JP2000515125A - サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）により表わされる化合物が開示される。ＡＲは６〜１０個の原子を含有する芳香族基を表わし、そして（ａ）は、少なくとも１個のＮ原子を含有し、任意に１〜２個の追加のＮ原子及びＯ〜１個のＯ又はＳ原子を含有する、４〜１０員の非芳香族複素環を表す。医薬組成物も含まれる。癌及びサイトカイン仲介疾患の治療方法も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 サイトカイン阻害活性を有する置摸イミダゾール類 発明の背景 本発明は、サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール化合物に関する。 サイトカインは疾患に関与し、サイトカイン阻害、抑圧及び拮抗作用は、１種又 は２種以上のサイトカインの過剰の又は調節されない産生又は活性が起こる疾患 又は状態の状況で使用される。影響を受けるサイトカインの例には典型的に、イ ンターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インタ ーロイキン−８（ＩＬ−８）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が含まれる。 インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節 及びその他の生理学的状態に関与する、種々の細胞によって産生される。 ＩＬ−１が関係する多数の疾患状態が存在する。例は、慢性関節リウマチ、変 形性関節症、内毒血症、トキシックショック症候群、菌体内毒素により誘発され る炎症性反応又は炎症性腸疾患のような急性又は慢性炎症性疾患、結核、アテロ ーム硬化 症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風 、外傷関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎が含まれる。最近の証拠はまた、糖尿 病に対するＩＬ−１活性に関連している。 インターロイキン−１は、免疫調節及びその他の生理学的状態で重要であると 考えられる種々の生物学的活性を仲介することが示されている。［例えば、Ｄｉ ｎａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、第６巻、第５１頁 （１９８４年）参照］。ＩＬ−１の公知の生物学的活性には、Ｔ−ヘルパー細胞 の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジン又はコラゲナーゼ産生の刺激、好中 球化学走性、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄レベルの抑制が含まれる。 過剰の又は調節されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生又は活性は、慢性関節リ ウマチ、リウマチ脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎状態 、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシッ クショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪 肺症、肺筋肉異常増殖、骨吸収疾患、再潅流傷害（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉ ｎｊｕｒｙ）、対宿主性移植片 拒絶、同種移植片拒絶、感染に起因する熱及び筋肉痛、感染又は悪性疾患に対す る悪液質二期症候（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）、後天性免疫不全症候群（エイズ）に 対する悪液質二期症候、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織 形成、クローン病、潰瘍性大腸炎並びに発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）を仲介するか又 は悪化することに関係してきた。 ＴＮＦのようなモノカインは、単球及び／又はマクロファージに於いてＨＩＶ 複製を活性化することが示されており［Ｐｏｌｉ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．Ｓｃｉ．、第８７巻、第７８２〜７８４貞（１９９０年）参照］、それで 、モノカイン産生又は活性の抑制は、ＨＩＶ進行を制限する際に助けとなる。Ｔ ＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス及びヘ ルペスウイルスのような他のウイルス感染と、種々の役割に於いて関係してきた 。 インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、免疫系及び造血に影響を与えるサイト カインである。これは、ＩＬ−１のような物質に応答して幾つかの哺乳動物細胞 種類によって産生され、脈管濾胞性リンパ組織増殖症のような疾患状態に関連し ている。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて 同定され、特性化された走化性因子である。ＩＬ−８には、好中球誘引物質／活 性化プロテイン−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ） 、好中球活性化因子（ＮＡＦ）及びＴ−細胞リンパ球走化性因子のような多数の 異なった名称が適用されてきた。ＩＬ−１と同様に、ＩＬ−８は、単核細胞、線 維芽細胞、内皮細胞及びケタイノ細胞（ｋｅｔａｉｎｏｃｙｔｅ）を含む、幾つ かの細胞種類によって産生される。その産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦにより及びリ ポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８は、インビトロで多数の細胞機能 を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球のための化学誘引 物質である。ＩＬ−８は好塩基球からのヒスタミン放出を誘導する。ＩＬ−８は 、好中球からのリソゾーム酵素放出及びレスピラトリーバーストを起こし、これ はデノボタンパク質合成無しに好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８） の表面発現を増加することが示されている。 サイトカイン仲介疾患を治療する際に有用であり、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ −８及びＴＮＦのようなサイトカインの産生又は活性を、阻害する、抑制する又 は拮抗するような化合物についての必要性が存在している。発明の要約 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−（式中、 ｍ及びｎは、ｍとｎとの合計が０〜６であるような、０〜４の範囲内の整数を表 わし、Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_y（但し、ｙは０、１又は２に等しい）、 ＮＲｑ’（但し、Ｒｑ’は下記に定義される通りである）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＳＯ_xＮＲｑ’（但し、ｘは１又は２に等しく、Ｒｑ’は下記 に定義される通りである）、ＮＲｑ’ＳＯｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ’及びＮＲｑ’Ｃ （Ｏ）からなる群から選択された員を表わす）を表わし、は、少なくとも１個のＮ原子を含有し、そして任意に１〜２個の追加のＮ原子及 び０〜１個のＯ又はＳ原子を含有する４〜１０員の非芳香族複素環を表わし、 Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＯＣ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃又はＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表わし、 各Ｒは独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨＣ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ）₂、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃））、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール （Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ 、ＮＯ₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃） 、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる群から 選択された員を表わし、 各Ｒ’’は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃）₂、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃））、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリー ル（Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、Ｓ Ｈ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃（但し、ｙは前記定義された通りであ る）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ （Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる 群から選択された員を表わし、各Ｒ’は独立して、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シク ロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮ（Ｃ_3-8 シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃））、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｃ_3-8シクロアルキル （Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）， −ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］_p−Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒ ｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、−ＣＯＮ［Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃］［Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃］、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ （Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ₃− ８シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_3-8シクロアルキ ル（Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ’’）、ＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＦ₃ 、ＳＨ、ＮＯ₂、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリ ール（Ｒｑ）₃、Ｃ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキ ル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール （Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル （Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ） ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｏ Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ（＝ ＮＲｑ’）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｎｑ’）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（＝Ｎ ｑ’）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、 及び （式中、ｊ及びｋは独立して０〜３の整数を表わす）からなる群から選択された 員を表わし、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、Ｈ、アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であるか又は ＣＲ⁵Ｒ⁶は組合わさって、３、４、５若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘ テロシクリル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を表わし、 ｐは１、２又は３を表わし、但し、ｐが１を表わすとき、ＣＲ⁵Ｒ⁶は、３、４ 、５若しくは６員のシクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基、アリール基又 はヘテロアリール基を表わし、ｊ及びｋの少なくとも１個は１、２又は３であり 、 Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又はアリールであり、 Ｒ⁹は、Ｈ、正帯電した基又は保護基によって均衡化された負電荷を表わし、 Ｒｑは、Ｒｑ’、ハロ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4 アルキル、ＮＨ（Ｒｑ’’）、アリール（Ｒ^a）₃、ヘテロアリール（Ｒ^a）₃、Ｎ ＨＣ_1-4アルキル、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6ア ルキル（Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃）₂、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＮＦ［Ｃ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂、−ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、１０個の環原子（但し、その１〜４個はＮであり、その０〜１個はＯ又はＳ（Ｏ ）_y（但し、ｙは０、１又は２に等しい）である）を含有し、任意に１〜２個の カルボニル基を含有する、単環式若しくは二環式環系、非芳香族又は部分的芳香 族を表わす） からなる群から選択された員を表わし、 各Ｒ^aは独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルコキシ、置換ア ラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ （Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ 但し、ｙは前記定義された通りである）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル 、ＮＨＳＯ₂（置換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂ Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6 アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルからなる群か ら選択された員を表わし、 Ｒｑ’は、Ｈ、ＯＨ）Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリール又はＣ（ Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表わし、そして Ｒｑ’’は、Ｈ、ＯＨ又はＯＣ_1-4アルキルを表わす］ によって表わされる化合物又はその薬物的に許容される塩に指向している。 本明細書に記載した発明にはまた、薬物的に許容される坦体と組み合わさって 、上記定義したような式Ｉの化合物からなる薬物組成物も含まれる。 本発明にはまた、哺乳動物に於けるサイトカイン仲介疾患の治療方法であって 、このような治療が必要な哺乳動物患者に、 該サイトカイン仲介疾を治療するために有効である量の式Ｉの化合物を投与する ことからなる方法も含まれる。発明の詳細な説明 本発明を、他に特定しない限り、下記に定義する用語を使用して、本明細書に 詳細に説明する。 用語「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５個の炭素原子を含有する 一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。これは直鎖であるか又は分枝してい てよく、十分なサイズ、例えば、Ｃ_3-15のとき環式であってよい。好ましい直鎖 又は分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、 シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。 アルキルにはまた、シクロプロピルメチルのような、シクロアルキル基で置換 されたアルキル基が含まれる。 アルキルにはまた、シクロアルキレン部分を含有するか又はこれによって遮断 された、直鎖又は分枝鎖アルキル基が含まれる。例には、下記のもの： （式中、ｘ’及びｙ’＝０〜１０で、ｗ及びｚ＝０〜９である）が含まれる。 アルキレン及びアルキル基の一価アルキル部分（群）は、シクロアルキレン部 分への全ての利用可能な結合点で結合していてよい。 置換アルキルが存在するとき、これは、各変数に関して定義されるような１〜 ３個の基で置換された、前記定義したような直鎖、分枝鎖又は環式アルキル基を 指す。 ヘテロアルキルは、２〜１５個の炭素原子を含有し、Ｏ、Ｓ及びＮから選択さ れた１〜４個のヘテロ原子によって遮断されているアルキル基を意味する。 用語「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭 素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。好ましくは、 １個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個までの非芳香族（非共鳴）炭素−炭素 二重結合が存在していてよい。好ましいアルケニル基には、エテニル、 プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して前記 したように、置換アルケニル基が与えられるとき、アルケニル基の直鎖、分枝鎖 又は環式部分は二重結合を含有していてよく、置換されていてよい。 用語「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭 素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基を指す。３個までの炭 素−炭素三重結合が存在していてよい。好ましいアルキニル基には、エチニル、 プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して前記したように、置換ア ルキニル基が与えられるとき、アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は三重 結合を含有していてよく、置換されていてよい。 アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニル及び類似の基並びに 縮合している環、例えば、ナフチル等を指す。それでアリールには、少なくとも ６個の原子を有する少なくとも１個の環が含有され、２個までのこのような環が 存在し、その中に１０以下の原子を含有し、隣接する炭素原子の間に交互（共鳴 ）二重結合を有する。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。アリ ール基は同様に、下記に定義するよう に置換されていてよい。好ましい置換アリールには、１個又は２個の基で置換さ れたフェニル及びナフチルが含まれる。 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子、Ｏ、Ｓ又はＮを含 有し、炭素又は窒素原子が結合点であり、１個の追加の炭素原子が任意にＯ又は Ｓから選択されたヘテロ原子によって置き換わっており、そして１〜３個の追加 の炭素原子が任意に窒素ヘテロ原子によって置き換わっている、５個又は６個の 環原子を有する単環式芳香族炭化水素基又は８〜１０個の原子を有する二環式芳 香族基を指す。 ヘテロアリールには、１個又は２個以上のヘテロ原子を含有する、芳香族基及 び部分的芳香族基が含有される。この種類の例は、チオフェン、プリン、イミダ ゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、 テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジン である。部分的芳香族基の例は、下記に定義するような、テトラヒドロイミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン、フタリジル及びサッカリニルである。 各Ｒ^aは独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロ アラルキル、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ ＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_y Ｃ_1-6アルキル（但し、ｙは前記定義された通りである）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ ＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリー ル）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール 、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アル キル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキ ニルからなる群から選択された員を表わす。置換アラルキル、置換ヘテロアラル キル及び置換アラルコキシに於いて、それらのアリール、ヘテロアリール又はア ルキル部分は、適当に置換されていてよい。 置換アルキル、アリール及びヘテロアリール並びにアラルキル、アラルコキシ 、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ及び類似の基の置換部分は、ハロ、ヒ ドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アラルコキシ、アルキルスルホニル 、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリ−ルスルホニル アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリー ルオキシ、アラルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びスル ホニルアミノからなる群から選択された１〜３個の基で置換されている。 用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｙｌ）」は、環内の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_y又はＮから選択されたヘ テロ原子により置き換わっており、３個以下の追加の炭素原子が該ヘテロ原子に よって置き換わっていてよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。複素環内に ３個のヘテロ原子が存在するとき、これらは全て一緒に結合しでいない。 ヘテロシタリルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ビロリ ジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン− ２−オン、ピペリジン−２−オン等である。 本明細書で使用するときアシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル及び−Ｃ（Ｏ） アリールを指す。 アシルアミノは、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）アリー ルを指す。 アラルコキシは、基−ＯＣ_1-6アルキルアリールを指す。 アルキルスルホニルは、基−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルを指す。 アルキルスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルを指す。 アリールスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₂アリールを指す。 アルキルアミノカルボニルは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキルを指す。 アリールオキシは、基−Ｏ−アリールを指す。 スルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₃Ｈを指す。 ハロは、独立の基準で選択されたＣ１、Ｆ、Ｂｒ及びＩを意味する。 は、ＨＥＴＣｙ基に結合された任意の置換基である。 は独立して、５〜１０個の環原子（但し、その１〜４個はＮであり、その０〜１ 個はＯ又はＳ（Ｏ）_y（但し、ｙは０、１又は２に等しい）である）を含有し、 部分的芳香族である時、その非芳香族部分が任意に１〜２個のカルボニル基を含 有する、非芳香族又は部分的芳香族の単環式若しくは二環式環系を表わす。それ で、これらの環系は、前記定義したようなヘテロアリール又は複素環式であって よい。 は、この環系に含有されている窒素原子を介してＨＥＴＣｙに、直接又はＲ’の 一部である結合基を介して結合されている。例には、下記に更に定義するような 、フタリジル及びサッカリニルが含まれる。 は同様に、この環系に含有されている炭素原子を介して、ＨＥＴＣｙに結合して いる。 用語「フタリジル」は、ヘテロアリール基： を指す。 用語「サッカリニル」は、ヘテロアリール基： を指す。 基 は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷−Ｒ⁸、 及び を意味する。 同様に、基 は、 又は を意味する。 変数は、各群内で独立して決定される。それで、例えば、１個より多いｊが存 在するとき、これらは同一であるか又は異なっていてよい。Ｒ⁵及びＲ⁶の値は、 Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃若しくはアリールであってよく又はＣＲ⁵Ｒ⁶は一緒 になって、３〜６肩のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基、アリール基又 はヘテロアリール基を表わす。適当なＣＲ⁵Ｒ⁶基の例には、が含まれる。上記の結合のパターンには、適当な時ヘテロ原子が含有されていて もよい。ＣＲ⁵Ｒ⁶によってアリール又はヘテロアリール基が表わされるとき、結 合は同じ炭素原子を介することはあり得ない。 用語「ＴＮＦ仲介疾患又は疾患状態」は、ＴＮＦ自体の産生若しくは増加した 活性レベルにより又はこれらに限定されるものではないがＩＬ−１又はＩＬ−６ のような他のモノカインを放出させるようにすることによって、ＴＮＦが役割を 演じる、疾患状態を指す。それで、例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生又 は作用がＴＮＦに応答して悪化又は分泌される疾患状 態は、ＴＮＦにより仲介される疾患状態と考えられる。 用語「サイトカイン」は、本明細書で使用するとき、細胞の機能に影響を与え 、免疫応答、炎症性応答又は造血応答に於いて細胞間の相互作用を調節する分子 である全ての分泌されたポリペプチドを意味する。サイトカインには、これらに 限定されるものではないが、それを産生する細胞に無関係にモノカイン及びリン ホカインが含まれる。サイトカインの例には、これらに限定されるものではない が、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、 インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａ）及 び腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−ｂ）が含まれる。 用語「サイトカイン干渉又はサイトカイン抑圧量」は、過剰の又は調節されな いサイトカイン産生又は活性によって悪化される又は起こされる疾患状態の予防 的又は治療的処置のために患者に与えられるとき、サイトカインのインビボ活性 又はレベルを、正常レベル又は正常より低いレベルまで減少させる、式Ｉの化合 物の有効量を意味する。 本発明の化合物は、１個又は２個以上の非対称炭素原子を含有していてよく、 ラセミ形及び光学的活性形で存在していてよ い。全ては本発明の範囲内である。 特に対象の化合物の一つのサブセットを、式Ｉ（式中、１個又は２個のＲ’’ 基が存在し、それぞれ独立して、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_{1 -6} アルキル）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｈ、 ＣＯＮＨ₂、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃又はヘテロシクリル （Ｒｑ）₃を表わす）に関して記載する。化合物のこのサブセットの範囲内で、 全ての他の変数は、前記定義した通りである。 重要な他のサブセットには、式Ｉ（式中、ＨＥＴＣｙは、その中に含有された １〜２個の窒素原子を有する５〜６員の非芳香族複素環を表わす）の化合物が含 まれる。ＨＥＴＣｙは好ましくは、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、 最も好ましくは４−ピペリジニル基である。化合物のこのサブセットの範囲内で 、全ての他の変数は、前記定義した通りである。 化合物の他のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｒ’は、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＯ₂ 及びＣＯ₂Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃から選択される）によって表わされる。化合物のこのサブセッ トの範囲内で、全ての他の変数は、前記定義した通りである。 重要な他のサブセットには、式Ｉ（１〜３個のＲ基が存在し、それぞれ独立し て、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂及びＣＦ₃ からなる群から選択された員を表わす）の化合物が含まれる。化合物のこのサ ブセットの範囲内で、全ての他の変数は、前記定義した通りである。 より詳細には、対象のサブセットは、式Ｉ（式中、１個又は２個のＲ基が存在 し、ハロ及びＣＦ₃から選択される）の化合物に関係する。化合物のこのサブセ ットの範囲内で、全ての他の変数は、前記定義した通りである。 化合物の他のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｒ^Xは、Ｈ、Ｃ_3-8シクロアルキル又 はＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃である）によって表わされる。更に特に、Ｒ^Xは、Ｈ 、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、 を表わす。化合物のこのサブセットの範囲内で、全ての他の変数は、前記定義し た通りである。 化合物の他のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｘ’は直接結合を表わす）によって 表わされる。化合物のこのサブセットの範囲内で、全ての他の変数は、前記定義 した通りである。 化合物の他のサブセットは、式Ｉ（式中、Ｘは−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n −を表わし、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＣ（Ｏ）を表わし、ｍは０又は１を表わ し、ｎは０又は１を表わす）によって表わされる。このサブセット内で、Ｘは好 ましくは直接結合を表わす。化合物のこのサブセットの範囲内で、全ての他の変 数は、前記定義した通りである。 化合物の好ましいサブセットは、式Ｉ（式中、 １個又は２個のＲ’’基が存在し、それぞれ独立して、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｒｑ’ ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ， ｑ）₃又はヘテロシクリル（Ｒｑ）₃を表わし、 ＨＥＴＣｙは、その中に含有さ れた１〜２個の窒素原子を有 する５〜６損の非芳香族ヘテロシクリルを表わし、 Ｒ’は、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ(Ｏ）Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＯ₂及びＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃から選択 され、 １〜３個のＲ基が存在し、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ及びＣＦ₃からなる群から選択さ れた員を表わし、 Ｒ^Xは、Ｈ、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であり、 Ｘ’は直接結合を表わし、 Ｘは−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−を表わし、Ｙは直接結合を表わし、ｍは ０又は１を表わし、ｎは０又は１を表わす）によって表わされる。 本発明の化合物の更に好ましいサブセットは、式Ｉ（式中、 １個又は２個の Ｒ’’基が存在し、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂ 、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃及びヘテロシクリル（ Ｒ ｑ）₃からなる群から選択され、 ＨＥＴＣｙはピペリジニル基を表し、 ゼロ又は１個のＲ’が存在し、これはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−ＣＯ₂Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃から選択され、 １個又は２個のＲ基が存在し、ハロ及びＣＦ₃から選択され、 Ｒ^Xは、Ｈ、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であり、そして Ｘ及びＸ’は直接結合を表わす） によって表わされる。 本発明の化合物の更に好ましいサブセットは、式Ｉ（式中、 １個のＲ’’基 が存在し、及び−ＯＣ_1-6アルキル から選択され、 ＨＥＴＣｙは４−ピペリジニル基を表し、 Ｒ’が不存在であり、 １個又は２個のＲ基が存在し、ハロ及びＣＦ₃から選択され、 Ｒ^Xは、Ｈ、ＣＨ₃、 を表わし、そして Ｘ及びＸ’は直接結合を表わす） によって表わされる。 本発明の範囲内に入る代表的種には、下記のものが含まれる。 本明細書に於いて使用する時、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦ はジメチルホルムアミドを意味し、ＨＯＢＴはヒドロキシベンゾトリアゾールを 意味する。 本発明の化合物は、添付する反応図式に示した方法によって調製される。イミ ダゾール核の一般的調製方法を、反応図式１に概説する。２−メルカプトピリミ ジン１（アルドリッチ・ケミカルス社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）から市販されている）を、溶媒（例えば、トルエン）中で、塩基、例 えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミドジメチル アセタールのようなジアルキルジメチルホルムアミドアセタールと反応させる。 リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基による生成物２の脱プロトン化及 び 適当に置換されたＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミド３によるこのアニオンのク エンチにより、ケトン４が得られる。オキシモケトン５の生成は、酸性条件下で 、無機亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム）又は有機亜硝酸エステル（例えば 、亜硝酸ｔ−ブチル）により行うことができる。酢酸中での、このオキシモケト ンと、適当に官能化され、保護されたアミノアルデヒド及びアンモニウム塩（例 えば、酢酸アンモニウム）との反応により、ヒドロキシイミダゾール６になる。 イミダゾール７への還元は、文献に記載されている多数の方法（水素化、ＰＣｌ₃ 又は三塩化チタンとの反応）により行うことができる。次いで、このイミダゾ ールを、溶媒中のハロゲン化アルキル及び塩基（例えば、ヨウ化メチル、炭酸セ シウム、ＤＭＦ）との反応により又は生又は溶媒中のジメチルホルムアミドジア ルキルアセタール（例えば、トルエン中のジメチルホルムアミドジメチルアセタ ール）と共に加熱することによりアルキル化して、クロマトグラフィーにより分 離可能な異性体８及び９を得ることができる。 反応図式２に示すように、メチルチオピリミジンを、例えば、メタノール中の オキソンによりメチルスルホニルピリミジンに 酸化し、次いでメチルスルホニル基をアミノ基で置換して、アミノピリミジン誘 導体を得ることができる。次いで、ベンジルオキシカルボニル保護基の脱保護は 、酢酸中の臭化水素又は塩酸水溶液で処理することにより行うことができる。 反応図式３は、使用したアミンが４−メトキシベンジルアミンである、反応図 式２に記載したアミン置換反応の後で得ることができる化合物を示す。水素化ア ルミニウムリチウムによる中間体１０の還元によって、Ｎ−メチルピペリジン誘 導体１３が得られる。酢酸中の臭化水素による処理によって、ピペリジン１２が 得られ、還流下で塩酸による処理によって、１１になる。化合物１２のピペリジ ンを更に、例えば、還元性アルキル化により反応させて１４を得るか又はアシル 化により化合物１５を得ることができる。 また、反応図式４に示すように、メタンスルホニル基をシアン化物で置換して 、１７を得ることができる。次いで、化合物１７を多数の異なった化合物に転化 することができる。還流塩酸を使用すると、親ピリミジン１９になり、一方、酢 酸中の臭化水素によりカルボキサミド２０が得られ、これは塩基性条件下、例え ば、水酸化ナトリウム水溶液中で加水分解して酸２１ にすることができる。 反応図式５に示すように、ピペリジン窒素での反応を、スルホニルピリミジン の置換の前に行うこともできる。２２のピペリジン窒素は、例えば、ＤＭＦ中の ＥＤＣ、ＨＯＢｔ及びトリエチルアミン及び適当なカルボン酸を使用してアシル 化して２３を得、次いで、スルホニル基をアミン、例えば、アンモニアで置換し て、２４を得る。 アミノピリミジンを、例えば、適当な酸クロライドによる処理によりアシル化 して（反応図式６）、２６を得、これから酢酸中の臭化水素により保護基を除去 して、化合物２７を得ることもできる。反応図式１ 反応図式１続き 反応図式２ 反応図式２続き 反応図式３ 反応図式３続き 反応図式４ 反応図式４続き 反応図式５ 反応図式６ 本発明の化合物は、種々の薬物的に許容される塩の形態で有用である。用語「 医薬に許容される塩」は、薬物化学者に明らかであろうこれらの塩の形態、即ち 、実質的に非毒性であるもの及び所望の薬物動力学的特性、美味性、吸収、分布 、代謝又は排泄を与えるものを指す。選択に於いても重要である、現実に一層実 際的である他の要因は、原材料のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿 性及び得られたバルク薬物の流動性である。好都合には、医薬組成物は、医薬に 許容される坦体と組み合わせた活性成分から調製することができる。 式Ｉの化合物の医薬に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸 から生成される式Ｉの化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含 まれる。例えば、非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リ ン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの及び酢酸、プロピオン酸、コハ ク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス コルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチ オン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から調製される塩が含 まれる。 本発明の医薬に許容される塩は、一般的な化学的方法によって合成することが できる。一般的に、この塩は、この遊離塩基又は酸を、化学量論的量の又は過剰 の所望の塩形成性の無機又は有機の酸又は塩基と、適当な溶媒又は溶媒の組合せ 中で反応させることによって調製される。 本発明の化合物は、非対称中心を有していてよく、ラセミ化合物、ラセミ混合 物及び個々のジアステレオマーとして生じてもよい。光学的異性体を含む全ての このような異性体が、本発明に含まれる。 式Ｉの化合物は、過剰の又は調節されないサイトカイン、例えば、ＩＬ−１、 ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦにより悪化又は起こされる、哺乳動物に於ける疾 患状態の予防的又は治療的処置で使用することができる。 式Ｉの化合物はサイトカインを抑制するので、この化合物は、慢性関節リウマ チ、リウマチ脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎状態のよ うな、サイトカインの存在又は活性が関係する疾患を治療するために有用である 。 式Ｉの化合物は、過剰の又は調節されないＴＮＦ産生又は活 性によって仲介される疾患状態を治療するために有用である。このような疾患に は、これらに限定されるものではないが、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性 ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群 、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖、骨粗鬆症のよう な骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶、熱、感染に 起因する筋肉痛、感染又は悪性疾患に対する悪液質二期症候、後天性免疫不全症 候群（エイズ）に対する悪液質二期症候、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群） 、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大固炎、発熱、エイズ並び にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス及び帯状ヘルペス 又はシンプレックスＩ及びＩＩのようなウイルスのヘルペス群のようなその他の ウイルス感染が含まれる。 式Ｉの化合物はまた、慢性関節リウマチ、リウマチ脊椎炎、変形性関節症、痛 風性関節炎及びその他の関節炎状態、炎症を起こした関節、湿疹、乾癬又は日焼 けのようなその他の炎症性皮膚状態、結膜炎を含む炎症性眼状態、発熱、疼痛及 びその他の炎症に伴う状態の治療のためのような、炎症の治療で局所的 に有用である。 式Ｉの化合物はまた、過剰のＩＬ−８活性によって特徴付けられる疾患を治療 する上で有用である。これらの疾患状態には、乾癬、炎症性隅疾患、喘息、心臓 又は腎臓の再潅流損傷、成人呼吸促進症候群、血栓症及び糸球体腎炎が含まれる 。 それで本発明には、下記のような治療が必要な哺乳動物に於ける、乾癬、炎症 性腸疾患、喘息、心臓又は腎臓の再潅流損傷、成人呼吸促進症候群、血栓症及び 糸球体腎炎の治療方法であって、該疾患又は状態を治療するために有効である量 で、式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与することからなる方法が含まれる。 サイトカイン又はサイトカイン類が関係する疾患の治療のために患者に投与す るとき、使用する用量は、疾患の種類、患者の年令及び一般的状態、投与する特 別の化合物、薬物によって経験する毒性又は悪影響の存在又はレベル並びにその 他の要因に依存して、広い範囲内で変化させることができる。適当な用量範囲の 代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇのように低いところから約１００ｍｇ／ｋ ｇのように高いところまでである。しかしながら、投与される用量は一般的に、 医師の判断に委ねられる。 この治療方法は、非経口で式Ｉの化合物を送達することによって実施すること ができる。本明細書で使用するとき用語「非経口」には、静脈内、筋肉内又は腹 腔内投与が含まれる。非経口投与の皮下及び筋肉内形態が一般的に好ましい。本 発明はまた、式Ｉの化合物を皮下に、鼻内に、腸内に、経皮で又は膣内に送達す ることによって実施することができる。 式Ｉの化合物はまた、吸入によって投与することができる。「吸入」によって 、鼻内及び経口吸入投与が意味される。エアロゾル配合物又は計量投与吸入器の ような、このような投与のための適当な剤形は、一般的な方法によって調製する ことができる。 本発明はまた、式Ｉの化合物及び薬物的に許容される坦体からなる薬物組成物 に関する。式Ｉの化合物は、第二の治療的活性化合物と組み合わせて薬物組成物 に含有させることができる。 使用される薬物坦体は、例えば固体、液体又は気体であってよい。固体坦体の 例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が含まれる。液体坦 体の例には、シロツプ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等が含まれる。 気体状坦体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。 同様に、坦体又は希釈剤には、単独の又はワックスと組み合わせた、グリセリ ンモノステアラート又はグリセリンジステアラートのような、当該技術分野で公 知の時間遅延物質が含まれてもよい。 広範囲の種々の薬物剤形を使用することができる。それで、経口投与のために 固体剤形を使用する場合は、製剤は、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、トローチ 剤又は薬用ドロップの形態であってよい。固体坦体の量は広範囲に変化するであ ろうが、一般的に約０．０２５ｍｇ〜約１ｇであろう。経口投与のために液体剤 形が望ましいとき、製剤は典型的に、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル 剤、懸濁剤又は水剤の形態である。非経口剤形が使用される時、薬物は固体又は 液体形態であってよく、投与のために直接配合することができるか又は再構成の ために適していてよい。 局所剤形も含まれる。局所剤形の例は、固体、液体及び半固体である。固体に は、散布剤、パップ剤等が含まれる。液体には、水剤、懸濁剤及び乳剤が含まれ る。半固体には、クリーム剤、軟膏、ゲル剤等が含まれる。 局所で使用される式Ｉの化合物の量は、勿論、選択された化合物、状態の性質 及び酷度によって変化するであろうし、医師の判断によって変化させることがで きる。式Ｉの化合物の代表的局所用量は、約０．０１ｍｇのように低いところか ら約２．０ｇのように高いところまでであり、１日１回〜４回、好ましくは１回 〜２回投与される。 局所投与のために、活性成分は、約０．００１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗから なっていてよい。 本発明によるドロップ剤は、滅菌した又は滅菌しない水性又は油性の溶液又は 懸濁液からなっていてよく、活性成分を、任意に殺菌剤及び／又は殺カビ剤及び ／又はその他の適当な保存剤を含有し、任意に界面活性剤を含有する適当な水溶 液中に溶解することによって調製することができる。次いで、得られる溶液を濾 過によって清澄にし、適当な容器に移し、次いでこれを密封し、９８〜１００℃ で半時間オートクレーブ処理又は維持することによって滅菌することができる。 また、この溶液を濾過によって滅菌し、無菌状態で容器に移すことができる。ド ロップ剤に含有させるために適した殺菌剤及び殺カビ剤の例は、硝酸フェニル水 銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％ ）及び酢酸クロルヘキシジン （０．０１％）である。油性溶液を調製するための適当な溶媒には、グリセリン 、希釈アルコール及びプロピレングリコールが含まれる。 本発明によ、るローション剤には、皮膚又は眼に適用するために適したものが 含まれる。眼ローション剤は、任意に殺菌剤を含有する滅菌した水溶液からなっ ていてよく、ドロップ剤の製剤用のものと同様の方法によって調製することがで きる。皮膚に適用するためのローション剤又はリニメント剤にはまた、アルコー ル若しくはアセトン及び／又はグリセリン若しくはひまし油若しくはピーナッツ 油のような油のようなモイスチャライザーのような、乾燥を促進させ皮膚を冷却 するための剤が含有されていてもよい。 本発明によるクリーム剤、軟膏又はパスタ剤は、外用のための活性成分の半固 体配合物である。これらは、微細に分割した又は粉末形の活性成分を、単独で又 は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液中で、油脂性基剤又は非油脂 性基剤と混合することによって製造することができる。この基剤は、硬質、軟質 若しくは液体パラフィンのような炭化水素、グリセリン、ミツロウ、金属石鹸； 粘漿薬；アーモンド油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ひまし油若しくはオリ ーブ油のような天 然産の油；羊毛脂若しくはその誘導体又はプロピレングリコール若しくはマクロ ゲルのようなアルコールと一緒のステアリン酸若しくはオレイン酸のような脂肪 酸からなっていてよい。この配合物には、アニオン性、カチオン性又はソルビタ ンエステル若しくはそのポリオキシエチレン誘導体のような非イオン性界面活性 剤のような全ての適当な界面活性剤が含有されていてよい。天然ゴム、セルロー ス誘導体又はシリカのような無機物質のような懸濁剤及びラノリンのようなその 他の成分が含有されていてよい。 実施例１ ４−メトキシベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２− イル］アミン 工程１−Ａ ２−メチルチオ−４−メチルピリミジン トルエン（７５０ｍＬ）中の２−メルカプト−４−メチルピリミジン・ＨＣｌ （５０．０ｇ、０．３０７モル）に、アルゴン下で、ジイソプロピルエチルアミ ン（８０．０ｍＬ、０．４６１モル）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を還流するまで ４時間加熱した。冷却して、反応混合物を油にまで真空中で濃縮し、エーテル（ ４００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、油にまで濃縮し、この油を真空蒸留して、油と して２−メチルチオ−４−メチルピリミジン（３６．４ｇ）を得た。 工程１−Ｂ ２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチル フェニル）エタノン アルゴン下で−７８℃の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（ ７．９ｍＬ、０．０５６モル）の溶液に、 ２．５Ｍ Ｎ−ブチルリチウム（２２．５ｍＬ、０．０５６モル）を添加し、続 いて５分後にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルチオ−４−メチルピリミジン（ ５．２７ｇ、０．０３７６モル）の溶液を添加した。−７８℃で１５分間撹拌し た後、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメ チルベンズアミド（９．６３ｇ、０．０４１モル）の溶液を添加した。反応物を ０℃まで加温させ、次いで水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）の中 に注ぐことによってクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ ）で洗浄した。酢酸エチル抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、固体（１１．９ｇ）にまで濃縮した。１０％エーテル／ヘキサン（１００ ｍＬ）と共に粉砕して、標題化合物９．５ｇを得た。 工程１−Ｃ １−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチル フェニル）−エタン−１，２−ジオン−１−オキシム 酢酸（６７ｍＬ）中の２−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）エタノン（４．５ｇ、０．０１４４モル）の 混合物に、ＴＨＦ（５４ｍＬ）及び水（９ｍＬ）を添加した。この混合物を＋５ ℃まで冷却し、温度を＋１０℃以下に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（１．３ ４ｇ、０．０１９４モル）の溶液を滴下により添加した。添加が完結して、反応 物を室温にまで１時間加温させ、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ ）で希釈し、３Ｎ ＮａＯＨによりｐＨを７．５に調節した。層を分離し、水層 を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、油にまで濃縮した。収量４．９ｇ。 工程１−Ｄ ４−［１−ヒドロキシ−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステル 酢酸（１４０ｍＬ）中の１−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−２− （３−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１，２−ジオン−１−オキシム（ ５．０ｇ、０．０１４６モル）及びＮ−カルボベンジルオキシピペリジン−４− カルボキシアルデヒド［Ａｍｉｃｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２６ 巻、第６２５−６３１頁（１９９１年）］（４．７０ｇ、０．０１９モル）の混 合物に、酢酸アンモニウム（２３ｇ、０．２９５モル）を添加した。この混合物 を還流するまで１−１／２時間加熱し、冷却し、濃縮して、酢酸の大部分を除去 した。残渣を水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、３Ｎ 水酸化ナトリウムによりｐＨを７．５に調節した。酢酸エチル層を取り出し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、油（９．５ｇ、粗製生成物）を得た。こ の油を、更に精製することなく次の工程で使用した。工程１−Ｅ ４−［５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン 酸ベンジルエステル ２０℃の、メタノール（１３０ｍＬ）中の４−［１−ヒドロ キシ−５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン 酸ベンジルエステル（９．５ｇ、粗製物、０．０１４６モル）の撹拌した溶液に 、塩化チタン（ＩＩＩ）（２５ｍＬ、０．０２９モル、２０〜３０％ＨＣｌ中１ ５重量％）を１０分間かけて滴下により添加した。この反応物を、３時間撹拌し 、次いで10％重炭酸ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ ）の混合物の中にゆっくり注ぐことによってクエンチした。３０分間撹拌した後 、有機層を除去し、水性抽出液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有 機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、油にまで濃縮した。この油 を、６０％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理し て、生成物含有画分を濃縮して、黄色泡状物６．３５ｇを得た。 工程１−Ｆ ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カ ルボン酸ベンジルエステル ２０℃の、メタノール（７５ｍＬ）中の４−［５−（２−メチルチオピリミジ ン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、０． ００４５モル）の撹拌した溶液に、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）（８． ３２ｇ、０．０１３５モル）の水溶液（７５ｍＬ）をゆっくり添加した。この反 応物を４時間撹拌し、真空中で濃縮してメタノールを除去し、１０％重炭酸ナト リウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し た。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、 標題化合物（２．７５ｇ）を得た。 工程１−Ｇ ４−［５−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル）− ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］− ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、０．００２５６モル）及び４−メト キシベンジルアミン（３．５１ｇ、０．０２６モル）の混合物を、圧力チューブ 内で１４０℃で１０分間加熱した。この混合物を冷却し、残渣を５％メタノール ／塩化メチレンを使用しシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理して、生成物 含有画分を真空中で濃縮して、黄色粉末１．５２ｇを得た。 工程１−Ｈ ４−メトキシベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２− イル］アミン アルゴン下の、塩化メチレン（１６ｍＬ）中の４−［５−［２−（４−メトキ シベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベ ンジルエステル（１．０ｇ、０．００１５６モル）の撹拌した溶液に、酢酸（１ ６ｍｌ）中の３０％臭化水素をゆっくり添加した。この混合物を２０℃で３０分 間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１６０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物 を１時間撹拌し、濾過し、固体をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固 体を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ） 中に溶解した。塩化メチレンを分離し、水層を塩化メチレン（２５ｍＬ）で洗浄 した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、泡状物（０．８０ ｇ）にまで濃縮した。この固体を、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニ ウム水溶液（９０：１０：２）を使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理して 、生成物含有画分を濃縮して、標題化合物１８０ｍｇを得た。 下記の実施例（２〜１７）は、実施例１に記載したようにして調製し、シリカ ゲルクロマトグラフィーにより遊離塩基を得るか、分取ＨＰＬＣにより凍結乾燥 してトリフルオロ酢酸塩を得るか又は臭化水素酸塩の結晶化により単離した。 実施例２ ４−［５−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カル ボン酸ベンジルエステル 圧力容器（５０ｍＬ）内のエタノール（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−メチ ルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエ ステル（実施例１Ｆ）（０．５ｇ、０．８ミリモル）の撹拌した溶液に、 ４０％メチルアミン水溶液（２０ｍＬ）を添加した。この容器を密閉し、次いで １００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、塩化メチレン／ メタノール／水酸化アンモニウム水溶液（９５：５：１）を使用しシリカ上でク ロマトグラフィー処理して、生成物０．４２ｇを得た。エーテル（１５ｍＬ）か ら結晶化して、白色固体として標題化合物０．３０ｇを得た。 実施例３ ４−［５−（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン ４−［５−［２−（メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン− １−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｈに記載し たようにして、標題化合物を調製した。 実施例４ ４−［５−（２−ジメチルアミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフル オロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メト キシベンジルアミンを、４０％ジメチルアミン水溶液で置き換えた）及びＨに記 載したようにして、同様の方法で標題化合物を調製した。 実施例５ ４−［５−（２−（１−ピペリジニル）−ピリミジン−４−イル］−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メト キシベンジルアミンを、ピペリジンで置き換えた）及びＨに記載したようにして 、標題化合物を調製した。 実施例６ （Ｒ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イ ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程（４−メトキ シベンジルアミンを、Ｒ（＋）−ａ−メチルベンジルアミンで置き換えた）に記 載したようにして、標題化合物を調製した。 実施例７ （Ｒ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イ ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−ピペリジン塩酸塩 （Ｒ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４− イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２− イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例６）から、実施 例１工程Ｈに記載したようにして、標題化合物を調製した。 実施例８ （Ｓ）−４−［５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イ ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メトキ シベンジルアミンを、Ｓ（−）−ａ−メチルベンジルアミンで置き換えた）に記 載したようにして、標題化合物を調製した。 実施例９ （Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イ ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−ピペリジン （Ｓ）−４−［５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４− イル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２− イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例８）から、実施 例１工程Ｈに記載したようにして、標題化合物を調製した。 実施例１０ ４−［５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（３ −トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メトキ シベンジルアミンを、シクロプロピルアミンで置き換えた）に記載したようにし て、標題化合物を調製した。 実施例１１ ４−［５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（３ −トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジ ン ４−［５−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリ ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１０）から、実施例１工程Ｈに 記載したようにして、標題化合物を調製した。 実施例１２ ４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル −５０℃に冷却し、４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）（１００ｍｇ、 ０．１７６ミリモル）を含有する５０ｍＬの圧力容器に、液体アンモニア（１０ ｍＬ）を導入した。この容器を密閉し、２５℃まで加温し、１８時間撹拌した。 アンモニアを蒸発させ、残渣を、Ｃ−１８カラム並びに溶離液として０．１％ト リフルオロ酢酸／水及びアセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した 。凍結乾燥により生成物含有画分から標題化合物を単離して、１００ｍｇを得た 。 実施例１３ ４−［５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−ピリミジン−４ −イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル］−ピペリジン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（実施例１−Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メト キシベンジルアミンを、２，２，２−トリフルオロメチルアミンで置き換え、反 応を１４０℃で７日間行った）及びＨに記載したようにして、標題化合物を調製 した。 実施例１４ ４−トリフルオロメチルベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミ ジン−２−イル］アミン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メトキ シベンジルアミンを、４−トリフルオロメチルベンジルアミンで置き換えた）及 びＨに記載したようにして、標題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製に より、生成物含有画分の凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩が単離した。 実施例１５ ３−トリフルオロメチルベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミ ジン−２−イル］アミン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メトキ シベンジルアミンを、３−トリフルオロメチルベンジルアミンで置き換えた）及 びＨに記載したようにして、標題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製に より、生成物含有画分の凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩が単離した。 実施例１６ ２−トリフルオロメチルベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミ ジン−２−イル］アミン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）から、実施例１工程Ｇ（４−メトキ シベンジ ルアミンを、２−トリフルオロメチルベンジルアミンで置き換えた）及びＨに記 載したようにして、標題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製により、生 成物含有画分の凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩が単離した。 実施例１７ ４−［５−（２−（２−インダニルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリ ジン ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ） から、実施例１工程Ｇ（４−メトキシベンジルアミンを、２−アミノインダンで 置き換えた）及びＨに記載したようにして、標題化合物を調製した。生成物を、 三臭化水素酸塩として単離した。 実施例１８ ［４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル］ −４−メトキシベンジルアミン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［５−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）− ピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施 例１Ｇ）（０．２２７ｇ、０．０００３５３モル）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中 の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．５３ｍＬ、０．００５３モル）を ゆっくり添加した。反応物を還流するまで３０分間加温し、冷却し、水（２００ ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、 硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を添加した。この混合物を１０分間十分に撹拌し、 濾過し、真空中で濃縮し、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶 液（９０：１０：２）を使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理して、生成物 含有画分を濃縮して、標題化合物１００ｍｇを得た。この残渣を１０％エーテル ／ヘキサンから粉砕して、白色固体として標題化合物７０ｍｇを得た。 実施例１９ １−［４−［５−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イ ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−ピペリジン−イル］−エタノン ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−メトキシベンジル−［４−［２−ピペリジン−４− イル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イ ル］−ピリミジン−２−イル］アミン（実施例１Ｈ）（０．１５０ｇ、０．２９ ５ミリモル）の撹拌した溶液に、酢酸（１８ｍＬ、０．３１ミリモル）、トリエ チルアミン（６２ｍＬ、０．４４ミリモル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾー ル水和物（６８ｍｇ、０．４４ミリモル）及びＥＤＣ（８５ｍＬ、０．４４ミリ モル）を添加した。 この混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで１０％重炭酸ナトリウム水溶液（ ２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機抽出液を取り出し、水 （１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレン／ メタノール／水酸化アンモニウム水溶液（９５：５：１）を使用しシリカ上でカ ラムクロマトグラフィー処理して、１４６ｍｇを得た。エーテルから結晶化して 、標題化合物１２０ｍｇを得た。 実施例２０ １−［４−［５−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ］−ピペリジニル］−２−ジメチルアミノエタノン ４−メトギシベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２ −イル］アミン（実施例１Ｈ）から、酢酸の代わりにＮ’−Ｎ’−ジメチルグリ シンを使用して実施例１９に記載したようにして、下記の化合物を調製した。 実施例２１ ［４−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−（３−トリフルオロ メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル］ −４−メトキシベンジルアミン アルゴン下の、ジクロロメタン中の、４−メトキシベンジル−［４−［２−ピ ペリジン−４−イル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダ ゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル］アミン（実施例１Ｈ）（１００ｍ ｇ、０．１９７ミリモル）及びベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．２１ミリモル ）の十分に撹拌した溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４ｍｇ、 ０．２１ミリモル）を添加した。この混合物を４時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣ ｌ（５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液（ ２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、層を十分に混合した。酢酸エ チル層を取り出し、真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン／メタノール／水酸化 アンモニウム水溶液（９７：３：１）を使用しシリカ上でクロマトグラフィー処 理して、生成物含有画分を濃縮して、油９４ｍｇを得た。エーテル／ヘキサン（ ４ｍＬ）から結晶化させて、固体８０ｍｇを得た。 実施例２２［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル］アミン三塩酸塩 ４−メトキシベンジル−［４−［２−ピペリジン−４−イル−５−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２− イル］アミン（実施例１Ｈ）（０．１２５ｍｇ、０．２６ミリモル）及び３Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）を、１００℃に１２時間加熱した。この反応混合物を冷却し 、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、固体にまで真空中で濃縮した。８０ ％エーテル／エタノール（１０ｍＬ）からの粉砕により、黄色固体として標題化 合物０．１０２ｇを得た。 実施例２３ ４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル 工程２３Ａ ４−［５−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン −１−カルボン酸ベンジルエステル トルエン（８０ｍＬ）中の、４−［５−（２−メチルチオピリミジン−４−イ ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｅ）（４．０g 、７．２２ミリモル）の撹拌した溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ ール（４．０ｍＬ）を添加し、この混合物を還流するまで１８時間加熱した。反 応物を冷却し、真空中で泡状物にまで濃縮し、５％アセトン／塩化メチレンを使 用しシリカ上でクロマトグラフィー処理して、生成物含有画分を濃縮して、標題 化合物２．７８ｇを得た。 上記のカラムクロマトグラフィーを５％メタノール／塩化メチレンで更に溶離 して、４−［４−（２−メチルチオピリミジン−４−イル）−１−メチル−５− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペ リジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。 工程２３Ｂ ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペ リジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１工程Ｆに記載したようにして、４−［５−（２−メチルチオピリミジ ン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを酸 化することによって、標題化合物を調製した。 工程２３Ｃ ４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル 実施例１２に記載したようにして、４−（５−（２−メチルスルホニルピリミ ジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルか ら、標題化合物を調製した。 実施例２４ ４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン 標題化合物を、実施例１工程Ｈに記載したようにして、４−［４−（２−アミ ノピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−１Ｈ−イミタゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステルから調製し、分取ＨＰＬＣによる精製及び生成物含有画分の凍結乾燥後 に、トリフルオロ酢酸塩として単離した。 実施例２５ ４−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−５−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル 実施例１２に記載したようにして、４−［４−（２−メチルチオピリミジン− ４−イル）−１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イ ミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標 題化合物を調製した。 実施例２６ ４−［４−２−アミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−５−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン 実施例１工程Ｈに記載したようにして、４−［４−（２−ア ミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−３Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジ ルエステルから、標題化合物を調製した。 実施例２７ ４−｛［２−ピペリジン−４−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリミジン−２−カルボキサミド三臭化 水素酸塩 工程２７Ａ ４−［５−［２−シアノピリミジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチ ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の４−［５−（２−メチルスルホニルピリ ミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ Ｆ）（０．５０ｇ、０．８５ミリモル）の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム （０．０８７ｇ、１．７０ミリモル）を添加し、得られた混合物を６０℃に２時 間加温した。この反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２× ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、油にまで濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカ上でクロ マトグラフィー処理して、生成物含有画分を濃縮して、泡状物（０．４５５ｇ） を得た。 工程２７Ｂ ４−［２−ピペリジン−４−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル） −３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−カルボキサミド三臭化水 素酸塩 実施例１工程Ｈに記載したようにして、４−［５−［２−シ アノピリミジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標題 化合物を調製した。 実施例２８ ４−［（２−ピペリジン−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）］−ピリミジン ４−［５−［２−シアノピリミジン−４−イル］−４−（３−トリフルオロメ チル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジ ルエステル（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）及び３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を、 １００℃に７２時間加熱した。この反応物を冷却し、固体にまで濃縮し た。この固体を、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物含有画分を凍結乾燥して 、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。 実施例２９ ４−｛［２−（ピペリジン−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］｝−ピリミジン−２−カルボン酸 メタノール（１ｍＬ）中の４−｛［２−ピペリジン−４−イル］−５−（３− トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）｝−ピリミジ ン−２−カルボキサミド三臭化水素酸塩（０．１２０ｇ、０．１８ミリモル）の 撹拌した溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加し、この反応 物を１８時間撹拌した。この反応物を５Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈し、分取Ｈ ＰＬＣにより精製して、生成物含有画分を凍結乾燥して、標題化合物（１００ｍ ｇ）を得た。 実施例３０ １−［４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル ］エタノン 工程３０Ａ ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン 塩化メチレン（６ｍＬ）中の４−［５−［２−メチルスルホニルピリミジン− ４−イル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１Ｆ）（４０ ０ｍｇ、０．６８３ミリモル）の撹拌した溶液に、アルゴン下で、３０％臭化水 素／酢酸（６．０ｍＬ）を滴下により添加した。反応物を１時間撹拌し、ジエチ ルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過して、二臭化水素酸塩０ ．４７４ｇを得た。 工程３０Ｂ １−［４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン −４−イル］エタノン 実施例１９に記載したようにして、４−［５−（２−メチルスルホニルピリミ ジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−IH−イミダゾー ル−２−イル］ピペリジンから、標題化合物を調製した。 工程３０Ｃ １−［４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル］ エタノン 実施例１２に記載したようにして、１−［４−［５−（２−メチルスルホニル ピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル］エタノンから、標題化合物を調 製した。 実施例３１ ［４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル］フ ェニルメタノン 実施例１９（酢酸を安息香酸で置き換えた）及び１２に記載したようにして、［ ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（実施例 ３０Ａ）から、標題化合物を調製した。 実施例３２ Ｎ−｛［５−（２−ピペリジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフ ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］｝アセトア ミド 工程３２Ａ ４−［５−（２−アセトアミドピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボ ン酸ベンジルエステル アルゴン下で０℃の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−［５−（２−アミノピリミジ ン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１２） （０．２２０ｇ、０．４２１ミリモル）の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチ ルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ミリモル）を添加し、続いて塩化アセチル（ ０．０３６ｍＬ、０．５０ミリモル）を添加した。この反応物を２０℃で１時間 撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出 した。 酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５％メタノ ール／塩化メチレンを使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理して、油として 生成物（０．１７０ｇ）を得た。 実施例３２Ｂ Ｎ−［５−（２−ピペリジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アセトアミド 実施例３０、工程Ａに記載したようにして、４−［５−（２−アセトアミドピ リミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミ ダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、標題 化合物を調製した。 実施例３３ Ｎ−｛４−（２−ピペリジン−４−イル）−５−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝ベンズアミド 実施例３２（塩化アセチルを塩化ベンゾイルで置き換えた）に記載したように して、４−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（３−トリフルオ ロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カル ボン酸ベンジルエステルから、標題化合物を調製した。 実施例３４ （Ｓ）−｛４−［３−メチル−２−ピペリジン−４−イル−５−（３−トリフル オロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イ ル｝−（１−フェニルエチル）アミン 工程３４Ａ ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペ リジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ並びに実施例２３、工程２３Ａ及び２３Ｂに記載し た方法を使用して、標題化合物を調製した。工程３４Ｂ （Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル ）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−［５−（２−メチルスルホニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピ ペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２．６ｇ、０．０２１モル）及 びＳ（−）−（ａ）−メチルベンジルアミン（２５．０ｇ、０．２１モル）の混 合物を、アルゴン下で、１００℃に１時間加熱した。この混合物を冷却し、４０ ％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカ（１ｋｇ）」上でクロマトグラフィー処 理して、（Ｓ）−４−［５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン −４−イル］−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ− イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ ３．４ｇ）を得た。工程３４Ｃ （Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イ ル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル］ピペリジン ０℃のアルゴン下の、ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−［５−［ ２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４− （３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペ リジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２．５ｇ、０．０１９５モル）の 溶液に、酢酸中の３０％臭化水素（１７０ｍＬ）をゆっくり添加した。この溶液 を０℃で１．５時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（２．０Ｌ）で希釈した。 得られた固体をアルゴン下で濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し 、アルゴン下で吸引乾燥した。次いでこの固体をジタロロメタン（５００ｍＬ） 及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）中に溶解し、よく混合した。 ジクロロメタン溶液を除去し、水層をジタロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した 。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得ら れた泡状物（９．６ｇ）を、（ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水−９０／ １０／１／１）を使用しシリカ上でクロマトグラフィー処理した。得られた生成 物含有画分を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−４−［５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピ リミジン−４−イル］−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル） −１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン（９．４ｇ）を得た。この固体 を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、濾過し、次いで塩酸／酢酸エチルの溶 液（８４ｍＬ、０．０３３ｇ ＨＣｌ／ｍＬ、４当量）で処理した。得られた固 体を濾過し、水（１００ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−［５− ［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピ ペリジン三塩酸塩（１２．０ｇ）を得た。 実施例３５ （Ｓ）−｛４−［３−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５− （３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリ ミジン−２−イル｝−（１−フェニルエチル）アミン 実施例１８に記載したようにして、（Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエ チルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン 酸ベンジルエステルから、標題化合物を調製した。 実施例３６ シクロプロビル−｛４−［３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジ ン−２−イル｝アミン 実施例３４、工程Ｂ（Ｓ（−）−（ａ）−メチルベンジルアミンをシクロプロ ピルアミンで置き換えた）及びＣに記載したようにして、４−［５−（２−メチ ルスルホニルピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン 酸ベンジルエステル（実施例２３、工程Ｂ）から、標題化合物を調製した。 実施例３７ （Ｓ）−｛４−［３−メチル−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル ）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル ］ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニルエチル）アミン アルゴン下で、メタノール（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−｛４−［３−メチル−２− ピペリジン−４−イル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミ ダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニルエチル）アミ ン（３００ｍｇ、０．５９２ミリモル）の溶液に、酢酸（０．３４ｍＬ、６．０ ミリモル）及び［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン （０．６ｍＬ、３．０ミリモル）を添加した。５分間撹拌した後、シアノボロ水 素化ナトリウム （１５０ｍｇ、２．３０ミリモル）を添加した。この混合物を還流するまで４時 間加温し、冷却し、油まで濃縮した。この油を塩化メチレン（３０ｍＬ）中に溶 解し、水（２０ｍＬ）を添加した。ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで１０．０に調 節し、塩化メチレン層を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、泡状物にまで濃縮 した。この泡状物を、０．１％トリフルオロ酢酸／水及びアセトニトリルを使用 する逆相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分を 凍結乾燥して、標題化合物４８０ｍｇを得た。 実施例３８ （Ｓ）−｛４−［２−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）− ３−メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール− ４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニルエチル）アミン三塩酸塩 実施例２１（ベンズアルデヒドをシクロプロパンカルボキサルデヒドで置き換 えた）に記載したようにして、（Ｓ）−｛４−［３−メチル−２−ピペリジン− ４−イル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４ −イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニルエチル）アミン（実施例３ ４）から、標題化合物を調製した。 実施例３９ （Ｓ）−（１−フェニルエチル）−｛４−［２−ピペリジン−４−イル−３−プ ロピル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４− イル］ピリミジン−２−イル｝アミン三塩酸塩 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ、実施例２３、工程２３Ａ（ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールをジメチルホルムアミドジプロピルアセタールで置き換えた ）及び２３Ｂ並びに実施例３４、工程３４Ｂ及び３４Ｃに記載した方法を使用し て、標題化合物を調製した。 実施例４０ ｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピペリジン−４ −イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フ ェニルエチル）−アミン 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３ートリフルオロメ チルベンズアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミド で置き換えた）、実施例２３、工程２３Ａ及び２３Ｂ並びに実施例３４、工程３ ４Ｂ及び３４Ｃに記載した方法を使用して、標題化合物を調製した。 実施例４１ ｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピペリジン−４ −イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（４−メ トキシベンジル）−アミン 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメ チルベンズアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミド で置き換えた）、実施例２３、工程２３Ａ及び２３Ｂ並びに実施例３４、工程３ ４Ｂ（Ｓ−（ａ）−メチルベンジルアミンを４−メトキシベンジルアミンで置き 換えた）及び３４Ｃに記載した方法を使用して、標題化合物を調製した。 実施例４２ ｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−３−プロピル−２−ピペリジン− ４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−（１−フ ェニルエチル）−アミン 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３ートリフルオロメ チルベンズアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミド で置き換えた）、実施例２３、工程２３Ａ（ジメチルホルムアミドジメチルアセ タールをジメチルホルムアミドジプロピルアセタールで置き換えた）及び２３Ｂ 並びに実施例３４、工程３４Ｂ及び３４Ｃに記載した方法を使用して、標題化合 物を調製した。 実施例４３ シクロプロピル−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピペリジン −４−イル−３−プロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２ −イル｝−アミン 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメ チルベンズアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミド で置き換えた）、実施例２３、工程２３Ａ（ジメチルホルムアミドジメチルアセ タールをジメチルホルムアミドジプロピルアセタールで置き換えた） 及び２３Ｂ並びに実施例３４、工程３４Ｂ（Ｓ−（ａ）−メチルベンジルアミン をシクロプロピルアミンで置き換えた）及び３４Ｃに記載した方法を使用して、 標題化合物を調製した。 実施例４４ シクロヘキシル−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）ー２−ピペリジン −４−イル−３−プロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリミジン−２ −イル｝−アミン 実施例１、工程１Ａ〜１Ｅ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメ チルベンズアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチ ル−３，４−ジクロロベンズアミドで置き換えた）、実施例２３、工程２３Ａ（ ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをジメチルホルムアミドジプロピルア セタールで置き換えた）及び２３Ｂ並びに実施例３４、工程３４Ｂ（Ｓ−（ａ） −メチルベンジルアミンをシクロヘキシルアミンで置き換えた）及び３４Ｃに記 載した方法を使用して、標題化合物を調製した。 サイトカインの合成又は活性を阻害する、本発明の化合物の能力を、下記のイ ンビトロ・アッセイを使用して示すことができる。サイトカインのリポ多糖類仲介産生 ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ、Ｊ．Ｉ ｍｍｕｎｏｌ．第１５１巻、第５５７４−５５８５頁（１９９３年）の方法に従 って新しいヒト血液から単離する。全血を、滅菌静脈穿刺によって１．０ｍＬの ナトリウム−ヘパリン（アップジョン社（Ｕｐｊｏｈｎ）、１０００Ｕ／ｍＬ） で被覆した６０ｍＬ注射器の中に集め、ハンクス平衡塩溶液（ギブコ社（Ｇｉｂ ｃｏ））中に１：１希釈する。赤血球を、ＰＢＭＣから、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐ ａｑｕｅリンパ球分離媒体上での速心分離によって分離する。ＰＢＭＣをハンク ス平衡塩溶液中で３回洗浄し、次いで１０％の新しい自己ヒト血清、ペニシリン ストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭ Ｉ中で２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させる。リポ多糖類（サルモ ネラ型Ｒｅ５４５；シグマ・ケミカルス社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ） ）を１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度までこの細胞に添加する。この細胞のアリコー ト（０．１ｍＬ）を、適当な希釈で、０．１ｍＬの試験化合物を含有する９６穴 プレートの各ウエルの中に迅速に分配させ、３７℃で５％ＣＯ₂中で２４時間イ ンキュベーションする。培養期間の終わりに、細胞培養土澄み液を、特異ＥＬＩ ＳＡ法を使用して、ＩＬ−１ｂ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂産生につい て定量する。ＩＬ−１仲介サイトカイン産生 ヒト末梢血液単核細胞を、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ．第１５１巻、第５５７４−５５８５頁（１９９３ 年）の方法に従って新しいヒト血液から単離する。全血を、滅菌静脈穿刺によっ て１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（アップジョン社、１０００Ｕ／ｍＬ）で 被覆した６０ｍＬ注射器の中に集め、ハンクス平衡塩溶液（ギブコ社）中に１： １希釈する。赤血球を、ＰＢＭＣから、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球 分離媒体上での遠心分離によって分離する。ＰＢＭＣをハンクス平衡塩溶液中で ３回洗浄し、次いで１０％の新しい自己ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシ ン（１０Ｕ／ｍＬ）及び０．０５％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ中で２×１０⁶ 細胞／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させる。次いで、内毒素非含有組換えヒトＩＬ −１ｂを５０ピコモル濃度の最終濃度まで添加する。この細胞のアリコート（０ ．１ｍＬ）を、適当な希釈で、０．１ｍＬの化合物を含有する９６穴プレートの 各ウエルの中に迅速に分配させ、３７℃で５％ＣＯ₂中で２４時間インキュベー ションする。培養期間の終わりに、細胞培養土澄み液を、特異ＥＬＩＳＡ法を使 用して、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂合成についで定量する。 ＬＰＳ又はＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからのＩＬ−１ｂ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６及 びプロスタノイド産生の検出 ＩＬ−１ｂＥＬＩＳＡ法 ヒトＩＬ−１ｂを、細胞培養上澄み液又は全血中で、下記の特異的捕捉（ｔｒ ａｐｐｉｎｇ）ＥＬＩＳＡ法によって検出することができる。９６穴プラスチッ ク製プレート（イムロン（Ｉｍｍｕｌｏｎ）４、ダイナテック社（Ｄｙｎａｔｅ ｃｈ））を、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の燐酸塩緩衝塩液（−ＭｇＣｌ₂ 、−ＣａＣｌ₂）中に希釈した、１ｍｇ／ｍＬプロテイン−Ａアフィニティーク ロマトグラフィー精製したマウス抗ヒトＩＬ−１ｂモノクローナル抗体（メリー ランド州ゲイサースバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ Ｍａｒｙｌａｎｄ）の ＬＡＯエンタープライス社（ＬＡＯ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ）から腹水製剤とし で購入した）で、４℃で１２時間被覆した。このプレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ （カークガード・アンド・ペリー社（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒ ｙ））で洗浄し、次いで１％ＢＳＡ希釈及びブロッキング溶液（カークガード・ アンド・ペリー社）で６０分間室温でブロックし、次いでＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで 洗浄した。ＩＬ−１ｂ標準は、大腸菌から産生した精製した組換えＩＬ−Ｉｂか ら調製した。最高濃度は１０ｎｇ／ｍＬで始まり、続いて１１回の２倍逐次希釈 を行った。細胞培養上澄み液又は血漿からのＩＬ−１ｂの検出のため に、１０〜２５ｍＬの上澄み液を、７５〜９０ｍＬのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎと共に 各試験ウエルに添加する。サンプルを室温で２時間インキュベーションし、次い で自動プレートウォッシャー（デニル社（Ｄｅｎｎｙｌ））でＰＢＳ−Ｔｗｅｅ ｎで６回洗浄する。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中で１：５００希釈したウサギ抗ヒトＩ Ｌ−１ｂポリクローナル抗血清をこのプレートに添加し、１時間室温でインキュ ベーションし、続いてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで６回洗浄する。結合したウサギ抗− ＩＬ−１ｂＩｇＧの検出は、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中で１：１０，０００希釈した ヤギ抗ウサギＩｇＧ−セイヨウワサビペルオキシダーセ抱合体（アキュレート・ サイエンティフィック社（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））のＦａ ｂのフラグメントで行った。ペルオキシダーゼ活性は、４５０ｎＭでの吸光度を 決定するための９６穴プレート・モレキュラー・デバイシーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌ ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）分光光度計セットでの色強度の定量により、ＴＭＢペル オキシダーゼ基質キット（カークガード・アンド・ペリー社）を使用して決定し た。サンプルは、吸光度対濃度の標準曲線を使用して評価する。テータを適合さ せ、未知化合物の濃度を得るために、４パラメーター・ ロジスティック解析が一般的に使用される。ＴＮＦ−ａＥＬＩＳＡ法 イムロン４（ダイナテック）９６穴プラスチック製プレートをマウス抗ヒトＴ ＮＦ−ａモノクローナル抗体の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液で被覆する。二次抗体は、 ジェンザイム社（Ｇｅｎｚｙｍｅ）から購入したウサギ抗ヒトＴＮＦ−ａポリク ローナル血清の１：２５００希釈物である。全ての他の操作は、ＩＬ−１ｂにつ いて上記したものと同一である。標準はＰＢＳ−トゥイーン＋１０％ＦＢＳ又は ＨＳ中で調製する。２０ｎｇ／ｍＬ ＴＮＦ−ａで始めで、１１回の２倍希釈を 行う。ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ法 分泌したヒトＩＬ−６のレベルも、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ、Ｊ．Ｉｍｍ ｕｎｏｌ．第１５１巻、第５５７４−５５８５頁（１９９３年）に以前記載され たように、特異的捕捉ＥＬＩＳＡ法により決定する。（ダイナテック）ＥＬＩＳ Ａ法プレートを、ＰＢＳ中に０．５ｍｇ／ｍＬまで希釈したマウス抗ヒトＩＬ− ６モノクローナル抗体で被覆する。二次抗体、即ちウサギ抗ヒトＩＬ−６ポリク ローナル抗血清を、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５００Ｃに希釈する。全ての他の 操作は、ＩＬ−１ｂにつ いて上記したものと同一である。標準はＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ＦＢＳ又は ＨＳ中で調製する。５０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−６で始めて、１１回の２倍希釈を行 う。ＰＧＥ₂産生 プロスタグランジンＥ２は、市販の酵素免疫定量法を使用して、ＬＰＳ又はＩ Ｌ−１刺激ＰＢＭＣからの細胞培養上澄み液中で検出する。この定量法はカイマ ン・ケミカル社（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ）（カタログ番号５１４０１０ ）から購入し、メーカーの取扱説明書通り正確に操作する。インターロイキン８（ＩＬ−８） 本発明の化合物は、下記に説明するようにＩＬ−８阻害活性について定量する ことができる。一次ヒトさい帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（ワシントン州カーラン ド（Ｋｉｒｌａｎｄ，Ｗａ）のセル・システムス社（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ））を、１５％胎児ウシ血清並びにａＦＧＦ及びヘパリンからなる１％ＣＳ−Ｈ ＢＧＦで補充した培養培地内に維持する。次いで、この細胞を２０倍に希釈し、 その後、ゼラチン被覆した９６穴プレート内にプレートする（２５０μＬ）。使 用する前に、培養培地を新し，い培地（２００μＬ）で置き換える。次いで、緩 衝剤又は試験化合物（適当な濃度で２５μＬ）を、４個一組のウエルの各ウエル に添加し、プレートを、湿潤させたインキュベーター内で３７℃で５％ＣＯ₂の 雰囲気内で６時間インキュベーションする。インキュベーション時間の終わりに 、上澄み液を取り出し、アール・アンド・ディー・システムス社（Ｒ＆Ｄ Ｓｙ ｓｔｅｍｓ）（ミネソタ州ミネアポリス（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））か ら入手したＩＬ−８ＥＬＩＳＡ法キットを使用してＩＬ−８濃度について定量す る。全てのデータは、標準曲線に基づいて多数のサンプルの平均値（ｎｇ／ｍＬ ）として表わす。適当な場合ＩＣ５０値を、非線形回帰解析によって作る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 19/02 19/02 19/08 19/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 37/06 37/06 43/00 43/00 １１１ １１１ (31)優先権主張番号 ６０／０２３，３１２ (32)優先日 平成８年７月31日(1996．7．31) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９６１７８９７．５ (32)優先日 平成８年８月28日(1996．8．28) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ブツチヤー，ジヨン・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ビロドウ，マーク・テイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、 Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−（式中、 ｍ及びｎは、ｍとｎとの合計が０〜６であるような、０〜４の範囲内の整数を表 わし、Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_y（但し、ｙは０、１又は２に等しい）、 ＮＲｑ’（但し、Ｒｑ’は下記に定義される通りである）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＳＯ_xＮＲｑ’（但し、Ｘは１又は２に等しく、Ｒｑ’は下記 に定義される通りである）、ＮＲｑ’ＳＯ_x、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ’及びＮＲｑ’Ｃ （Ｏ）からなる群から選択された員を表わす）を表わし、 は、少なくとも１個のＮ原子を含有し、そして任意に１〜２個の追加のＮ原子及 び０〜１個のＯ又はＳ原子を含有する４〜１０員の非芳香族複素環を表わし、 Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＯＣ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃又はＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表わし、 各Ｒは独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨＣ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ）₂、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃））、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール （Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ 、ＮＯ₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃） 、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる群から 選択された員を表わし、 各Ｒ’’は独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃）₂、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル）（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃））、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリー ル（Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、Ｓ Ｈ）ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃（但し、ｙは前記定義された通りであ る）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ （Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる 群から選択された員を表わし、 各Ｒ’は独立して、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ （Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル）（Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃））、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シ クロアルキル（Ｒｑ）₃、−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−Ｎ Ｒ⁷］_p−Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシ クリル（Ｒｑ）₃、−ＣＯＮ［Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃］［Ｃ_3-8シクロアルキル （Ｒｑ）₃］、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ ）₃、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、 ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル （Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ’’）、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＦ₃ 、ＳＨ、ＮＯ₂、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリ ール（Ｒｑ）₃、Ｃ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキ ル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール （Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル （Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ） ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｏ Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ（＝ ＮＲｑ’）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｎｑ’）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（＝Ｎ ｑ’）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、 及び （式中、ｊ及びｋは独立して０〜３の整数を表わす）からなる群から選択された 員を表わし、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、Ｈ、アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であるか又は ＣＲ⁵Ｒ⁶は組合わさって、３、４、５若しくは６員のシクロアルキル若しくはヘ テロシクリル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を表わし、 ｐは１、２又は３を表わし、但し、ｐが１を表わすとき、ＣＲ⁵Ｒ⁶は、３、４ 、５若しくは６員のシクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基、アリール基又 はヘテロアリール基を表わし、ｊ及びｋの少なくとも１個は１、２又は３であり 、 Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル又はアリールであり、 Ｒ⁹は、Ｈ、正帯電した基又は保護基によって均衡化された負電荷を表わし、 Ｒｑは、Ｒｑ’、ハロ、ＣＮＮＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｃ））Ｃ_{1 -4} アルキル、ＮＨ（Ｒｑ’’）、アリール（Ｒ^a）₃、ヘテロアリール（Ｒ^a）₃、 ＮＨＣ_1-4アルキル、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6 アルキル（Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃）₂、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＮＨＣ（ＮＨ ）ＮＨ₂、−ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、 １０個の環原子（但し、その１〜４個はＮであり、その０〜１個はＯ又はＳ（Ｏ ）_y（但し、ｙは０、１又は２に等しい）である）を含有し、任意に１〜２個の カルボニル基を含有する、単環式若しくは二環式環系、非芳香族又は部分的芳香 族を表わす） からなる群から選択された員を表わし、 各Ｒ^aは独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置換 アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルコキシ、置換ア ラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（但し、ｙは前 記定義された通りである）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂ （置換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキ ル、ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル 、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_{1 -6} アルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルからなる群から選択された 員を表わし、 Ｒｑ’、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリール又はＣ（Ｏ ）Ｃ_1-4アルキルを表わし、そして Ｒｑ’’は、Ｈ、ＯＨ又はＯＣ_1-4アルキルを表わす］ によって表わされる化合物又はその医薬に許容される塩。 ２． １個又は２個のＲ’’基が存在し、それぞれ独立して、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（Ｒ ｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃又はヘテロシクリル（Ｒｑ）₃を表わす、 請求項１に記載の化合物。 ３． ＨＥＴＣｙが、その中に含有された１〜２個の窒素原子を有する５〜６員 の非芳香族複素環を表わす、請求項１に記載の化合物。 ４． ＨＥＴＣｙが、ピロリジニル基又はピペリジニル基を表わす、請求項３に 記載の化合物。 ５． ＨＥＴＣｙが４−ピペリジニル基を表わす、請求項４に記載の化合物。 ６． Ｒ’が、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＯ₂及びＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃から 選択される、請求項１に記載の化合物。 ７． １〜３個のＲ基が存在し、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂及びＣＦ₃からなる群から選択された 員を表わす、請求項１に記載の化合物。 ８． １個又は２個のＲ基が存在し、ハロ及びＣＦ₃から選択される、請求項７ に記載の化合物。 ９． Ｒ^xが、Ｈ、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃である、請 求項１に記載の化合物。 １０． Ｒ^xが、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ Ｈ₃、 を表わす、請求項９に記載の化合物。 １１． Ｘ’が直接結合を表わす、請求項１に記載の化合物。 １２． Ｘが、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−を表わし、Ｙが、直接結合、Ｏ 、Ｓ又はＣ（Ｏ）を表わし、ｍが０又は１を表わし、ｎが０又は１を表わす、請 求項１に記載の化合物。 １３． Ｘが直接結合を表わす、請求項１２に記載の化合物。 １４． １個又は２個のＲ’’基が存在し、それぞれ独立して、ＮＨ₂、ＮＨＣ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル、Ｎ（ Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂ＨＮＣＯＮＨ₂、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃又はヘテロシクリル（Ｒｑ）₃を表わし、 ＨＥＴＣｙは、その中に１〜２個の窒素原子を有する５〜６員の非芳香族ヘテ ロシクリルを表わし、 Ｒ’は、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＯ₂及びＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃から選択 され、 １〜３個のＲ基が存在し、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ及びＣＦ₃からなる群から選択さ れた員を表わし、 Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であり、 Ｘ’は直接結合を表わし、 Ｘは−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−を表わし、Ｙは直接結合を表わし、ｍは ０又は１を表わし、ｎは０又は１を表わす、請求項１に記載の化合物。 １５． １個又は２個のＲ’’基が存在し、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ 、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ 及びヘテロシクリ ル（Ｒｑ）₃からなる群から選択され、 ＨＥＴＣｙはピペリジニル基を表し、 ゼロ又は１個のＲ’が存在し、これはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−ＣＯ₂Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃から選択され、 １個又は２個のＲ基が存在し、ハロ及びＣＦ₃から選択され、 Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であり、そして Ｘ及びＸ’は直接結合を表わす、請求項１４に記載の化合物。 １６． １個のＲ’’基が存在し、及び−ＯＣ_1-6アルキル から選択され、 ＨＥＴＣｙは４−ピペリジニル基を表し、 Ｒ’が不存在であり、 １個又は２個のＲ基が存在し、ハロ及びＣＦ₃から選択され、 Ｒ^xは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、 表わし、そして Ｘ及びＸ’は直接結合を表わす請求項１４に記載の化合物。 １７． 下記の構造式の１つによって表わされる化合物又はその薬物的に許容さ れる塩。 １８． 式： によって表わされる化合物又はその医薬に許容される塩。 １９． 式： によって表わされる化合物又はその医薬に許容される塩。 ２０． 下記の構造式の１個によって表わされる化合物又はその医薬に許容され る塩。 ２１． 医薬に許容される坦体との組合せで、請求項１に記載の化合物からなる 医薬組成物。 ２２． サイトカイン仲介疾患の治療が必要な哺乳動物患者に於けるサイトカイ ン仲介疾患の治療方法であって、該哺乳動物に、該サイトカイン仲介疾患を治療 するために有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる方法。 ２３． サイトカイン仲介疾患が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒血症 、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋変性 、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷関節 炎、風疹関節炎又は急性滑膜炎である、請求項２２に記載の方法。 ２４． サイトカイン仲介疾患が、慢性関節リウマチ、リウマチ脊椎炎、変形性 関節症、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム 陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マラリア、 慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖、骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主 性移植片反応、同種移植片拒絶、熱、感染に起因する筋肉痛、感染又は悪性疾患 に対する悪液質二期症候、後天性免疫不全症候群（エイズ）に対する悪液質二期 症候、エイズ関連症 候群（ＡＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎又は 発熱である、請求項２２に記載の方法。