proliferación celular de músculo liso y una oclusión trombótica
aguda del stent.
Se han desarrollado recubrimientos no
trombogénicos y antitrombogénicos para stents. Se ha recubierto un
tipo stent de balón extensible con polímeros que tienen grupos
zwitteriónicos colgantes, específicamente grupos de fosforilcolina
(PC), descritos en general en
WO-A-93/01221. En
WO-A-98/30615 se describe una
realización particularmente exitosa de polímeros apropiados para el
uso en stents extensibles de balón. Los polímeros recubiertos en
el stent tienen grupos degradables colgantes que posteriormente son
degradados por exposición a unas condiciones apropiadas,
generalmente calor y/o humedad. Específicamente, un grupo
trialcoxisililalquilo reacciona con grupos colgantes del mismo tipo
y/o con grupos hidroxialquilo para generar enlaces cruzados
intermoleculares. Los recubrimientos conducen a una trombogenicidad
reducida.
Fischell, T. A. en Circulation (1996) 94:
1494-1495 describe una pruebas llevadas a cabo en
varios stents recubiertos de polímero. Se observó que un
recubrimiento de poliuretano uniforme más delgado, con un espesor de
23 \mum, presenta un mejor comportamiento que una capa
relativamente no uniforme más gruesa que presente un espesor que
oscile entre 75 y 125 \mum. Las capas más gruesas las describe
además Van der Giessen, W. J. y otros en Circulation: 1996:94:
1690-1697.
Se ha sugerido utilizar recubrimientos en stents
como depósitos para agentes farmacéuticamente activos adecuados
para una administración local.
En US-A-5380299
se dispone un stent con un recubrimiento de un compuesto
trombolítico y opcionalmente una capa exterior de un compuesto
antitrombótico. El stent puede recubrirse previamente con un
"iniciador" tal como un éster o nitrato de celulosa.
Otros stents que contienen fármacos y
recubrimientos de stents se describen en Topol and Serruys en
Circulation (1998)98: 1802-1820.
McNair y otros, en Proceedings of the
International Symposium on Controlled Release Bioactive Materials
(1995) 338-339 describen investigaciones in
vitro de liberación de tres fármacos modelo, cafeína,
dicloxacilina y vitamina B12, de polímeros de hidrogel que tienen
grupos colgantes de fosforilcolina. La alteración de la proporción
hidrófilo/hidrófobo del monómero fosforilcolina (hidrófilo)
2-metacriloiloxietil fosforilcolina,
(HEMA-PC) y un comonómero hidrófobo y la
degradación del polímero permite la preparación de polímeros que
tienen un contenido de agua cuando se hinchan en el intervalo entre
45 y 70% en peso. La degradación se consigue incorporando un
monómero
3-cloro-2-hidroxipropilmetacrilato
reactivo. Las pruebas se llevan a cabo en membranas hinchadas en
soluciones acuosas de fármaco a 37ºC. Las velocidades de liberación
de los fármacos modelo están influenciadas por el tamaño
molecular, la división del soluto y el grado de hinchamiento del
polímero. Se ha encontrado que la dicloxacilina tiene una vida
media más elevada para la liberación de lo que indicaría su tamaño
molecular, y el perfil de liberación no parecía ser Fickiano.
McNair y otros, en Medical Device Technology
16-22 de Diciembre de 1996, describen tres series
de experimentos. En uno, unos polímeros formados por
HEMA-PC y lauril metacrilato degradado tras el
recubrimiento a través de medios no especificados se
co-recubren con fármacos en stents. Se determinó la
velocidad de liberación de la dexametaasona del stent, aparentemente
en un entorno acuoso. La liberación de fármaco de membranas de
moldeo, como recubrimientos modelo, mostró que la velocidad de
liberación obedecía a principios de difusión Fickianos, para
solutos hidrófilos. En la tercera serie de pruebas, un
recubrimiento de polímero no degradado, libre de fármacos,
recubierto en un stent, presentaba una importante reducción en la
adherencia de plaquetas cuando iba recubierto en un stent utilizado
en un experimento de derivación arteriovenosa
ex-vivo. El procedimiento de recubrimiento
del stent no se describió en detalle.
Stratford y otros en "Novel fosforylcholine
based hydrogel polymers: developments in medical device
coatings" describen polímeros formados a partir de
2-metacriloiloxietil fosforilcolina, un alquil
metacrilato superior, hidroxipropilmetacrilato y un
co-monómero de éster de metacrilato que tiene un
grupo colgante reactivo. Estos polímeros PC se investigaron para
determinar la viabilidad de administrar fármacos y fármacos modelo.
Se muestran los resultados para la cafeína, la dicloxacilina,
vitamina B12, rodamina y dipiridamol. El dispositivo sobre el cual
se recubre el fármaco es un alambre de guía, es decir, no se trata
de un implante.
En EP-A-0623354
se emplearon soluciones de fármaco y polímero en un disolvente para
recubrir unos stents de alambre de tantalio de tipo Wiktor
extendido en un balón de angioplastia de 3,5 mm. Los pesos del
recubrimiento por stent oscilaban entre 0,6 y 1,5 mg. El
recubrimiento se realizaba por inmersión del stent en la solución,
o bien rociando el stent desde una pistola de aire. En cada caso el
recubrimiento implicó múltiples etapas de recubrimiento. El fármaco
era para administración a la pared del vaso. Los fármacos que se
sugirieron como útiles para la administración desde stents fueron
glucocorticoides, agentes antiplaquetas, anticoagulantes, agentes
antimitóticos, antioxidantes, agentes antimetabolitos y agentes
antiinflamatorios. Los ejemplos trabajados utilizan todos
dexametasona administrada a partir de un polímero
bioabsorbible.
En US-A-5900246
los fármacos se administran desde un substrato recubierto por
poliuretano tal como un stent. Los poliuretanos pueden modificarse
para controlar su compatibilidad con fármacos lipofílicos o
hidrófilos. Fármacos apropiados son agentes antiinflamatorios,
agentes antitrombóticos tales como esteroides, antioxidantes,
compuestos antiproliferativos y vasodilatores. Los fármacos
particularmente preferidos son los compuestos lipofílicos. Un stent
recubierto por poliuretano se pone en contacto con un fármaco en un
disolvente que hincha el poliuretano, de manera que el fármaco es
absorbido en el poliuretano. La selección de un disolvente
apropiado tuvo en cuenta la capacidad del poliuretano para
hincharse y la solubilidad del fármaco en el disolvente. Se observó
que los fármacos lipofílicos cargados de esta manera se liberaban
más despacio del polímero hidrófobo que fármacos más hidrófilos,
en virtud de la interacción del fármaco lipofílico con el polímero
hidrófobo.
En EP-A-0923953
los recubrimientos para dispositivos implantables, generalmente
stents, comprenden una capa inferior que incluye fármaco en
partículas y una matriz de polímeros, y una capa superior de
recubrimiento que cubre parcialmente la capa inferior. La capa
superior debe ser discontinua in situ con el fin de permitir
la liberación del fármaco de la capa inferior. Ejemplos de
fármacos incluyen antiproliferativos, antiinflamatorios esteroideos
y no esteroideos, agentes que inhiben la hiperplasia, en particular
la reestenosis, inhibidores de las células del músculo liso,
inhibidores del factor de crecimiento y estimuladores de la
adhesión celular. Los ejemplos trabajados utilizan heparina y
dexametasona. El polímero de la capa inferior es, por ejemplo, un
material elastómero bioestable hidrófobo tal como siliconas,
poliuretanos, copolímeros de etileno vinil acetato, elastómeros de
poliolefina, elastómeros de poliamida y cauchos EPDM. La capa
superior está formada apropiadamente por un polímero no poroso tal
como fluorosiliconas, polietilen glicoles, polisacáridos y
fosfolípidos. En los ejemplos, las capas inferiores comprenden
polímero de silicona, y se realizó un recubrimiento con la mezcla
polímero/fármaco rociando una suspensión en que tanto el fármaco
como el polímero fueron dispersados, seguido del curado del
polímero.
polímero.
En nuestra memoria anterior
WO-A-0101957, no publicada en la
fecha de prioridad de la presente, se describen unos procedimientos
para cargar fármacos en stents recubiertos con polímero. El
recubrimiento del polímero comprendía preferiblemente un copolímero
degradado o un monómero zwitteriónico etilénicamente insaturado con
un co-monómero hidrófobo. Se pretendió que el
fármaco fuese administrado a la pared del vaso en el cual estaba
implantado el stent y se adaptó el espesor del recubrimiento en el
stent para así proporcionar una dosificación de fármaco más elevada
en la superficie exterior del stent. Los fármacos se seleccionaron
de antiproliferativos, anticoagulantes, vasodilatadores,
antiinflamatorios, agentes citotóxicos y compuestos
antiangiogénicos.
Es conocido por aquellos que trabajan en el campo
de la química de los surfactivos que es posible determinar
concentraciones críticas de micela mediante el uso de sondas
hidrófobas que buscan el interior hidrófobo de las micelas con
preferencia a permanecer en un entorno acuoso. El pireno es una de
dichas moléculas. Además, las intensidades de fluorescencia de
varias estructuras finas vibrónicas en el espectro de fluorescencia
de las moléculas de pireno muestra fuertes efectos del entorno en
base a la polaridad del disolvente en el cual se encuentra presente
(Kalyanasundaram, K. y otros; JACC, 99 (7), 2039, 1977). La
proporción de la intensidad de un par de bandas características
(I3:I1) es relevante para el entorno. Un valor para I3:I1 de
aproximadamente 0,63 es indicativo de un entorno acuoso mientras
que un valor de aproximadamente 1 es indicativo de un entorno
hidrófobo.
En WO-A-95/03036
se sugiere que los stents vayan recubiertos con fármacos
antiangiogénicos para inhibir la invasión tumoral. Muchos de los
fármacos son ligeramente solubles en agua. El agente
antiangiogénico se suministra desde un portador polimérico, tal
como un polímero bioerosionable o biodegradable.
En WO-A-00/56283,
se indica que los polímeros que tienen actividades quelantes del
metal presentan una actividad inhibitoria de la matriz
metaloproteinasa (MMP). Los polímeros pueden recubrirse en un stent.
Se sugiere que la MMP contribuya al desarrollo de placas
ateroscleróticas y placas reestenóticas de post angioplastia. Se
cree que la actividad inhibidora de la MMP de los polímeros es útil
en la inhibición de la reestenosis. Los polímeros pueden recubrirse
en un stent y pueden tener agentes farmacéuticamente activos
adicionales dispersados en el mismo, algunos de los cuales pueden
ser ligeramente solubles en agua. Los polímeros que presentan una
actividad inhibidora de la matriz metaloproteinasa (MMPI) pueden
quilatar metales divalentes, y generalmente son polímeros de ácidos
carboxílicos insaturados aunque pueden utilizarse hidrogeles
aniónicos sulfonatados. Un ejemplo de monómero para formar un
hidrogel aniónico sulfonatado es N,
N-dimetil-N-metacriloiloxietil-N-(3-sulfopropil)betaína
de amonio. Otros ejemplos de polímeros son polímeros a base de
ácido acrílico modificado con
C_{10-30}-alquil acrilatos
degradados con agentes degradantes di- o
superior-etilénicamente insaturados funcionales. No
existe ninguna sugerencia específica de cómo proporcionar un
recubrimiento en un stent que comprenda tanto un polímero activo de
MMPI como un agente terapéutico adicional.
En WO-A-99/01118
se combinan antioxidantes con fármacos antineoplásticos para mejorar
su citotoxicidad. Una utilidad de la combinación antineoplástica es
en el tratamiento de una enfermedad vascular. La combinación del
fármaco puede administrarse desde un sistema de liberación
controlado.
Se ha demostrado que el polímero degradable de
sal interna de
2-metacriloiloxietil-2'-trimetil
amonio-etil-fosfato y dodecil
metacrilato con un monómero de degradación, recubierto en un stent
y curado, reduce la reestenosis tras el suministro del stent para
el tratamiento de condiciones ateroscleróticas. En la solicitud WO
01/01957 indicada anteriormente, se muestra que puede cargarse una
gama de fármacos en stents recubiertos con polímero de manera que
se produce ese suministro del fármaco en el tejido adyacente.
La presente invención se refiere a un stent que
tiene un recubrimiento de polímero, y que comprende un fármaco
ligeramente soluble en agua que puede suministrarse en un periodo
de tiempo prolongado desde los stents tras la colocación.
El nuevo stent intravascular comprende un cuerpo
metálico el cual tiene un recubrimiento que comprende un polímero y
por lo menos 20 \mug por stent de un agente que inhibe la
reestenosis en el que el agente que inhibe la reestenosis es un
fármaco ligeramente soluble en agua y el polímero del recubrimiento
es un polímero amfifílico que, cuando se hincha con pireno que
contiene agua presenta dominios hidrófobos que pueden observarse
por fluorescencia de pireno que tienen una proporción de intensidad
I3:I1 de por lo menos 0,8.
El agente debe estar presente en la pared externa
del stent en una concentración de por lo menos aproximadamente
0,05 \mug/mm^{2}, siendo el área en función del área
superficial del metal.
La proporción I3:I1 es preferiblemente 1
aproximadamente.
El fármaco debería tener una solubilidad en agua
de menos de 1 mg/mg a temperatura ambiente y un logP, donde P es el
coeficiente de reparto entre octanol y agua, de por lo menos 1,5,
preferiblemente de por lo menos 2 o más.
Preferiblemente, en por lo menos la pared
exterior del stent el recubrimiento comprende una capa de dicho
polímero amfifílico en el cual se absorbe el fármaco. Puede existir
adicionalmente un fármaco absorbido al polímero en el recubrimiento
sobre la pared interna.
Puede ser posible proporcionar una dosis de
fármaco suficientemente elevada en el stent en forma de material
absorbido. Sin embargo, a veces puede ser deseable proporcionar
unas dosis más elevadas que pueden cargarse en la matriz de
polímero amfifílico. Por ejemplo, puede no ser apropiado aumentar
el nivel de polímero en el stent para poder así soportar una carga
superior de fármaco. En un stent preferido, el recubrimiento en la
pared exterior del stent comprende una capa interna del citado
polímero amfifílico, y adherida a dicho fármaco cristalino de la
capa interna. La disposición de un fármaco cristalino puede
conferir también características de liberación útiles en el stent.
El material cristalino puede ser controlado de un tamaño de
partícula, por ejemplo, para conferir características de liberación
adecuadas que complementen la liberación de fármaco absorbido desde
el recubrimiento de polímero.
En una realización preferida de la invención, el
recubrimiento en por lo menos la pared exterior del stent comprende
una capa interior de dicho polímero amfifílico y comprendiendo la
capa superior un polímero semipermeable biocompatible y no
biodegradable. El polímero semipermeable se selecciona para
permitir la permeabilidad del fármaco a través de la capa superior
cuando el stent se encuentra en un entorno acuoso. En dicho
entorno, el polímero semipermeable puede hincharse, por ejemplo, y
es en esta forma que debe permitir la permeabilidad del fármaco
activo. Una capa superior puede conferir unas características de
liberación controladas apropiadas. Se trata de un uso que tiene un
valor particular para la realización preferida en la que el
recubrimiento comprende fármaco cristalino adherido a una capa
interna de polímero amfifílico. La capa superior en dicha
realización tiene varias funciones. Proporciona un perfil exterior
liso, minimiza la pérdida de fármaco durante la liberación,
proporciona una interfaz biocompatible con el vaso sanguíneo tras
la implantación y controla la liberación de fármaco del stent al
tejido circundante en
uso.
uso.
Preferiblemente una capa superior no contiene
substancialmente fármaco antes de la implantación del stent.
Preferiblemente, una capa superior está formada
de un polímero amfifílico degradado. El recubrimiento puede ser
degradado o lineal. Preferiblemente es igual que el primer polímero
amfifílico.
En la presente invención, un polímero amfifílico
comprende grupos que confieren hidrofilicidad y grupos que
confieren hidrofobicidad. Preferiblemente los grupos que confieren
hidrofilicidad comprenden grupos zwitteriónicos.
Preferiblemente, los grupos que confieren
hidrofobicidad comprenden grupos hidrófobos colgantes seleccionados
de C_{4-24}-alquilo, -alquenilo y
-alquinilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse por uno o
más átomos de flúor, grupos arilo, C_{7-24}
aralquilo, oligo (C_{3-4} alcoxi) alquilo y
siloxano.
Más preferiblemente, el polímero está formado a
partir de monómeros etilénicamente insaturados que incluyen un
monómero zwitteriónico y un co-monómero
hidrófobo.
Para formar un polímero degradable, los monómeros
etilénicamente insaturados incluyen preferiblemente uno o más
monómeros reactivos que tienen grupo(s) reactivo(s)
colgante(s) que puede(n) formar enlaces cruzados
intermoleculares.
Preferiblemente el monómero zwitteriónico tiene
la fórmula general I:
IYBX
donde:
B es una cadena recta o ramificada de alquileno
(alcanediilo), alquilenoxaalquileno o alquileno
oligo-oxaalquileno que opcionalmente contiene uno o
más átomos de flúor hasta e incluyendo cadenas perfluoradas o, si X
o Y contienen un átomo de carbono terminal enlazado a B, un enlace
de valencia;
X es un grupo zwitteriónico; y
Y es un grupo etilénicamente insaturado
polimerizable seleccionado de
CH_{2}=C(R)CH_{2}O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,
CH_{2}=C(R)O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}=OC(O)N(R^{1})-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR_{2})CH_{2}C(O)O-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR_{2})CH_{2}C(O)O-,
donde:
R es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{1} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo o R^{1} es
B-X como donde B y X son tal como se ha definido
anteriormente; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
A es -O- o -NR^{1}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{p}OC(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O) NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)NR^{3}- (en el
que los grupos R^{3} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, o,
opcionalmente en combinación con B, un enlace de valencia
p es entre 1 y 12; y
R^{3} es hidrógeno o un grupo alquil
C_{1}-C_{4}.
En el grupo X, el átomo que lleva la carga
catiónica y el átomo que lleva la carga aniónica está separado
generalmente por 2 a 12 átomos, preferiblemente 2 a 8 átomos, más
preferiblemente de 3 a 6 átomos, incluyendo por lo menos
generalmente 2 átomos de carbono.
Preferiblemente el grupo catiónico en el grupo X
zwitteriónico es un grupo de aminas, preferiblemente un grupo de
aminas terciarias o, más preferiblemente, un grupo de amonio
cuaternario. El grupo aniónico en X puede ser un grupo carboxilato,
sulfato, sulfonato, fosfonato, o más preferiblemente, un grupo
fosfato. Preferiblemente, el grupo zwitteriónico tiene un grupo
aniónico simple cargado monovalentemente y un grupo catiónico
simple cargado monovalentemente. Un grupo fosfato es
preferiblemente en forma de un diéster.
Preferiblemente, en un grupo X colgante, el anión
se encuentra más cerca de la parte principal del polímero que el
catión.
Alternativamente el grupo X puede ser un grupo
betaina (es decir, en el cual el catión está más cerca de la parte
principal), por ejemplo una sulfo-, carboxi- o fosfobetaína. Un
grupo betaína no debe tener una carga global y por lo tanto es
preferiblemente una carboxi- o sulfo-betaína. Si es
fosfobetaína el grupo terminal fosfato debe ser un diéster, es
decir, estar esterificado con un alcohol. Dichos grupos pueden
representarse por la fórmula general II
II-X^{1}-R^{4}-N^{+}(R^{5})_{2}-R^{6}-V
donde X^{1} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente
-O-;
V es un anión carboxilato, sulfonato o fosfato
(diéster-monovalentemente cargado);
R^{4} es una enlace de valencia (junto con
X^{1}) o alquileno -C(O) alquileno o -C(O)NH
alquileno preferiblemente alquileno y preferiblemente que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena alquileno;
los grupos R^{5} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o los
grupos R^{5} junto con el nitrógeno a los cuales está unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos; y
R^{6} es alquileno de 1 a 20 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 6.
Un monómero de sulfobetaína preferido tiene la
fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos R^{7} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquil
C_{1-4} y d es entre 2 y
4.
Preferiblemente los grupos R^{7} son iguales.
También es preferible que por lo menos uno de grupos R^{7} sea
metilo, y más preferible que los grupos R^{7} sean ambos
metilo.
Preferiblemente d es 2 o 3, y más preferiblemente
3.
Alternativamente el grupo X puede ser un grupo de
aminoácidos en el que el átomo de carbono alfa (al cual se unen un
grupo de aminas y el grupo ácido carboxílico) se une a través de un
grupo de enlace a la zona central del polímero A.
\newpage
Los citados grupos pueden ser representados por
la fórmula general IV
en el que x^{2} es un enlace de
valencia, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente
-O-,
R^{9} es un enlace de valencia (opcionalmente
junto con X^{2}) o alquilen, C(O)alquileno- o
-C(O)NHalquileno, preferiblemente alquileno y
preferiblemente que contiene de de 1 a 6 átomos de carbono; y
los grupos R^{8} son iguales o diferentes y
cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferiblemente metilo, o dos de los grupos R^{8}, junto con el
nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7
átomos, o tres grupos R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al
cual se unen forman una estructura de anillo fusionado que contiene
de 5 a 7 átomos en cada anillo.
X es preferiblemente de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los grupos X^{4} y X^{3},
que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un enlace de
valencia, preferiblemente -O-, y W^{+} es un grupo que comprende
un grupo catiónico de amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo que
une el grupo aniónico y catiónico que preferiblemente es un grupo
C_{1-12}-alcanediilo.
Preferiblemente W contiene como grupo catiónico
un grupo amonio, más preferiblemente un grupo de amonio
cuaternario.
Los grupos W^{+} pueden ser por ejemplo un
grupo de la fórmula -W^{1}-N^{+}R^{10}_{3},
-W^{1}-P^{+}R^{11}_{3},
-W^{1}-S^{+}R^{11}_{2} o
-W^{1}-Het^{+} donde:
W^{1} es alcanediilo de 1 o más átomos de
carbono, preferiblemente 2-6, que opcionalmente
contienen uno o más enlaces dobles o triples etilénicamente
insaturados, aril disustituido, alquilen arilo, aril alquileno, o
alquilen aril alquileno, cicloalquil disustituido, alquilen
cicloalquilo, cicloalquil alquileno o alquilen cicloalquil
alquileno, cuyo grupo W^{1} contiene opcionalmente uno o más
sustituyentes de flúor y/o uno o más grupos funcionales; y
los grupos R^{10} son iguales o bien diferentes
y cada uno es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
preferiblemente metilo, arilo, tal como fenilo o dos de los grupos
R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos
forman un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 7 átomos o los
tres grupos R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al cual se
unen forman una estructura de anillo fusionado que contiene de 5 a
7 átomos en cada anillo, y opcionalmente uno o más de los grupos
R^{10} se sustituye por un grupo funcional hidrófilo, y
los grupos R^{11} son iguales o diferentes y
cada uno es R^{10} o un grupo OR^{10}, donde R^{10} es tal
como se ha definido anteriormente; o
Het es un nitrógeno-aromático,
fósforo- o azufre-, preferiblemente nitrógeno-, que contiene un
anillo, por ejemplo piridina.
Preferiblemente W^{1} es un grupo alcanediilo
de cadena recta, más preferiblemente
etano-1,2-diilo.
Los grupos X preferidos de la fórmula V son
grupos de fórmula VI:
donde los grupos R^{12} son
iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, y e es entre 1 y
4.
Preferiblemente los grupos R^{12} son iguales.
También es preferible que por lo menos uno de los grupos R^{12}
sea metilo, y más preferible que los grupos R^{12} sean todos
metilo.
Preferiblemente e es 2 o 3, más preferiblemente
2.
Alternativamente el grupo VIII de amonio fosfato
éster puede ser reemplazado por un derivado de glicerol de la
fórmula VB, VC o VD definida en nuestra publicación anterior nº
WO-A-93/01221.
Preferiblemente, el co-monómero
hidrófobo presenta la fórmula general VII
VIIY^{1}R^{13}
donde Y^{1} se selecciona
de
CH_{2}=C(R^{14})CH_{2}O-,
CH_{2}=C(R^{14})CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{14})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{14})O-,
CH_{2}=C(R^{14})CH_{2}OC(O)N
(R^{15})-, R^{16}OOCCR^{14}=CR^{14}C(O)O-, R^{14}CH=CHC(O)O-, R^{14}CH=C(COOR^{16})CH_{2}C(O)-O-,
(R^{15})-, R^{16}OOCCR^{14}=CR^{14}C(O)O-, R^{14}CH=CHC(O)O-, R^{14}CH=C(COOR^{16})CH_{2}C(O)-O-,
donde
R^{14} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{15} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo o R^{15} es R^{13};
R^{16} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
A^{1} es -O- o -NR^{15}-; y
K^{1} es un grupo
-(CH_{2})_{q}OC(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)O-,
(CH_{2})_{q}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)NR^{17}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)O-,
-(CH_{2})_{q}OC(O)NR^{17}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)NR^{17}- (en
que los grupos R^{17} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{q}SO_{3}-, o un
enlace de valencia
p es de 1 a 12;
y R^{17} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{13} es el grupo hidrófobo.
En el co-monómero de la fórmula
general VII, el grupo R^{13} es preferiblemente un grupo
hidrófobo, preferiblemente:
a) una cadena recta o ramificada alquilo,
alcoxialquilo u oligoalcoxialquilo que contiene 4 o más átomos de
carbono, preferiblemente de 6 a 24, no substituido o sustituido por
uno o más átomos de flúor que opcionalmente contienen uno o más
enlaces dobles o triples de carbono;
b) un arilo o aralquilo, preferiblemente fenilo,
fenetilo o bencilo; o
c) un grupo siloxano
-(CR^{18}_{2})_{qq}(SiR^{19}_{2})
(OSiRR^{19}_{2})_{pp}R^{19} en el que cada grupo
R^{13} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, o aralquilo, por ejemplo bencilo o fenetilo,
cada grupo R^{19} es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, qq es de
1 a 6 y pp es de 0 a 49.
Más preferiblemente R^{13} es un alquilo recto
que tiene de 4 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 12 a 16.
El monómero reactivo al cual se proporciona la
degradabilidad tiene preferiblemente la fórmula general VIII
VIIIY^{2}B^{2}R^{20}
donde
B^{2} es una cadena recta o ramificada de
alquileno, oxaalquileno u oligo-oxaalquileno que
opcionalmente contiene uno o más átomos de flúor hasta e incluyendo
cadenas perfluoradas, o B^{2} es un enlace de valencia;
y^{2} es un grupo etilénicamente insaturado
polimerizable seleccionado de
CH_{2}=C(R^{21})CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{21})CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{21})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{21})O-,
CH_{2}=C(R^{21})CH_{2}OC(O)N
(R^{22})-, R^{23}OOCCR^{21}=CR^{21}C(O)O-, R^{21}H=CHC(O)O-, RH=C(COOR^{23})CH_{2}C(O)O-
(R^{22})-, R^{23}OOCCR^{21}=CR^{21}C(O)O-, R^{21}H=CHC(O)O-, RH=C(COOR^{23})CH_{2}C(O)O-
donde
R^{21} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{23} es hidrógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
A^{2} es -O- o -NR^{22}-;
R^{22} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{22} es un grupo
B^{2}R^{20};
K^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{k}OC(O)-,
-(CH)_{k}C(O)O-,
-(CH_{2})_{k}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-,
-(CH_{2})_{k}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-,
-(CH_{2})_{k}C(O)NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)O-,
-(CH_{2})_{k}OC(O)NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}
NR^{22}C(O)NR^{22}- (en el que los grupos R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{k}O-, -(CH_{2})_{k}SO_{3}-, un enlace de valencia y k es entre 1 y 12; y
NR^{22}C(O)NR^{22}- (en el que los grupos R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{k}O-, -(CH_{2})_{k}SO_{3}-, un enlace de valencia y k es entre 1 y 12; y
R^{20} es grupo degradable.
El grupo R^{20} se selecciona para que sea
reactivo con sí mismo o con un grupo funcional en el polímero (por
ejemplo en el grupo R^{13}) o a una superficie a recubrir. El
grupo R^{20} es preferiblemente un grupo reactivo seleccionado
del grupo que consiste en un grupo etilénicamente y
acetilénicamente insaturado que contiene radicales; grupos
aldehído; grupos silano y siloxano que contienen uno o más
substituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos
C_{1-4}-alcoxi; hidroxil; amino;
carboxil; epoxi; -CHOHCH_{2}Hal (en el que Hal se selecciona de
átomos de cloro, bromo y yodo); succinimido; tosilato; triflato;
imidazol carbonil amino; opcionalmente grupos triazina sustituidos;
acetoxi; mesilato; carbonil di(ciclo)alquil
carbodiimidoil; isocianato, acetoacetoxi; y oximino. Más
preferiblemente R^{20} comprende un grupo silano que contiene por
lo menos un sustituyente, preferiblemente tres, seleccionados de
átomos de halógeno y grupos
C_{1-4}-alcoxi, que
preferiblemente contienen tres grupos metoxi.
Preferiblemente cada uno de los grupos Y a
Y^{2} se representa por el mismo tipo de grupo, más
preferiblemente siendo cada uno un grupo de tipo acrílico, de la
fórmula H_{2}C=C(R)C(O)-A,
H_{2}C=C(R^{14})C(O)A^{1} o
H_{2}C=C(R^{21})C(O)-A^{2},
respectivamente. Preferiblemente los grupos R, R^{14} y R^{21}
son todos iguales y preferiblemente son H o, más preferiblemente,
CH_{3}. Preferiblemente A, A^{1} y A^{2} son iguales y más
preferiblemente -O-. Preferiblemente B y B^{2} son cadenas rectas
C_{2-6}-alcanediilo.
Preferiblemente los co-monómeros
etilénicamente insaturados comprenden co-monómeros
diluyentes que pueden utilizarse para proporcionar al polímero las
propiedades físicas y mecánicas deseadas. Ejemplos particulares de
co-monómeros diluyentes incluyen alquil
(alc)acrilato que contiene preferiblemente de 1 a 24 átomos
de carbono en el grupo alquilo del grupo éster, tal como metilo
(alc)acrilato o dodecil metacrilato; un dialquilamino
alqui(alc)acrilato, que preferiblemente contiene de 1
a 4 átomos de carbono en cada grupo alquilo de la amina y de 1 a 4
átomos de carbono en la cadena alquileno, por ejemplo
2-(dimetilamino) etil (alc) acrilato; una alquil (alc) acrilamida
que contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo
alquilo del grupo amida; un hidroxialquil (alc) acrilato que
contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo
hidroxialquilo, por ejemplo un 2-hidroxietil (alc)
acrilato gliceril monometacrilato o polietilenglicol
monometacrilato; o un monómero de vinilo tal como lactam
N-vinilo, que contiene preferiblemente de 5 a 7
átomos en el anillo lactam, por ejemplo vinil pirrolidona; estireno
o un derivado de estireno que, por ejemplo, está sustituido en el
anillo fenilo por uno o más grupos alquilo que contienen de 1 a 6
átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y/o por uno o más
halógenos, tal como átomos de flúor, por ejemplo (pentafluorofenil)
estireno.
Otros co-monómeros diluyentes
apropiados incluyen polihidroxilo, por ejemplo azúcar,
(alc)acrilatos y (alc) acrilamidas en los que el grupo
alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo acrilatos,
metacrilatos, etacrilatos, acrilamidas, y metacrilamidas y
etacrilamidas de azúcar. Azúcares apropiados incluyen glucosa y
sorbitol. Co-monómeros diluyentes incluyen
metacriloil glucosa y metacrilato de sorbitol.
Otros diluyentes que pueden mencionarse
específicamente incluyen alquenos polimerizables, preferiblemente de
2-4 átomos de carbono, por ejemplo etileno, dienos
tales como butadieno, anhídridos de ácidos dibásicos etilénicamente
insaturados tales como anhídrido maléico y alquenos
ciano-substituidos, tales como acrilonitrilo.
Monómeros diluyentes particularmente preferidos
son monómeros no iónicos, más preferiblemente
alquil(alc)acrilatos o
hidroxialquil(alc)acrilatos.
Es particularmente deseable incluir hidroxialquil
(alc)acrilatos en combinación con
co-monómeros reactivos que contienen grupos silil
reactivos que incluyen uno o más halógenos o sustituyentes alcoxi.
El grupo hidroxialquilo que contiene el monómero que puede ser
considerado un monómero reactivo aunque también actúa como
diluyente. Dichos grupos silil reactivos son reactivos con los
grupos hidroxi para proporcionar la degradación del polímero tras
el recubrimiento, por ejemplo.
Una combinación particularmente preferida de
monómeros reactivos es
\omega(trialcoxisilil)alquil(met)acrilato
y un
\omega-hidroxialquil(met)acrilato.
Los monómeros pueden comprender, en algunas
realizaciones, un co-monómero fónico. En nuestra
publicación anterior WO-A-9301221 se
describen co-monómeros apropiados.
Preferiblemente el monómero zwitteriónico se
utiliza en la mezcla de monómeros en una proporción molar de por lo
menos un 1%, preferiblemente menos de un 75%, más preferiblemente
en el intervalo entre 5 y 50%, más preferiblemente
10-33%. El co-monómero hidrófobo
generalmente se utiliza en una proporción molar de por lo menos un
2%, preferiblemente por lo menos un 5% o por lo menos un 10%, más
preferiblemente en el intervalo entre 15 a 99%, especialmente de 50
a 95%, más especialmente de 60 a 90%. El monómero degradable se
utiliza preferiblemente en una cantidad molar en el intervalo entre
2 y 33%, preferiblemente de 3 a 20%, más preferiblemente de 5 a 10%
por mol.
El polímero zwitteriónico puede representarse por
la fórmula general IX:
en la que I es de 1 a 75, m es de 0
a 99, n es de 0 a 33 y m + n es de 25 a 99, Y^{3} a Y^{5} son
grupos derivados del Y a Y^{2}, respectivamente, de la
polimerización de la adición iniciada del radical del grupo
etilénico en Y a Y^{2},
y
B y X son tal como se ha definido para la formula
general I,
R^{13} es tal como se ha definido para la
fórmula general VII, y
B^{2} y R^{20} son tal como se ha definido
para la fórmula general VIII.
En el polímero zwitteriónico preferido en el que
Y, Y^{1} y Y^{2} son cada uno grupos acrílicos el polímero tiene
la fórmula general X
donde B, X, R y A son tal como se
ha definido para el compuesto de la fórmula general I, R^{14},
A^{1} y R^{13} son tal como se ha definido para la fórmula
general VII, R^{21}, D^{2}, B^{2} y R^{20} son tal como se
ha definido para la fórmula general VIII y I, m y n son tal como se
ha definido para la fórmula general
IX.
La polimerización se realiza utilizando unas
condiciones apropiadas tal como es conocido en la técnica. Así, la
polimerización implica la catalización de radicales, utilizando
catalizadores térmicos redox que generan radicales libres y/o
radiación actínica (por ejemplo ultravioleta o gamma),
opcionalmente en combinación con fotocatalizadores y/o
catalizadores. El catalizador se utiliza preferiblemente en una
cantidad en el intervalo entre 0,05 y 5% en peso en base al peso de
monómero, preferiblemente una cantidad en el intervalo entre 0,1 y
3%, más preferiblemente en el intervalo entre 0,5 a 2%. El nivel de
catalizador es generalmente más elevado si el monómero incluye
monómero reactivo y el polímero es degradable, por ejemplo de 1 a
20%.
El peso molecular del polímero (cuando es
recubierto, si el polímero es degradable) es entre 1 x 10^{4} y
10^{6}, preferiblemente en el intervalo entre 5 x 10^{4} a 5 x
10^{5} D.
La mezcla de monómeros y la mezcla de monómeros
pueden incluir un diluyente no polimerizable, por ejemplo un
disolvente de polimerización. Dicho disolvente puede proporcionar
la solubilidad y la miscibilidad de los monómeros. El disolvente
puede ser acuoso o no acuoso. El polímero puede recuperarse por
precipitación desde la mezcla de polimerización utilizando un
disolvente de precipitación, o la recuperación puede implicar la
eliminación de cualquier diluyente no polimerizable por
evaporación, por ejemplo.
En la presente invención el término ligeramente
soluble en agua significa que, a temperatura ambiente, la
solubilidad del compuesto en agua es menor de 1 ml. El agente de
inhibición de la reestenosis (fármaco) es preferiblemente un
compuesto que tiene un logP, donde P es el coeficiente de reparto
octanol/agua, de por lo menos 1,5, por ejemplo más de 2.
El fármaco debe tener un logP de por lo menos
1,5, preferiblemente por lo menos 2. Cuando dichos fármacos son
absorbidos en polímeros que tienen los dominios hidrófobos,
observado utilizando la prueba de fluorescencia del pireno, la
interacción tiene lugar, al parecer, afectando a la velocidad de
liberación del fármaco. Se cree que el fármaco hidrófobo se
dividirá preferiblemente en los dominios hidrófobos de una manera
similar al pireno.
Los fármacos preferidos son esteroides,
especialmente estrógenos, especialmente estradiol (E2) y
corticosteroides, especialmente dexametasona (Dex) y
6\alpha-metilprednisolona (MP). El estradiol
tiene un logP de 4,3 y una solubilidad al agua de 0,003 mg/ml; la
MP tiene un logP de 1,42; la Dex tiene un logP de 2,55 y una
solubilidad en agua de 0,01 mg/ml. Otros ejemplos de fármacos
ligeramente solubles en agua que pueden utilizarse en la invención
incluyen estatinas, tales como simvastatina (logP 2,06), y, aunque
menos preferiblemente, lovastatina (logP 1,7) y atorvastatina (logP
1,6).
Preferiblemente, el fármaco debe estar presente
en una cantidad en el intervalo entre 20 y 1000 \mug,
preferiblemente por lo menos 50 \mug, más preferiblemente en el
intervalo entre 100 y 400 \mug, por stent.
Los stents pueden fabricarse en un metal con
memoria de forma, o puede ser elásticamente autoexpansible, por
ejemplo, o ser un stent trenzado. Sin embargo, preferiblemente es
un stent extensible de balón. En la realización de la invención en
la que se dispone una capa superior, la capa superior puede formar
parte de una capa coherente formada tanto sobre un stent como en un
dispositivo de suministro de stent, por ejemplo un balón o catéter
de balón desde el cual se suministra un stent extensible de balón.
En este caso, el de balón puede ir provisto adicionalmente de una
capa que comprende el fármaco, por ejemplo adsorbida sobre partes
de su superficie exterior entre los struts del stent. Dicho
dispositivo puede producirse cargando el stent con fármaco después
de que el stent se haya montado sobre el catéter de la
suministro.
Según otro aspecto de la invención se dispone un
nuevo procedimiento para producir un stent intravascular recubierto
con fármaco que comprende las etapas de:
a) recubrir un cuerpo de stent metálico en sus
paredes internas y externas con un polímero amfifílico
degradable;
b) someter al polímero degradable a unas
condiciones bajo las cuales tiene lugar la degradación para
producir un stent recubierto con polímero que, cuando se hincha con
pireno que contiene agua, presenta dominios hidrófobos que pueden
observarse por fluorescencia de pireno con una relación de
intensidad I3:I1 de por lo menos 0,8;
c) poner en contacto por lo menos la pared
recubierta exterior del stent recubierto con polímero con una
composición de fármaco líquido que comprende un fármaco que inhibe
la reestenosis ligeramente soluble en agua y un disolvente orgánico
en el cual el fármaco se disuelve por lo menos parcialmente y que
es capaz de hinchar el polímero degradado del recubrimiento,
durante un tiempo suficiente para hinchar el recubrimiento de
polímero en la pared exterior, para producir un stent recubierto
con fármaco húmedo en el que el fármaco está presente en una
cantidad de por lo menos 20 \mug por stent;
d) el disolvente orgánico se evapora del stent
húmedo para producir un stent recubierto con fármaco seco.
En el procedimiento de la invención, en la etapa
c), el fármaco puede ser absorbido tanto al polímero como adsorbido
en el proceso de recubrimiento del polímero, de manera que en la
evaporación del disolvente en la etapa d) se forman cristales de
fármaco que son adherentes a la superficie del stent recubierto con
fármaco seco.
En el procedimiento de la invención, el contacto
del stent recubierto con polímero con la composición de fármaco
líquido puede ser por inmersión del stent en un cuerpo del stent,
y/o haciendo fluir, rociando o goteando composición líquida en el
stent con evaporación inmediata de disolvente desde el stent húmedo.
Dichas etapas permiten un buen control de la carga del fármaco en
el stent, y es particularmente útil para formar los cristales de
fármaco en la superficie de polímero.
Aunque el stent puede ir provisto de un
recubrimiento de fármaco en la invención antes de montarse en su
dispositivo de suministro, se prefiere, y es más conveniente, que el
stent vaya montado previamente en su dispositivo de suministro antes
de llevar a cabo la etapa c). A través de este medio, es
principalmente la pared exterior del stent (al contrario que la
pared interior del stent) la que se llega a cubrir con el fármaco.
Aunque este procedimiento generalmente producirá que el fármaco
vaya recubierto sobre la zona de suministro de stent del catéter
de suministro, esto no es, en general, un inconveniente. En algunas
circunstancias puede ser útil que la superficie exterior del
catéter de suministro vaya provista de un recubrimiento de fármaco
que puede suministrarse al tejido adyacente tras la colocación del
stent en uso. El catéter de suministro se encuentra generalmente en
contacto con dicho tejido durante un corto período de tiempo, de
manera que el contacto no se mantiene durante un período de tiempo
prolongado, y se produce un nivel limitado de transferencia de
fármaco desde el balón.
El procedimiento de la invención puede incluir
una etapa de aplicación de una capa superior. En dicho
procedimiento se realiza una etapa adicional e) que consiste
en:
e) aplicar un polímero por lo menos a la pared
exterior del stent recubierto con fármaco seco para formar una capa
superior no biodegradable, biocompatible y semipermeable que
contiene polímero.
En esta realización preferida, en la etapa e) se
prefiere que una composición de recubrimiento superior líquida que
comprenda polímero vaya recubierta en por lo menos la pared exterior
y cure después de que el recubrimiento forme la capa superior. Es
deseable que el recubrimiento líquido sea rociado sobre la pared
exterior del stent, ya que se ha encontrado que este procedimiento
minimiza la eliminación de fármaco previamente aplicado.
La composición de la capa superior, y por
consiguiente, el recubrimiento superior en el producto,
generalmente debe estar substancialmente libre de fármaco.
Preferiblemente está substancialmente libre de otros activos
farmacéuticos aunque en ciertas circunstancias puede ser útil
co-recubrir una mezcla de polímero y otro agente
activo farmacéutico.
Para la realización de la invención en la que la
composición del recubrimiento superior líquido comprende un
polímero degradable del tipo preferido para utilizarlo para formar
el primer polímero amfifílico, la composición del recubrimiento
superior líquido comprende polímero degradable líquido y la etapa de
curado en el procedimiento preferido implica la exposición de la
capa superior a condiciones de degradación.
El curado del polímero degradable puede implicar
la exposición a irradiación, agentes de curado químico,
catalizadores o, más usualmente, una temperatura elevada y/o una
presión reducida para una condensación aceptable en base a
reacciones de degradación. El secado del líquido durante la
composición implica normalmente una temperatura elevada y/o una
presión reducida durante un tiempo suficiente para reducir la
cantidad de disolvente que permanece en el stent a niveles no
detectables o niveles a los que no interferirá con posteriores
etapas del proceso, o con la liberación del fármaco en uso, o ser
tóxico para un paciente al cual se implanta el stent.
Si en el procedimiento preferido, el stent se
carga previamente en su dispositivo de suministro antes de ser
recubierto con fármaco, la capa superior se dispone tanto en el
stent como en la zona de suministro del stent del catéter de
suministro. Preferiblemente la capa superior forma una película
coherente que cubre toda la zona de suministro del stent. Es
preferible que el dispositivo posterior sea esterilizado y sea
envasado en un envase estéril para el almacenamiento antes del uso.
La esterilización puede implicar radiación y, o aplicación de
calor, pero preferiblemente implica contacto con óxido de
etileno.
Si, en el procedimiento preferido, se pone un
stent en contacto con la composición de fármaco líquido mientras
está montado en un dispositivo de suministro, es importante
asegurar que dicho contacto no afecte negativamente a las
propiedades del catéter de suministro. Para un catéter de balón, el
contacto no debe reducir de manera significativa la resistencia a
la rotura del balón. Un catéter de balón preferido utilizado para
suministrar un stent está formado por poliamida. Hemos establecido
que el uso de etanol, metanol o sulfóxido de dimetilo (DMSO) no
daña el balón de modo que esa resistencia a la rotura se reduzca a
un nivel no aceptable. Los ejemplos de disolventes y mezclas de
disolventes incluyen diclorometano (DCM), mezclas de isopropanol y
agua y mezclas DCM/etanol.
El disolvente debe seleccionarse para permitir la
disolución adecuada del fármaco, y el hinchado del recubrimiento
de polímero degradado para permitir la absorción de fármaco en el
cuerpo del polímero. El fármaco que es absorbido en el polímero
será liberado un período de tiempo después de la implantación del
stent. La composición de fármaco líquido puede incluir otros
componentes, tales como modificadores de cristal, polímeros, sales,
ácidos, bases, etc. Puede ser conveniente incluir amfifílico
disuelto, opcionalmente polímero degradable, para conferir
compatibilidad con el polímero en la superficie del stent. Dicho
polímero puede ser idéntico al descrito anteriormente utilizado en
el primer aspecto de la invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
dispone también un stent intravascular que comprende un cuerpo
metálico y un recubrimiento en el cuerpo metálico que comprende un
polímero amfifílico y 17\beta-estradiol.
Preferiblemente, el polímero amfifílico tiene un dominio hidrófobo
observable por fluorescencia de pireno que tiene una proporción de
intensidad I3:I1 de por lo menos 0,8, preferiblemente de
aproximadamente 1,0. Preferiblemente, se incorpora por lo menos 20
\mug de estradiol por stent.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
dispone también un stent intravascular que comprende un cuerpo
metálico y un recubrimiento en el cuerpo metálico que comprende un
polímero amfifílico y
6\alpha-metilprednisolona.
Preferiblemente el polímero amfifílico tiene un
dominio hidrófobo observable por fluorescencia de pireno que tiene
una proporción de intensidad I3:I1 de por lo menos 0,8,
preferiblemente de aproximadamente 1,0. Preferiblemente, se
incorpora por lo menos 20 \mug de MP por stent. Las realizaciones
preferidas de estos aspectos adicionales de la invención están
cubiertas preferiblemente también por los aspectos principales de
la invención y comprenden sus aspectos preferidos y se producen a
través del procedimiento inventivo.
Los presentes inventores han establecido que los
stents de acuerdo con la invención confieren unos mejores
resultados cuantitativos de angioplastia coronaria cuando se
utiliza en animales, una hiperplasia intimal reducida, un aumento
del diámetro del lumen y unos excelentes resultados clínicos en
comparación con stents de control recubiertos de polímero.
Los dibujos se refieren a lo siguiente:
La figura nº 1 compara la proporción I3:I1 de los
espectros de fluorescencia de pireno en distintos entornos (Ej. de
Ref. 1);
La figura nº 2 muestra la cantidad de pireno
retenida en una variedad de recubrimientos de polímero tal como se
determina en el Ejemplo de Referencia 1;
La figura nº 3A compara los espectros de
fluorescencia de pireno en lauril metacrilato y agua;
La figura nº 3B compara los espectros de
fluorescencia de pireno en agua y en dos polímeros amfifílicos (Ej.
de Ref. 1);
Las figuras nº 4a y 4b muestran las velocidades
de liberación reales y teóricas de dexametasona y
17\beta-estradiol de polímeros (Ej. de Ref.
2);
La figura nº 5 muestra el perfil de elución del
estradiol 2 para el Ejemplo 2;
La figura nº 6 muestra el perfil de elución del
estradiol 2 para el Ejemplo 3;
La figura nº 7 muestra el perfil de elución del
estradiol 2 para el Ejemplo 4; y
La figura nº 8 muestra el perfil de elución de
6\alpha-metil prednisolona para el Ejemplo 7.
La presente invención se ilustra en los ejemplos
que se acompañan:
Ejemplo de referencia
1
Se investigaron unos recubrimientos de polímero
zwitteriónico permitiendo que el pireno se difundiese en el
polímero y se estudió el grado al cual queda ocupado, y los efectos
en la proporción de las intensidades de banda de fluorescencia para
ver si exista alguna indicación importante del tipo de entorno
presente.
Se disolvieron recubrimientos de polímero de
interés en un disolvente apropiado (normalmente etanol) a 20
mgml^{1}. La solución se utilizó para cubrir unas cubetas de
fluorescencia de polimetilmetacrilato (PMMA) simplemente vertiendo
en la cubeta, drenando, seguido del curado en un horno a 70ºC
durante la noche. Los polímeros estudiados fueron:
a) un copolímero de una sal interna de
2-metacriloiloxi
etil-2'-trimetilamoniometil fosfato
(MPC): n-butilmetacrilato: hidroxipropil
metacrilato (HPM): trimetoxisililpropilmetacilato (TSM) 29:51:15:5
(en peso)
b) un copolímero de MPC: bencilacrilato: HPM: TSM
29:51:15:5
c) un copolímero de MPC: dodecilmetacrilato (DM):
HPM: TSM: 45:35:15:5
d) un copolímero de MPC: DM: HPM: TSM:
29:51:15:5
e) un copolímero de MPC: DM: HPM: TSM:
15:65:15:5
f) poli
(2-hidroxietilmetacrilato).
Los copolímeros a-e fueron
sintetizados tal como se describe en
WO-A9830615.
Se utilizó pireno de calidad analítica en agua de
alta pureza (8,32 x 10^{-4} M). El espectro de fluorescencia fue
registrado utilizando una longitud de onda de excitación de 335 nm
y fue barrido a partir de 350-440 nm en un
espectrofotómetro de luminiscencia PE LS 50B. La substracción del
espectro de cada recubrimiento en agua fue necesaria para eliminar
la interferencia de una pequeña banda a 380 nm presente en todos
los sistemas de metacrilato.
La información del entorno podría ser obtenida 5
comparando la proporción de la intensidad de los picos a 373 nm
(11) y 383 nm (13) (13/11). Si 13/11 era similar para sistemas de
polímero, la cantidad comparativa de pireno presente podía
estimarse a través de la intensidad máxima de 11; alternativamente,
toda el área máxima puede ofrecer una medida alternativa de la
cantidad comparativa de pireno presente en diferentes
recubrimientos. Fue importante marcar el lado de la cubeta para
asegurar que se conseguía las mismas orientaciones cada vez que se
sustituía en el espectrofotómetro.
La figura nº 3A compara los espectros de
fluorescencia de pireno en lauril metacrilato (dodecil metacrilato)
(8,32 x 10^{-4} M) y agua (8,32 x 10^{-5} M). Para el agua, la
proporción 13/11 es 0,633 (valor de literatura^{1} 0,63) y la
proporción 13/11 para el lauril metacrilato es de 1,029. Esto indica
los muy distintos entornos que podrían esperarse ver en el
recubrimiento de polímero.
La solución de pireno añadida a las cubetas
recubiertas se dejó reposar durante 16 h, la cubeta se vació y se
lavó a fondo con agua de muy alta pureza, se volvió a llenar con
agua de muy alta pureza y se registró el espectro de fluorescencia.
La altura máxima comparativa de 11 se utilizó para estimar las
cantidades relativas de pireno en los recubrimientos. Esto se
repitió para tres cubetas de cada polímero y se tomó el promedio. A
pesar de algunas variaciones entre cubetas, las tendencias fueron
iguales, indicando que las formulaciones del polímero con un
contenido más hidrófobo parecían contener más pireno (figura nº 2).
Esto está en contradicción con los contenidos en agua de estos
materiales que varía en orden opuesto. Por lo tanto, para sistemas
variables, aunque el contenido en agua varíe en el orden c>
d> f> e (88: 40: 38: 27), la intensidad de fluorescencia
final (carga de pireno lograda en el recubrimiento) varía según
e> d> c \geq f. Esto indica que el pireno se asocia
preferiblemente a las zonas hidrófobas del recubrimiento.
La proporción de 13/11 también se estudió (figura
nº 1) y, de nuevo, aquellos polímeros con cadenas hidrófobas
formales mostraron una proporción mayor (indicando un entorno más
hidrófobo para el pireno). Este polímero que contiene la cadena
lateral de bencilo tiene un 13/11 menor de lo esperado, indicando
inicialmente una pobre interacción con el pireno. Sin embargo, la
medición del 13/11 para el pireno en el monómero de acrilato de
bencilo puro mostró que el 13/11 máximo que podría esperarse sería
0,75 (es decir, se produce menos de una variación en la intensidad
fluorescente en este monómero aromático comparado con el monómero
lauril). El recubrimiento PHEMA mostró un 13/11 característico del
pireno en un entorno acuoso (figura nº 3A), sugiriendo que no
existía dominio hidrófobo formal.
Ejemplo de referencia
2
Existen ejemplos de liberación de terapéuticos
mediante stents que se basan en la baja solubilidad en agua del
agente activo para conseguir una baja velocidad de liberación, es
decir, contando con una liberación extendida de fármaco en una baja
solubilidad del fármaco en agua. Sin embargo, si se traza un
gráfico de solubilidad respecto al tiempo de liberación (T90%), la
relación es sumamente baja (R^{2}= 0,006) indicando que la
solubilidad por sí misma no justifica las características de
liberación observadas.
Esto puede ser modelado además comparando la
liberación teórica de fármaco en un volumen conocido de agua
simplemente en base a su solubilidad y comparando esto con su
perfil de liberación real a partir del sistema de polímero en el
mismo volumen de elución. Suponiendo que se disponen 100 \mug del
fármaco en una superficie, y que el fármaco está eluído en 5 ml de
solución, y entonces en varios puntos arbitrarios, se extrae 1 ml, y
se añade 1 ml de una nueva solución, los perfiles de disolución
para distintos fármacos podría calcularse y podría compararse con
datos experimentales obtenidos de la misma manera. La variación
entre lo calculado y lo observado podría atribuirse a la interacción
con la matriz de polímero.
Esto se ilustra claramente en las figuras nº 4a y
b. Aquí, la liberación teórica de dexametasona (que tiene un log
P, donde P es el coeficiente de reparto entre octanol y agua, de
2,55) y estradiol se han calculado y trazado en el gráfico
(diamantes/círculos) en base a la solubilidad del compuesto y al
volumen de agua en el que está siendo eluído. (A continuación se
dan detalles de más estudios de carga y elución de stents
recubiertos con polímero). La diferencia entre esta línea y los
datos observados (cuadrados) es el grado de interacción del
compuesto con los dominios hidrófobos dentro del recubrimiento de
polímero que, en este caso, es el polímero d) del Ej. de Ref. 1. Es
la interacción lo que prolonga la liberación del compuesto y ofrece
cierta capacidad para controlar el suministro de fármaco a su
entorno circundante.
Se dispusieron stents de 15 mm BiodivYsio DD
provistos de un recubrimiento degradado tanto en las paredes
internas como en las externas de copolímero d) utilizado en el
Ejemplo de Referencia 1 con un recubrimiento de fármaco,
sumergiéndolos en una solución de 20 mg/ml de estradiol durante 30
minutos, sacando los stents de la solución y secando con mecha sobre
un tejido, dejándolos secar después durante 2 horas a temperatura
ambiente. La carga
total de fármaco se midió por medio de HPLC, y se encontró que estaba en el intervalo entre 45 y 65 \mug por stent.
total de fármaco se midió por medio de HPLC, y se encontró que estaba en el intervalo entre 45 y 65 \mug por stent.
Se recubrieron stents de 18 mm BiodivYsio
montados previamente en su catéter de suministro de balón por
inmersión del balón y el stent en un volumen de 20 mg/ml de una
solución de estradiol en etanol durante 5 minutos, extrayendo y
secando durante 5 minutos, pipeteando después 10 \mul de la
solución de fármaco sobre el stent/balón y dejando secar durante 1
minuto, repitiéndose esta etapa de pipeteado y secado una vez, con
un período de secado de 10 minutos final. Los balones se inflaron,
se desinflaron y se sacaron los stents. El nivel de fármaco en
cada stent y balón se determinó utilizando HPLC. El nivel de
fármaco en los stents se encontraba en el intervalo entre 225 y 250
\mug por stent, y la cantidad en cada balón era de
aproximadamente 190 a 220 \mug.
El procedimiento del ejemplo 1.2 se repitió con
el stent montado previamente en un balón de 3 mm o 4 mm de diámetro.
Para el sistema de balón de 4 mm, el nivel medio de fármaco era de
240 con un intervalo para 3 muestras de 229-254
\mug, proporcionando una distribución de área de 2,4,
\mug/mm^{2} (intervalo 2,3 a 2,6). Para el sistema de balón de 3
mm la carga media por stent era de 2,59 \mug con un intervalo
para 5 muestras de 243-276 \mug. La distribución
de área es de 2,6 \mug/mm^{2} (intervalo
2,4-2,8).
Se llevaron a cabo estudios de elución a 25ºC
durante hasta 1 hora en PBS agitada lentamente. Esto se hizo
colocando stents DD de 15 mm cargados con estradiol del Ejemplo 1.1
individualmente en viales que contienen 5 ml de una solución salina
de fosfato tamponada (PBS) sobre unos rodillos. A distintos
intervalos de tiempo hasta 7 horas se extrajo una alícuota de 1 ml
y se sustituyó por 1 ml de una nueva PBS. Los stents y las
alícuotas de agua fueron medidos para obtener la cantidad de
fármaco eluído y la cantidad de fármaco que permanece en los
stents. Los resultados se muestran en la figura nº 5. Puede
apreciarse que durante la primera hora el estradiol fue eluído
relativamente más rápidamente que el resto del tiempo y a 4 horas
todavía había un 62% de estradiol que todavía permanecía en el
stent.
Se evaluó el perfil de elución para el
17\beta-estradiol, figura nº 6 de los stents
producidos en el ejemplo 1.1, utilizando una prueba in vitro
en la cual se agitaron enérgicamente cinco stents en un gran
volumen (1000 ml) de solución salina PBS a 37ºC. Esta prueba
demuestra que el stent es capaz de una liberación sostenida de
17\beta-estradiol en una duración de por lo menos
varias horas. Se extrajeron alícuotas de buffer en distintos puntos
de tiempo en un período de 24 horas y se analizó el contenido de
17\beta-estradiol. Los resultados se muestran en
la figura nº 6. Cuando se trasladan a condiciones in vivo,
se prevé que el perfil de liberación se encuentre en un período de
tiempo prolongado.
La elución de estradiol se examinó en un sistema
de flujo a 37ºC y se evaluó en un período de 8 horas. La PBS se
mantuvo a 37ºC en seis recipientes agitados (500 ml cada uno) en un
baño de agua. Se conectó un tramo de tubo de silicona (de 3 mm de
diámetro interior) desde cada depósito a una de las seis cámaras
del stent (4 mm de diámetro interior y 80 mm de largo) y de nuevo
al depósito respectivo a través de una bomba peristáltica. El
sistema era bombeado utilizando un caudal de 100 ml/min para
alcanzar una temperatura de equilibrio de 37ºC. El flujo se detuvo
y se colocaron dos stents de 15 mm cargados con estradiol, cargados
como en el Ejemplo 1, en cada una de las seis cámaras del stent, y
el flujo volvió a iniciarse. Se sacó entonces un stent en distintos
períodos de tiempo y se secaron con mecha. Se utilizaron para medir
la cantidad de estradiol que permanece en el stent. Los resultados
se muestran en la figura nº 7. Esto demuestra que en este modelo
el estradiol fue eluído de una manera relativamente más rápida que
en los 5 ml de PBS agitada del Ejemplo 2. Debido a que el volumen
total de PBS que pasa por los stents en el modelo de flujo es de
500 ml, es probable que durante todo el período de tiempo la
velocidad de desorción del fármaco desde el stent sea mayor que la
velocidad de absorción desde el entorno. Esta condición no puede
aplicarse al procedimiento sin flujo.
Este estudio investigó los efectos agudos y a
corto plazo del uso de stents de 18 mm cargados con estradiol
(17\beta) producido generalmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 1 anterior (es decir, cargados con fármaco mientras se
encuentra montado en el balón utilizando una única etapa de
inmersión o bien un procedimiento de carga de múltiples etapas) en
arterias de cerdo. Para el estudio existieron 3 ramas: 1) el
control, utilizando el stent BiodivYsio de 18 mm recubierto con un
no fármaco con el recubrimiento de polímero del ejemplo de
referencia 1, 2) una baja dosis de estradiol (aproximadamente
45-65 \mug por stent) empleando el procedimiento
de una sola carga del ejemplo 1.1, y 3) una dosis alta
(aproximadamente 225-250 \mug por stent) empleando
el procedimiento de carga de múltiples etapas (Ej. 1.2).
A cada uno de un total de 6 animales se les
implantaron tres stents, uno a cada control, dosis baja y alta, un
stent en cada una de las tres arterias coronarias. Se utilizó una
proporción balón:arteria de aproximadamente 1,25:1 (en el intervalo
(1,2-1,3):1), y el sobredimensionado se diseñó para
provocar una lesión a la pared de la arteria produciendo una
formación neointimal similar a la que se produce en arterias
coronarias humanas con stent.
Un mes después de la implantación se realizaron
observaciones mediante un angiograma coronario cuantitativo (QCA)
del diámetro medio del lumen (MLD). A continuación, los resultados
se evaluaron mediante un análisis histomorfométrico de formación de
hiperplasia intimal y áreas luminales del vaso, así como para la
magnitud de la reendotelialización. Los resultados se muestran en
la tabla 1.
El estudio mostró una reducción de un 40% del
área intimal en los stents cargados con
17\beta-estradiol de "alta dosis" comparado
con stents de control (p< 0,05), véase figura nº 4. Existió
también una reducción en la relación área intimal/escala de daño en
el grupo 17\beta-estradiol de "alta dosis"
comparado con stents de "control" (1,32 \pm 0,40 mm^{2}
frente a 1,96 \pm 0,32 mm^{2}, para
17\beta-estradiol frente al control,
respectivamente, P <0,01). No existió una diferencia
significativa en la escala de gravedad para todas las ramas de
estudio.
Se notó una tendencia para el área luminal en la
cual existía un aumento en el área luminal con un aumento en la
dosificación.
Las escalas de reendotelialización fueron
elevadas para todos los tres brazos de estudio, sugiriendo que el
17\beta-estradiol no inhibe el proceso
curativo.
Ejemplo
6a
En stents BiodivYsio DD de 15 mm, provistos de un
recubrimiento degradable en las paredes interiores y exteriores de
copolímero d) utilizado en el Ejemplo de Referencia 1, se dispuso
una capa de fármaco sumergiéndolos en una solución de 12,35 mg/ml
de 6\alpha-metilprednisolona (MP) durante 5
minutos, se extrajeron los stents de la solución y se secaron con
mecha en un tejido dejándolos secar después durante por lo menos 1
hora a temperatura ambiente. La carga total de fármaco se midió
disponiendo el stent en etanol (9,0 ml) y se sonicó durante 30
minutos. La concentración en el etanol se determinó por W en 246,9
nm comparado con estándares. Se encontró que la carga estaba en el
intervalo entre 30 y 40 \mug por stent.
Se recubrieron stents de 18 mm BiodivYsio
recubiertos con el polímero degradado d) en ambas paredes montado
previamente en su catéter de suministro de balón sumergiendo el
balón y el stent en un volumen de una solución de 12,0 mg/ml de MP
en etanol durante 5 minutos, extrayendo y secando durante 5
minutos, pipeteando después 10 \mul de la solución de fármaco en
el stent/balón y dejando secar durante 1 minuto, repitiéndose esta
etapa de pipeteado y secado tres veces, con un período de secado 10
minutos final. Los balones se inflaron, se desinflaron y los
stents se extrajeron. El nivel de fármaco en cada stent se
determinó utilizando la técnica descrita anteriormente. El nivel de
fármaco en los stents se encontraba en el intervalo entre 250 y 300
\mug por stent.
Se llevaron a cabo unos estudios de elución a
25ºC durante hasta 1 hora en PBS suavemente agitada. Esto se
realizó disponiendo stents DD de 15 mm cargados individualmente con
MP de los ejemplos 6.1 y 6.2 en viales que contenían 5 ml de una
solución salina tamponada de fosfato (PBS) en unos rodillos. A
distintos intervalos de tiempo se extrajo 1 ml de alícuota y se
sustituyó por 1 ml de una nueva PBS. Los stents y las alícuotas de
agua se midieron, para dar la cantidad de fármaco eluido y la
cantidad de fármaco que permanecía en los stents. Los resultados se
muestran en figura nº 8.
Este estudio investigó los efectos agudos y a
corto plazo del uso de stents de 18 mm cargados con MP y
dexametasona producidos generalmente tal como se ha descrito en
Ejemplo 1 anterior (es decir, cargado con un fármaco mientas se
encuentra montado en el balón utilizando el procedimiento de etapa
de inmersión única del ejemplo 1.1) o el procedimiento de carga de
múltiples etapas del ejemplo 1.2 en arterias de cerdos. En el
estudio existieron 4 ramas: 1) el control, utilizado stents DD de
18 mm BiodivYsio recubiertos sin fármaco (que se recubre con
polímero d), 2) una baja dosis de Dex (aproximadamente 95 \mug
por stent) utilizando el procedimiento de etapa de inmersión única,
3) una alta dosis de Dex (aproximadamente 265 \mug por stent)
utilizando el procedimiento de carga de múltiples etapas, y 4) alta
dosis de MP producida tal como se ha descrito en el ejemplo 6.2
(270 \mug aproximadamente por stent por stent).
Se implantaron stents en las arterias de cerdo
durante 5 días, se explantaron, y después se evaluó la inflamación
mediante tinción de H y E y los resultados se marcaron
histopatológicamente y morfométricamente en una escala
arbitraria.
A partir de nueve mediciones para cada punto de
datos se obtuvieron los siguientes resultados: (valores p en
paréntesis en la tabla), 1= sin diferencia, 0,05= un 95% de
confianza de una diferencia), véase tabla 2.
\hskip0.2cm* indica una diferencia estadísticamente importante del control (p = 0,05)
Los resultados de los ejemplos 6 y 8 demuestran
que los stents de altas dosis muestran una tendencia hacia unos
mejores resultados.
Se implantaron stents cargados con dexametasona
(baja Dex) descritos en el ejemplo 8 en arterias coronarias de
cerdos durante 30 días. Transcurrido este tiempo los animales
fueron sacrificados y las secciones de las arterias con stent
fueron extraídas y fijadas. El vaso fue cortado longitudinalmente y
se abrió para exponer la superficie interna que había sido
recubierta por rociado y se observó mediante SEM. El SEM reveló que
la superficie interna del vaso había sido completamente
reendotelializada en los struts del stent.
Estudio de anti-reestenosis con
stent BiodivYsio de elución de dexametasona (STRIDE) que es un
estudio prospectivo en múltiples centros realizado en 7 centros en
Bélgica con 71 pacientes. El principal objetivo de este estudio era
evaluar la proporción de pacientes con reestenosis binaria tras 6
meses de recibir un stent BiodivYsio cargado con dexametasona, es
decir, producido a través de la misma técnica que el stent de baja
Dex descrito en el ejemplo 8. Los objetivos secundarios eran
evaluar la incidencia de trombosis sub(aguda) 30 días post
procedimiento y la incidencia de ECAM (muerte, infarto de miocardio
recurrente o revascularización de la lesión tratada dirigida
clínicamente) a 30 días y 6 meses post procedimiento.
Se pusieron bajo investigación stents BiodivYsio
de 11, 15, 18 y 28 mm por 3,0 a 4,0 mm de diámetro cargados con
dexametasona. En este ejemplo se muestran datos de 30 días para 71
pacientes (conjunto de análisis de seguridad). No se han alcanzado
todavía otros criterios de valoración y por lo tanto no se
describirán.
En el estudio se inscribieron 71 pacientes (79%
varones) con una altura media de 170 cm y un peso de 79 Kg. Un 63%
de los pacientes presentaban un historial de hipercolesterolemia y
un 69% había fumado o actualmente eran fumadores. Un 47% de los
pacientes padecían enfermedad multivaso y un 44% presentaban un
historial de IM previo. Los vasos/lesiones tratados se encontraban
en las siguientes categorías:
La longitud media de la lesión tratada era de 9
mm. La mayoría de los pacientes tenía un stent implantado de 15 mm
(34%) o de 18 mm (39%).
A los 30 días del seguimiento dos pacientes
tuvieron un ECAM (1 paciente falleció un día post procedimiento
tras una embolia coronaria siguiente y 1 paciente tuvo un IM sin
onda Q) (tabla 3). Tres pacientes tuvieron eventos adversos serios
que no estaban relacionados con el tratamiento del estudio.
El éxito del dispositivo técnico definido como un
stent implantado con éxito pretendido como el primer stent fue de
un 95%. El éxito del dispositivo clínico definido como éxito del
dispositivo técnico en ausencia de ECAM a la descarga se logró en
un 94% de los pacientes.
Los datos presentados en este análisis
provisional inicial sugieren que la presencia de dexametasona en el
recubrimiento no está asociada a una mayor incidencia de la ECAM o
a eventos adversos serios y que el stent BiodivYsio de Dexametasona
es seguro a corto plazo para el uso en pacientes.
Ejemplo de referencia
3
Para cargar el stent DD montado previamente (en
un catéter de suministro de balón (balón formado a partir de una
mezcla de nailon)) con un fármaco no soluble en agua, la
combinación stent/sistema de suministro debe sumergirse en la
solución de fármaco. El objetivo de este experimento era verificar
si el disolvente tenía un efecto perjudicial en los balones. Unos
stents BioDivYsio montados previamente se colocaron en un
disolvente durante unos minutos y después se dejaron secar con aire
hasta 5 minutos. Después se evaluaron las propiedades mecánicas del
balón por medio de una prueba de presión de rotura.
Las muestras se conectaron a una bomba de presión
y a un indicador y se aplicó una presión positiva de 1 atm
(10^{5} Pa) y se dejó durante 30 segundos. La presión aumentó en
1 atm (10^{5} Pa) cada 30 segundos hasta que el stent se desplegó
totalmente, es decir, no existía ningún pliegue o doblez en el
balón.
Después se aumentó la presión a 16 atm, que es la
presión de estallido nominal para el sistema de balón, y se
mantuvo durante 30 segundos. Después se aumentó la presión en
etapas de 1 atm y se mantuvo durante 30 segundos en cada etapa,
hasta que el balón estalló. Los resultados se muestran en la tabla
2.
Ninguno de los disolventes produce efectos
perjudiciales sobre el balón. La opción de un disolvente de carga
de fármaco está asociada, por lo tanto, a la velocidad de secado y
a la toxicidad del disolvente, la solubilidad del fármaco, y la
capacidad del polímero para hincharse.
Claims (26)
1. Stent intravascular que comprende un cuerpo
metálico que tiene un recubrimiento que comprende polímero y por lo
menos 20 \mug por stent de un agente que inhibe la reestenosis en
el que el agente que inhibe la reestenosis es un fármaco
ligeramente soluble en agua y el polímero del recubrimiento es un
polímero amfifílico degradado que, cuando se hincha con pireno que
contiene agua, presenta dominios hidrófobos observables por
fluorescencia de pireno que tienen una proporción de intensidad
I3:I1 de por lo menos 0,8.
2. Stent según la reivindicación 1,
caracterizado en que por lo menos en la pared exterior del
stent el recubrimiento comprende una capa de dicho polímero
amfifílico en la cual está absorbido el fármaco.
3. Stent según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, caracterizado en que el polímero del
recubrimiento, cuando está hinchado con pireno que contiene agua,
presenta dominios hidrófobos observables por una proporción I3:I1
de aproximadamente 1.
4. Stent según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado en que el polímero amfifílico
comprende, como grupos que confieren hidrofilicidad, grupos
zwitteriónicos.
5. Stent según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado en que el polímero amfifílico
comprende, como grupos que confieren hidrofobicidad, grupos
colgantes hidrófobos seleccionados de
C_{4-24}-alquilo, -alquenilo y
-alquinilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse por uno o
más átomos de flúor, arilo, C_{7-24} aralquilo,
oligo (C_{3-4} alcoxi)alquil y grupos
siloxano.
6. Stent según la reivindicación 4 y la
reivindicación 5, caracterizado en que el polímero está
formado a partir de monómeros etilénicamente insaturados que
incluyen un monómero zwitteriónico y un monómero hidrófobo que
tienen dicho grupo hidrófobo.
7. Stent según la reivindicación 6,
caracterizado en que los monómeros etilénicamente
insaturados incluyen uno o más monómeros reactivos que tienen un
grupo reactivo colgante capaz de formar enlaces cruzados
intermoleculares.
8. Stent según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, caracterizado en que el monómero
zwitteriónico tiene la fórmula general I:
IYBX
donde
B es una cadena recta o ramificada de alquileno
(alcanediilo), alquilenooxaalquileno u alquilen
oligo-oxaalquileno que opcionalmente contiene uno o
más átomos de flúor hasta en incluyendo cadenas perfluoradas o, si
X o Y contiene un átomo de carbono terminal unido a B, un enlace
del valencia;
X es un grupo zwitteriónico; e
Y es grupo polimerizable etilénicamente
insaturado de seleccionado de
CH_{2}=C(R)CH_{2}O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R)OC(O)-,
CH_{2}=C(R)O-,
CH_{2}=C(R)CH_{2}OC(O)N(R^{1})-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{}2)CH_{2}C(O)O-,
R^{2}OOCCR=CRC(O)O-, RCH=CHC(O)O-, RCH=C(COOR^{}2)CH_{2}C(O)O-,
donde:
R es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{1} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo o R^{1} es
-B-X donde B y X son tal como se han definido
anteriormente; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
A es -O- o -NR^{1}-;
K es un grupo
-(CH_{2})_{p}OC(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)-,
-(CH_{2})_{p}C(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)O-,
-(CH_{2})_{p}OC(O)NR^{3}-,
-(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)NR^{3}- (donde
los grupos R^{3} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO_{3}-, u,
opcionalmente en combinación con B, un enlace de valencia
p es de 1 a 12; y
R^{3} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo.
9. Stent según la reivindicación 8,
caracterizado en que el grupo catiónico X es una amina.
10. Stent según la reivindicación 9,
caracterizado en que el grupo catiónico es un grupo de
amonio cuaternario.
11. Stent según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10 caracterizado en que el grupo
aniónico X se selecciona de sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato
y carboxilato, y es preferiblemente un diéster de fosfato.
12. Stent según la reivindicación 11,
caracterizado en que X se selecciona de los grupos de la
fórmula general V:
donde los grupos X y X^{4}, que
son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un enlace de
valencia, preferiblemente -O-, y W^{+} es un grupo que grupo
catiónico comprende de amonio, fosfonio o sulfonio y una grupo que
une los grupos aniónico y catiónico que preferiblemente es un grupo
de C_{1-12}
alcanediil.
13. Stent según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 12, caracterizado en que el monómero
hidrófobo tiene la fórmula general VII
VIIY^{1}R^{13}
donde Y^{1} se selecciona
de
CH_{2}=C(R^{14})CH_{2}O-,
CH_{2}=C(R^{14})CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{14})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{14})O-,
CH_{2}=C(R^{14})CH_{2}OC(O)N
(R^{15})-, R^{16}OOCCR^{14}=CR^{14}C(O)O-, R^{14}CH=CHC(O)O-, R^{14}CH=C(COOR)CH_{2}C(O)-O-,
(R^{15})-, R^{16}OOCCR^{14}=CR^{14}C(O)O-, R^{14}CH=CHC(O)O-, R^{14}CH=C(COOR)CH_{2}C(O)-O-,
donde
R^{14} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{15} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo o R^{15} es R^{13};
R^{16} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
A^{1} es -O- o -NR^{15} -; y
K^{1} es un grupo
-(CH_{2})_{q}OC(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)O-,
(CH_{2})_{q}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)-,
-(CH_{2})_{q}C(O)NR^{17}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)O-,
-(CH_{2})_{q}OC(O)NR^{17}-,
-(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)NR^{17}- (donde
los grupos R^{17} son iguales o diferentes),
-(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{q}SO_{3}-, o un
enlace de valencia
p es de 1 a 12;
y R^{17} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
y R^{13} es el grupo hidrófobo.
14. Stent según la reivindicación 13,
caracterizado en que R^{13} se selecciona de
a) grupos C_{4-18} alquilo;
b) arilo y aralquilo; y
c) un grupo siloxano
-(CR^{18}_{2})_{q} (SiR^{19}_{2})
(OSiR^{19}_{2})_{pp}R^{19} en el que cada grupo
R^{18} es igual o diferente y es hidrógeno o alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, o aralquilo, por ejemplo bencilo o fenetilo,
cada grupo R^{19} es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, qq es de
1 a 6 y pp es de 0 a 49.
15. Stent según la reivindicación 12,
caracterizado en que cada monómero reactivo tiene la fórmula
general VIII
VIIIY^{2}B^{2}R^{20}
donde
B^{2} es una cadena recta o ramificada de
alquileno, oxaalquileno u oligo-oxaalquileno que
opcionalmente contiene uno o más átomos de flúor hasta e incluyendo
cadenas perfluoradas, o B^{2} es un enlace de valencia;
Y^{2} es un grupo etilénicamente insaturado
polimerizable seleccionado de
CH_{2}=C(R^{21})CH_{2}-O-,
CH_{2}=C(R^{21})CH_{2}OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{21})OC(O)-,
CH_{2}=C(R^{21})O-,
CH_{2}=C(R^{21})CH_{2}OC(O)N
(R^{22})-, R^{23}OOCCR^{21}=CR^{21}C(O)O-, R^{21}H=CHC(O)O-, R^{21}H=C(COOR^{23})CH_{2}C(O)O-
(R^{22})-, R^{23}OOCCR^{21}=CR^{21}C(O)O-, R^{21}H=CHC(O)O-, R^{21}H=C(COOR^{23})CH_{2}C(O)O-
donde
R^{21} es hidrógeno o
C_{1}-C_{4} alquilo;
R^{23} es hidrógeno, o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo;
A^{2} es -O- o -NR^{22}-;
R^{22} es hidrógeno o un grupo
C_{1}-C_{4} alquilo o R^{22} es un grupo
B^{2}R^{20};
K^{2} es un grupo
-(CH_{2})_{k}OC(O)-,
-(CH)_{k}C(O)O-,
-(CH_{2})_{k}OC(O)O-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-,
-(CH_{2})_{k}OC (O)O-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-,
-(CH_{2})_{k}C(O)NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)O-,
(CH_{2})_{k}OC(O)NR^{22}-,
-(CH_{2})_{k}
NR^{22}C(O)NR^{22}- (donde los grupos R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{k}O-, -(CH_{2})_{k}SO_{3}-, un enlace de valencia y k es de 1 a 12; y
NR^{22}C(O)NR^{22}- (donde los grupos R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{k}O-, -(CH_{2})_{k}SO_{3}-, un enlace de valencia y k es de 1 a 12; y
R^{2} es un grupo degradable.
16. Stent según la reivindicación 15,
caracterizado en que R^{20} se selecciona del grupo que
consiste en un grupo etilénicamente y acetilénicamente insaturado
que contiene radicales; grupos aldehído; grupos silano y siloxano
que contienen uno o más substituyentes seleccionados de átomos de
halógeno y grupos C_{1-4}-alcoxi;
hidroxil; amino; carboxil; epoxi; -CHOHCH_{2}Hal (en el que Hal
se selecciona de átomos de cloro, bromo y yodo); succinimido;
tosilato; triflato; imidazol carbonil amino; opcionalmente grupos
triazina sustituidos; acetoxi; mesilato; carbonil
di(ciclo)alquil carbodiimidoil; isocianato,
acetoacetoxi; y oximino, preferiblemente R^{20} comprende un
grupo silano que contiene por lo menos uno, preferiblemente tres,
sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos
C_{1-4}-alcoxi, conteniendo, más
preferiblemente, tres grupos metoxi.
17. Stent según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente
que inhibe la reestenosis tiene un logP (donde P es el coeficiente
de reparto entre el octanol y agua) en el intervalo entre 1,2 y
4,5, preferiblemente en el intervalo entre 1,4 y 4.
18. Stent según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente
que inhibe la reestenosis es un esteroide, preferiblemente un
estrógeno, por ejemplo 17\beta-estradiol, o un
corticosteroide, tal como
6\alpha-metilprednisolona o dexametasona.
19. Stent según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente
que inhibe la reestenosis se encuentre presente preferiblemente en
una cantidad en el intervalo entre de 20 y 1000 \mug,
preferiblemente de 50 a 500 \mug, más preferiblemente más de 100
\mug, por stent.
20. Procedimiento para producir un stent
intravascular recubierto con fármaco que comprende las etapas
de:
a) recubrir un cuerpo de stent metálico en sus
paredes internas y externas con un polímero amfifílico
degradable;
b) someter el polímero degradable a unas
condiciones bajo las cuales tiene lugar la degradación para
producir un stent recubierto con polímero que, cuando se hincha con
pireno que contiene agua, presenta dominios hidrófobos que pueden
observarse por fluorescencia de pireno con una relación de
intensidad I3:I1 de por lo menos 0,8;
c) poner en contacto por lo menos la pared
exterior recubierta del stent recubierto con polímero con una
composición de fármaco líquido que comprende un agente que inhibe
la reestenosis ligeramente soluble en agua como fármaco y un
disolvente orgánico en el cual el fármaco se disuelve por lo menos
parcialmente y que es capaz de hinchar el polímero degradado del
recubrimiento, durante un tiempo suficiente para hinchar el
recubrimiento de polímero en la pared exterior, para producir un
stent recubierto con fármaco húmedo en el que el fármaco está
presente en una cantidad de por lo menos 20 g por stent;
d) evaporar el disolvente orgánico del stent
húmedo para producir un stent recubierto con fármaco seco.
21. Procedimiento según la reivindicación 20,
caracterizado en que,en la etapa c), el fármaco es absorbido
tanto al polímero como adsorbido en la superficie del recubrimiento
del polímero, de manera que, en la evaporación del disolvente en la
etapa d) se forman cristales de fármaco que son adherentes a la
superficie del stent recubierto con fármaco seco.
22. Procedimiento según la reivindicación 20 o 21
caracterizado en que, en la etapa c) el contacto es por
inmersión del stent recubierto con polímero en la composición
líquida, opcionalmente de manera repetida.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, caracterizado en que en la etapa
c) el contacto incluye hacer fluir, rociar o gotear la composición
líquida en el stent e inmediatamente permitir la evaporación de
disolvente desde el stent húmedo.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23 caracterizado en que el stent,
entre las etapas b) y c), se monta en la sección de suministro del
stent de un catéter de suministro, de manera que la sección de
suministro del stent queda también en contacto con la citada
composición de fármaco líquida.
25. Procedimiento según la reivindicación 24,
caracterizado en que el catéter de suministro es un catéter
de balón en el que el balón está formado de poliamida, y en el que
el disolvente orgánico de la composición de fármaco líquida se
selecciona del grupo que consiste en diclorometano,
dimetilsulfóxido, C_{1-4} alcohol y sus
mezclas.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 25, caracterizado en que presenta
la(s) otra(s) característica(s) de cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 19.
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