ES2239357T3 - Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas. - Google Patents
Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.Info
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Abstract
SE PRESENTAN COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I). AR REPRESENTA UN GRUPO AROMATICO QUE CONTIENE DE 6 A 10 ATOMOS; Y (A) REPRESENTA UN HETEROCICLO NO AROMATICO DE 4 A 10 ELEMENTOS QUE CONTIENE AL MENOS UN ATOMO DE N Y QUE OPCIONALMENTE CONTIENE DE 1 A 2 ATOMOS DE N ADICIONALES Y DE 0 A 1 ATOMOS DE O O DE S. TAMBIEN SE PRESENTA UNA COMPOSICION FARMACEUTICA. TAMBIEN SE PRESENTAN METODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y DE ENFERMEDADES EN LOS QUE INTERVIENEN CITOQUINAS.
Description
Imidazoles sustituidos que tienen actividad
inhibidora de citoquinas.
La presente invención se refiere a compuestos de
imidazol sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
Las enfermedades mediadas por citoquinas y la inhibición, supresión
y el antagonismo de citoquinas se usan en el contexto de
enfermedades o dolencias en las que se presenta una producción o
actividad excesiva o no regulada de una o más citoquinas. Entre los
ejemplos de citoquinas implicadas están incluidas típicamente
interlequina-1 (IL-1),
interleuquina-6 (IL-6),
interleuquina-8 (IL-8) y el factor
de necrosis tumoral (TNF).
La interleuquina-1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son
producidos por una variedad de células que están implicadas en la
inmunorregulación y otras dolencias fisiológicas.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está
implicada la IL-1. Son ejemplos, artritis
reumatoide, osteoartritis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico,
enfermedades inflamatorias agudas y crónicas tales como la reacción
inflamatoria producida por endotoxinas o la enfermedad de intestino
inflamatorio; tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular,
caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis
reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubella y sinovitis
aguda. Evidencia reciente liga también la actividad de
IL-1 con la diabetes.
Se ha demostrado que la interleuquina 1 media
varias actividades biológicas que se piensa que son importantes en
la inmunorregulación y otras dolencias fisiológicas. [Véase, por
ejemplo, Dinarello y otros, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)].
Las actividades biológicas conocidas de la IL-1
incluyen la activación de células cooperadoras T, la inducción de
fiebre, la estimulación de la producción de prostaglandina o
colagenasa, la quimiotaxis de neutrófilos, la inducción de
proteínas en fase aguda y la supresión de niveles de hierro en
plasma.
La producción o actividad excesiva o no regulada
del factor de necrosis tumoral (TNF) se ha implicado en la
mediación o exacerbación de la artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoatritis, artritis gotosa y otras dolencias
artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram
negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distensión
respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad pulmonar
inflamatoria crónica, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de
resorción ósea, lesión por reperfusión, rechazo de injerto frente a
huésped, rechazos alográficos, fiebre y mialgia debida a infección,
caquexia derivada de infección o malignidad, caquexia derivada del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), complejo relacionado
con AIDS (ARC), formación de queloides, formación de tejido
cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Las monoquinas, tales como el TNF, han revelado
que también activan la replicación del HIV en monocitos y/o
macrófagos [véase Poli y otros, Proc. Natl. Acad. Sci.,
87:782-784 (1990)], por lo que la inhibición de la
producción de monoquinas o de su actividad coadyuva a limitar la
progresión de HIV. El TNF se ha implicado en varios papeles con
otras infecciones virales tales como los citomegalovirus (CMV),
virus de gripe y virus de herpes.
La interleuquina-6
(IL-6) es una citoquina que afecta al sistema inmune
y la hematopoiesis. Es producida por varios tipos de células de
mamíferos en respuesta a agentes tales como IL-1 y
está correlacionada con estados de enfermedad tales como
hiperplasia linfoide angiofolicular.
La interleuquina-8
(IL-8) es un factor quimiotáctico identificado y
caracterizado por primera vez en 1987. A la
\hbox{IL-8} se han dado diversos nombres,
tales como proteína-1 atrayente de neutrófilos/de
activación (NAP-1), factor quimiotáctico de
neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor activante de
neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos de células T.
Al igual que la IL-1, la IL-8 es
producida por varios tipos de células, incluidas células
mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y cetainocitos. Su
producción es inducida por IL-1, TNF y
lipopolisacáridos (LPS). La IL-8 estimula varias
funciones celulares in vitro. Es un factor quimioatrayente
para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. Induce la liberación de
histamina de basófilos. Causa la liberación de enzima lisozomal y
el torrente respiratorio de neutrófilos, y se ha visto que aumenta
la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD 18) en
neutrófilos sin síntesis de proteína de novo.
Sigue habiendo necesidad de compuestos que sean
útiles para tratar enfermedades mediadas por citoquinas y que, como
tales, inhiban, supriman o antagonicen la producción o actividad de
citoquinas tales como IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF.
La presente invención se dirige a un compuesto
representado por la fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable,
en la que
X es un enlace directo o un grupo CH_{2} o
CH_{2}CH_{2};
representa un heterociclo no
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de
N;
R^{x} representa H,
alquiloC_{1-6}(R^{q})_{3} o
cicloalquilo C_{3-8};
cada R representa independientemente un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por: halo; hidroxi; alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; NH_{2}; NH
alquilo C_{1-6}(R^{q})_{3};
N(alquilo C_{1-6})(R^{q})_{3};
CO_{2}H y CF_{3};
cada R'' representa independientemente un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por: alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; CONH_{2};
NH_{2}; NH-alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; NH
cicloalquilo C_{3-8}; N(alquilo
C_{1-6})_{2}; CO_{2}H;
heterociclilo(R^{q})_{3};
N(R^{q}')C(O)alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3} y
NR^{q}'C(O)NH(alquilo
C_{1-6})(R^{q})_{3});
cada R' representa, independientemente, un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por CO_{2}alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3};
C(O)alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; CN y
NO_{2};
R^{q} representa un miembro seleccionado entre
el grupo constituido por: R^{q'}; halo; CN; CO_{2}H; CO_{2}
alquilo C_{1-4};
C(O)alquilo_{1-4};
NH(R^{q''}); arilo(R^{a})_{3},
heteroarilo(R^{a})_{3}; NH alquilo
C_{1-4}; N(alquilo
C_{1-4})_{2}; CONH_{2}; SH;
S(O)_{y}alquilo
C_{1-6}(R^{a})_{3};
C(O)NH alquilo
C_{1-6}(R^{a})_{3};
C(O)N(alquilo
C_{1-6})(R^{a})_{3})_{2};
cicloalquilo C_{3-8};
NHC(NH)NH_{2};
-heteroalquil(R^{a})_{3};
-NHC(O)NH_{2};
-NHC(O)NH_{2};
en las
que
representan, independientemente,
sistemas de anillo monocíclico o bicíclico, no aromáticos o
parcialmente aromáticos, que contienen 5-10 átomos
de anillo de los que 1-4 son N y de los que
0-1 son O o S(O)_{y}, siendo y igual
a 0, 1 ó 2, que opcionalmente contienen 1-2 grupos
carbonilo;
cada R^{a} representa, independientemente, un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, alquilo
C_{1-6}, Oalquilo C_{1-6},
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido, arilalcoxi, arilalcoxi sustituido,
halo, hidroxi, CN, CONH_{2}, CONHalquilo
C_{1-6}, CON(alquilo
C_{1-6})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}alquilo
C_{1-6}, C(O)alquilo
C_{1-6}, fenilo, CF_{3}, SH, NO_{2},
SO_{y}alquiloC_{1-6}, siendo y lo definido
antes; SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHalquilo
C_{1-6}; NHSO_{2}(arilo sustituido),
NHSO_{2}(heteroarilo sustituido), NHSO_{2}alquilo
C_{1-6}, NHSO_{2}arilo, NHSO_{2}heteroarilo,
NH_{2}, NHalquilo C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NHC(O)alquilo
C_{1-6}, NHC(O)NH(alquilo
C_{1-6}), alquenilo C_{2-4} y
alquinilo C_{2-4};
R^{q'} representa H, OH, alquilo
C_{1-4}, -Oalquilo C_{1-4},
arilo o C(O)alquilo C_{1-4}, y
R^{q''} representa H, OH o alquilo
C_{1-4};
en la que arilo es fenilo o naftilo;
heteroarilo es tiofeno, purina, imidazopiridina,
piridina, oxazol, tiazol, oxazina, pirazol, tetrazol, imidazol,
pirimidina, pirazina, triazina,
tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina,
ftalidilo o sacarinilo;
heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo,
azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo,
piperazinilo, pirrolidin-2-ona y
piperidin-2-ona;
heteroalquilo es un grupo alquilo que contiene de
2 a 15 átomos de carbono y que está interrumpido por
1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;
arilalquilo es alquil C_{1-15}
arilo;
heteroarilalquilo es alquil
C_{1-15} heteroarilo;
arilalcoxi es -Oalquil C_{1-6}
arilo;
arilo sustituido y heteroarilo y las porciones
sustituidas de arilalquilo, arilalcoxi y heteroarilalquilo también
pueden estar sustituidas con 1-3 grupos
seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino,
arilalcoxi, alquilsuslfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonlamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y
sulfonilamino.
En la invención descrita aquí está también
incluida una composición farmacéutica que consta de un compuesto de
fórmula I, definido antes, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
También está incluido en esta invención un método
para tratar una enfermedad mediada por citoquinas en un mamífero,
que comprende administrar a un paciente mamífero que necesita tal
tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I que es
efectiva para tratar la mencionada enfermedad mediada por
citoquinas.
La invención se describe seguidamente de forma
detallada usando los términos que se definen ahora, a no ser que se
especifique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a un radical
monovalente derivado de un alcano (hidrocarburo), que contiene de 1
a 15 átomos de carbono, a no ser que se defina lo contrario. Puede
ser lineal o ramificado y, cuando es de un tamaño suficiente, por
ejemplo, C_{3-15}, puede ser cíclico. Entre los
grupos alquilo lineales o ramificados preferidos están incluidos
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
t-butilo. Entre los grupos cicloalquilo preferidos
están incluidos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquilo abarca también un grupo alquilo
sustituido con un grupo cicloalquilo tal como cicloproilmetilo.
Alquilo abarca también un grupo alquilo lineal o
ramificado que contiene una porción de cicloalquileno o está
interrumpido por una porción de cicloalquileno. Los ejemplos
incluyen los siguientes:
en los que x' e y' = de 0 a 10, y w
y z = de 0 a
9.
La(s) porción(es) de alquileno y
alquilo monovalente del grupo alquilo se puede(n) unir en
cualquier punto de unión a la porción de cicloalquileno.
Cuando está presente alquilo sustituido, éste se
refiere a un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico según se ha
definido antes, sustituido con 1-3 grupos según se
ha definido con respecto a cada variable.
Heteroalquilo significa un grupo alquilo que
contiene 2-15 átomos de carbono y que está
interrumpido por 1-4 heteroátomos seleccionados
entre O, S y N.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
de 2 a 15 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono a
carbono. Preferiblemente, está presente un enlace doble carbono a
carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro enlaces dobles
carbono-carbono no aromáticos (no resonantes). Entre
los grupos alquenilo preferidos están incluidos etenilo, propenilo,
butenilo y ciclohexenilo. Como se ha descrito antes con respecto a
alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del grupo
alquenilo puede contener enlaces dobles y puede ser sustituido
cuando se proporciona un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene
de 2 a 15 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a
carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces
carbono-carbono. Etinilo, propinilo y butinilo están
entre los grupos alquinilo preferidos. Como se ha descrito antes
con respecto a alquilo, la porción lineal, ramificada o cíclica del
grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede ser
sustituido cuando se proporciona un grupo alquinilo sustituido.
Los grupos arilo son fenilo y naftilo.
Análogamente, los grupos arilo se pueden sustituir como se ha
definido antes. Entre los arios sustituidos preferidos figuran
fenilo y naftilo sustituidos con uno o dos grupos. Opcionalmente, el
grupo heteroarilo está sustituido con hasta tres grupos.
Heteroarilo es tiofeno, purina, imidazopiridina,
piridina, oxazol, tiazol, oxazina, pirazol, tetrazol, imidazol,
piridina, pirimidina, pirazina, triazina,
tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina,
ftalidilo o sacarinilo, según se describe más adelante.
Cada R^{a} representa, independientemente, un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, alquilo
C_{1-6}, Oalquilo C_{1-6},
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido, arilalcoxi, arilalcoxi sustituido,
halo, hidroxi, CN, CONH_{2}, CONHalquilo
C_{1-6}, CON(alquilo
C_{1-6})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}alquilo
C_{1-6}, C(O)alquilo
C_{1-6}, fenilo, CF_{3}, SH, NO_{2},
SO_{y}alquilo C_{1-6}, siendo y lo definido
antes,; SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHalquilo
C_{1-6}, NHSO_{2}(arilo sustituido),
NHSO_{2}(hetroarilo sustituido), NHSO_{2}alquilo
C_{1-6}, NHSO_{2}arilo, NHSO_{2}heteroarilo,
NH_{2}, NHalquiloC_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NHC(O)alquilo
C_{1-6}, NHC(O)NH(alquilo
C_{1-6}), alquenilo C_{2-4} y
alquinilo C_{2-4}. En arilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido y arilalcoxi sustituido, las porciones
de arilo, heteroarilo y alquilo pueden estar sustituidas
apropiadamente.
Alquilo, arilo y heteroarilo sustituidos y las
porciones sustituidas de arilalquilo, arilalcoxi,
heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi y grupos similares están
sustituidas con 1-3 grupos seleccionados entre el
grupo constituido por: halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino,
arilalcoxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y
sulfonilamino.
Los términos "heterocicloalquilo" y
"heterociclilo" se refieren a un grupo cicloalquilo (no
aromático) en el que uno de los átomos de carbono del anillo está
reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O,
S(O)_{y} o N, y en el que como máximo hasta tres
átomos de carbono adicionales pueden estar reemplazados por los
mencionados heteroátomos. Cuando en el heterociclo están presentes
tres heteroátomos, no todos ellos están unidos juntos.
Son ejemplos de heterociclos, piperidinilo,
morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
imidazolinilo, piperazinilo,
pirrolidin-2-ona,
piperidin-2-ona, etc.
Acilo, tal como se usa aquí, se refiere a
-C(O)alquilo C_{1-6} y
-C(O)arilo.
Acilamino se refiere al grupo
-NHC(O)alquilo C_{1-6} y
-NHC(O)arilo.
Arilalcoxi se refiere al grupo -Oalquilo
C_{1-6} arilo.
Alquilsulfonilo se refiere al grupo
-SO_{2}alquilo C_{1-6}.
Alquilsulfonilamino se refiere al grupo
-NHSO_{2}alquilo C_{1-6}.
Arilsulfonilamino se refiere al grupo
-NHSO_{2}arilo.
Alquilaminocarbonilo se refiere al grupo
-C(O)NHalquilo C_{1-6}.
Ariloxi se refiere al grupo
-O-arilo.
Sulfonilamio se refiere al grupo
-NHSO_{3}H.
Halo significa Cl, F, Br e I seleccionados
independientemente.
Son sustituyentes opcionales unidos al grupo
HETCy.
representan, independientemente,
sistemas de anillo monocíclico o bicíclico, no aromáticos o
parcialmente aromáticos, que contienen 5-10 átomos
del anillo, de los que 1-4 son N y
0-1 son O o S(O)_{y}, siendo y igual
a 0, 1 ó 2; y, cuando son parcialmente aromáticos, su porción no
aromática opcionalmente contiene 1-2 grupos
carbonilo. Por tanto, estos sistemas de anillo pueden ser
heteroarilo o heterocíclico según se ha definido
antes.
está unido a HETC a través de un
átomo de nitrógeno contenido en el sistema de anillo, bien
directamente o bien mediante un grupo de unión que es parte de R'.
Los ejemplos incluyen ftalidilo y sacarinilo, según se define más
adelante.
Análogamente,
está unido a HETC_{y}, pero a
través de un átomo de carbono contenido en el sistema
anular.
El término ftalidinilo se refiere al grupo
heteroarilo
El término sacarinilo se refiere al
heteroarilo
El término "enfermedad o estado de enfermedad
mediado por TNF" se refiere a estados de enfermedad en los que
el TNF desempeña un papel por producir TNF o incrementar los
niveles de actividad de TNF, o por causar que se libere otra
monoquina tal como, aunque no únicamente, IL-1 o
IL-6. Un estado de enfermedad en el que la
IL-1, por ejemplo, es un componente principal y cuya
producción o acción se exacerba o secreta en respuesta al TNF, se
consideraría, por tanto, un estado de enfermedad mediado por
TNF.
El término "citoquina", tal como se usa
aquí, significa cualquier polipéptido secretado que afecta a las
funciones de células y es una molécula que modula las interacciones
entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o
hematopoiética. El grupo de citoquinas incluye, aunque no
únicamente, monoquinas y linfoquinas independientemente de qué
células las producen. Entre los ejemplos de citoquinas figuran,
aunque no únicamente, interleuquina-1
(IL-1), interleuquina-6
(IL-6), interleuquina-8
(IL-8) factor alfa de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) y factor beta de necrosis tumoral
(TNF-\beta).
El término "cantidad interferente de citoquinas
o supresora de citoquinas" significa una cantidad efectiva de un
compuesto de fórmula I que causará una disminución de la actividad
o nivel in vivo de la citoquina a niveles normales o subnormales
cuando se administra a un paciente para tratamiento profiláctico o
terapéutico de un estado de enfermedad que es exacerbado o causado
por una producción o actividad excesiva o no regulada de
citoquinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir
en formas racémicas y ópticamente activas. Todas están en el ámbito
de la invención.
Preferiblemente, HETCy es un grupo pirrolidinilo
o piperidinilo y, muy preferiblemente, es un grupo
4-piperidinilo. Dentro de esta subserie de
compuestos, todas las otras variables son las descritas
previamente.
Otra subserie de interés incluye compuestos de
fórmula I en los que están presente 1-3 grupos R y
cada uno representa, independientemente, un miembro seleccionado
entre el grupo constituido por: halo, hidroxi, alquilo
C_{1-6} (R^{q})_{3}, Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}, NH_{2},
NHalquilo C_{1-6}(R^{q})_{3},
N(alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3})_{2}
y CF_{3}. Dentro de esta subserie de compuestos, todas las otras
variables son las descritas previamente.
Más en particular, una subserie de compuestos de
interés se refiere a compuestos de fórmula I en los que están
presentes uno o dos grupos R seleccionados entre halo y CF_{3}.
Dentro de esta subserie de compuestos, todas las otras variables
son las descritas previamente.
Más en particular, R^{x} representa H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
Dentro de esta subserie de compuestos, todas las
otras variables son las descritas previamente.
X representa, preferiblemente, un enlace directo.
Dentro de esta subserie de compuestos, todas las otras variables
son las descritas previamente.
Una subserie más preferida de compuestos de la
invención está representada por la fórmula I en la que:
están presentes uno o dos grupos R''
seleccionados entre el grupo constituido por NH_{2}, NHalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3},
N(alquilo C_{1-6})_{2}, alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}, Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3} y
heterociclilo (R^{q})_{3};
HETCy representa un grupo piperidinilo;
no está presente R' o está presente un grupo R'
que se selecciona entre alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3},
-CO_{2}alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3} y
-C(O)alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3};
están presentes uno o dos grupos R seleccionados
entre halo y CF_{3};
R^{x} es H, cicloalquilo
C_{3-8} o alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}, y
X representa un enlace directo.
Una subserie más preferida de compuestos de la
invención está representada por la fórmula I en la que:
está presente un grupo R'' seleccionado
entre:
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HETCy representa un grupo
4-piperidinilo;
R' no está presente;
están presentes uno o dos grupos R seleccionados
entre halo y CF_{3};
R^{x} representa H, CH_{3},
y X representa un enlace
directo.
Las especies representativas de esta invención
incluyen las siguientes:
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Tal como se usa aquí, THF significa
tetrahidrofurano, DMF significa dimetilformamida y HOBT significa
hidroxibenzotriazol.
Los compuestos de la presente invención se
preparan por procedimientos ilustrados en los esquemas que se
acompañan. El método general para preparar el núcleo de imidazol se
presenta en el Esquema 1. Se hace reaccionar
2-mercaptopirimidina 1 (adquirible comercialmente de
Aldrich Chemicals Inc.) con un dialquil dimetilformamida acetal,
tal como dimetilformamida dimetil acetal, en un disolvente (por
ejemplo, tolueno) en presencia de una base, por ejemplo,
diisopropiletilamina. La desprotonación del producto 2 con una base
fuerte tal como diisopropilamida de litio y el apagamiento del
anión con una N,O-dimetilhidroxamida apropiadamente
sustituida 3 proporciona una cetona 4. La formación de la
oximinocetona 5 se puede efectuar en condiciones ácidas con un
nitrito inorgánico (por ejemplo, nitrito sódico) o un nitrito
orgánico (por ejemplo, nitrito de t-butilo). La
reacción de la oximinocetona con un aminoaldehído adecuadamente
funcionalizado y protegido y una sal amónica (por ejemplo, acetato
amónico) en ácido acético da un hidroxiimidazol 6. La reducción al
imidazol 7 se puede realizar por varios métodos descritos en la
bibliografía (hidrogenación, reacción con PCl_{3} o tricloruro de
titanio). El imidazol se puede luego alquilar por reacción con un
haluro de alquilo y una base en un disolvente (por ejemplo, yoduro
de metilo, carbonato de cesio, DMF) o por calentamiento con un
dimetilformamida dialquil acetal neto o en un disolvente (por
ejemplo, dimetilformamida dimetil acetal en tolueno) para que
resulte una mezcla de isómeros 8 y 9, separable por
cromatografía.
Como se representa en el Esquema 2, la
metiltiopirimidina se puede oxidar a la metilsulfonilpirimidina,
por ejemplo con oxona en metanol, y luego, el grupo metisulfonilo
se desplaza con una amina para que resulte un derivado de
aminopirimidina. La desprotección del grupo protector de
benciloxicarbonilo se puede realizar luego por tratamiento con
bromuro de hidrógeno en ácido acético o ácido clorhídrico
acuoso.
El Esquema 3 ilustra compuestos que se pueden
obtener después de la reacción de desplazamiento de la amina
descrita en el Esquema 2, en la que la amina utilizada era
4-metoxibencilamina. La reducción del intermedio 10
con hidruro de aluminio litio da el derivado de
N-metilpiperidina 13. El tratamiento con bromuro de
hidrógeno en ácido acético da la piperidina 12 y el tratamiento con
ácido clorhídrico a reflujo da 11. La piperidina del compuesto 12 se
puede hacer reaccionar adicionalmente mediante, por ejemplo,
alquilación reductora, obteniéndose 14, o mediante acilación,
obteniéndose los compuestos 15.
Alternativamente, el grupo metanosulfonilo se
puede desplazar con cianuro, como se representa en el Esquema 4,
resultando 17. El compuesto 17 se puede convertir luego en varios
productos diferentes. Utilizando ácido clorhídrico a reflujo, se
obtiene la pirimidina madre 19, mientras que el bromuro de hidrógeno
en ácido acético da la carboxamida 20 que luego se puede hidrolizar
al ácido 21 en condiciones básicas, por ejemplo solución acuosa de
hidróxido sódico.
Las reacciones sobre el nitrógeno de la
piperidina también se pueden realizar antes del desplazamiento de
la sulfonilpirimidina según se representa en el Esquema 5. El
nitrógeno de la piperidina de 22 se puede acilar, por ejemplo,
utilizando EDC, HOBt y trietilamina y un ácido carboxílico apropiado
en DMF, obteniéndose 23 y luego el grupo sulfonilo se desplaza con
una amina, por ejemplo amoniaco, para que resulte 24.
También se puede acilar la aminopirimidina, por
ejemplo, por tratamiento con un cloruro de ácido adecuado (Esquema
6), resultando 26, del que se puede eliminar el grupo protector con
bromuro de hidrógeno en ácido acético, resultando los compuestos
27.
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema 2
(continuación)
\newpage
Esquema
3
\newpage
Esquema 3
(continuación)
\newpage
Esquema
4
\newpage
Esquema 4
(continuación)
\newpage
Esquema
5
\newpage
Esquema
6
Los compuestos de la presente invención son
útiles en varias formas de sales farmacéuticamente aceptables. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las
formas de sales que un químico farmacéutico identificaría como
tales, esto es, las que son sustancialmente no tóxicas y que
proporcionan las propiedades farmacocinéticas, de palatabilidad,
absorción, distribución, metabolismo o excreción deseadas. Otros
factores de naturaleza más práctica, que también son importantes en
la selección, son coste de las materias primas, facilidad de
cristalización, rendimiento, estabilidad, higrospicidad y capacidad
de deslizamiento del fármaco resultante. Convenientemente, las
composiciones farmacéuticas se pueden preparar combinando los
ingredientes activos con vehículos farmacéuticamente
aceptables.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula I están incluidas las sales no tóxicas
convencionales o de amonio cuaternario de los compuestos de fórmula
I formadas con, por ejemplo, ácidos no tóxicos inorgánicos u
orgánicos. Por ejemplo, el grupo de sales no tóxicas incluye las
derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, etc; y las
sales preparadas con ácidos orgánicos tales como los ácidos
acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico,
trifluoroacético, etc.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por
métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se
preparan haciendo reaccionar la base o el ácido libre con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base
inorgánica u orgánica que forma la sal deseada, en un disolvente o
combinación de disolventes adecuada.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y presentarse como modificaciones
racémicas, mezclas racémicas y como diastereómeros individuales.
Todos estos isómeros, incluidos los isómeros ópticos, están
incluidos en esta invención.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en el
tratamiento profiláctico o terapéutico de estados de enfermedad de
mamíferos que están exacerbados o causados por citoquinas excesivas
o no reguladas, por ejemplo, IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF.
Dado que los compuestos de fórmula I inhiben
citoquinas, los compuestos son útiles para tratar enfermedades en
las que está implicada una actividad de las citoquinas, tales como
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otras dolencias artríticas.
Los compuestos de fórmula I son útiles para
tratar estados de enfermedad mediados por una producción o
actividad excesiva o no regulada de TNF. Entre tales enfermedades
están incluidas, aunque no únicamente, sepsis, choque séptico,
choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico,
síndrome disneico agudo del adulto, malaria cerebral, enfermedad
pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar,
enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, lesión por
reperfusión, rechazo de injerto frente a huésped, rechazo
alográfico, fiebre, mialgia debida a infección, caquexia derivada
de infección o malignidad, caquexia derivada del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complejo afín a
AIDS), formación de queloides, formación de tejido cicatrizado,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis, AIDS y otras
infecciones virales, tales como citomegalovirus (CMV), virus de
gripe y la familia herpes de virus tales como herpes zoster o
simplex I y II.
Los compuestos de fórmula I también son útiles
tópicamente en el tratamiento de la inflamación, como en el
tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas;
articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras dolencias
inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares; dolencias
oculares inflamatorias, incluida conjuntivitis; piresis, dolor y
otras dolencias asociadas con inflamación.
Los compuestos de fórmula I también son útiles
para tratar enfermedades caracterizadas por una actividad excesiva
de la IL-8. Entre estos estados de enfermedad están
incluidas psoriasis, enfermedad inflamatoria de del intestino,
asma, lesión por reperfusión cardíaca y renal, síndrome de
distensión respiratoria en adultos, trombosis y
glomerulonefritis.
La invención incluye así un método para tratar
psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por
reperfusión cardíaca y renal, síndrome de distensión respiratoria
en adultos, trombosis y glomerulonefritis en un mamífero que
necesita tal tratamiento, que comprende administrar al mencionado
mamífero un compuesto de fórmula I en una cantidad que es efectiva
para tratar la mencionada enfermedad o dolencia.
Cuando se administra a un paciente para tratar
una enfermedad en la que están implicadas una citoquina o varias
citoquinas, la dosificación a seguir se puede variar dentro de unos
límites amplios dependiendo del tipo de enfermedad, la edad y el
estado general del paciente, el compuesto particular administrado,
la presencia o nivel de toxicidad o efectos adversos experimentados
con el fármaco y otros factores. Un ejemplo representativo de un
intervalo de dosificación adecuado es desde una dosis tan baja como
aproximadamente 0,01 mg/kg a una tan alta como de 100 mg/kg. Sin
embargo, por lo general, la dosis a administrar se deja al criterio
del médico.
Los métodos de tratamiento se pueden realizar
administrando parenteralmente el compuesto de fórmula I. El término
"parenteral", tal como se usa aquí, incluye la administración
intravenosa, intramuscular o intraperitoneal. Generalmente se
prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración
parenteral. La presente invención también puede practicarse
administrando el compuesto de fórmula I por vía subcutánea,
intranasal, intrarrectal, transdérmica o intravaginal.
Los compuestos de fórmula I también pueden
administrarse por inhalación. Por "inhalación" se entiende
administración intranasal u oral. Las formas de dosificación
adecuadas para tal administración, tales como una formulación de
aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar por
técnicas convencionales.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula I se pueden
incluir también en composiciones farmacéuticas en combinación con
un segundo compuesto terapéuticamente activo.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Entre los ejemplos de
vehículos sólidos están incluidos lactosa, terra alba, sacarosa,
talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico,
ácido esteárico, etc. Son ejemplos de vehículos líquidos, jarabe,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua, etc. Entre los ejemplos
de vehículos sólidos figuran dióxido de carbono e hidrógeno.
Análogamente, el vehículo o diluyente puede
incluir uno de los materiales que demoran la liberación del
compuesto activo, bien conocidos en la técnica, tales como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con
una cera.
Se pueden emplear varias formas farmacéuticas de
dosificación. Si se usan formas sólidas para administración oral,
el preparado puede estar en forma de un comprimido, una cápsula de
gelatina dura, un trocisco o losange. La cantidad de vehículo
sólido variará ampliamente, pero generalmente será de
aproximadamente 0,025 mg a aproximadamente 1 g. Cuando para
administración oral se desea una forma líquida de dosificación,
típicamente, el preparado está en forma de jarabe, emulsión,
cápsula de gelatina blanda, suspensión o solución. Cuando se ha de
emplear una forma de dosificación parenteral, el fármaco puede estar
en forma sólida o líquida y se puede formular para administrarlo
directamente o para reconstituirlo adecuadamente.
También están incluidas formas tópicas de
dosificación. Son ejemplos de formas de dosificación tópicas,
sólidos, líquidos y semisólidos. El grupo de sólidos incluiría
polvos para extender, emplastos, etc. Los líquidos son soluciones,
suspensiones y emulsiones. El grupo de semisólidos, incluye cremas,
ungüentos, geles, etc.
La cantidad de un compuesto de fórmula I usada
tópicamente variará, obviamente, con el compuesto escogido, la
naturaleza y severidad de la dolencia, y puede variar de acuerdo
con el criterio del médico. Una dosis tópica representativa de un
compuesto de fórmula I es desde aproximadamente 0,01 mg hasta
aproximadamente 2,0 g, administrada de una a cuatro veces al día,
preferiblemente de una a dos veces al día.
El ingrediente activo puede comprender, para
administración tópica, de aproximadamente 0,001% a aproximadamente
10% p/p.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones acuosas u oleosas estériles o no
estériles y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada, que opcionalmente contiene un agente
bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y
opcionalmente incluye un tensioactivo. La solución resultante se
puede luego clarificar por filtración, pasar a un recipiente
adecuado que luego se cierra y esteriliza en autoclave o por
mantenimiento a 98-100ºC durante media hora.
Alternativamente, la solución se puede esterilizar por filtración y
pasar asépticamente al recipiente. Son ejemplos de agentes
bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en gotas,
nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio
(0,01%) y acetato de clorohexidina (0,01%). El grupo de disolventes
adecuados para la preparación de una solución oleosa incluye
glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Entre las lociones de acuerdo con la presente
invención están incluidas las que son adecuadas para aplicación a
la piel o los ojos. Una loción ocular puede comprender una solución
acuosa estéril que opcionalmente contiene un bactericida y se puede
preparar por métodos similares a los de preparación de gotas. Las
lociones o linimentos para aplicación a la piel pueden incluir
también un agente para favorecer el secado y enfriar la piel, tal
como un alcohol o acetona, y/o un agente hidratante tal como
glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de
cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para aplicación externa. Se pueden hacer mezclando los
ingredientes activos en forma pulvurulenta o finamente dividida,
solos o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso,
con una base grasa o no grasa. La base puede comprender
hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol,
cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen
natural tal como de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva;
grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido
esteárico u oleico, junto con un alcohol tal como propilenglicol o
macrogeles. La formulación puede incorporar cualquier agente
activante de superficie adecuado tal como un tensioactivo aniónico,
catiónico o no iónico como éster de sorbitano o sus derivados
polioxietilénicos. También pueden incluirse agentes suspensivos
tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales
inorgánicos tales como sílice, u otros ingredientes tales como
lanolina.
Etapa
1-A
A
2-mercapto-4-metilpirimidina
\cdot HCl (50,0 g, 0,307 mol) en tolueno (750 ml), bajo argón, se
añadió diisopropiletilamina (80,0 ml, 0,461 mol) y seguidamente
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (100 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de que se
enfriara, la mezcla de reacción se concentró en vacío, obteniéndose
un aceite, que se disolvió en éter (400 ml) y se lavó con agua (2 x
50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se filtró y se concentró, obteniéndose un aceite que se destiló en
vacío, resultando la
2-metiltio-4-metilpirimidina
(36,4 g) como un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (d, 1H, J
= 7,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,5, Hz), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s,
3H).
Etapa
1-B
A una solución de diisopropilamina (7,9 ml, 0,056
mol) en THF (100 ml) a -78ºC bajo argón se añadió
N-butil litio 2,5 M (22,5 ml, 0,056 mol) y, al cabo
de 4 min, una solución de
2-metiltio-4-metilpirimidina
(5,27 g, 0,0376 mol) en THF (20 ml). Después de agitar durante 15
min a -78ºC, se añadió una solución de
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
(9,63 g, 0,041 mol) en THF (90 ml). Se dejó que la mezcla de
reacción se calentara a 0ºC y luego se apagó añadiéndola a agua
(400 ml) y acetato de etilo (400 ml). Se separaron las capas y la
capa acuosa se lavó con acetato de etilo (200 ml). Se combinaron
los extractos en acetato de etilo, la combinación se secó sobre
sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose un
sólido (11,9 g). La trituración con éter al 15% hexano (100 ml) dio
9,5, g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (mezcla de tautómeros
ceto y enol) \delta 6,0-8,5 (m, 6H, rotámeros),
2,4-2,7 (m, 3H).
Etapa
1-C
Se añadió THF (54 ml) y agua (9 ml) a una mezcla
de
2-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1-(3-trifluorometilfenil)etanona
(4,5 g, 0,0144 mol) en ácido acético (67 ml). La mezcla se enfrió a
+5ºC y se añadió a gotas una solución de nitrito sódico (1,34 g,
0,0194 mol) mientras que la temperatura se mantenía por debajo de
+10ºC. Finalizada la adición, se dejó que la mezcla de reacción se
calentara a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua
(200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y el pH se ajustó a 7,5 con
NaOH 3N. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con
acetato de etilo (100 ml). Se combinaron las capas orgánicas, la
combinación se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró, obteniéndose un aceite. Se obtuvieron 4,9 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,58 (d, 1H, J
= 5,4 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,89 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 2,18
(s, 3H), 1,60 (s anc, 1H).
\newpage
Etapa
1-D
A una mezcla de
1-(2-metiltiopirimdin-4-il)-2-(3-trifluorometilfenil)etano-1,2-diona-1-oxima
(5,0 g, 0,0146 mol) y
N-carbobenciloxipiperidin-4-carboxaldehído
[Amici y otros, Eur. J. Med. Chem., 26, 625-631
(1991)] (4,70 g, 0,019 mol) en ácido acético (140 ml) se añadió
acetato amónico (23 g, 0,295 mol). La mezcla se calentó a reflujo
durante 1-1/2 horas, se enfrió y se concentró para
eliminar la mayor parte del ácido acético. El residuo se disolvió
en agua (200 ml) y acetato de etilo (400 ml) y el pH se ajustó a
7,5 con hidróxido sódico 3 N. Se separó la capa de acetato de
etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró,
obteniéndose un aceite (9,5 g de producto en bruto). El aceite se
usó en la siguiente etapa sin purificarlo más.
Etapa
1-E
A una solución de éster bencílico del ácido
4-[1-hidroxi-5-(2-metil-tiopirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(9,5 g en bruto, 0,0146 mol) en metanol (130ºC) a 20ºC se añadió a
gotas, durante 10 min, cloruro de titanio(III) (25 ml, 0,029
mol, 15% en peso en HCl de 20-30%). La mezcla de
reacción se dejó en agitación durante 3 h y luego se apagó
vertiéndola lentamente en una mezcla de bicarbonato sódico acuoso al
10% (1,5 l) y acetato de etilo (600 ml). Después de agitar durante
30 min, se eliminó la capa orgánica y el extracto acuoso se lavó
con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, la combinación se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró, obteniéndose un aceite. El aceite se cromatografió sobre
sílice usando acetato de etilo al 60%/hexano, obteniéndose 6,35 g
de una espuma amarilla después de concentrar la fracciones que
contenían el producto.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,18 (s anc,
1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,2-7,8 (m, 9H),
6,95 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,30 (s anc, 2H), 3,0 (m
anc, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 4H).
Etapa
1-F
A una solución en agitación de éster bencílico
del ácido
4-[5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(2,5 g, 0,0045 mol) en metanol (75 ml) a 20ºC se añadió lentamente
una solución acuosa (75 ml) de Oxona® (8,32 g, 0,0135 mol). La
mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 h, se concentró en
vacío para eliminar metanol, se diluyó con solución acuosa al 10%
de bicarbonato sódico (100 ml) y se sometió a extracción con acetato
de etilo (2 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, la
combinación se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró, obteniéndose el compuesto del título (2,75 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 11,06 (s, 1H),
7,5-8,6 (m, 6H), 7,35 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,30
(s anc, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 3H),
1,8-2,2 (m, 4H).
Etapa
1-G
Una mezcla de éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(1,5 g, 0,00256 mol) y 4-metoxibencilamina (3,51 g,
0,026 mol) se calentó en un tubo a presión durante 10 min a 140ºC.
Se dejó que se enfriara la mezcla y el residuo se cromatografió en
columna sobre sílice usando metanol al 5%/cloruro de metileno,
obteniéndose 1,52 g de un polvo amarillo después de concentrar en
vacío las fracciones que contenían producto.
| Análisis: | Calculado para C_{35}H_{33}N_{6}O_{3}F_{3}: C 65,41; H 5,18; N 13,08. |
| Hallado: C 65,12; H 5,29; N 12,98. |
Etapa
1-H
A una solución en agitación de éster bencílico
del ácido
4-[5-(2-(4-metoxibencilamino)-pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(1,0 g, 0,00156 mol) en cloruro de metileno (16 ml) bajo argón se
añadió lentamente bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (16
ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 30 min y luego se diluyó con
dietil éter (160 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, se
filtró y el sólido se lavó con éter (10 ml). El sólido resultante se
disolvió en solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico (40 ml) y
cloruro de metileno (50 ml). Se separó el cloruro de metileno y la
capa acuosa se lavó con cloruro de metileno (25 ml). Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se
concentró el filtrado, obteniéndose una espuma (0,80 g). El sólido
se cromatografió sobre sílice usando cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico acuoso (90:10:2), obteniéndose,
después de concentrar las fracciones que contenían producto, 180 mg
del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,8 (s anc,
1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,78 (s anc, 1H), 5,44 (s
anc, 1H), 4,6 (s anc, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,95 (m, 1H),
2,77 (m, 2H), 1,6-2,2 (m, 4H).
Los ejemplos siguientes (2-16) se
prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 1 y se aislaron por
cromatografía sobre gel de sílice para obtener la base libre, por
HPLC preparativa para obtener la sal del ácido trifluoroacético
después de liofilización, o por cristalización de las sales
hidrobromuro.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación del éster bencílico
del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
Ejemplo 1F) (0,5 g, 0,8 mmol) en etanol (10 ml) en un recipiente a
presión (50 ml) se añadió metilamina acuosa al 40% (20 ml). El
recipiente se cerró y luego se calentó a 100ºC durante 3 h. La
mezcla de reacción se enfrió, se concentró en vacío y se
cromatografió sobre sílice usando cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico acuoso (95:5:1), obteniéndose
0,30 g del compuesto del título como un sólido blanco.
| Análisis: | Calculado para C_{28}H_{27}N_{6}O_{2}F_{3}: C 62,68; H 5,07; N 15,66. |
| Hallado: C 62,89; H 5,05; N 15,92. |
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-[2-(metilamino)-pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapa H.
| Análisis: | Calculado para C_{20}H_{21}N_{6}F_{3}: C 59,69; H 5,26; N 20,88. |
| Hallado: C 59,62; H 5,31; N 20,95. |
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a partir del éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapas
G.(reemplazando 4-metoxibencilamina con
dimetilamina acuosa al 40%) y H.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,9 (s anc,
1H), 8,15 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 7,4Hz),
7,62 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,54 (s anc,
1H), 3,2 (m, 6H), 3,0 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,7-2,2
(m, 6H).
Análisis espectral de masas M^{+1} = 417.
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a partir del éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapas
G.(reemplazando 4-metoxibencilamina con piperidina)
y H.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,8 (s anc,
1H), 8,15 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,80 (s
anc, 4H), 32,2 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,77 (m, 2H),
1,4-2,2 (m, 10H).
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a partir del éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se ha descrito en las etapas del Ejemplo
(reemplazando 4-metoxibencilamina con R
(+)-a-metilbencilamina).
| Análisis: | Calculado para C_{35}H_{33}N_{6}O_{2}F_{3} \cdot 0,3 H_{2}O: C 66,50; H 5,36; N 13,30 |
| Hallado: C 66,52; H 5,27; N 13,32. |
p.f. 85-87ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
(R)-4[5-(2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 6) como se describe en el Ejemplo 1 etapa H.
p.f. = 155-160ºC
[\alpha]_{D} = +165,1º (MeOH).
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapa G
(reemplazando 4-metoxibencilamina con S
(-)-a-metilbencilamina).
\newpage
| Análisis: | Calculado para C_{35}H_{33}N_{6}O_{2}F_{3} \cdot 0,2 H_{2}O: C 66,69; H 5,34; N 13,33 |
| Hallado: C 66,74; H 5,38; N 12.98 |
p.f. 85-87ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
(S)-4-[5-(2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 8) como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapa H.
p.f. 157-161ºC.
[\alpha]_{D} = -165,1º (MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-(1-metilsulfonilpirimidin-4-il]-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapa G
(reemplazando la 4-metoxibencilamina con
ciclopropilamina).
Análisis espectral de masas: M^{+1} = 563.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-ciclopropilamino)pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 10) como se describe en el Ejemplo 1 etapa H.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,1 (s anc,
1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (s
anc, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (m, 2H),
1,7-2,2 (m, 5H), 0,5-1,0 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujo amoniaco líquido (10 ml) en un
recipiente a presión de 50 ml, enfriado a -50ºC, y que contenía
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) (100 mg, 0,176 mmol). Se cerró el recipiente, se dejó
que se calentara a 25ºC y se agitó durante 18 h. Se dejó que se
evaporara el amoniaco y el residuo se purificó por HPLC preparativa
usando una columna C-18 y ácido trifluoroacético al
0,1%/agua y acetonitrilo como eluyentes. El compuesto del título se
aisló de las fracciones que contenían el producto por liofilización,
obteniéndose 100 mg.
Análisis espectral de masas M^{+1} = 523.
Análisis: Calculado para
C_{27}H_{25}N_{6}O_{2}F_{3} \cdot 2,0 OCF_{3}COOH:
| C 49,60; H 3,63; N 11,20. | ||
| Hallado: | C 49,53; H 3,40; N 10,90. |
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se describe en el Ejemplo 1 etapas G (reemplazando
la 4-metoxibencilamina con
2,2,2-trifluorometilamina y llevando a cabo la
reacción durante 7 días a 140ºC) y H.
Análisis espectral de masas M^{+1} = 471.
p.f. 205-210ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se describe en el Ejemplo 1 etapas G (reemplazando
la 4-metoxibencilamina con
4-trifluorometilbencilamina) y H.
La purificación por HPLC preparativa dio por
resultado la sal del ácido trifluoroacético después de liofilización
de las fracciones que contenían el producto.
Análisis: Calculado para
C_{27}H_{24}N_{6}F_{6} \cdot 2,8 CF_{3}COOH:
| C 45,22; H 3,12; N 9,71. | ||
| Hallado: | C 45,48; H 3,22; N 9,83 |
p.f. 75-79ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se describe en el Ejemplo 1 etapas G (reemplazando
la 4-metoxibencilamina con
3-trifluorometilbencilamina) y H.
La purificación por HPLC preparativa dio por
resultado la sal del ácido trifluoroacético después de liofilización
de las fracciones que contenían el producto.
Análisis: Calculado para
C_{27}H_{24}N_{6}F_{6} \cdot 2,8 CF_{3}COOH:
| C 45,22; H 3,12; N 9,71. | ||
| Hallado: | C 45,31; H 3,24; N 9,71 |
p.f. 68-74ºC.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) como se describe en el Ejemplo 1 etapas G (reemplazando
la 4-metoxibencilamina con
2-trifluorometilbencilamina) y H.
La purificación por HPLC preparativa dio por
resultado la sal del ácido trifluoroacético después de liofilización
de las fracciones que contenían el producto.
Análisis: Calculado para
C_{27}H_{24}N_{6}F_{6} \cdot 3,0 CF_{3}COOH:
| C 44,15; H 3,14; N 9,36. | ||
| Hallado: | C 44,16; H 3,15; N 9,21 |
p.f. 65-68ºC.
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A una solución en agitación del éster bencílico
del ácido
4-[5-(2-(4-metoxibencilamino)-pirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1G) (0,227 g, 0,000353 mol) en THF (10 ml) se añadió
lentamente hidruro de aluminio litio 1,0M en THF (0,53 ml, 0,0053
mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min, se
enfrió y se añadió agua a gotas (200 ml). La mezcla de reacción se
diluyó con THF (20 ml) y se añadió sulfato sódico (1,0 g). La mezcla
se agitó bien durante 10 min, se filtró, se concentró en vacío y se
cromatografió sobre sílice usando como eluyente cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico acuoso (90:10:2), obteniéndose
100 mg del compuesto del título después de concentrar las
fracciones que contienen el producto. El residuo se trituró en éter
al 10%/hexano, obteniéndose 70 mg del compuesto del título como un
sólido
blanco.
blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,85 (s anc,
1H), 8,10 (d anc, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,5-7,7 (m, 2H), 7,31 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,90 (d,
2H, J = 8,1 Hz), 6,59 (d anc, 1H), 5,45 (s anc, 1H), 4,58 (d, 2H, J
= 5,6 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 3H), 2,32 (s,
3H), 1,8-2,2 (m, 6H).
Análisis: Calculado para
C_{28}H_{29}N_{6}OF_{3} \cdot 0,3 H_{2}O:
| C 63,69; H 5,65; N 15,92 | ||
| Hallado: | C 63,70; H 5,70; N 15,94. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
4-metoxibencil-[4-[2-piperidin-4-il-5-(3-trifluorometilfenil)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il]amina
(Ejemplo 1H) (0,150 g, 0,295 mmol) en DMF (4 ml) se añadió ácido
acético (18 ml, 0,31 mmol), trietilamina (62 ml, 0,44 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidratado (68 mg, 0,44 mmol) y
EDC (85 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 20ºC durante 18 h,
luego se diluyó con solución acuosa al 10% de bicarbonato sódico
(20 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se separó el extracto orgánico,
se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se
filtró y se cromatografió sobre sílice usando como eluyente cloruro
de metileno/metanol/hidróxido amónico acuoso (95:5:1), obteniéndose
146 mg. La cristalización en éter dio 120 mg del compuesto del
título.
| Análisis: | Calculado para C_{29}H_{29}N_{6}O_{2}F_{3}: C 63,20; H 5,31; N 15,26 |
| Hallado: C 62,80; H 5,29; N 15,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó a partir de
4-metoxibencil-[4-[2-piperidin-4-il-5-(3-trifluorometilfenil)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin]-2-amina
(Ejemplo 1H) como se ha descrito en el Ejemplo 19 usando
N-N'-dimetilglicina en vez de ácido
acético para obtener el producto.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,78 (s anc,
1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,8 Hz),
3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 6H).
| Análisis: | Calculado para C_{31}H_{34}N_{7}O_{2}F_{3}: C 62,72; H 5,77; N 16,52. |
| Hallado: C 62,57; H 5,95; N 16,76. |
Se calentó a 100ºC, durante 12 h,
4-metoxibencil-[4-[2-piperidin-4-il-5-(3-trifluorometilfenil)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il]amina
(Ejemplo 1H) (0,125 mg, 0,26 mmol) y HCl 3 N (35 ml). La mezcla de
reacción se enfrió, se lavó con dietil éter (10 ml) y se concentró
en vacío, obteniéndose un sólido. Triturándolo en 80% de éter/etanol
se obtuvo el compuesto del título, 0,102 g, como un sólido
amarillo.
p.f. 225-230ºC
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,19 (d, 1H, J
= 6,6 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz),
3,2-3,6 (m, 5H), 2,1-2,4 (m,
4H).
\newpage
Etapa
23A
A una solución en agitación del éster bencílico
del ácido
4-[5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1E) (4,0 g, 7,22 mmol) en tolueno (80 ml) se añadió
dimetilformamida dimetil acetal (4,0 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró
en vacío, obteniéndose una espuma, que se cromatografió sobre sílice
usando como eluyente acetona al 5%/cloruro de metileno; después de
concentrar las fracciones que contenían el producto, se obtuvo el
compuesto del título, 2,78 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,33 (d, 1H, J
= 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H),
7,3-7,45 (m, 6H), 6,76 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,13 (s,
2H), 4,35 (s, anc, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (m, 3H), 2,60 (s, 3H),
2,0 (m, 4H).
Una elución adicional de la anterior
cromatografía en columna con metanol al 5%/cloruro de metileno dió
el éster bencílico del ácido
4-[4-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,39 (d, 1H, J
= 6,0 Hz), 7,5-7,74 (m, 5H),
7,3-7,44 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,35 (s anc, 2H),
3,38 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 3H),
1,9-2,1 (m, 4H), 1,7 (s, 3H).
Etapa
23B
El compuesto del título se preparó por oxidación
del éster bencílico de ácido
4-[5-(2-metiltiopirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa
F.
F.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,58 (d, 1H, J
= 5,7 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,60 (m, 2H, J = 10,0 Hz), 7,48 (t, 1H, J =
10,0 Hz), 7,37 (m, 5H), 7,24 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,34
(s anc, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,01 (m, 3H),
1,90-2,0 (m, 4H).
Etapa
23C
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
como se ha descrito en el Ejemplo 12.
p.f. 80-83ºC
Análisis espectral de masas M^{+1} = 537.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, 1H, J
= 5,9 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,61 (m, 2H, J = 8,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 7,3-7,4 (m, 6H), 6,48 (d, 1H, J = 5,9 Hz),
5,1-5,3 (m, 4H), 4,35 (s anc, 2H), 3,74 (s, 3H),
2,95 (m, 3H), 1,8-2,1 (m,
4H).
4H).
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa H y se aisló como la sal
del ácido trifluoroacético por HPLC preparativa y liofilización de
las fracciones que contienen el producto.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,08 (d, 1H, J
= 6,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,62 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
6,53 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,2-3,4 (m,
5H), 2,0-2,2 (m, 4H).
Análisis espectral de masas M^{+1} = 403.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[4-(2-aminopirimidin-4-il)-1-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il-carboxílico
como se ha descrito en el Ejemplo 1 etapa H.
Análisis espectral de masas M^{+1} = 403.
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Etapa
27A
A una solución en agitación del ester bencílico
del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 1F) (0,50 g, 0,85 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) se
añadió cianuro sódico (0,087 g, 1,70 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se
diluyó con agua (30 ml) y se sometió a extracción con acetato de
etilo (2 x 30 ml). Los extractos en acetato de etilo se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron en
vacío, obteniéndose un aceite. El residuo se cromatografió sobre
sílice usando acetato de etilo/hexano, obteniéndose una espuma
(0,455 g) después de concentrar las fracciones que contenían
producto.
Análisis espectral de masas: M^{+1} = 533.
Etapa
27B
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-[2-cianopirimidin-4-il]-4-(3-trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa H.
Análisis espectral de masas: M^{+1} = 417.
p.f. 235-240ºC.
A una solución en agitación de trihidrobromuro de
4-[[2-piperidin-4-il]-5-(3-trifluorometilfenil)-3H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-carboxamida
(0,120 g, 0,18 mmol) en metanol (1 ml) se añadió hidróxido sódico 5
N (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de
reacción se diluyó con HCl 5 N (1 ml) y se purificó por HPLC
preparativa, obteniéndose el compuesto del título (100 mg) después
de liofilizar las fracciones que contenían el producto.
Análisis espectral de masas: M^{+1} = 418
p.f. 60-67ºC.
Ejemplo Preparativo
30
Etapa
30A
A una solución en agitación del éster bencílico
del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin1-il-carboxílico
(Ejemplo 1F) (400 mg, 0,683 mml) en cloruro de metileno (6 ml) bajo
argón se añadió a gotas bromuro de hidrógeno al 30% en ácido
acético (6,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se
diluyó con dietil éter (60 ml) y se filtró la solución resultante,
obteniéndose 0,474 g de la sal dihidrobromuro.
p.f. 125-130ºC
Análisis espectral de masas: M^{+1} = 452.
Etapa
30B
El compuesto del título se preparó a partir de
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) rotámero \delta
8,6-8,84 (m anc, 1H), 7,6-8,2 (m,
5H), 4,60 (d anc, 1H, J = 18 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 18 Hz),
2,7-3,4 (m, 6H), 2,26 (s, 3H),
1,8-2,2 (m, 4H).
Etapa
30C
El compuesto del título se preparó a partir de
1-4-[5-(2-metilsulfonilpiperidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-4-il]
etanona como se ha descrito en el Ejemplo 12.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,14 (d, 1H, J
= 6,6 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,65
(d, 1H, J = 18 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,80 (m, 1H),
1,8-2,2 (m, 7H).
Análisis: Calculado para
C_{21}H_{21}N_{6}OF_{3} \cdot 2,0 CF_{3}COOH \cdot 1,0
H_{2}O:
| C 44,37; H 3,72; N 12,42 | ||
| Hallado: | C 44,16; H 3,51; N 12,53 |
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Etapa
32A
A una solución en agitación del éter bencílico
del ácido
4-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo12) (0,220 g, 0,421 mmol) en THF (4 ml) bajo argón a 0ºC, se
añadió diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,26 mmol) y seguidamente
cloruro de acetilo (0,036 ml, 0,50 mml). La mezcla de reacción se
agitó a 20ºC durante 1 h, se diluyó con agua (10 ml) y el producto
se sometió a extracción con acetato de etilo (2 x 50 ml). La
combinación de extractos en acetato de etilo se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró, se concentró y se cromatografió sobre
sílice usando como eluyente metanol al 5%/cloruro de metileno,
obteniéndose el producto (0,170 g) como un aceite.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) rotámeros \delta 10,2
(s anc, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,2-8,0 (m,
10H), 5,12 (s anc, 2H), 4,30 (s anc, 2H), 2,9-3,1
(m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 5H).
Ejemplo
32B
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-acetamidopirimidin-4-il)-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
como se describe en el Ejemplo preparativo 30, etapa A.
Análisis espectral de masas: M^{+1} = 431.
p.f. >200ºC (descomp.)
Etapa
34A
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E, y Ejemplo
23, etapas 23A y 23B.
Etapa
34B
Una mezcla del éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-carboxílico
(12,6 g, 0,021 mol) y S(-)-(a)-metilbencilamina
(25,0 g, 0,21 mol) se calentó a 100ºC durante 1 h bajo argón. La
mezcla se enfrió y se cromatografió sobre sílice (1 kg) usando
acetato de etilo al 40%/hexano, obteniéndose éster bencílico
bencílico del ácido
(S)-4-[5-(2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-carboxílico
(13,4 g).
Etapa
34C
A una solución de éster bencílico del ácido
(S)-4-[5-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(12,5 g, 0,0195 mol) en diclorometano (170 ml) a 0ºC, bajo argón, se
añadió lentamente bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (170
ml). Se dejó la solución en agitación durante 1,5 h a 0ºC y luego se
diluyó con dietil éter (2,0 l). El sólido resultante se filtró bajo
argón y se succionó a sequedad bajo argón. El sólido se disolvió
luego en diclorometano (500 ml) y solución acuosa al 10% de
bicarbonato sódico (500 ml) y se mezcló bien. Se eliminó la solución
de diclorometano y la capa acuosa se lavó con diclorometano (200
ml). Se secaron sobre sulfato sódico anhidro los extractos de
diclorometano, se concentró la combinación y la espuma resultante
(9,6 g) se cromatografió sobre sílice usando
diclorometano/metanol/ácido acético/agua (90:10:1:1). Las fracciones
resultantes que contenían el producto se lavaron con solución acuosa
al 10% de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se concentraron, obteniéndose
(S)-4-[5-(2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
(9,4 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo (400 ml), se
filtró y luego se trató con una solución de ácido
clorhídrico/acetato de etilo (84 ml, 0,033 g de HCl/ml, 4 equiv). El
sólido resultante se filtró, se disolvió en agua (100 ml) y se
liofilizó, obteniéndose trihidrocloruro de
(S)-4-[5-(2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]piperidina
(12,0 g).
Análisis: Calculado para
C_{28}H_{29}N_{6}F_{3} \cdot 3,0 HCl \cdot 2,7
H_{2}O:
| C 50,57; H 5,60; N 12,57 | ||
| Hallado: | C 50,39; H 5,47; N 12,33 |
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 8,27 (s anc,
1H), 8,0 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 7,73 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,2-7,6 (m, 5H), 6,64
(d, 1H, J = 6,5 Hz), 5,2 ( s anc, 1H), 3,2-4,0 (m,
8H), 2,2-2,4 (m, 4H), 1,65 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
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El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
(S)-4-[5-(2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
como se ha descrito en el Ejemplo 18.
Análisis: Calculado para
C_{29}H_{31}N_{6}F_{3} \cdot 3 CF_{3}COOH:
| C 48,73; H 3,97; N 9,74. | ||
| Hallado: | C 48,92; H 4,20; N 9,85. |
El compuesto del título se preparó a partir del
éster bencílico del ácido
4-[5-(2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1-metil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 23, etapa B) como se ha descrito en el Ejemplo 34, etapas B
(reemplazando S(-)-(a)-metilbencilamina con
ciclopropilamina) y C.
Análisis: Calculado para
C_{23}H_{25}N_{6}F_{3} \cdot 3,0 CF_{3}COOH \cdot 1,0
H_{2}O:
| C 43,40; H 3,77; N 10,47. | ||
| Hallado: | C 43,41; H 3,74; N 10,53. |
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El compuesto del título se preparó a partir de
(S)-[4-[3-metil-2-piperidin-4-il-5-(3-trifluorometilfenil)-3H-imidazol-4-il]pirimidin-2-il]-(1-feniletil)amina
(Ejemplo 34) como se ha descrito en el Ejemplo 21 (reemplazando el
benzaldehído con ciclopropanocarboxaldehído).
Análisis: Calculado para
C_{32}H_{35}N_{6}F_{3} \cdot 3,0 HCl \cdot 2,55
H_{2}O:
| C 53,68; H 6,07; N 11,74. | ||
| Hallado: | C 53,79; H 6,24; N 11,34. |
p.f. 145-155ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos presentados en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E, Ejemplo
23, etapas 23A (reemplazando el dimetilformamida dimetil acetal con
dimetilformamida dipropil acetal) y 23B y el Ejemplo 34, etapas 34B
y 34C.
Análisis: Calculado para
C_{30}H_{33}N_{6}F_{3} \cdot 3,0 HCl \cdot 0,7
H_{2}O:
| C 54,87; H 5,74; N 12,80 | ||
| Hallado: | C 54,92; H 5,98; N 12,55. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos presentados en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E
(reemplazando la
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
con
N-metoxi-N-metil-3,4-diclorobenzamida),
Ejemplo 23, etapas 23A y 23B y Ejemplo 34, etapas 34B y 34C.
Análisis: Calculado para
C_{27}H_{28}N_{6}Cl_{2} \cdot 0,6 CH_{3}Cl_{2}:
| C 59,36; H 5,27; N 15,05. | ||
| Hallado: | C 15,52; H 5,07; N 15,03. |
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos presentados en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E
(reemplazando la
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
con
N-metoxi-N-metil-3,4-
diclorobenzamida), Ejemplo 23, etapas 23A y 23B y Ejemplo 34, etapas
34B (reemplazando la (S)-(a)-metilbencilamina con
4-metoxibencilamina) y 34C.
Análisis: Calculado para
C_{27}H_{28}N_{6}Cl_{2}O \cdot 0,6 CH_{3}Cl_{2}:
| C 57,71; H 5,12; N 14,63. | ||
| Hallado: | C 57,90; H 5,24; N 14,36. |
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos presentados en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E
(reemplazando la
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
con
N-metoxi-N-metil-3,4-diclorobenzamida),
Ejemplo 23, etapas 23A (reemplazando el dimetilformamida dimetil
acetal con dimetilformamida dipropil acetal) y 23B y Ejemplo 34,
etapas 34B y 34C.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19 (J = 5,13
Hz, d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,19-7,40 (m, 8H), 6,37 (J
= 4,88 Hz, d, 1H), 5,78 (s anc, 1H), 5,21 (J = 6,84 Hz, 13,92, q,
1H), 3,91-4,08 (m anc, 1H),
3,60-3,78 (m, 3H), 3,47 (J = 6,6 Hz, q, 1H),
3,30-3,36 (m, 2H), 2,78-2,86 (m,
3H), 1,86-1,98 (m, 2H), 1,58 (J = 6,84 Hz, d, 3H),
1,00-1,53 (m, 3H), 0,60 (s anc, 2H).
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos presentados en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E
(reemplazando la
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
con
N-metoxi-N-metil-3,4-diclorobenzamida),
Ejemplo 23, etapas 23A (reemplazando el dimetilformamida dimetil
acetal con dimetilformamida dipropil acetal) y 23B y Ejemplo 34,
etapas 34B (reemplazando S-(a)-metilbencilamina con
ciclopropilamina) y 34C.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,19 ( J = 4,64
Hz, d anc, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,24-7,33 (b, 2H),
6,44 (J = 5,12 Hz, d anc, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,26 (s anc, 2H), 3,30
(J = 12,69 Hz, d anc, 2H), 2,76-2,88 (m, 4H), 2,56
(s anc, 2H), 1,88-2,17 (m, 4H),
1,57-1,64 m, 2H), 1,25 (s, 1H),
0,83-0,98 (m, 2H), 0,60-0,66 (s anc,
2H).
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos presentados en el Ejemplo 1, etapas 1A a 1E
(reemplazando la
N-metoxi-N-metil-3-trifluorometilbenzamida
con
N-metoxi-N-metil-3,4-diclorobenzamida),
Ejemplo 23, etapas 23A (reemplazando el dimetilformamida dimetil
acetal con dimetilformamida dipropil acetal) y 23B y Ejemplo 34,
etapas 34B (reemplazando S-(a)-metilbencilamina con
ciclohexilamina) y 34C.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,14 (J = 4,88
Hz, d anc, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H),
6,35 (J = 6,1 Hz, d, 1H), 5,13 (J = 7,81 Hz, 1H),
4,14-4,19 (m, 2H), 3,81-3,91 (m,
1H), 3,32 (J = 12,7 Hz, d anc, 2H), 2,71-2,97 (m,
4H), 2,17 (s, 2H), 1,01-2,17 (m, 15H),
0,90-0,99 (m, 3H).
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir la síntesis o actividad de citoquinas se
puede demostrar usando los siguientes ensayos in vitro.
Se aíslan células mononucleares de sangre
periférica humana (PBMC) de sangre fresca humana de acuerdo con el
procedimiento de Chin y Kostura, J. Immunol. 151,
5574-5585 (1993). Se recoge sangre entera por
venipunción estéril en jeringas de 60 ml revestidas con 1,0 ml de
heparina sódica (Upjohn, 1000 U/ml) y se diluyen 1:1 en solución
salina equilibrada de Hanks (Gibco). Se separan los eritrocitos de
las PBMCs por centrifugación en un medio separador de linfocitos
Ficoll-Hypaque. Las PBMCs se lavan tres veces en
solución salina equilibrada de Hanks y se vuelve a ponerlas en
suspensión a una concentración final de 2 x 10^{6} células/ml en
RPMI que contiene 10% de suero humano autólogo fresco, penicilina
estreptomicina (10 U/ml) y 0,05% de DMSO. Se añade a las células
lipopolisacárido (tipo Salmonella Re545, Sigma Chemicals) a una
concentración final de 100 ng/ml. Se dispensa rápidamente una parte
alícuota (0,1 ml) de las células a cada pocillo de una placa de 96
pocillos, que contiene 0,1 ml del compuesto a ensayar, a la dilución
apropiada, y las placas se incuban durante 24 horas, a 47ºC en
CO_{2} al 5%. Al final del período de cultivo, se analizan los
materiales sobrenadantes en cuanto a la producción de
IL-1b, TNF-\alpha,
IL-6 y PGE_{2} usando ELISA específico.
Se aíslan células mononucleares de sangre
periférica humana (PBMC) de sangre fresca humana de acuerdo con el
procedimiento de Chin y Kostura, J. Immunol. 151,
5574-5585 (1993). Se recoge sangre entera por
venipunción estéril en jeringas de 60 ml revestidas con 1,0 ml de
heparina sódica (Upjohn, 1000 U/ml) y se diluye 1:1 en solución
salina equilibrada de Hanks (Gibco). Se separan los eritrocitos de
las PBMCs por centrifugación en un medio separador de linfocitos
Ficoll-Hypaque. Las PBMCs se lavan tres veces en
solución salina equilibrada de Hanks y se vuelve a ponerlas en
suspensión a una concentración final de 2 x 10^{6} células/ml en
RPMI que contiene 10% de suero humano autólogo fresco, penicilina
estreptomicina (10 U/ml) y 0,05% de DMSO. Se añade luego
IL-1b recombinante humana exenta de endotoxina a una
concentración final 50 pmolar. Se dispensa rápidamente una parte
alícuota (0,1 ml) de las células a cada pocillo de una placa de 96
pocillos, que contiene 0,1 ml del compuesto a la dilución apropiada,
y se incuban las placas durante 24 h a 37ºC en CO_{2} al 5%. Al
final del período de cultivo, se ensayan los materiales
sobrenadantes del cultivo de células en cuanto a la síntesis de
TNF-\alpha, IL-6 y PGE_{2}
usando ELISA específico.
La IL-1b humana se puede detectar
en material sobrenadante del cultivo de células o sangre entera con
el siguiente ensayo ELISA combinado específico. Se revisten placas
de plástico de 96 pocillos (Immulon 4, Dynatech) durante 12 h a 4ºC
con 1 mg/ml de anticuerpo monoclonal de IL-b
anticuerpo de ratón purificado por cromatografía de afinidad de
proteína A (comprado como preparación de ascites de LAO Enterprise,
Gaithersburg Maryland) y se diluyen en solución salina de Dulbecco
tamponada con fosfato (-MgCl_{2}, -CaCl_{2}). Las placas se
lavan con PBS-Tween (Kirkegaard y Perry) y luego se
bloquean con diluyente de PBS al 1% y solución de bloqueo
(Kirkegaard y Perry) durante 60 min a temperatura ambiente, y
seguidamente se lavan con PBS-Tween. Se preparan
patrones de IL-1b a partir de IL-1b
recombinante purificada producida de E. coli. La
concentración máxima empieza a 10 ng/ml y siguen 11 diluciones
seriales de dos veces. Para detectar IL-1b de
material sobrenadante de cultivo de células o plasma sanguíneo, se
añaden 10-25 ml del material sobrenadante a cada
pocillo de ensayo con 75-90 ml de
PBS-Tween. Las muestras se incuban a temperatura
ambiente durante 2 h, luego se lavan 6 veces con
PBS-Tween en una lavadora automática de placas
(Dennly). Se añade a la placa antisuero policlonal
IL-1b antihumano de conejo diluido 1:500 en
PBS-Tween y se incuba durante 1 h a temperatura
ambiente, efectuándose seguidamente seis lavados con
PBS-Tween. La detección de IgG anti
IL-1b unido de conejo se realiza con fragmentos Fab
de conjugado de peroxidasa IgG de rábano picante anticonejo de cabra
(Accurate Scientific) diluido 1:10.000 en
PBS-Tween. La actividad de la peroxidasa se
determinó usando un kit de sustrato de peroxidas TMB (Kirkegaard y
Perry) cuantificando la intensidad de color con un espectrofotómetro
de Molecular Devices en placa de 96 pocillos para determinar la
absorbancia a 450 nM. Las muestras se evalúan usando una curva
patrón de absorbancia frente a concentración. Generalmente se usa
análisis logístico de 4 parámetros para ajustar los datos y obtener
las concentraciones de compuestos descono-
cidos.
cidos.
Placas de plástico de 96 pocillos Immulon 4
(Dynatech) se revisten con 0,5 mg/ml de solución de anticuerpo
monoclonal de TNF-\alpha antihumano de ratón. El
anticuerpo secundario es una dilución 1:2500 de un suero policlonal
de TNF-\alpha antihumano de conejo comprado de
Genzyme. Todas las otras operaciones son idénticas a las descritas
para IL-1b. Los patrones se preparan en
PBS-Tween + 10% de FBS o HS. Comenzando a 20 ng/ml
de TNF-\alpha, se hacen 11 diluciones de dos
veces.
Los niveles de IL-6 secretada
humana se determinan con el ELISA combinado específico descrito
previamente por Chin y Kostura, J. Immunol. 151,
5574-5585 (1993). Se revisten placas de ELISA
(Dynatech) con anticuerpo monoclonal de IL-6
antihumano de ratón diluido a 0,5 mg/ml en PBS. El anticuerpo
secundario, un antisuero policlonal de IL-6
antihumano de conejo, se diluye a 1:5000 con
PBS-Tween. Todas las otras operaciones son idénticas
a las descritas para IL-1b. Los patrones se preparan
en PBS-Tween + 10% de FBS o HS. Comenzando a 50
ng/ml de TNF-\alpha, se hacen 11 diluciones de dos
veces.
La prostaglandina E2 se detecta en el material
sobrenadante de cultivos de células de PBMC estimuladas con LPS o
IL-1 usando un inmunoensayo de enzimas disponible
comercialmente. El ensayo comprado era de Cayman Chemical (número de
catálogo 514010) y se practicó de acuerdo exactamente con las
instrucciones del fabricante.
El compuesto presente se puede ensayar también
con respecto a la actividad inhibidora de IL-8 como
se describe seguidamente. Células endotelieles primarias de cordón
umbilical humano (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) se mantienen en
un medio de cultivo suplementado con 15% de suero fetal bovino y 1%
de CS-HBGF que consta de aFGF y heparina. Las
células se diluyen luego 20 veces antes de cultivarlas (250 \mul)
en placas de 96 pocillos recubiertas con gelatina. Antes de usarlas,
el medio de cultivo se reemplaza con medio de cultivo fresco (200
\mul). Luego se añade a cada pocillo, en pocillos cutriplicados,
tampón o compuesto a ensayar (25 \mul a concentraciones
apropiadas) y las placas se incuban durante 6 h en una incubadora
humidificada a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Al final
del período de incubación, se extrae el material sobrenadante y se
determina la concentración de IL-8 usando un kit de
ELISA IL-8 obtenido de R&D Systems (Minneapolis,
MN). Todos los datos se presentan como valor medio (ng/ml) de
muestras múltiples basándose en la curva patrón. Los valores de
IC_{50} se obtienen, cuando es apropiado, por análisis de
regresión no lineal.
Claims (17)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I.
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\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable,
en la que
X es un enlace directo o un grupo CH_{2} o
CH_{2}CH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa un heterociclo no
aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de
N;
R^{x} representa H,
alquiloC_{1-6}(R^{q})_{3} o
cicloalquilo C_{3-8};
cada R representa independientemente un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por: halo; hidroxi; alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; NH_{2}; NH
alquilo C_{1-6}(R^{q})_{3};
N(alquilo C_{1-6})(R^{q})_{3};
CO_{2}H y CF_{3};
cada R'' representa independientemente un miembro
seleccionado entre el grupo constituido por: alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3};CONH_{2};
NH_{2}; NH- alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; NH
cicloalquilo C_{3-8}; N(alquilo
C_{1-6})_{2}; CO_{2}H;
heterociclilo(R^{q})_{3};
N(R^{q}')C(O)alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3} y
NR^{q}'C(O)NH(alquilo
C_{1-6})(R^{q})_{3});
cada R' representa, independientemente, un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por CO_{2}alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3};
C(O)alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}; CN y
NO_{2};
R^{q} representa un miembro seleccionado entre
el grupo constituido por: R^{q'}; halo; CN; CO_{2}H; CO_{2}
alquilo C_{1-4};
C(O)alquilo_{1-4};
NH(R^{q''}); arilo(R^{a})_{3},
heteroarilo(R^{a})_{3}; NH alquilo
C_{1-4}; N(alquilo
C_{1-4})_{2}; CONH_{2}; SH;
S(O)_{y}alquilo
C_{1-6}(R^{a})_{3};
C(O)NH alquilo
C_{1-6}(R^{a})_{3};
C(O)N(alquilo
C_{1-6})(R^{a})_{3})_{2};
cicloalquilo C_{3-8};
NHC(NH)NH_{2};
-heteroalquil(R^{a})_{3};
-NHC(O)NH_{2};
-NHC(O)NH_{2};
en las
que
representan, independientemente,
sistemas de anillo monocíclico o bicíclico, no aromáticos o
parcialmente aromáticos, que contienen 5-10 átomos
de anillo de los que 1-4 son N y de los que
0-1 son O o S(O)_{y}, siendo y igual
a 0, 1 ó 2, que opcionalmente contienen 1-2 grupos
carbonilo;
cada R^{a} representa, independientemente, un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por: H, alquilo
C_{1-6}, Oalquilo C_{1-6},
arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo,
heteroarilalquilo sustituido, arilalcoxi, arilalcoxi sustituido,
halo, hidroxi, CN, CONH_{2}, CONHalquilo
C_{1-6}, CON(alquilo
C_{1-6})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}alquilo
C_{1-6}, C(O)alquilo
C_{1-6}, fenilo, CF_{3}, SH, NO_{2},
SO_{y}alquiloC_{1-6}, siendo y lo definido
antes; SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHalquilo
C_{1-6}; NHSO_{2}(arilo sustituido),
NHSO_{2}(heteroarilo sustituido), NHSO_{2}alquilo
C_{1-6}, NHSO_{2}arilo, NHSO_{2}heteroarilo,
NH_{2}, NHalquilo C_{1-6}, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NHC(O)alquilo
C_{1-6}, NHC(O)NH(alquilo
C_{1-6}), alquenilo C_{2-4} y
alquinilo C_{2-4};
R^{q'} representa H, OH, alquilo
C_{1-4}, -Oalquilo C_{1-4},
arilo o C(O)alquilo C_{1-4}, y
R^{q''} representa H, OH o alquilo
C_{1-4};
en la que arilo es fenilo o naftilo;
heteroarilo es tiofeno, purina, imidazopiridina,
piridina, oxazol, tiazol, oxazina, pirazol, tetrazol, imidazol,
pirimidina, pirazina, triazina,
tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina,
ftalidilo o sacarinilo;
heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo,
azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo,
piperazinilo, pirrolidin-2-ona y
piperidin-2-ona;
heteroalquilo es un grupo alquilo que contiene de
2 a 15 átomos de carbono y que está interrumpido por
1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;
arilalquilo es alquil C_{1-15}
arilo;
heteroarilalquilo es alquil
C_{1-15} heteroarilo;
arilalcoxi es -Oalquil C_{1-6}
arilo;
arilo sustituido y heteroarilo y las porciones
sustituidas de arilalquilo, arilalcoxi y heteroarilalquilo también
pueden estar sustituidas con 1-3 grupos
seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, acilo, acilamino,
arilalcoxi, alquilsuslfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilamino,
arilsulfonlamino, alquilaminocarbonilo, alquilo, alcoxi, arilo,
ariloxi, arilalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y
sulfonilamino.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que HETCy representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que HETCy representa un grupo 4-piperidinilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que están presentes de 1 a 3 grupos R y cada uno representa
independientemente un grupo seleccionado entre el grupo constituido
por: halo, hidroxi, alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}, Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3}, NH_{2},
NH-alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3},
N(alquilo
C_{1-6})(R^{q})_{3})_{2} y
CF_{3}.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que están presentes uno
o dos grupos R seleccionados entre halo y CF^{3}.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{x} representa H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{3},
CH_{3},
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X representa un enlace directo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
están presentes uno o dos grupos R'',
seleccionados entre el grupo constituido por NH_{2}, NHalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3},
N(alquilo C_{1-6})_{2}, alquilo
C_{1-6})(R^{q})_{3}, Oalquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3} y
heterociclilo(R^{q})_{3};
HETCy representa un grupo piperidinilo;
R' no está presente o está presente un R' que se
selecciona entre
alquiloC_{1-6}(R^{q})_{3},
-CO_{2}alquilo
C_{1-6}(R^{q})_{3} y
-C(O)alquiloC_{1-6}(R^{q})_{3};
están presentes uno o dos grupos R, seleccionados
entre halo y CF_{3}; y
X representa un enlace directo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
está presente un grupo R'' y se selecciona
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HETCy representa un grupo
4-piperidinilo;
R' no está presente;
están presentes uno o dos grupos R seleccionados
entre halo y CF_{3};
R^{x} representa H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
y X representa un enlace
directo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por una de las fórmulas estructurales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por la fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
12. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por la fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto según la reivindicación 1,
representado por una de las fórmulas estructurales
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica constituida por
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar
una enfermedad mediada por citoquinas.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que la enfermedad mediada por citoquinas es artritis
reumatoide, osteoartritis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico,
enfermedad inflamatoria del intestino, tuberculosis,
ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis
psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
traumática, artritis rubella o sinovitis aguda.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en
el que la enfermedad mediada por citoquinas es artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoatritis, artritis gotosa, sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de
choque tóxico, síndrome disneico agudo en adulto, malaria cerebral,
enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcosis
pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión,
rechazo de injerto frente a huésped, rechazos alográficos, fiebre y
mialgia debida a infección, caquexia derivada de infección o
malignidad, caquexia derivada del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (AIDS), complejo relacionado con AIDS (ARC), formación de
queloides, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa o piresis.
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