ES2249576T3 - Aporte de medicamento desde stents. - Google Patents

Abstract

Stent intravascular que comprende un cuerpo de metal con un revestimiento que incluye un polímero y un agente inhibidor de restenosis en el cual el agente inhibidor de restenosis es un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ligeramente soluble en agua (MMPI) y el polímero en el revestimiento es un polímero anfifílico reticulado.

Description

Aporte de medicamento desde stents.

La presente invención se refiere al suministro de medicamentos de stents revestidos con polímero. En particular la invención se refiere al suministro de inhibidores de metaloproteinasa de matriz, para la inhibición de la restenosis después de la implantación de stent en el tratamiento de enfermedad cardiovascular.

Una causa principal de mortalidad en el mundo desarrollado es la enfermedad cardiovascular. La enfermedad coronaria es del mayor interés. Pacientes que sufren esta enfermedad normalmente tienen estrechamiento en una o más arterias coronarias. Un tratamiento es el stenting coronario, que implica la colocación de un stent en el lugar del cierre arterial agudo. Este tipo de cirugía se ha demostrado efectiva en la restauración de la permeabilidad vascular y en la reducción de la isquemia miocardial. Sin embargo la exposición de los stents metálicos usados actualmente al flujo sanguíneo puede provocar la formación de trombos, proliferación de células del músculo liso y oclusión trombótica aguda del stent.

Se han desarrollado revestimientos no trombogénicos y antitrombogénicos para stents. Un tipo de stent expandible por balón ha sido revestido con polímeros que tienen grupos zwitteriónicos dependientes, específicamente grupos fosforilcolina (PC), generalmente descritos en WO-A-93/01221. Una incorporación especialmente exitosa de estos polímeros adecuada para usar en stents expandibles por balón se ha descrito en WO-A-98/30615. Los polímeros revestidos sobre el stent tienen grupos reticulables dependientes que son posteriormente reticulados por exposición a condiciones adecuadas, generalmente calor y/o humedad. Específicamente un grupo trialcoxisililalquil reacciona con grupos dependientes del mismo tipo y/o con grupos hidroxialquil para generar reticulados intermoleculares. Los revestimientos conducen a una reducción de la trombogenicidad.

Fischell, T.A. en Circulation (1996) 94: 1494-1495 describe pruebas llevadas a cabo en varios stents revestidos de polímero. Un revestimiento de polímero uniforme más fino, de un grosor de 23 pm, se observó que tenía un mejor comportamiento que una capa más gruesa relativamente no uniforme de un grosor entre 75 y 125 \mum. Los revestimientos más gruesos son además descritos por Van der Giessen, WJ et al en Circulation: 1996:94:1690-1697.

Se ha sugerido utilizar revestimientos en stents como depósitos para agentes activos farmacéuticamente deseados para suministro local.

En US-A-5380299 se proporciona a un stent un revestimiento de un compuesto trombolítico y opcionalmente una capa exterior de un compuesto antitrombótico. El stent puede estar prerrevestido con una "imprimación" como éster o nitrato de celulosa.

Otros stents que contienen medicamentos y revestimientos de stent son descritos por Topol y Serruys en Circulation (1998) 98:1802-1820.

McNair et al. en Proceedings of the International Symposium on Controlled Release Bioactive Materials (1995) 338-339 describen investigaciones in vitro de liberación de medicamentos modelo, cafeína, dicloxacilina y vitamina B12, desde polímeros de hidrogel con grupos de fosforilcolina dependientes. La alteración de la proporción hidrofílica/hidrofóbica de la (hidrofílico) fosforilcolina monómero 2-metacriloiloxietil fosforilcolina, (HEMA-PC) y un comonómero hidrofóbico y reticulado del polímero permite la preparación de polímeros con contenidos de agua al dilatarse entre 45 y 70 wt%. El reticulado se consigue mediante la incorporación de un monómero reactivo 3-cloro-2-hidroxipropilmetacrilato. Las pruebas se han llevado a cabo sobre membranas dilatadas en soluciones medicamentosas acuosas a 37°C. Los índices de liberación de los medicamentos modelo están influidos por el tamaño molecular, la subdivisión del soluto y el grado de dilatación del polímero. La dicloxacilina ha resultado tener la mayor semivida para liberar de lo que su tamaño molecular indicaría, y el perfil de liberación no parecía ser Fickian.

McNair et al., en Medical Device Technology, Diciembre 1996, 16-22, describen tres series de experimentos. En uno, polímeros formados por HEMA-PC y lauril metacrilato reticulado tras el revestimiento por medios no especificados son correvestidos con medicamentos sobre los stents. Se determinaron los índices de liberación de dexametasona del stent, aparentemente en un entorno circundante acuoso. La liberación de medicamento de membranas fundidas, como revestimientos modelo, mostró que el índice de liberación obedecía a los principios de difusión Fickian, para solutos hidrofílicos. En la tercera serie de pruebas, un revestimiento de polímero no reticulado, libre de medicamento, revestido sobre un stent, tuvo una reducción considerable en adhesión de plaquetas al revestirse sobre un stent usado en un experimento de derivación arteriovenosa ex vivo. El método de revestimiento del stent no fue descrito en
detalle.

Stratford et al en "Novel phosphorylcholine based hydrogel polymers: Developments in medical device coatings" describe polímeros formados de 2-metacriloiloxietil fosforilcolna, un alquil metacrilato superior, hidroxipropilmetacrilato y un comonómero éster metacrilato con un grupo dependiente reactivo. Estos polímeros PC fueron investigados para determinar la viabilidad de suministrar medicamentos y medicamentos modelo. Se muestran los resultados para cafeína, dicloxacilina, vitamina B12, rodamina y dipiridamol. El dispositivo en el cual el medicamento es revestido es un alambre guía, es decir, que no es un implante.

En EP-A-0623354, soluciones de medicamento y polímero en un disolvente fueron usadas para revestir stents de alambre de tantalo tipo Wiktor expandidos en un balón angioplástico de 3,5 mm. Los pesos de revestimiento por stent estaban entre 0,6 y 1,5 mg. El revestimiento no fue por inmersión del stent en la solución, ni por pulverización del stent con un aerosol. En cada caso el revestimiento implicó múltiples fases de revestimiento. El medicamento tenía que suministrarse a la pared del vaso. Los medicamentos sugeridos como útiles para su suministro desde stents eran glucocorticoides, agentes antiplaquetas, anticoagulantes, agentes antimitóticos, antioxidantes, agentes antimetabolito y agentes antiinflamatorios. Todos los ejemplos trabajados usan dexametasona suministrada desde un polímero bioabsorbible.

En US-A-5900246 los medicamentos son suministrados desde un substrato revestido de poliuretano como un stent. Los poliuretanos pueden ser modificados para controlar su compatibilidad con medicamentos lipofilicos o hidrofílicos. Los medicamentos adecuados son agentes antitrombóticos, agentes antiinflamatorios como esteroides, antioxidantes, compuestos antiproliferativos y vasodilatadores. Los medicamentos particularmente preferidos son compuestos lipofílicos. Un stent revestido de poliuretano se pone en contacto con un medicamento en un disolvente que dilata el poliuretano, con lo cual el medicamento es absorbido por el poliuretano. La selección de un disolvente adecuado tuvo en cuenta la dilatabilidad del poliuretano y la solubilidad del medicamento en el disolvente. Se observó que los medicamentos lipofílicos cargados de esta forma liberaron más lentamente desde el polímero hidrofóbico que medicamentos más hidrofílicos, en virtud de la interacción del medicamento lipofílico con polímero hidrofóbico.

En EP-A-0923953 revestimientos para dispositivos implantables, generalmente stents, comprenden una capa inferior que incluye medicamento en partículas y matriz de polímero, y una capa superior que cubre parcialmente la capa inferior. La capa superior debe ser discontinua in situ, para permitir la liberación del medicamento desde la capa inferior. Los ejemplos de medicamentos incluyen antiproliferativos, antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales, agentes inhibidores de la hiperplasia, especialmente restenosis, inhibidores de células musculares lisas, inhibidores de factor crecimiento y promotores de adhesión celular. Los ejemplos trabajados usan heparina y dexametasona. El polímero de la capa inferior es, por ejemplo, material elastomérico bioestable hidrofóbico como siliconas, poliuretanos, copolímeros de acetato de vinilo etileno, elastómeros de poliolefina, elastómeros de poliamida y cauchos de EPDM. La capa superior es adecuadamente formada por polímero no poroso como las fluorosiliconas, glicoles de polietileno, polisacáridos y fosfolipidos. En los ejemplos, la capa inferior incluía polímero de silicona, y el revestimiento con la mezcla polímero/medicamento se llevó a cabo por pulverizado de una suspensión en la cual se habían dispersado tanto el medicamento como el polímero, seguido por la polimerización del polímero.

En nuestra anterior especificación WO-A-0101957, no publicada en la fecha de prioridad del presente, describimos métodos para la carga de medicamentos en los stents revestidos de polímero. El revestimiento de polímero incluye preferiblemente un copolimero reticulado de un monómero zwitteriónico etilénicamente insaturado con un comonómero hidrofóbico. El medicamento se pretendía fuera suministrado a la pared del vaso en el cual el stent estaba implantado, y el grosor del revestimiento del stent fue adaptado para que proporcionara dosificación superior de medicamento en la capa exterior del stent. Los medicamentos fueron seleccionados de antiproliferativos, anticoagulantes, vasodilatadores, antiinflamatorios, agentes citotóxicos y compuestos antiangiogénicos.

Es bien sabido por aquellos que trabajan en el área de la química surfactante que es posible determinar concentraciones de micelas críticas mediante el uso de sondas hidrofóbicas, que buscan el interior hidrofóbico de micelas preferentemente permaneciendo en un entorno acuoso. El pireno es una molécula de este tipo. Además, las intensidades de fluorescencia de varias estructuras finas vibrónicas en el espectro de fluorescencia de las moléculas de pireno muestran fuertes efectos ambientales basados en la polaridad del disolvente en el cual está presente (Kalyanasundaram, K. et al; JACC, 99(7), 2039, 1977). La proporción de la intensidad de un par de enlaces característicos (I3:I1) es relevante para el entorno. Un valor para 13:11 de alrededor de 0,63 indica un entorno acuoso, mientras que un valor de aproximadamente 1 indica entorno hidrofóbico.

Las metaloproteinasas de matriz (o metaloproteasas de matriz) MMP son endopeptidasas zinc-dependientes implicadas en la reforma de matriz del tejido conectivo y la degradación de la matriz extracelular (ECM), una fase esencial en la invasión tumoral, la angiogénesis y la metástasis. Cada MMP tiene diferentes especifidades de sustrato dentro de la ECM y son importantes en su degradación. El análisis de MMP en patología mamaria humana mostró que varias MMP están implicadas: colagenasa (MMP1) que degrada colágenos intersticiales fibrilares; gelatinasa (MMP2), que principalmente degrada colágeno tipo IV; estromelisina (MMP3) que tiene una amplia gama de actividades de substrato.

Los inhibidores de tejido de metaloproteinasa (TIMP) representan una familia de proteínas ubicuas que son inhibidoras naturales de los MMP. TIMP-4 se creía que funciona de una forma tejido-específica en la hemostasis de ECM. WO-A-00/53210 sugiere que TIMP-4 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades vasculares como la restenosis tras angioplastia mediante balón. El suministro local del TIMP-4, o oligonucleótido codificando TIMP-4 se sugiere a través de agujas de inyección, o a través de un catéter usado en una intervención de angioplastia.

US-A-5240958 describe una clase de derivados del ácido hidroxámico de oligopéptidos que inhiben las metaloproteinasas que es inhibidora de metaloproteinasa de matriz, MMPI. Los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican degradación de tejido, especialmente artritis reumática, u otras artropatías, inflamación, enfermedad dermatológica, resorción ósea e invasión tumoral, además de promover la curación de heridas. El suministro local en una articulación puede efectuarse mediante inyección directa. Uno de los compuestos ejemplificados es el batimastat. Los MMPI de ácido hidroxámico han demostrado promover la regresión de tumores o inhibir la proliferación de células cancerosas en WO-A-93/21942. En WO-A-94/10990 dichos compuestos se demuestra inhiben la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).

En WO-A-98/25597 se usan los MMPI para prevenir y tratar la insuficiencia cardiaca y la dilatación ventricular. En WO-A-99/47138, el uso de MMPI en combinación con estatinas se usa para tratar enfermedades vasculares, además de inhibir la restenosis. El suministro de MMPI es sistémico, aunque la liberación puede controlarse. En WO-A-99/32150, los MMPI se usan en combinación con inhibidores ACE para ralentizar e invertir el proceso de fibrosis, dilatación ventricular e insuficiencia cardiaca. En WO-A-00/04892 una combinación de MMPI y acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) son usados para reducir la proliferación de células del músculo liso (SMC) y macrófago en legiones ateroscleróticas.

En WO-A-95/03036 se sugiere que se revistan stents con medicamentos antiangiogénicos para inhibir la invasión tumoral. Ejemplos de medicamentos antiangiogénicos incluyen TIMP-1, TIMP-2 e inhibidores de metaloproteinasa como BB94 (batimastat). El agente antiangiogénico es suministrado desde un vehículo polimérico.

En US-A-6113943 se sugiere que el batimastat es un supresor de angiogénesis. En esta invención es suministrado desde un polímero de ácido láctico por liberación sostenida.

En WO-A-00/56283, polímeros que tienen actividades quelatantes de metal se dice tienen actividad inhibidora de MMP. Los polímeros pueden ser revestidos sobre un stent. Se sugiere que los MMP contribuyen al desarrollo de placas ateroscleróticas y placas restenóticas postangioplastia. La actividad inhibidora de MMP de los polímeros se cree es útil en la inhibición de restenosis. Los polímeros pueden ser revestidos sobre un stent y pueden tener agentes adicionales activos farmacéuticamente dispersados en los mismos, como los MMPI, incluyendo ácidos hidroxámicos y, específicamente, batimastat. Los polímeros que tienen actividad MMPI son capaces de quelatar metales bivalentes, y son generalmente polímeros de ácidos carboxílicos insaturados aunque pueden usarse hidrogeles aniónicos sulfonatados. Un ejemplo de un monómero para formar un hidrogel aniónico sulfonatado es N,N-dimetil-N-metacriloiloxietil-N-(3-sulfopropil) amonio betaina. Otros ejemplos de polímeros son polímeros basados en ácido acrílico modificado con C_{10-30}-alquil acrilatos reticulados con agentes de reticulado insaturados etilénicamente funcionales di- o superior. No hay sugerencia específica de cómo proporcionar un revestimiento sobre un stent que comprenda tanto polímero activo MMPI como agente terapéutico adicional.

En WO-A-99/01118, se combinan antioxidantes con medicamentos antineoplásticos para mejorar su citotoxicidad. Un ejemplo de medicamento antineoplástico cuya actividad pueda ser aumentada es el batimastat. Una utilidad de la combinación antineoplástica es en el tratamiento de enfermedad vascular. La combinación de medicamento puede ser administrada desde un sistema de liberación controlado.

El polímero reticulado de sal interna 2-metacriloiloxietil-2'-trimetilamoniometilfosfato y docecil metacrilato con monómero reticulado, revestido sobre un stent y polimerizado, ha demostrado reducir la restenosis tras el suministro de stent para el tratamiento de condiciones arterioscleróticas. En WO-A-01/01957 antes mencionado, mostramos que una gama de medicamentos puede cargarse sobre los stents revestidos de polímero de forma que se produzca el suministro del medicamento al tejido adyacente.

La presente invención se refiere a un stent con revestimiento de polímero, y comprende un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ligeramente soluble en agua que pueda ser administrado durante un periodo amplio de tiempo desde los stents tras la colocación.

Un nuevo stent intravascular comprende un cuerpo de metal con un revestimiento que incluye polímero y un agente inhibidor de restenosis en el cual el agente inhibidor de restenosis es un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ligeramente soluble en agua (MMPI) y el polímero en el revestimiento es un polímero anfifílico reticulado.

Preferiblemente, en al menos la pared exterior del stent el revestimiento comprende una capa del mencionado polímero anfifílico en el cual el MMPI es absorbido. Adicionalmente el MMPI puede ser absorbido en el polímero en el revestimiento sobre la pared interior.

Puede ser posible proporcionar una dosis suficientemente alta de MMPI sobre el stent en forma de material absorbido. Sin embargo, a veces puede ser deseable proporcionar dosis superiores que pueden ser cargadas en la matriz del polímero anfifílico. Por ejemplo, puede no ser deseable aumentar el nivel de polímero sobre el stent de forma que pueda soportar una carga superior de MMPI. En un stent preferido, el revestimiento sobre la pared exterior del stent comprende una capa interior del mencionado polímero anfifílico y, adherido a dicha capa interior, MMPI cristalino. El suministro de MMPI cristalino puede también conferir características de liberación útiles sobre el stent. El material cristalino puede ser controlado en su tamaño de partícula, por ejemplo, para conferir las características de liberación deseadas que complementen la liberación del medicamento absorbido desde el revestimiento de polímero.

En una incorporación preferida de la invención, el revestimiento sobre al menos la pared exterior del stent comprende una capa interior del mencionado polímero anfifílico y la capa superior comprende un polímero semipermeable biocompatible no biodegradable. El polímero semipermeable es seleccionado de forma que permita la permeación de MMPI a través de la capa superior cuando el stent esté en un entorno acuoso. En ese entorno, el polímero semipermeable puede, por ejemplo, ser dilatado, y lo es de forma que permita la permeación del MMPI activo. Una capa superior puede conferir características de liberación controladas deseables. Su uso es de particular valor para la incorporación preferida en la que el revestimiento incluye MMPI cristalino adherido a una capa interior de polímero anfifílico. La capa superior en esta incorporación tiene varias funciones. Proporciona un perfil externo liso, minimiza la pérdida de MMPI durante el suministro, proporciona un interfaz biocompatible con el vaso sanguíneo tras la implantación y controla la liberación de MMPI desde el stent al interior del tejido circundante en uso.

Una capa superior es preferiblemente libre sustancialmente de MMPI antes de la implantación del stent.

Una capa superior es preferiblemente formada por un polímero anfifílico de reticulado secundario. El polímero anfifílico secundario puede ser el mismo que el polímero anfifílico principal.

En la presente invención, un polímero anfifílico comprende grupos que confieren hidrofilicidad y grupos que confieren hidrofobicidad. Preferiblemente los grupos que confieren hidrofilicidad comprenden grupos zwitteriónicos.

Preferiblemente el polímero en el revestimiento, al ser dilatado con agua que contenga pireno, tiene dominios hidrofóbicos observables por la proporción I3:I1 de intensidad de fluorescencia del pireno de al menos 0,8, preferiblemente alrededor de 1.

Preferiblemente los grupos que confieren hidrofobicidad comprenden grupos hidrofóbicos dependientes seleccionados de grupos C_{4-24}-alquil, -alquenil y -alquinil, cualquiera de los cuales puede ser substituido por uno o más átomos de flúor, aril, C_{7-24} aralquil, oligo (C_{3-4} alcoxi) alquil y grupos siloxano.

Más preferiblemente el polímero está formado a partir de de monómeros insaturados etilénicamente que incluyen un monómero zwitteriónico y un comonómero hidrofóbico. Para formar un polímero reticulable, los mononómeros insaturados etilénicamente preferiblemente incluyen uno o más mónomeros reactivos con un grupo o grupos reactivos dependientes capaces de formar reticulados intermoleculares.

Preferiblemente el monómero zwitteriónico tiene la fórmula general I:

IYBX

en donde

B es una cadena lineal o ramificada de alquileno (alcanediil), alquileneoxaalquileno o alquileno oligo-oxaalquileno opcionalmente conteniendo uno o más átomos de flúor y que incluye cadenas perfluoradas o, si X o Y contiene un átomo de carbono terminal enlazado a B, un enlace covalente;

X es un grupo zwitteriónico; y

Y es un grupo polimerizable insaturado etilénicamente seleccionado de

15

2

en donde:

R es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4};

R^{1} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4} o R^{1} es -B-X

donde

B y X son tal como se definen más arriba; y

R^{2} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1-4};

A es -O o -NR^{1-};

K es un grupo -(CH_{2})_{P}OC(O)-, -(CH_{2})_{P}C(O)O-; -(CH_{2})_{P}OC(O)O-, -(CH_{2})_{P}NR^{3}-, -(CH_{2})_{P}NR^{3}C(O)-, -(CH_{2})_{P}C(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{P}NR^{3}C(O) O-, -(CH_{2})_{P}OC(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{P}NR^{3}C(O)NR^{3}- (en el que los grupos R^{3} son iguales o diferentes) -(CH_{2})_{P}O-, -(CH_{2})_{P}SO_{3}-, u, opcionalmente en combinación con B, un enlace covalente

p va de 1 a 12; y

R^{3} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4}.

En el grupo X, el átomo que lleva la carga catiónica y el átomo que lleva la carga aniónica están generalmente separados por de 2 a 12 átomos, preferiblemente de 2 a 8 átomos, más preferiblemente de 3 a 6 átomos, generalmente incluyendo al menos 2 átomos de carbono.

Preferiblemente el grupo catiónico en el grupo zwitteriónico X es un grupo amina, preferiblemente un amina terciario o, más preferiblemente, un grupo amonio cuaternario. El grupo aniónico en X puede ser un carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfonato, o más preferiblemente, grupo fosfato. Preferiblemente el grupo zwitteriónico tiene una parte aniónica cargada monovalentemente simple y una parte catiónica cargada monovalentemente simple. Un grupo fosfato es preferible en forma de un diéster.

Preferiblemente, en un grupo X dependiente, el anión está más cerca del segmento principal del polímero que el catión.

Alternativamente el grupo X puede ser un grupo betaína (es decir, en el cual el catión esté más cerca del segmento principal), por ejemplo un sulfo-, carboxy- o fosfo-betaína. Un grupo betaína no debería tener carga general y es preferiblemente por tanto un carboxi- o sulfo-betaína. Si es un fosfobetaina, el grupo terminal fosfato debe ser un diéster, es decir, estar esterificado con un alcohol. Dichos grupos pueden representarse con la fórmula general II

II-X^{1}-R^{4}-N^{+} (R^{5})_{2}-R^{6}-V

en donde X^{1} es un enlace covalente, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente -O-;

V es un anión carboxilato, sulfonato o fosfato (diéstercargado monovalentemente);

R^{4} es un enlace covalente (junto con X^{1}) o alquileno -C(O)alquileno- o -C(O)NHalquileno preferiblemente alquileno y preferiblemente que contenga de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena de alquileno;

los grupos R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono o los grupos R^{5} junto con el nitrógeno al cual están ligados forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos; y

R^{6} es alquileno de 1 a 20, preferiblemente 1 a 10, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono.

Un monómero sulfobetaína preferido tiene la fórmula II

3

en donde los grupos R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o C_{1-4} alquil y d va de 2 a 4.

Preferiblemente los grupos R^{7} son iguales. También es preferible que al menos uno de los grupos R^{7} sea metil, y más preferiblemente que los grupos R^{7} sean todos metil.

Preferiblemente d va de 2 a 3, más preferiblemente 3.

Alternativamente el grupo X puede ser una parte aminoácida en la cual el átomo de carbono alfa (al cual un grupo amina y el grupo ácido carboxílico están ligados) esté unido mediante un grupo de enlace al segmento principal del polímero A.

Dichos grupos pueden ser representados por la fórmula general IV

\vskip1.000000\baselineskip

4

en donde X^{2} es un enlace covalente, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente -O-,

R^{9} es un enlace covalente (opcionalmente junto con X^{2}) o alquileno, -c(O)alquileno- o -C(O)NHalquileno, preferiblemente alquileno y preferiblemente que contenga de 1 a 6 átomos de carbono; y

los grupos R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metil, o dos de los grupos R^{8}, junto con el nitrógeno al cual están ligados, formen un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos, o los tres grupos R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forman una estructura de anillo condensado que contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo.

X es preferiblemente de fórmula V

\vskip1.000000\baselineskip

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en donde las partes X^{3} y X^{4}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un enlace covalente, preferiblemente -O-, y W^{+} es un grupo catiónico que comprende un grupo amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo que enlaza las partes aniónica y catiónica, que sea preferiblemente un grupo alkanediil C_{1-12}-.

Preferiblemente W contiene como grupo catiónico un grupo amonio, más preferiblemente un grupo amonio cuaternario.

El grupo W+ puede por ejemplo ser un grupo de fórmula -W^{1}-N^{+}R^{10}_{3}, W^{1}-P^{+}R^{11}_{3}, -W^{1}-S^{+}R^{11}_{2} o -W^{1}-Het^{+}, en donde:

W^{1} es alkanediil de 1 o más, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente contengan uno o más enlaces insaturados etilénicamente dobles o triples, aril-disustituido, alquileno aril, aril alquileno, o alquileno aril alquileno, cicloalquil disustituido, alquileno cicloalquil, cicloalquil alquileno o alquileno cicloalquil alquileno, cuyo grupo W^{1} opcionalmente contenga uno o más substitutos de flúor y/o uno o más grupos funcionales; y

los grupos R^{10} sean iguales o diferentes y cada uno sea hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metil, o aril, como el fenil o dos de los grupos R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forme un anillo heterocíclico que contenga de 5 a 7 átomos o los tres grupos R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forme una estructura de anillo condensado que contenga de 5 a 7 átomos en cada anillo, y opcionalmente uno o más de los grupos R^{10} sea sustituido por un grupo funcional hidrofílico, y

los grupos R^{11} son iguales o diferentes y cada uno es R^{10} o un grupo OR^{10}, donde R^{10} es tal como se define más arriba; o

Het es un nitrógeno-, fósforo- o sulfuro- aromático, preferiblemente nitrógeno-, que contenga anillo, por ejemplo piridina.

Preferiblemente W^{1} es un grupo alkanedil de cadena lineal, más preferiblemente etano-1,2-diil.

Los grupos X preferidos de la fórmula V son grupos de la fórmula VI:

6

donde los grupos R^{12} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquil C_{1-4}, y e va de 1 a 4.

Preferiblemente los grupos R^{12} son iguales. Es también preferible que al menos uno de los grupos R^{12} sea metil, y más preferible que los grupos R^{12} sean metil en su totalidad.

Preferiblemente e es 2 o 3, más preferiblemente 2.

Alternativamente el grupo VIII amonio fosfato éster puede ser reemplazado por un derivado del glicerol de la fórmula VB, VC o VD definida en nuestra publicación anterior n° WO-A-93/01221.

Preferiblemente el comonómero hidrofóbico tiene la fórmula general VII:

VIIY^{1}R^{13}

donde Y^{1} está seleccionado de donde:

7

8

donde:

R^{14} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4};

R^{15} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4} o R^{15} es R^{13};

R^{15} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1-4};

A^{1} es -O- o -NR^{15}-; y

\newpage

K^{1} es un grupo -(CH_{2})_{q}OC(O)-, -(CH_{2})_{q}C(O)O-, (CH_{2})_{q}OC(O)O-, (CH_{2})_{qq}NR^{17}-, -(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O),-(CH_{2})_{q}C(O)NR^{17}-, (CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)O-, (CH_{2})_{q}OC(O) NR^{17}-, -(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O) NR^{17}- (en el cual los grupos R^{17} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{q}SO_{3}-, o un enlace covalente

p va de 1 a 12;

y R^{17} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4};

y R^{13} es el grupo hidrofóbico.

En el comonómero de la fórmula general VII, el grupo R^{13} es preferiblemente un grupo hidrofóbico, preferiblemente:

a)

una cadena lineal o ramificada alquil, alcoxialquil u oligoalcoxialquil que contiene 4 o más, preferiblemente de 6 a 24 átomos de carbono, no sustituido o sustituido por uno o más átomos de flúor opcionalmente conteniendo uno o más enlaces dobles o triples de carbono; o

b)

un grupo siloxano -(CR^{18}_{2})_{qq}(SiR^{19}_{2}) (OSiR^{19}_{2})_{pp}R^{19} en el cual cada grupo R^{18} es igual o diferente y es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquil, por ejemplo bencil o fenetil, cada grupo R^{19} es alquil de 1 a 4 átomos de carbono, qq va de 1 a 6 y pp va de 0 a 49.

Más preferiblemente R^{13} es un alquil lineal que tiene de 4 a 18, preferiblemente de 12 a 16 átomos de carbono.

El monómero reactivo al cual proporciona reticulabilidad preferiblemente tiene la fórmula general VIII

VIIIY^{2}B^{2}R^{20}

en donde

B^{2} es una cadena lineal o ramificada de alquileno, oxaalquileno u oligo-oxaalquileno que opcionalmente contiene uno o más átomos de flúor e incluye cadenas perfluoradas, o B^{2} es un enlace covalente;

Y^{2} es un grupo polimerizable insaturado etilénicamente seleccionado de

9

10

donde

R^{21} es hidrógeno o alquil C_{1}-C_{4};

R^{23} es hidrógeno, o un grupo alquil C_{1-4};

A^{2} es -O- o -NR^{22}-;

R^{22} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4} o R^{22} es un grupo B^{2}R^{20};

K^{2} es un grupo -(CH_{2})_{k}OC(O)-, -(CH)_{k}C(O)O-, -(CH_{2})_{k}OC(O)O-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-, -(CH_{2})_{k}OC(O)O-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-, -(CH_{2})_{k}C(O)NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)O-, -(CH_{2})_{k}OC(O)NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}
NR^{22}C(O)NR^{22}- (en el cual los grupos

R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{k}O-, -(CH_{2})_{k}SO_{3}-, un enlace covalente y k va de 1 a 12; y

R^{20} es un grupo reticulable.

El grupo R^{20} se selecciona de forma que sea reactivo con sí mismo o con un grupo funcional en el polímero (por ejemplo en el grupo R^{13}) o en una superficie a revestir. El grupo R^{20} es preferiblemente un grupo reactivo seleccionado del grupo consistente en un grupo insaturado etilénicamente y acetilénicamente que contiene radicales; grupos aldehído; grupos silano y siloxano que contienen uno o más substitutos seleccionados de átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4}; hidroxil; amino; carboxil; epoxi; -CHOHCH_{2}Hal (en donde Hal es seleccionado de átomos de cloro, bromo y yodo); succinimido; tosilato; triflato; imidazol carbonil amino; opcionalmente grupos triazina substituidos; acetoxi; mesilato; carbonil di(ciclo)alquil carbodiimidoil; isocianato, acetoacetoxi; y oximino. Más preferiblemente R^{20} comprende un grupo silano que contenga al menos uno, preferiblemente tres substitutos seleccionados de átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4}, preferiblemente conteniendo tres grupos metoxi.

Preferiblemente cada uno de los grupos Y a Y^{2} está representado por el mismo tipo de grupo, más preferiblemente cada uno siendo un grupo tipo acrílico, de la fórmula H_{2}C=C(R)C(O)-A, H_{2}C=C(R^{14})C(O)A^{1} o H_{2}C=C(R^{21})C(O)-A^{2}, respectivamente.

Preferiblemente los grupos R, R^{14} y R^{21} son todos iguales y son preferiblemente H o, más preferiblemente, CH_{3}. Preferiblemente A, A^{1} y A^{2} son iguales y son más preferiblemente -O-. B y B^{2} son preferiblemente cadena lineal de alcanediil C_{2-8}.

Preferiblemente los comonómeros insaturados etilénicamente comprenden comonómeros diluentes que pueden usarse para dar al polímero las propiedades físicas y mecánicas deseadas. Ejemplos particulares de comonómeros diluentes incluyen alqui(alc)acrilato preferiblemente que contenga de 1 a 24 átomos de carbono en el grupo alquil de la parte éster, como el metil (alc)acrilato o dodecil metacrilato; un dialquilamino alquil(alc)acrilato, preferiblemente que contenga de 1 a 4 átomos de carbono en cada parte de alquil de la amina y de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquileno, por ejemplo 2-(dimetilamino)etil (alc)acrilato; un alquil (alc)acrilamida que preferiblemente contenga de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alquil de la parte amida; un hidroxialquil (alc)acrilato que preferiblemente contenga de 1 a 4 átomos de carbono en la parte hidroxialquil, por ejemplo un 2-hidroxietil (alc)acrilato glicerilmonometacrilato o polietilenglicol monometacrilato; o un monómero de vinilo como un N-vinil lactamo, que preferiblemente contenga de 5 a 7 átomos en el anillo lactamo, por ejemplo vinil pirrolidona; estireno o un derivado del estireno que por ejemplo sea sustituido en el anillo fenil por uno o más grupos alquil que contengan de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, y/o por uno o más halógenos, como átomos de flúor, por ejemplo (pentafluorofenil)estireno.

Otros comonómeros diluyentes adecuados incluyen polihidroxil, por ejemplo (alc)acrilatos y (alc)acrilamidas de azúcar en que el grupo alquil contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo acrilatos, metacrilatos, etacrilatos, acrilamidas, metacrilamidas y etacrilamidas de azúcar. Los azúcares adecuados incluyen glucosa y sorbitol. Los comonómeros diluyentes incluyen glucosa de metacriloil y metacrilato de sorbitol.

Más diluyentes que pueden mencionarse incluyen específicamente alquenos polimerizables, preferiblemente de 2-4 átomos de carbono, por ejemplo etileno, dienos como butadieno, anhídridos ácidos bibásicos insaturados etilénicamente como anhídrido maléico y alquenos ciano-substituidos, como acrilonitrilo.

Los monómeros diluyentes preferidos particularmente son monómeros no fónicos, más preferiblemente alqui(alc)acrilatos o hidroxialquil(alc)acrilatos.

Es particularmente deseable incluir hidroxialquil(alc)acrilatos en combinación con comonómeros reactivos que contienen partes de silil reactivas que incluyen uno o más halógenos o substitutos de alcoxi. El grupo hidroxialquil que contiene monómero puede considerarse un monómero reactivo aunque también actúa como diluyente. Dichos grupos silil reactivos son reactivos con grupos hidroxi para proporcionar reticulado del polímero tras el revestimiento, por ejemplo.

Una combinación particularmente preferida de monómeros reactivos es \omega(trialcoxisilil)alquil(met)acrilato y un \omega-hidroxialquil(met)acrílato.

Los monómeros pueden, en algunas incorporaciones, comprender un comonómero fónico. Los comonómeros adecuados constan en nuestra publicación anterior WO-A-93/01221.

Preferiblemente el comonómero zwitteriónico se usa en la mezcla de monómero en una proporción molar de al menos 1%, preferiblemente menos del 75%, más preferiblemente en una gama del 5 al 50%, más preferiblemente de 10-33%. El comonómero hidrofóbico es generalmente usado en proporción molar de al menos el 2%, preferiblemente al menos el 5% o al menos el 10%, más preferiblemente en la gama de 15 a 99%, especialmente 50 a 95%, más especialmente 60 a 90%. El monómero reticulable es preferiblemente usado en una cantidad molar en la gama de 2 a 33%, preferiblemente 3 a 20%, más preferiblemente 5 a 10% por mol.

El polímero zwitteriónico puede ser representado por la fórmula general IX:

11

en la que I es 1 a 75, m es 0 a 99, n es 0 a 33 y m + n es 25 a 99, Y^{3} a Y^{5} son los grupos derivados de Y a Y^{2}, respectivamente, de la polimerización de adición iniciada radical del grupo etilénico en Y a Y^{2}, y

B y X son tal como se definen para la fórmula I,

R^{13} es como se define para la fórmula general VII, y

B^{2} y R^{20} son tal como se definen para la fórmula general VIII.

En el polímero zwitteriónico preferido en que Y, Y^{1} y Y^{2} son todos grupos acrílicos el polímero tiene la fórmula general X:

12

en donde B, X, R y A son tal como se definen para el compuesto de la fórmula general I, R^{14}, A^{1} y R^{13} son tal como se definen para la fórmula general VII, R^{21}, D^{2}, B^{2} y R^{20} son tal como se definen para la fórmula general VIII y l, m y n son tal como se definen para la fórmula general IX.

La polimerización se lleva a cabo utilizando las condiciones adecuadas usuales en la técnica. Así la polimerización implica iniciación radical, usando iniciadores térmicos o redox que generan radicales libres y/o radiación actínica (por ejemplo, ultravioleta o gamma), opcionalmente en combinación con fotoiniciadores y/o catalizadores. El iniciador es preferiblemente usado en una cantidad en la gama de 0,05 a 5% por peso basado en el peso del monómero preferiblemente una cantidad en la gama de 0,1 a 3%, más preferiblemente en la gama de 0,5 a 2%. El nivel de iniciador es generalmente superior cuando el monómero incluye monómero reactivo y el polímero es reticulable, por ejemplo de 1 a 20%.

El peso molecular del polímero (revestido, donde el polímero es reticulable) está en la gama de 1 x 10^{4} a 10^{6} Da, preferiblemente en la gama 5 x 10^{4} a 5 x 10^{5} Da.

La mezcla de monómero puede incluir un diluyente no polimerizable, por ejemplo un disolvente de polimerización. Este disolvente puede proporcionar solubilidad y miscibilidad de los monómeros. El disolvente puede ser acuoso o no acuoso. El polímero puede estar recubierto por precipitación de la mezcla de la polimerización usando un disolvente precipitante, o la recuperación puede implicar eliminación de todo diluyente no polimerizable por evaporación, por ejemplo.

En la presente invención el concepto ligeramente soluble en agua significa que a temperatura ambiente la solubilidad del compuesto en agua es menos de 1 ml. El agente inhibidor de restenosis es preferiblemente un compuesto que tenga un log P, donde P es el coeficiente de repartición octanol/agua, de al menos 1,5 por ejemplo más de 2.

El MMPI usado en la presente invención es preferiblemente un inhibidor de colagenasa a base de ácido hidroxámico que es un compuesto oligopéptido, preferiblemente de la fórmula general XI:

13

donde:

R^{31} representa un átomo de hidrógeno C_{1-6} de grupo alquil, fenil, tienil, fenil substituido, fenil(C_{1-6})alquil, heterociclil, (C_{1-6})alquilcarbonil, fenacil o fenacil substituido; o cuando a = 0, R^{31} representa R^{x}, donde R^{x} representa un grupo:

14

R^{32} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C_{1-6}, alquenil C_{1-6}, fenil (C_{1-6}) alquil, cicloalquil (-C_{1-6}) alquil o cicloalquenil (C_{1-6}) alquil;

R^{33} representa una cadena lateral de aminoácido o un grupo alquil C_{1-6}, bencil, (C_{1-6}alcoxi) bencil, benciloxi (C_{1-6}alquil) o benciloxibencil;

R^{34} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metil; a es un entero con valor 0, 1 o 2; y

A^{3} representa una cadena de hidrocarbono C_{1-6}, opcionalmente substituida por uno o más grupos C_{1-6}alquil, fenil o fenil substituido;

o una sal del mismo.

El término "cadena lateral de aminoácido" significa una cadena lateral característica ligada a la parte -CH(NH_{2})
(COOH) en los siguientes aminoácidos R o S: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutámico y ácido aspártico.

Hay varios centros quirales en los compuestos MMPI a causa de la presencia de átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios átomos de carbono asimétricos aumenta el número de diastereómeros con la estereoquímica R o S apropiada en cada centro quiral. La fórmula general XI y, en su caso, todas las demás fórmulas MMPI en esta especificación se entiende incluyen todos los estereoisómeros y mezclas mencionados (por ejemplo mezclas racémicas) del mismo. Se prefieren los compuestos en los cuales el centro quiral adyacente al substituto R^{33} tiene estereoquímica S y/o el centro quiral adyacente al substituto R^{32} tiene estereoquímica R.

Preferiblemente una cadena de hidrocarbono representada por A^{3} es un grupo C_{1-2}-alcano diil, más preferiblemente un grupo metano-diil;

R^{31} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil, fenil, tienil, bencil, acetil o benzoil C_{1-4};

R^{32} representa un grupo alquil C_{3-6} (por ejemplo isobutil);

R^{33} representa un grupo bencil o 4-(C_{1-6})aalcoxifenil-metil o benciloxibencil;

R^{34} representa un grupo C_{1-4} alquil (por ejemplo metil); y

R^{35} representa un átomo de hidrógeno.

Más preferiblemente el MMPI está seleccionado de batimastat [(2R-(1(S*),2R*,3S*))-N4-hidroxi-N1-(2-(metila-
mino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etil)-2-(2-metilpropil)-3-((tieniltio)metil) butanediamida] y marimastat.

Preferiblemente el MMPI debería estar presente en una cantidad en la gama de 1 a 1000 \mug, preferiblemente en la gama de 10 a 150 \mug por stent.

La síntesis de compuestos de la fórmula general XI se describe en US-A-5240958. El batimastat en sí es sintetizado en el Ejemplo 2 de este documento.

El stent puede estar hecho de un metal con memoria de forma, o puede ser autoexpandible elásticamente, por ejemplo, ser un stent trenzado. Sin embargo, preferiblemente es un stent expandible por balón. En la incorporación preferida de la invención, en la cual se proporciona una capa superior, la capa superior puede ser parte de un revestimiento coherente formado tanto sobre un stent como sobre un dispositivo de suministro de stent, por ejemplo un balón de un catéter de balón desde el cual se suministra un stent expandible por balón. En este caso, el balón puede adicionalmente estar provisto de un revestimiento que incluya MMPI, por ejemplo adsorbido sobre partes de su superficie exterior entre los tirantes del stent. Este dispositivo puede ser producido por carga del stent con MMPI una vez el stent montado sobre el catéter de suministro.

Según un aspecto añadido de la invención, se proporciona un nuevo método para la producción de un stent intravascular revestido de medicamento que comprende los pasos:

a)

un cuerpo de stent metálico es revestido en sus paredes interior y exterior con un polímero anfifílico reticulable;

b)

el polímero reticulable está sujeto a condiciones bajo las cuales el reticulado tiene lugar para producir un stent revestido de polímero;

c)

al menos la pared revestida exterior del stent revestido de polímero se ha puesto en contacto con una composición medicamentosa líquida que comprende un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMPI) ligeramente soluble en agua y un disolvente orgánico en el cual el MMPI está al menos parcialmente disuelto y que es capaz de dilatar el polímero reticulado del revestimiento, durante un tiempo suficiente para dilatar el revestimiento de polímero en la pared exterior, para producir un stent revestido de medicamento húmedo;

d)

el disolvente orgánico se evapora del stent húmedo para producir un stent revestido de medicamento seco.

En el método de la invención, en el paso c), el MMPI puede tanto ser absorbido en el polímero como adsorbido en el proceso del revestido de polímero donde, a la evaporación del disolvente en el paso d) se forman cristales de MMPI que son adherentes a la superficie del stent recubierto de medicamento seco.

Alternativa y sustancialmente todo el medicamento puede ser absorbido en el polímero, o todo medicamento de superficie puede ser enjuagado.

En el método de la invención, el contacto del stent revestido de polímero con la composición de MMPI líquido puede ser por inmersión del stent en un cuerpo del stent, y/o rociado, pulverización o goteo de la composición líquida sobre el stent con evaporación inmediata del disolvente del stent húmedo. Los pasos mencionados permiten un buen control de la carga de medicamento sobre el stent, y son particularmente útiles para la formación de cristales de medicamento en la superficie del polímero.

Aunque el stent puede ser proporcionado con revestimiento de medicamento en la invención antes de ser montado en su dispositivo de administración, se prefiere, y es más conveniente, que el stent ser premontado sobre su dispositivo de administración antes de llevar a cabo el paso c). De esta forma, es principalmente la pared exterior del stent (en lugar de la pared interior del stent) lo que se recubre con MMPI. Aunque este método generalmente tendrá como resultado que el MMPI será revestido sobre la sección de administración del stent del catéter de administración, esto normalmente no es desfavorable. En algunas circunstancias puede de hecho ser útil para la superficie exterior del catéter de administración estar provisto de un revestimiento de MMPI, que puede ser administrado a tejido adyacente a la colocación del stent en uso. Generalmente el catéter de administración está en contacto con dicho tejido durante un corto periodo, por lo que el contacto no es mantenido por un periodo prolongado, y tiene lugar un nivel limitado de transferencia del medicamento desde el balón.

El método de la invención puede incluir un paso de aplicación de una capa superior. En dicho método se llevaría a cabo un paso e) más:

e)

al menos a la pared exterior del stent recubierto de medicamento seco se aplica un polímero, para formar una capa superior no biodegradable, biocompatible, semipermeable que contiene polímero.

En esta incorporación preferida, en el paso e) se prefiere que una composición de capa superior líquida que incluya polímero sea revestida en al menos la pared exterior y sea polimerizada tras el revestimiento para formar la capa superior. Es deseable para el revestimiento líquido ser pulverizado sobre la pared exterior del stent, ya que este método minimiza la eliminación del MMPI previamente aplicado.

La composición de la capa superior, y consiguientemente la capa superior en el producto, debería generalmente estar sustancialmente libre de MMPI. Preferiblemente está sustancialmente libre de otros activos farmacéuticos, aunque en ciertas circunstancias puede ser útil correvestir con una mezcla de polímero y otro agente activo farmacéutico.

Para la incorporación de la invención cuando la composición de la capa superior líquida incluye un polímero reticulable del tipo preferido para uso para formar el primer polímero anfifílico, la composición de la capa superior líquida incluye polímero reticulable y el paso de polimerización en el método preferido implica exposición de la capa superior a condiciones de reticulado.

La polimerización del polímero reticulable puede implicar exposición a irradiación, agentes de polimerización químicos, catalizadores o, más normalmente, elevación de temperatura y/o reducción de presión para reacciones de reticulado basadas en condensación aceptable. Secar el líquido durante la composición normalmente implica elevación de temperatura y/o reducción de presión por un tiempo suficiente para reducir la cantidad de disolvente restante sobre el stent a niveles indetectables o niveles a los cuales no interferirá en los pasos siguientes del proceso, o en la liberación del medicamento en uso, o no será tóxico para un paciente al cual se ha implantado el stent.

Cuando en el método preferido el stent es precargado en su dispositivo de administración antes de ser revestido con MMPI, la capa superior se proporciona sobre el stent y la sección de administración del stent del catéter de administración. Preferiblemente la capa superior forma una película coherente que cubre toda la sección de administración del stent. Se prefiere para el dispositivo posteriormente ser esterilizado y ser envuelto en un envoltorio estéril para su almacenaje previo al uso.

La esterilización puede implicar irradiación y/o aplicación de calor, pero preferiblemente implica contacto con óxido de etileno. Hemos establecido, como se muestra en los ejemplos trabajados más abajo, que el tratamiento de óxido de etileno tras la carga de medicamento provoca la retención del compuesto MMPI en una forma en que es indistinguible, cromatográficamente, del MMPI inicial. Se supone que el compuesto no está químicamente modificado y tendrá la misma actividad biológica que el MMPI inicial aplicado al stent.

Cuando, en el método preferido, un stent entre en contacto con composición de medicamento líquida mientras es montado en un dispositivo de administración, es importante asegurar que dicho contacto no tiene efectos adversos sobre las propiedades del catéter de administración. Para un catéter de balón, el contacto no debe reducir significativamente la resistencia a presiones internas del balón. Un catéter de balón preferido usado para administrar un stent está formado de poliamida. Hemos establecido que el contacto del balón con etanol, metanol o dimetilsulfóxido (DMSO) no daña el balón de forma que la resistencia a presiones internas se reduzca hasta un nivel inaceptable.

El disolvente usado en la composición de medicamento líquido debe seleccionarse para permitir la disolución adecuada del MMPI, y dilatar el revestimiento de polímero reticulado para permitir la absorción de MMPI en el cuerpo del polímero. El MMPI que es absorbido en el polímero será liberado durante un periodo de tiempo tras la implantación del stent. La composición de medicamento líquido puede comprender otros componentes, como modificadores de cristal, polímeros, sales, ácidos, bases, etc. Puede ser conveniente incluir anfifílico disuelto, opcionalmente polímero reticulable, para conferir compatibilidad con el polímero en la superficie del stent. Este polímero puede ser idéntico al descrito más arriba usado en el primer aspecto de la invención.

Lo siguiente es una breve descripción de los dibujos:

La Figura 1 compara la proporción I3:I1 de los espectros de fluorescencia de pireno en diferentes entornos (Ej. Ref. 1);

la Figura 2 muestra la cantidad de pireno retenida en una variedad de revestimientos de polímero como se determina en el Ejemplo de Referencia 1;

la Figura 3 compara los espectros de fluorescencia de pireno en lauril metacrilato y agua;

la Figura 4 compara los espectros de fluorescencia del pireno en agua y en dos polímeros anfifílicos (Ej. de Ref. 1);

la Figura 5 muestra los índices de liberación real y teórica de dexametasona de los polímeros (Ej. de Ref. 2);

la Figura 6 muestra el índice de elución para batimastat de índice de liberación de stents revestidos y no revestidos de polímero de los polímeros basado en su solubilidad en agua (Ejemplo 1.1.2).

La Figura 7 muestra el índice de elución de batimastat en un modelo de flujo de diferentes sistemas comparado con el índice teórico (Ejemplo 1.1.5).

Las Figuras 8 a-d, 9 a-d y 10 a-d muestran los resultados del ejemplo 3; y la Figura 11 muestra los datos explicados en el ejemplo 7.

Los presentes inventores han establecido que stents según la invención confieren resultados de angioplastia coronaria cuantitativamente mejorados al usarse en animales, al compararse con stents revestidos de polímero de control, y que el stent es clínicamente útil en pruebas en seres humanos.

La presente invención está ilustrada por los ejemplos siguientes:

Ejemplo de Referencia 1

Los revestimientos de polímero zwitteriónico fueron investigados permitiendo que el pireno se difundiera en el polímero y estudiando el grado hasta el cual es aceptado, y los efectos sobre la proporción de las intensidades de banda de fluorescencia para ver si hay alguna indicación significativa del tipo de entorno presente.

Los revestimientos de polímero de interés fueron disueltos en un disolvente apropiado (normalmente etanol) a 20 mgml^{-1}. La solución fue usada para revestir cubetas de fluorescencia de polimetilmetacrilato (PMMA) por vertido simple en la cubeta, secado, seguido de polimerización en horno a 70ºC durante una noche.

Los polímeros estudiados fueron:

a)

un copolímero de 2-metacriloiloxi etil-2'-trimetil-amoniometil fosfato sal interna (MPC): n-butilmetacrilato: hidroxipropil metacrilato (HPM): trimetoxisililpropilmetacilato (TSM) 29:51.15.5 (por peso)

b)

un copolímero de MPC: bencilacrilato: HPM: TSM 29:51:15:5

c)

un copolimero de MPC: dodecilmetacrilato (DM): HPM: TSM: 45:35:15:5

d)

un copolímero de MPC: DM: HPM: TSM: 29:51:15:5

e)

un copolimero de MPC: DM: HPM: TSM: 15:65:15:5

f)

poli(2-hidroxietilmetacrilato).

Los copolimeros a-e fueron sintetizados tal como está publicado en WO-A-9830615.

El pireno de grado analítico fue usado en agua de alta pureza (8,32 x 10^{-4} M). El espectro de fluorescencia fue registrado usando una longitud de onda de excitación de 335 nm y escaneado de 350-440 nm en un Espectrofotómetro de Luminiscencia PE LS 50B. La sustracción del espectro de cada revestimiento en agua fue necesario para eliminar la interferencia de una banda pequeña a 380nm presente en todos los sistemas de metacrilato.

La información del entorno pudo obtenerse comparando la proporción de la intensidad de los picos a 373 nm (I1) y 383 nm (I3) (I3/I1). Donde I3/I1 fue similar para sistemas de polímeros, la cantidad comparativa de pireno presente podía estimarse por la intensidad máxima de I1; alternativamente, toda el área de pico puede ofrecer una medida alternativa de la cantidad comparativa de pireno presente en diferentes revestimientos. Era importante marcar el lateral de la cubeta para asegurar que se usaban las mismas orientaciones cada vez que se reemplazaba en el espectrofotómetro.

La Figura 1 compara los espectros de fluorescencia del pireno en lauril metacrilato (dodecil metacrilato) (8,32 x 10^{-4} M) y agua (8,32 x 10^{-5} M). Para el agua la proporción 13/I1 es 0,633 (valor de literatura^{1} 0,63) y la proporción I3/I1 para el lauril metacrilato es 1,029. Esto indica los muy diferentes entornos que puede esperarse ver dentro del revestimiento de polímero.

La solución de pireno añadida a las cubetas revestidas se dejó durante 16 h, se vació la cubeta, se lavó en profundidad con agua ultrapura, se rellenó con agua ultrapura y se registró el espectro de fluorescencia. La altura máxima comparativa de I1 se usó para estimar las cantidades relativas de pireno en los revestimientos. Esto se repitió en tres cubetas de cada polímero y se tomó la media. A pesar de algunas variaciones entre cubetas, las tendencias fueron iguales, indicando que las formulaciones de polímero con más contenido hidrofóbico parecían contener más pireno (Figura 2). Esto está en contradicción con el contenido de agua de estos materiales, que puede variar en el orden opuesto. Así para los diversos sistemas, a pesar de que el contenido de agua varía en el orden (> d > f > e (88: 40: 38:27), la intensidad de fluorescencia final (carga de pireno conseguida en el revestimiento) varía según e > d > c \geq f. Esto indica que el pireno se asocia preferentemente a sí mismo con áreas hidrofóbicas dentro del revestimiento.

La proporción de I3/I1 también fue estudiada (Figura 3) y de nuevo, aquellos polímeros con cadenas hidrofóbicas formales mostraron una mayor proporción (indicando más entorno hidrofóbico para el pireno). Este polímero que contiene la cadena lateral bencil tiene un I3/I1 inferior al esperado, inicialmente indicando pobre interacción con el pireno. Sin embargo, la medición del I3/I1 para el pireno en monómero de acrilato de bencil puro mostró que el máximo I3/I1 que podría esperarse sería 0,75 (es decir, menos de un cambio en intensidad fluorescente se produjo en este monómero aromático comparado con el monómero lauril). El revestimiento PHEMA mostró el I3/I1 característico del pireno en un entorno acuoso (Figura 4), sugiriendo que no existe dominio hidrofóbico formal.

Ejemplo de Referencia 2

Interacción Medicamento-Polímero contra Solubilidad del Medicamento

Hay ejemplos de liberación de terapéuticos basada en stent que confían en la pobre solubilidad del agente activo en agua para obtener un índice de liberación lento, es decir, contando para una liberación prolongada del medicamento en la pobre solubilidad del medicamento en agua. Cuando se realiza un gráfico de solubilidad contra tiempo de liberación (T90%), sin embargo, la relación es extremadamente pobre (R^{2} = 0,006) indicando la solubilidad que en sí misma no cuenta para las características de liberación observadas.

Esto puede ser modelado además por comparación de la liberación teórica del medicamento en un volumen conocido de agua basado puramente en su solubilidad y comparándola con su perfil de liberación real del sistema de polímero en el mismo volumen de elución. Suponiendo que 100 \mug del medicamento se colocan en una superficie, y que el medicamento es eluido en 5 ml de solución, y después en varios puntos arbitrarios, se elimina 1 ml, y se añade 1 ml de solución fresca, los perfiles de disolución para varios medicamentos podrían ser calculados y comparados con datos experimentales obtenidos de la misma forma. La variación entre lo calculado y lo observado podría ser atribuida a la interacción con la matriz del polímero.

Esto es claramente ilustrado por la Figura 4. Aquí, la liberación teórica de dexametasona (que tiene un log P donde P es el coeficiente de repartición de 2,55) ha sido calculada y plasmada en el gráfico (círculos) basándose en la solubilidad del compuesto y el volumen de agua en el cual está siendo eluido. La diferencia entre esta línea y los datos observados (cuadrados) es el grado de interacción del compuesto con los dominios hidrofóbicos dentro del revestimiento del polímero, que en este caso es polímero d) del Ejemplo de Referencia 1. Es la interacción lo que prolonga la liberación del compuesto y ofrece cierta capacidad de controlar el suministro del medicamento a su entorno circundante.

Ejemplo 1

1.1.1 Estudios de absorción del medicamento

La solubilidad del batimastat fue probada en etanol (100%) antes de las investigaciones de carga de stent.

Esto fue por la preparación de una serie de soluciones determinadas en la Tabla 1.

TABLA 1 Solubilidad del batimastat en etanol

Concentración de batimastat en etanol (100%)/mg por ml	Solubilidad
2,6	suspensión blanca
1,13	suspensión fina
1,05	suspensión transparente

Los stents BiodivYsio DD provistos de un revestimiento reticulado tanto en las paredes interior como exterior de copolímero d) usado en el Ejemplo de Referencia 1 fueron provistos de un revestimiento de medicamento de la forma siguiente:

1)

Los stents fueron sumergidos en la solución de medicamento durante 5 minutos.

2)

Los stents fueron extraídos de la solución y secados sobre tela.

3)

Se dejaron secar los stents durante al menos 1 hora a temperatura ambiente.

Los stents DD fueron cargados durante 5 minutos. La carga total de medicamento fue medida por HPLC, ver sección 1.2.3. Los stents no revestidos con polímero fueron probados como controles. Los resultados se muestran en la sección 1.2.1.

1.1.2 Estudios de elución de batimastat a 25°C y a 37°C-Sistema no de flujo

Los estudios de elución se llevaron a cabo a 25°C durante 1 hora en PBS agitada suavemente. Esto se hizo colocando stents DD cargados con batimastat, de la sección 1.1.1, individualmente en viales que contenían 5 ml de solución salina tampón fosfato (PBS) sobre un aparato giratorio. A varios intervalos de tiempo se extrajo un 1 ml de alícuota y se reemplazó con 1 ml de PBS fresca. Se midieron las alícuotas de stents y de agua, ver sección 1.1.4, para dar la cantidad de medicamento eluido y la cantidad de droga restante sobre los stents, ver sección 1.2.1 para los resultados.

1.1.3 Estudios de elución en sistema-flujo

Después, se examinó la elución de batimastat en un sistema de flujo a 37°C y se evaluó durante un periodo de 2 días usando las mejores condiciones de carga. La PBS se mantuvo a 37°C en seis depósitos agitados (de 500 ml cada uno) dentro de un baño de agua. Una longitud de tubo de silicona (de 3 mm de diámetro interno) se unió de cada depósito a una de las seis cámaras de stent (diámetro interno 4 mm, longitud 80 mm) y de vuelta al depósito correspondiente vía bomba peristáltica. El sistema fue bombeado usando una dosificación de 100 ml/min para alcanzar la temperatura de equilibrio de 37°C. El flujo se detuvo y dos stents cargados de batimastat fueron colocados en cada una de las seis cámaras de stent, y se reanudó el flujo. Un stent fue después extraído a diferentes periodos de tiempo, y secado. Estos se usaron para medir la cantidad de batimastat restante sobre el stent. Esto continuó por un período de 48 horas. Ver sección 1.2.3 para los resultados.

1.1.4 Determinación analítica de carga de medicamento en stents DD y medicamento eluido

Se usaron las condiciones de método siguientes para el análisis HPLC de batimastat:

Fase móvil	metanol: agua 65,35 (v/v) + 0,15% TFA
Columna	Phemomenex Luna C8, 250 cm x 6 mm x 3 \mum
Dosificación	0,8 ml/min
Detección	UV @ 214 nm
Volumen de inyección	100 \mum
Tiempo	8 minutos

104,5 mg de batimastat fueron colocados en un matraz de 100 ml y disueltos en metanol para dar una solución madre de 1045 ppm. La solución madre de batimastat fue diluida en serie para dar soluciones con las concentraciones nominales de 10,45, 5,23 1,05, 0,52, 0,11, 0,05 y 0,01 ppm. Todas las soluciones fueron hechas para el volumen con la fase móvil.

La linealidad del sistema fue probada mediante inyección de cada solución dos veces y una solución blanca diluyente. La repetibilidad del sistema fue probada mediante inyección de soluciones de 10,45, 1,45 y 0,11 ppm 6 veces.

Para determinar la carga total sobre stents DD, se colocó un stent en 3,0 ml de fase móvil y durante 1 hora. La solución resultante fue completada hasta 5,0 ml con fase móvil y la solución resultante inyectada al sistema.

Las muestras de eluyente de los estudios de elución fueron inyectadas directamente al sistema. La sensibilidad del método fue de 0,010 ppm (0,010 \mum/ml).

1.1.5 Valoración de disolvente cambiante sobre el sistema de administración de stent DD

Para cargar el stent DD premontado (en un catéter de administración por balón) con batimastat, la combinación stent/sistema de administración debe ser sumergida en la solución medicamentosa. El objetivo de este experimento era comprobar si el disolvente tenía un efecto detrimental sobre los balones. Se colocaron stents BioDivYsio premontados en disolvente durante minutos y después se dejaron secar al aire durante 47 minutos. Las propiedades mecánicas del balón fueron después evaluadas mediante una ensayo de rotura por presión interna.

Las muestras fueron conectadas a una bomba de presión y un manómetro, y se aplicó una presión positiva de 1 atm. (10^{5}Pa) y se dejó durante 30 segundos. La presión fue aumentada en 1 atm. (10^{5}Pa) cada 30 segundos hasta que el stent estuvo completamente desplegado, es decir, que no había arrugas o pliegues en el balón.

La presión fue después aumentada hasta 16 atm. (16 x 10^{5} Pa) que es la presión interna de régimen para el sistema de balón, y se mantuvo durante 30 segundos. La presión fue aumentada después en pasos de 1 atm. y mantenida durante 30 segundos a cada paso, hasta que el balón reventó. Los resultados están en la sección 1.2.4.

1.1.6 Absorción de batimastat sobre stents DD premontados de balón

Utilizando las condiciones de carga óptimas, ver sección 1.2.1, se llevó a cabo una prueba de carga sobre stents montados con balón como preparación para estudios de implantes en cerdos.

El stent premontado fue desrevestido y cargado durante 5 minutos en 1 ml de 6 mg/ml de batimastat en metanol, desde una jeringuilla de 1 ml. La jeringuilla cargada fue impulsada en el aro del catéter precortado para sumergir el stent premontado, asegurándose de que todo el stent quedaba sumergido. Tras 5 minutos se retiró la jeringuilla y se dejó secar el stent durante 5 minutos a temperatura ambiente. Después el balón fue inflado lentamente, y el stent retirado. Para ver los resultados de absorción del medicamento, ver sección 1.2.5.

1.2 Resultados 1.2.1 Absorción de medicamento sobre stents revestidos de PC

La cantidad de batimastat sobre los stents DD de 15 mm se midió tras haber sido cargados durante 5 minutos, ver Tabla 2.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Absorción de medicamento sobre stents revestidos de PC y no revestidos

Concentración de	Disolvente medicamentoso de	Revestimiento	Carga total/\mug por stent (n° de stents
batimastat/mg	batimastat		medidos)
por ml
1,05	Etanol	Si	5,4 \pm 0,6 (3)
6,03	Metanol	Si	35,1 \pm 2,1 (3)
50,0	DMSO/EtOH 90:10	Si	193,1 \pm 13,2 (3)
10,0	DMSO/EtOH 10:90	Si	43,3 \pm 0,7 (3)
10,0	DMSO/EtOH 10:90	Ninguno	39,8 \pm (3)
10,0	DMSO/EtOH 10:90	Ninguno	49,9 \pm 7,1 (3)

\vskip1.000000\baselineskip

La carga de etanol resultó en solo una pequeña cantidad de absorción de batimastat sobre los stents. A partir de experiencias previas, aumentar la concentración de carga de medicamento aumentó la absorción de medicamento. Puesto que el etanol se usó en su concentración más alta, se requirieron disolventes alternativos.

El metanol mostró un buen incremento, sin embargo después se prefirió una carga mayor de 50 \mug por stent. El examen por Microscopio de Barrido Electrónico (SEM) mostró buena cubrición del stent con cristales de batimastat de fibra simple sobre la superficie.

Se probó una combinación de DMSO y etanol al 90:10, lo que resultó en un muy gran aumento de la carga del medicamento. Sin embargo el SEM mostró un gran enrejado del medicamento entre los tirantes del stent a modo de red de fibras. Reducir la concentración a 30 y 10 mg/ml no redujo la cantidad de enrejado.

Para superar este nivel de DMSO se redujo la cantidad de enrejado y mejoró el índice de secado puesto que el DMSO se evapora más lentamente que el etanol a temperatura ambiente. 10 mg/ml de batismatato en DMSO/etanol al 10:90 produjo un buen empaquetado del medicamento sobre el stent sin enrejado. El medicamento estaba más estrechamente empaquetado y estructurado como cristales con muchos zarcillos, comparado con las fibras simples cuando fue cargado con metanol.

Los stents no revestidos dieron una absorción de 40 \mug por stent, lo que equivale a stents revestidos de PC1036 cargados bajo las mismas condiciones de disolvente. El medicamento fue también observado por SEM sobre los stents sin revestir.

Para reducir la cantidad excesiva de medicamento cristalizado sobre la superficie de revestimiento, se incluyó una fase de lavado en el proceso de carga. Los stents no montados fueron cargados tal como se describe en la sección 5.1 con 6 mg/ml de batimastat en metanol. Tras la carga un juego de stents fue sumergido en metanol durante 5 segundos antes del secado, y un segundo juego después del secado, ver Tabla 3. Esto sugiere que el proceso de lavado fue demasiado riguroso, eliminando todo el medicamento y no solo su exceso.

TABLA 3 Efecto del paso de lavado sobre la carga de medicamento

Proceso de carga	Carga total \mug por stent (n° de stents medidos)
Estándar	35,1 \pm 2,1(3)
Lavado y presecado	0,1 \pm 0,03(3)
Lavado y postsecado	0,1 \pm 0,1(3)

1.2.2 Estudios de elución de medicamento

La elución de batimastat de 3 stents cargados durante 5 minutos en 1,05 mg/ml de batimastat en etanol se midió a lo largo de 15 minutos a temperatura ambiente en PBS, ver Figura 6 para los resultados.

Debido a la pobre carga total de etanol, la elución del medicamento fue medida por un periodo prolongado usando stents cargados de metanol, ver Figura 6. El batimastat mostró liberación bien controlada durante 1 hora. El índice de elución no se vio restringido por los 5 ml en los que se eluyó el medicamento, puesto que la cantidad de medicamento medida por punto de tiempo en PBS siguió aumentando. Solo el 70% del medicamento fue contabilizado tras elución al ser cargado en metanol. Basándose en la cantidad total cargada, el 44% de batimastat permaneció sobre los stents tras 1 hora.

De la sección 1.2.1 se obtuvo mejor carga usando 10 mg/ml de DMSO/etanol al 10:90. Se observó que los stents no revestidos tuvieron una absorción de medicamento equivalente a los stents revestidos. Por tanto la elución de stents no revestidos cargados en 10 mg/ml de batimastat en DMSO/etanol al 10:90 fue medida durante 15 minutos, quedando el 80% del batimastat sobre los stents. Por tanto la elución tanto en stents revestidos como no revestidos fue medida durante un lapso de tiempo más largo para determinar el beneficio del polímero PC.

1.2.3 Elución en modelo de flujo

10 mg/ml de batimastat en DMSO/etanol al 10:90 produjo una carga ligeramente mejor que el metanol, por tanto éstos fueron colocados en el modelo de flujo a 37°C, ver Figura 7. El medicamento se liberó uniformemente durante 6 horas a 37°C. Tras 6 horas, más del 99% del batimastat se había eludido del stent. Este experimento fue repetido en stents no revestidos. La Figura 7 muestra que el 98% del batimastat se eluyó de los stents en 1 hora.

El perfil de elución de 1 hora inicial del stent revestido es similar al del no revestido, Figuras 6 y 7. Esto puede deberse a la elución del medicamento excesivo sobre la superficie como se observó por SEM, siendo la elución prolongada un resultado de la liberación de medicamento atrapado en el revestimiento. El perfil en la Figura 7 muestra la liberación teórica, que podría esperarse que no hubiera interacción con el polímero. El hecho de que esta sea más rápida que la real indica que hay una interacción. Esto se cree se debe a interacciones hidrofóbicas entre las moléculas de batimastat hidrofóbico y los dominios ilustrados por la fluorescencia del pireno, rápidamente descritos en el Ejemplo de Referencia 1.

In vivo, la elución de batimastat de los stents puede ser más lenta de lo indicado en este experimento debido a la presencia física de la pared del vaso. Puede establecerse un gradiente de concentración entre el medicamento en el stent y en la pared del vaso que puede también ralentizar el índice de elución.

1.2.4 Resultados de la prueba de presión interna del balón

Tres stents BioDivYsio premontados fueron evaluados en metanol y DMSO, ver Tabla 4.

TABLA 4 Efecto del disolvente de carga de medicamento sobre la presión interna del balón

Disolvente	Presión de despliegue/atm.	Presión de rotura/atm.
Ninguno	3	>16
Etanol	3	>16
Metanol	3	23 \pm 1
DMSO	3	24 \pm 1

Ningún disolvente causa efectos detrimentales sobre el balón. La elección del disolvente de carga del medicamento está por tanto relacionada con el índice de secado y la toxicidad del disolvente.

1.2.5 Absorción de batimastat sobre stents premontados de balón

La cantidad de batimastat sobre los stents premontados de 18 mm fue medida tras el inflado, ver Tabla 5 para los resultados. Los stents fueron cargados en 6 mg/ml de batimastat en solución de metanol.

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TABLA 5 Batimastat sobre stents DD premontados expandidos

Carga de medicamento	Condiciones de carga	Carga total
tiempo/minutos
		/\mug por stent	/\mug por balón
		(n° de stents medidos)	(n° de balones medidos)
5	Estándar	24,6 \pm 10,1 (3)	23,2 \pm 1,2 (3)
5	Cargado dos veces	20,1 \pm 1,2 (3)	45,6 \pm 12,7 (3)
30	Carga más larga	23,2 \pm 8,8 (3)	19,2 \pm 1,9 (3)
5	2 x 15 \mul adicional Gotas	108,5 \pm 6,0 (3)	126,7 \pm 32,6 (3)

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Usando condiciones de carga estándar produjo carga similar a los stents no montados, ver Tabla 2. Para aumentar esto se hicieron diversas pruebas, primero por repetición del proceso de carga tras la carga inicial, y segundo intentando un aumento en el tiempo de carga de 30 minutos. Ninguno mostró un aumento en la absorción de medicamento, ver Tabla 5.

La siguiente solución de carga adicional fue aplicada en gotitas tras el proceso de carga estándar, de esta forma el medicamento no se redisolvería del stent. Usando una pipeta microline (tipo Gilson) se colocó una alícuota de 15 \mu de la solución de carga de medicamento sobre el stent. La gota de solución de medicamento fue dispersada a lo largo del stent. Se dejó secar el stent durante 1 minuto, y después se repitió con 15 \mul para dar una adición total de 30 \mul.

La carga aumentada fue equivalente a la cantidad de medicamento añadido en gotas, compartida igualmente entre el stent y el balón, ver Tabla 5.

1.3 Conclusiones

La carga de revestimiento de batimastat sobre stents revestidos de polímero PC fue mejorada usando concentración más alta de medicamento en las composiciones líquidas. Esto, a su vez, requiere el cambio de etanol a metanol o a una combinación de DMSO y etanol, en el cual el batimastat es más soluble.

La elución de batimastat estaba en un índice controlado, siendo el 99% siendo eliminado del stent tras 6 horas a 37°C, en el sistema de flujo. Este comportamiento cuadra con las predicciones del valor para el coeficiente de repartición. El batimastat tiene un log P calculado de 2,45.

Ejemplo 2

Efectos de esterilización

Los stents provistos de una capa superior (formada por la aplicación de una solución de polímero d) en etanol al stent montado cargado de medicamento sobre un catéter de administración de stent de balón) fueron sometidos a un tratamiento de óxido de etanol, bajo condiciones de esterilización. Posteriormente el stent tratado con óxido de etileno y los stents no tratados con óxido de etileno fueron probados para el nivel de medicamento tras el inflado, usando la técnica general del Ejemplo 1.1.4 y usando HPLC, 1H y 13C NMR y polarimetría. Los resultados indican que el nivel de medicamento detectado por este método para el producto posttratado con óxido de etileno no fue significativamente diferente que el del producto pretratado. Los resultados de HPLC, NMR y polarimetría indican que el batimastat no resultó adversamente por el tratamiento de óxido de etileno.

Ejemplo 3 Re-endotelialización de stents BiodivYsio cargados de batimastat

Los stents BiodivYsio (de control, con baja dosis de batimastat y con alta dosis de batimastat) fueron implantados en cerdos de granja sanos. Tras 5 días los animales fueron sacrificados y los stents estudiados para endotelialización usando microscopio de barrido electrónico. Se encontró que la carga de batimastat sobre stents BiodivYsio de 15 mm, tanto a concentraciones de dosis bajas como altas, 34,2 \pm 1,6 y 115,3 \pm 16,1 \mug de batimastat por stent (equivalente a 0,43 \pm 0,02 y 1,43 \pm 0,20 \mug por mm^{2} de stent) respectivamente, no afectó al proceso de endotelialización in-vivo en 5 días. Los stents cargados de medicamento mostraron capas continuas y confluentes de endotelia y eran comparables a los stents de control sin medicamento.

Los stents fueron implantados en las arterias coronarias de cerdos de granja (2 por animal, cada uno en arterias diferentes). Tras el sacrificio, los vasos fueron extirpados y cortados de todo tejido extraño, lavados en tampón, y fijados en glutaraldehído al 2,5% a pH 7,4. La fijación fue llevada a cabo durante un mínimo de 24-48 horas en glutaraldehído al 2,5%. La sección de arteria fue lavada en tampón de cacodilato 0,1 M a pH 7,4. Las arterias fueron preparadas en tampón de cacodilato 0,1 M a pH 7. Se requería que los vasos se dejaran completos, es decir, sin sección transversal longitudinal. Se marcó una V pequeña en el extremo proximal del vaso para determinar la orientación del vaso. El análisis SEM fue llevado a cabo sobre tres secciones de la arteria a la que se había colocadel el stent y a 2 aumentos diferentes (alto y bajo). El análisis se concentró en el índice y extensión de reendotelización de los tirantes del stent
y la presencia de cualquier residuo celular/biológico dentro del segmento de arteria en que se había colocado el stent.

Algunos resultados típicos para stents de control, baja dosis y alta dosis se muestran en las Figuras 8-10.

Las Figs 8a-8d muestran resultados SEM para el stent de control (revestido de polímero, sin medicamento).

La Figura 8 es un aumento 13x del extremo distante (en relación al cirujano) del vaso en cuestión, mientras que la Fig. 8b es un aumento 13x del extremo proximal del vaso en el que se colocó el stent. La Figura 8c es un aumento 259x de la superficie luminal proximal al stent y la Fig. 8d es una zona similar a un aumento 2190x que muestra células endoteliales y algunos glóbulos blancos.

La Fig. 9a-d muestra resultados SEM para el stent cargado de batimastat a baja dosis. Las Figuras 9a y 9b corresponden a las Figuras 8a y b, respectivamente al mismo aumento. La Figura 9c muestra la superficie luminal proximal al stent a 135x aumentos y la Figura 9d es una ampliación superior (1800x) de la misma área.

Las Figuras 10a-d muestran resultados SEM para el stent cargado de batimastat en alta dosis. Las Figuras 10a y b corresponden a, y están a los mismos aumentos que, las Figuras 8a y b, respectivamente. La Figura 10c muestra la superficie endotelial entre los tirantes en el extremo proximal a un aumento de 320x y la Figura 10d muestra la misma área a un aumento de 2150x, mostrando glóbulos blancos y un macrófago sobre células endoteliales.

Ejemplo 4

Estudio farmacocinético (PK)

Los estudios farmacocinéticos se iniciaron para investigar la deposición del medicamento del stent BiodivYsio cargado de batimastat. Estos estudios usaron el bien establecido modelo de conejo blanco de Nueva Zelanda en se colocaron stents BiodivYsio cargados de batimastat ^{14}C en las arterias ilíacas izquierda y derecha y los niveles de batimas-
tat depositado en las arterias ilíacas y órganos sólidos fueron medidos veintiocho días tras la implantación del stent.

El estudio demostró la liberación y deposición reproducibles del medicamento del stent de batimastat BiodivYsio. La liberación de primer orden se observó de forma que la mayor parte del medicamento cargado (94%) se había eludido 28 días después de la implantación. El medicamento liberado de cada stent fue principalmente localizado en la región donde se había colocado el stent, de 15 mm de longitud, y en un menor grado en la adventicia adyacente y regiones inmediatamente proximales y distales al stent. Los datos siguieron los patrones esperados de liberación y deposición, e indicaron que es improbable que a largo plazo quede medicamento residual dentro del vaso arterial una vez la liberación es completa.

Muy poco medicamento se encontró en los órganos distales (cerebro, hígado, riñón, bazo, arteria carótida, gónada, corazón, pulmón e intestino), siendo los números detectados tan bajos que se consideraron dentro del nivel de ruido de fondo del ensayo, y a todos los intentos y efectos considerados como indetectables.

Ejemplo 5

Evaluación preclínica de un mes en cerdos de granja

Se implantaron un total de 24 stents en 12 cerdos de granja durante 1 mes. Se evaluaron dos dosis: 0,30 \pm 013 \mug de batimastat por mm^{2} de área superficial de stent, se obtuvo usando un proceso de carga por goteo antes de la implantación; la dosis más alta de 1,9 \pm 0,06 \mug de batimastat por mm^{2} de stent, fue obtenida usando un proceso de carga adicional. La dosis más alta fue establecida en la cantidad máxima que podía ser cargada sobre el stent. Los resultados del análisis del Angiograma Coronario Cuantitativo (QCA) e histomorfométricos muestran que hubo una significativa diferencia entre el área íntima para la baja dosis de batimastat comparada con el control (2,5 contra 4,0). El examen histológico confirmó que todos los vasos eran permeables, sin la presencia de trombos en el lumen del vaso. Todas las secciones mostraron tirantes del stent cubiertos completamente, llevando a una superficie endoluminal lisa. No hubo respuesta inflamatoria excesiva en los tirantes del stent en las secciones tratadas de batimastat Biodiv Ysio comparando con las secciones de control. Las capas medias y adventicias parecían similares en los tres grupos. Las fibras nerviosas perivasculares, el tejido adiposo y el miocardio adyacente parecían normales en control y en las secciones tratadas de batimastat BiodivYsio. Por tanto este estudio demostró que el stent de batimastat BiodivYsio con baja y alta dosis fue bien tolerado hasta 28 días, demostrando la baja dosis cierto potencial antirestenótico.

Ejemplo 6

Evaluación preclinica de 3 meses en cerdos enanos del Yucatán

Los datos de 3 meses de un estudio de seguridad a corto y largo plazo sobre cerdos enanos del Yucatán usando dos dosis de batimastat, 0,03 \pm 0,01 (dosis baja) y 0,30 \pm 0,13 \mug (dosis alta) de batimastat por mm^{2} de stent mostró cierta eficacia.

En el grupo de control se encontró que el índice de estenosis fue del 34% (análisis QCA). Tras 3 meses se encontró una tendencia a favor de los grupos de tratamiento, con una indicación de relación dosis-respuesta mostrada en la Figura 5.

La estenosis fue reducida en el 20% y el 34% en los grupos de baja y alta dosis respectivamente comparando con el control. Sin embargo esta diferencia no fue estadísticamente significativamente diferente (p = 0,15 análisis ANOVA).

Ejemplo 7

Batimastat suministrado por mm^{2} de pared de vaso arterial coronario

Puesto que la dosis por stent es fija, la cantidad de batimastat suministrada por mm^{2} de pared de vaso arterial coronario depende del diámetro del vaso. Los datos en la Figura 11-11c demuestran la cantidad calculada de batimastat que puede ser suministrada por mm^{2} de pared de vaso desde stents de batimastat BiodivYsio de VG y VP (VG = vaso grande, 3-4 mm desplegado; VP = vaso pequeño de 2-3 mm desplegado). En el cálculo del área superficial de la pared del vaso se ha supuesto que la pared del vaso es un cilindro con una sección transversal uniforme.

Los datos muestran que la cantidad media de batimastat suministrado desde un stent PV de 18 mm está dentro de la gama de 0,09-0,22 \mug/mm^{2}/pared de vaso, que está en línea con la cantidad media de batimastat suministrado desde stent de VG BidivYsio de longitud similar, que está dentro de la gama de 0,07-0,21 \mug/mm^{2}/pared de vaso.

Ejemplo 8

Evaluación de prueba clínica-datos de 30 días para los primeros 30 pacientes

La prueba antirestenosis de batimastat utilizando el stent de PC de administración de medicamento local BiodivYsio (BRILLIANT-EU) es un estudio prospectivo multicentro realizado en 3 centros en Francia y 3 centros en Bélgica con 170 pacientes. El objetivo principal de este estudio era evaluar la cantidad de MACE (muerte, infarto de miocardio recurrente o revascularización de lesión de objetivo impulsado clínicamente) a 30 días tras el procedimiento en pacientes que recibieron un stent de batimastat BiodivYsio. Los objetivos secundarios eran evaluar:

Incidencia de trombosis sub(aguda), restenosis binaria y otros puntos finales de QCA. Se investigaron stents de batimastat BiodivYsio de 11, 15, 18, 22 y 28 mm de 3,0 y 4,0 mm de diámetro.

30 días después se informó de los primeros 30 pacientes en este ejemplo. Otros puntos finales aún no han sido alcanzados y por tanto no serán descritos.

31 pacientes (87% hombres) con una altura media de 170 cm y peso de 78 kg se apuntaron al estudio. El 52% de pacientes tenían un historial de hipercolesterolemia y el 78% habían sido fumadores o lo seguían siendo. El 74% de pacientes tenían enfermedad vascular simple, y el 32% tenían un historial de MI previo. Las caracterizaciones de vaso/lesión fueron las siguientes:

Vaso tratado	Clasificación lesión
RCA 35%	A 26%
LAD 48%	B1 35%
Cx 9%	B2 26%
Otros 6%	C 13%

La longitud de lesión media tratada era de 12 mm. La mayoría de pacientes habían sido implantados con stent de 15 mm (42%) o 18 mm (29%). El stent estaba adecuadamente colocado en todos los pacientes, no hubo casos de ruptura de balón de suministro o embolización de stent. No hubo resultados de MACE del procedimiento de angioplastia o colocación de stent.

Tras seguimiento de 30 días un paciente sufrió un MACE (el paciente 12 murió 21 días después del procedimiento) y 3 pacientes tuvieron graves eventos adversos que no tenían relación con el tratamiento del estudio (Tabla 6).

No se reportaron casos de trombosis sub(aguda).

No hubo cambios significativos en los parámetros sanguíneos ni inmediatamente tras el procedimiento ni tras el seguimiento de 30 días (que no fueran los que podrían esperarse como resultado del proceso de intervención, por ejemplo niveles CK elevados).

El éxito del dispositivo técnico definido como stent exitosamente implantado como primer stent fue del 100%. El éxito del dispositivo clínico definido como éxito del dispositivo técnico en ausencia de MACE para descarga fue también conseguido en todos los pacientes.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que \sim95% del batimastat había sido eludido del revestimiento de PC tras 28 días (Ejemplo 4). Por tanto los datos presentados en este análisis provisional inicial sugieren que la presencia de batimastat en el revestimiento no está asociada a una presentación aumentada de MACE o efectos adversos graves y que el stent de batimastat BiodivYsio es seguro a corto plazo para su uso en pacientes.

TABLA 6 Pacientes con evento cardiaco adverso mayor (MACE) Juego de análisis de seguridad

Evento Cardiaco Adverso Mayor	En hospital	Hasta seguimiento de 30 días
	Número (%) de	Número de	Número (%) de	Número de
	pacientes	eventos	pacientes	eventos
Muerte cardiaca	0 (0)	0	1 (3)	1
MI Q-onda	0 (0)	0	0 (0)	0
Sin MI Q-onda	0 (0)	0	0 (0)	0
CABG	0 (0)	0	0 (0)	0
Angioplastia repetida	0 (0)	0	0 (0)	0
Total	0 (0)	0	1 (3)	1

Claims (27)

1. Stent intravascular que comprende un cuerpo de metal con un revestimiento que incluye un polímero y un agente inhibidor de restenosis en el cual el agente inhibidor de restenosis es un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ligeramente soluble en agua (MMPI) y el polímero en el revestimiento es un polímero anfifílico reticulado.

2. Stent según la reivindicación 1 en el cual al menos en la pared exterior del stent el revestimiento comprende una capa del polímero anfifílico mencionado en el que el MMPI es absorbido.

3. Stent según la reivindicación 1 en el cual el polímero en el revestimiento al dilatarse con agua que contiene pireno tiene dominios hidrofóbicos osbservables por la proporción de I3/I1 de más de 0,8, preferiblemente alrededor de 1.

4. Stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 o 2 en el cual sobre al menos la pared exterior del stent el revestimiento incluye una capa interior del polímero anfifílico mencionado, y adherido a dicha capa interior, MMPI cristalino.

5. Stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual el polímero anfifílico comprende, como grupos que confieren hidrofilicidad, grupos zwitteriónicos.

6. Stent según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el polímero anfifílico comprende, como grupos que confieren hidrofobicidad, grupos hidrofóbicos dependientes seleccionados de grupos C_{4-24}-alquil, -alquenil y -alquinil, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más átomos de flúor; aril; C_{7-24} aralquil; oligo (C_{3-4} alcoxi) alquil, y grupos siloxano.

7. Stent según la reivindicación 5 y reivindicación 6 en el cual el polímero es formado desde monómeros insaturados etilénicamente que incluyen un monómero zwitteriónico y un monómero hidrofóbico que tiene dicho grupo hidrofóbico.

8. Stent según la reivindicación 7 en el cual los monómeros insaturados etilénicamente incluyen uno o más monómeros reactivos que tienen un grupo reactivo dependiente capaz de formar reticulados intermoleculares.

9. Stent según la reivindicación 7 o la reivindicación 8 en el cual el monómero zwitteriónico tiene la fórmula general I:

YBX

en donde

B es una cadena lineal o ramificada alquileno (alcanedil), alquileneoxaalquileno o alquileno oligo-oxaalquileno opcionalmente contendiendo uno o más átomos de flúor e incluyendo cadenas perfluoradas o, si X o Y contienen un átomo de carbono terminal enlazado con B, un enlace covalente;

X es un grupo zwitteriónico; y

Y es un grupo polimerizable insaturado etilénicamente seleccionado de

15

16

donde:

R es un hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4};

R^{1} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4} o R^{1} es -B-X donde B y X son tal como se definen más arriba; y

R^{2} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1-4};

A es -O- o NR^{1}-;

K es un grupo -(CH_{2})_{p}OC(O)-, (CH_{2})_{p}C(O)O-, -(CH_{2})_{P}OC(O)O-, -(CH_{2})_{P}NR^{3}-, -(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)-, -(CH_{2})_{P}C(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{P}NR^{3}C(O)O-, -(CH_{2})_{P}OC(O)NR^{3}-, -(CH_{2})_{p}NR^{3}C(O)NR^{3}- (en el cual los grupos R^{3} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{p}O-, -(CH_{2})_{p}SO^{3}-, u, opcionalmente en combinación con B, un enlace covalente

p va de 1 a 12; y

R^{3} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4}.

10. Stent según la reivindicación 9 en el que el grupo catiónico en X es un amino, preferiblemente un amino cuaternario.

11. Stent según la reivindicación 9 o la reivindicación 10 en el que el grupo aniónico en X está seleccionado de sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato y carboxilato, y es preferiblemente un diéster de fosfato.

12. Stent según la reivindicación 9 en el que X está seleccionado de grupos de la fórmula general II, IV y V:

i)

(II)-X^{1}-R^{4}-N^{+} (R^{5})_{2}-R^{6}-V

en el que X^{1} es un enlace covalente, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente -O-;

V es un anión de carboxilato, sulfonato o fosfato (cargado de diéster-monovalente);

R^{4} es un enlace covalente (junto con X^{1}) o alquileno-C(O)alquileno- o -C(O)NHalquileno, preferiblemente alquileno y preferiblemente que contenga de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena alquileno;

los grupos R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono o los grupos R^{5} junto con el nitrógeno al cual están ligados forma un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos; y

R^{8} es alquileno de 1 a 20, preferiblemente 1 a 10, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono;

ii)

4

en el que X^{2} es un enlace covalente, -O-, -S- o -NH-, preferiblemente -O-,

R^{9} es un enlace covalente (opcionalmente junto con X^{2}) o alquileno, -C(O)alquileno- o -C(O)NHalquileno, preferiblemente alquileno y preferiblemente que contenga de 1 a 6 átomos de carbono; y

los grupos R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metil, o dos de los grupos R^{8}, junto con el nitrógeno al cual están ligados, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 átomos, o los tres grupos R^{8} junto con el átomo de hidrógeno al cual están ligados forman una estructura de anillo condensado que contiene de 5 a 7 átomos en cada anillo;

iii)

5

en el que las partes X^{3} y X^{4}, que son iguales o diferentes, son -O-, -S-, -NH- o un enlace covalente, preferiblemente -O-, y W^{+} es un grupo que incluye un grupo catiónico amonio, fosfonio o sulfonio y un grupo enlazando las partes aniónicas y catiónicas que es preferiblemente un grupo alkanediil C_{1}-_{12}-.

13. Stent según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 en que el monómero hidrofóbico tiene la fórmula general VII

VIIY^{1}R^{13}

donde Y^{1} está seleccionado de

7

8

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en donde:

R^{14} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4};

R^{15} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4} o R^{15} es R^{13};

R^{16} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1-4};

A^{1} es -O- o -NR^{15}-; y

K^{1} es un grupo -(CH_{2})_{Q}OC(O)-, -(CH_{2})_{q}C(O)O-, (CH_{2})_{q}OC(O)O-, -(CH_{2})_{q}NR^{17}-, -(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)-, -(CH_{2})_{q}C(O)NR^{17}-, -(CH_{2})_{q}NR^{17}C(O)O-, -(CH_{2})_{q}OC(O)NR^{17}-, -(CH_{2})_{q}NR^{1}7C(O)NR^{17}- (en el que los grupos R^{17} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{q}O-, -(CH_{2})_{q}SO_{3}-, o un enlace covalente

p va de 1 a 12;

y R^{17} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4};

y R^{13} es el grupo hidrofóbico.

14. Stent según la reivindicación 13 en el que R^{13} está seleccionado de

a) grupos alquil C_{4}-_{18}; y

b) grupos aralquil C_{7}-_{12}; y

c) grupos siloxano -(CR^{18}_{2})_{qq}(SiR^{19}_{2}) (OSiR^{19}_{2})_{pp}R^{19} en que cada grupo R^{18} es igual o diferente y es hidrógeno o alquil de 1 a 4 átomos de carbono, o aralquil, por ejemplo bencil o fenetil, cada grupo R^{19} es alquil de 1 a 4 átomos de carbono, qq va de 1 a 6 y pp de 0 a 49.

15. Stent según la reivindicación 8 en que cada monómero reactivo tiene la fórmula general VIII

VIIIY^{2}B^{2}R^{20}

donde

B^{2} es una cadena lineal o ramificada de alquileno, oxaalquileno u oligo-oxaalquileno que opcionalmente contiene uno o más átomos de flúor e incluye cadenas perfluoradas, o B^{2} es un enlace covalente;

Y^{2} es un grupo polimerizable insaturado etilénicamente seleccionado de

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9

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10

donde R^{21} es hidrógeno o alquil C_{1}-C_{4};

R^{23} es hidrógeno, o un grupo alquil C_{1-4};

A^{2} es -O- o -NR^{22}-;

R^{22} es hidrógeno o un grupo alquil C_{1}-C_{4} o R^{22} es un grupo B^{2}R^{20};

K^{2} es un grupo -(CH_{2})_{k}OC(O)-, -(CH)_{k}C(O)O-, -(CH_{2})_{k}OC(O)O-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-, -(CH_{2})_{k}OC(O)O-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)-, -(CH_{2})_{k}C(O)NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}NR^{22}C(O)O-, -(CH_{2})_{k}OC(O)NR^{22}-, -(CH_{2})_{k}
NR^{22}C(O)NR^{22}- (en los que los grupos R^{22} son iguales o diferentes), -(CH_{2})_{k}O-, -(CH_{2})_{k}SO_{3}-, un enlace covalente y k va de 1 a 12; y

R^{20} es un grupo reticulable.

16. Stent según la reivindicación 15 en el que R^{20} está seleccionado del grupo consistente en grupo insaturado etilénicamente y acetilénicamente conteniendo radicales; grupos aldehído; grupos silano y siloxano conteniendo uno o más substitutos seleccionados de átomos halógenos y grupos alcoxi C_{1}-_{4}, hidroxil; amino; carboxil; epoxi; -CHOHCH_{2}Hal (en el que Hal es seleccionado de átomos de cloro, bromo y yodo); succinimido; tosilato; triflato; imidazol carbonil amino; opcionalmente grupos de triacina sustituidos; acetoxi; mesilato; carbonil di(ciclo)alquil carbodiimidoil; isocianato, acetoacetoxi; y oximino, preferiblemente R^{20} comprende un grupo silano que contiene al menos uno, preferiblemente tres substituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-4}, más preferiblemente conteniendo tres grupos metoxi.

17. Stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el polímero en el revestimiento al dilatarse con agua que contiene pireno tiene dominios hidrofóbicos observables por tener el pireno una proporción de intensidad de fluorescencia I3.I1 de más de 0,8, preferiblemente alrededor de 1.

18. Stent según cualquiera de las reclamaciones precedentes en que el MMPI es un compuesto de la fórmula general XI

13

donde:

R^{31} representa un átomo de hidrógeno C_{1-6} grupo alquil, fenil, tienil, fenil sustituido, fenil(C_{1-6})alquil, heterociclil, (C_{1-6})alquilcarbonil, fenacil o fenacil sustituido; o cuando a = 0, R^{31} representa R^{x}, donde R^{x} representa un grupo:

14

R^{32} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil C_{1-6}, alquenil C_{1-6} fenil (C_{1-6}) alquil, cicloalquil (-C_{1-6}) alquil o cicloalquenil (C_{1-6}) alquil;

R^{33} representa una cadena lateral aminoácida o un grupo alquil C_{1-6}, bencil, (C_{1-6}alcoxi) bencil, benciloxi (C_{1-6}al-
quil) o benciloxibencil;

R^{34} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metil; a es un entero que tiene valor 0, 1 o 2; y

A^{3} representa una cadena de hidrocarbono C_{1-6}, opcionalmente sustituida con uno o más grupos alquil, fenil o fenil sustituido C_{1-6}; o una sal del mismo.

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19. Stent según la reivindicación 18 en el que:

R^{31} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquil, fenil, tienil, bencil, acetil o benzoil C_{1-4};

R^{32} representa un grupo alquil C_{3-6} (por ejemplo isobutil);

R^{33} representa un grupo bencil o un grupo alcoxifenil-metil 4-(C_{1-6}) o benciloxibencil;

R^{34} representa un grupo alquil C_{1-4} (por ejemplo metil) ; y

R^{35} representa un átomo de hidrógeno.

20. Stent según la reivindicación 18 en el que el MMPI está seleccionado de batimastat [(2R-(1(S*),2R*,3S*))-N4-hidroxi-N1-(2-(metilamino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etil)-2-(2-metilpropil)-3-((tieniltio)metil) butanodiamida] y marimastat.

21. Stent según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en que el MMPI está presente en una cantidad entre 1 a 1000 \mug, preferiblemente de 10 a 150 \mug.

22. método para producir un stent intravascular revestido de medicamento que comprende los pasos:

a) un cuerpo de stent metálico es recubierto en sus paredes interior y exterior con un polímero anfifílico reticulable;

b) el polímero reticulable está sujeto a condiciones bajo las cuales el reticulado tiene lugar para producir un stent revestido de polímero;

c) al menos la pared revestida exterior del stent revestido de polímero está en contacto con composición medicamentosa líquida que comprende un inhibidor de metaloproteinasa de matriz ligeramente soluble en agua y un disolvente orgánico en el que el MMPI es al menos parcialmente disuelto y que es capaz de dilatar el polímero reticulado del revestimiento, durante un tiempo suficiente para dilatar el revestimiento de polímero sobre la pared exterior, para producir un stent revestido de medicamento;

d) el disolvente orgánico es evaporado del stent húmedo para producir un stent revestido de medicamento seco.

23. Método según la reivindicación 22 en el que, en el paso c), el MMPI es absorbido en el polímero y adsorbido en la superficie del revestimiento de polímero, por lo cual, a la evaporación del disolvente en el paso d) se forman cristales de MMPI que son adherentes a la superficie del stent revestido de medicamento seco.

24. Método según la reivindicación 22 o 23 en el que, en el paso c) el contacto es por baño del stent revestido de polímero en la composición líquida, opcionalmente repetidamente.

25. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 en que el paso c) el contacto incluye inmersión, pulverización o goteo de la composición líquida sobre el stent e inmediatamente permitiendo la evaporación del disolvente del stent húmedo.

26. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 en el que el stent es, entre los pasos b) y c), montado sobre el catéter de administración de sección de administración del stent, por lo cual la sección de administración del stent está también en contacto con la mencionada composición medicamentosa líquida.

27. Método según la reivindicación 26 en el que el catéter de administración es un catéter de balón en el que el balón está formado de poliamida, y en el que el disolvente orgánico en la composición medicamentosa líquida está seleccionado de dimetilsulfóxido, diclorometano, alcohol C_{1-4} y aditivos.