ES2239448T3 - Derivados de 5-tia-gamma-fenil sustituido-prostaglandina e, procedimiento para producirlos y farmacos que los contienen como ingrediente activo. - Google Patents

Abstract

Un derivado de 5-tia-w-fenil sustituido-prostaglandina E de fórmula (I) **(Fórmula)** (donde, R1 es hidroxi, alquiloxi C1-C6 o NR6R7 (en el que R6 y R7 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4), R2 es oxo, halógeno o O-COR8 (en el que R8 es alquilo C1-C4, fenilo o fenilalquilo C1-C4), R3 es hidrógeno o hidroxi, R4a y R4b son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, R5 es fenilo sustituido con los siguientes sustituyentes: i) 1-3 de alquiloxi(C1-C4)alquilo C1-C4, alqueniloxi(C2-C4)alquilo C1-C4, alquiniloxi(C2-C4)alquilo C1-C4, cicloalquiloxi(C3-C7)alquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)alquiloxi(C1-C4)alquilo C1-C4, feniloxialquilo C1-C4, fenilalquiloxi(C1-C4)alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)tioalquilo C1-C4, alquenil(C2-C4)tioalquilo C1-C4, alquinil(C2-C4)tioalquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)tioalquilo C1-C4, cicloalquil(C3-C7)alquil(C1-C4)tioalquilo C1-C4, feniltioalquilo C1-C4 o fenilalquil(C1-C4)tioalquilo C1-C4, ii) alquil(C1-C4)oxialquil(C1-C4) y alquilo C1-C4, alquil(C1-C4)oxialquil(C1-C4) y alquiloxi C1-C4, alquil(C1-C4)oxialquil(C1-C4) e hidroxi, alquil(C1-C4)oxialquil(C1-C4) y halógeno.

Description

Derivados de 5-tia-\omega-fenil sustituido-prostaglandina E, procedimiento para producirlos y fármacos que los contienen como ingrediente activo.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a derivados de 5-tia-\omega-fenil sustituido-prostaglandina E.

Más concretamente, se refiere a derivados de 5-tia-\omega-fenil sustituido-prostaglandina E de fórmula (I)

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(donde, todos los símbolos se definen aquí más adelante).

Antecedentes de la invención

La prostaglandina E_{2} (abreviada como PGE_{2}) se conoce como un metabolito de la cascada del araquidonato. Se sabe que la PGE_{2} posee actividad cito-protectora, actividad contráctil del útero, efecto inductor del dolor, un efecto promotor del peristaltismo digestivo, un efecto excitante, un efecto supresor de la secreción de ácido gástrico, una actividad hipotensiva y una actividad diurética etc.

En un estudio reciente, se ha encontrado que el receptor de PGE_{2} estaba dividido en algunos subtipos que poseen diferentes papeles físicos entre sí. En la actualidad, se conocen cuatro subtipos de receptores y se denominan EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4} (Negishi M. y col., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Los autores de la presente invención han estudiado para encontrar el compuesto que se puede unir a cada receptor específicamente, han encontrado que el compuesto de la presente invención se puede unir al receptor del subtipo EP_{4} fuertemente, y después han llevado a cabo la presente invención.

Se piensa que el receptor del subtipo EP_{4} se relaciona con la inhibición de la producción de TNF-\alpha y la aceleración de la producción de IL-10. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invención que se pueden unir al receptor del subtipo EP_{4} fuertemente sean útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades inmunológicas (enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjoegren, la artritis reumática crónica y el lupus eritematoso generalizado etc., y el rechazo después del transplante de órganos etc.), el asma, la formación anómala de hueso, la muerte de las células neuronales, la insuficiencia pulmonar, la lesión del hígado, la hepatitis aguda, la nefritis, la insuficiencia renal, la hipertensión, la isquemia miocardíaca, el síndrome de respuesta inflamatoria generalizada, el dolor por quemaduras, la sepsis, el síndrome hematófago, el síndrome de activación de los macrófagos, la enfermedad de Still, la enfermedad de Kawasaki, las quemaduras, la granulomatosis generalizada, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, la hipercitoquinemia en la diálisis, el fracaso multiorgánico, y el choque etc.

Adicionalmente, se piensa que el receptor del subtipo EP_{4} se relaciona con la alteración del sueño y la agregación de las plaquetas de la sangre, de manera que se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para la prevención y/o el tratamiento de tales enfermedades.

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se unen débilmente a los otros subtipos de receptores y no expresan otros efectos, de manera que se espera que tales compuestos sean agentes con menos efectos secundarios.

Por otra parte, se conocen muchas prostaglandinas en las que el átomo de carbono de la quinta posición del esqueleto de la PG ha sido remplazado por un átomo de azufre y cuyo átomo o cuyos átomos de carbono de la cadena \omega han sido modificados. Pero entre tales prostaglandinas, no ha habido ninguna publicación que describa prostaglandinas que posean fenilo no sustituido o sustituido en la cadena \omega del esqueleto de PG concretamente.

Por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai Sho 58-198466, se describe que los siguientes derivados de 5-tia-prostaglandina poseen una actividad inhibidora de la agregación en placas de la sangre. Es decir, se describe que las 5-tia-prostaglandinas de fórmula (A)

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2

(donde, R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10},

R^{2} es alquilo C_{1}-C_{10} sustituido o no sustituido o cicloalquilo C_{5}-C_{6} sustituido o no sustituido,

R^{3} y R^{4} son, iguales o diferentes, hidrógeno o un grupo protector)

o las sales no tóxicas de las mismas cuando R^{1} es hidrógeno, poseen actividad inhibidora de la agregación en placas de la sangre y actividad vasodilatadora, de manera que son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de la trombosis y como agente hipertensor.

En esta memoria de patente, se muestra el siguiente compuesto \omega-ciclopentilado en el Ejemplo 3 como un compuesto concreto:

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3

En JP 63-079870 se proporciona un derivado de \Delta7-prostaglandina E1 con la siguiente fórmula:

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donde R^{1} es H, alquilo, fenilo, cicloalquilo o fenilalquilo; R^{2} y R^{3} son grupos protectores para H u OH; R^{4} es H, metilo, etilo, etinilo o vinilo; R^{5} es un grupo hidrocarbonado, fenilo, fenoxi, cicloalquilo, fenilo, etc; A es metileno u O y B es un enlace sencillo o metileno.

En JP 03-223244 se proporciona un derivado de 5-hetero-6-oxo-prostaglandina E de la siguiente fórmula:

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donde R^{1}es COOR^{11} (donde R^{11} es H, alquilo, cicloalquilo, adamantilo, etc.) hidroximetilcarbonilo, hidroximetilo, CO-AA (donde AA es un resto aminoácido); Z es O, S o NR^{21} (donde R^{21} es H o alquilo); R^{2} es un enlace sencillo o alquileno C_{1}-C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{4}-C_{7} que puede estar remplazado, fenilo o fenoxi que puede estar remplazado.

En JP 07-233144 se proporciona un derivado de prostaglandina de la siguiente fórmula:

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donde R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{10}; R^{2} es cicloalquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con metilo, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{10}, un alquilo de ramificada C_{5}-C_{10} o un alquenilo de cadena ramificada C_{5}-C_{10}; X es halógeno \alpha o \beta sustituido; y A es etileno, vinileno o etinileno.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han estudiado para encontrar el compuesto estable que se pueda unir al receptor EP_{4} específicamente y que no se pueda unir ni a otros subtipos de receptores EP ni a otros receptores de prostanoides.

A partir de los resultados, han encontrado que las 5-tiaprostaglandinas modificadas introduciendo fenilo sustituido en la cadena \omega de dichas prostaglandinas satisfacen estos propósitos, y han llevado a cabo la presente invención.

Como se ha mencionado antes, han descubierto que los compuestos de prostaglandina en los que el quinto átomo de carbono de la cadena \alpha del esqueleto de la PG es remplazado por un átomo de azufre y en los que se introduce fenilo sustituido con un grupo funcional concreto en la cadena \omega del esqueleto de la PG pueden unirse a EP_{4} fuertemente, unirse a otros receptores de prostanoides incluyendo los otros subtipos de receptores débilmente y son estables. Y después, han llevado a cabo la presente invención.

La presente invención se refiere a

(1) un derivado de 5-tia-\omega-fenil sustituido-prostaglandina E de fórmula (I)

7

(donde, R^{1} es hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} o NR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}),

R^{2} es oxo, halógeno u O-COR^{8} (en el que R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{4}),

R^{3} es hidrógeno o hidroxi,

R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{5} es fenilo sustituido con los siguientes sustituyentes:

i)

1\sim3 de

alquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alqueniloxi(C_{2}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alquiniloxi(C_{2}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

feniloxialquilo C_{1}-C_{4},

fenilalquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

alquenil(C_{2}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

alquinil(C_{2}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})tioalquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

feniltioalquilo C_{1}-C_{4} o

fenilalquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

ii)

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y alquiloxi C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) e hidroxi,

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y halógeno,

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y alquiloxi C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) e hidroxi, o

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y halógeno,

iii)

haloalquilo o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, o

iv)

alquilo C_{1}-C_{4} e hidroxi;

\overline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^{2} es O-COR^{8}, C8-C9 representa un doble enlace)

o una sal no tóxica del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo,

(2) un procedimiento para producirlo, y

(3) una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo.

Explicación detallada de la invención

En la fórmula (I), el alquilo C_{1}-C_{4} representado por R^{4a}, R^{4b}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y el alquilo C_{1}-C_{4} en R^{5}y R^{8} representa metilo, etilo, propilo, butilo y los isómeros de los mismos.

En la fórmula (I), el alquilo C_{1}-C_{6} representado por R^{1} representa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y los isómeros de los mismos.

En la fórmula (I), el alquenilo C_{2}-C_{4} de R^{5} representa vinilo, propenilo, butenilo, y los isómeros de los mismos.

En la fórmula (I), el alquinilo C_{2}-C_{4} de R^{5} representa etinilo, propinilo, butinilo y los isómeros de los mismos.

En la fórmula (I), el cicloalquilo C_{3}-C_{7} de R^{5} representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

En la fórmula (I), el halógeno de R^{2} y R^{5} representa flúor, cloro, bromo y yodo.

En la presente invención, el símbolo 8 representa un enlace sencillo o un doble enlace.

Adicionalmente, a menos que se especifique de otro modo, en la presente invención, el símbolo 9 representa que el sustituyente anclado a éste está delante del plano, el símbolo 10 representa que el sustituyente anclado a éste está detrás del plano y el símbolo 11 representa que el sustituyente anclado a éste es una mezcla de sustituyentes delante y detrás del plano o que el sustituyente anclado a este puede estar delante o detrás del plano como tendría claro un experto en la técnica.

A menos que se especifique de otro modo, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno representan los de cadena lineal o de cadena ramificada. Además, los isómeros en el doble enlace, el anillo, el anillo fusionado (isómero E-, Z-, cis-, trans-), los isómeros generados a partir de uno o varios átomos de carbono asimétricos (isómero R-, S-, \alpha-, \beta-, enantiómero, diastereoisómero), los isómeros ópticamente activos (isómero D-, L-, d-, l-), los compuestos polares generados mediante separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar), los compuestos en equilibrio, las mezclas de los mismos en las proporciones deseadas y las mezclas racémicas también están incluidos en la presente invención.

En la fórmula (I), el sustituyente o los sustituyentes del fenilo de R^{5} está o están anclados preferiblemente a la posición 3, la posición 3 y la posición 4, o la posición 3 y la posición 5.

En la fórmula (I), cada grupo (i) a (iv) como sustituyente o sustituyentes del fenilo de R^{5} representa lo siguiente:

el grupo i) representa 1, 2 ó 3 alquiloxialquilo etc.,

el grupo ii) representa al menos un alquiloxialquilo etc. y al menos un alquilo, alquiloxi, hidroxi o halógeno.

el grupo iii) representa alquilo sustituido con 1 ó 2 halógenos o grupos hidroxi y

el grupo iv) representa al menos un grupo alquilo y al menos un grupo hidroxi.

Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (I), los compuestos descritos en los Ejemplos, son preferibles los compuestos mostrados en las siguientes Tablas y los correspondientes ésteres y amidas.

TABLA 1

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TABLA 2

13

TABLA 3

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Sales

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) pueden ser convertidos en las sales correspondientes mediante métodos conocidos. Son preferibles las sales solubles en agua no tóxicas. Las sales adecuadas, por ejemplo, son las siguientes: las sales de metales alcalinos (potasio, sodio etc.), las sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio etc.), las sales de amonio, las sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina etc.).

Clatrato de ciclodextrina

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) pueden ser convertidos en los correspondientes clatratos de ciclodextrina mediante el método descrito en la memoria de la Solicitud de Patente Japonesa Kokoku Sho 50-3362, 52-31404 o 61-52146 utilizando \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o una mezcla de las mismas. La conversión en los correspondientes clatratos de ciclodextrina sirve para incrementar la estabilidad y solubilidad en agua de los compuestos, y por lo tanto es útil en la utilización de fármacos.

Procedimiento para producir los compuestos de la presente invención

(a) Los compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} es alquiloxi C_{1}-C_{6}, es decir los compuestos de fórmula (Ia)

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(donde R^{1-1} es alquiloxi C_{1}-C_{6} y los otros símbolos se definen como antes)

pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula (II)

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(donde, R^{3-1} es hidrógeno o hidroxi protegido con un grupo protector que se elimina en condiciones ácidas, R^{10} es un grupo protector de hidroxi que se elimina en condiciones ácidas, R^{5-1} se define como R^{5}, siempre que el grupo hidroxi de R^{5-1} esté protegido con un grupo protector que se elimina en condiciones ácidas, y los otros símbolos se definen como antes) mediante la reacción de eliminación de un grupo protector en condiciones ácidas.

Entre los grupos protectores de hidroxi que se eliminan en condiciones ácidas se incluyen, por ejemplo, t-butildimetilsililo, trifenilmetilo, tetrahidropiran-2-ilo etc.

La hidrólisis en condiciones ácidas se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. Esta se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible con agua (v.g., tetrahidrofurano, metanol, etanol, dimetoxietano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos etc.) utilizando un ácido inorgánico (v.g., ácido clorhídrico, fosfato, ácido fluorhídrico, fluoruro de hidrógeno-piridina etc.), o un ácido orgánico (v.g., ácido acético, ácido tosílico, ácido tricloroacético etc.) a 0-50ºC.

\newpage

(b) Los compuestos de fórmula (I), donde R^{1} es hidroxi, es decir, los compuestos de fórmula (Ib)

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(donde todos los símbolos se definen como antes)

pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula (Ia)

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(donde todos los símbolos se definen como antes)

mediante hidrogenolisis utilizando una enzima o mediante hidrogenolisis en condiciones alcalinas.

La hidrogenolisis utilizando una enzima se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. Se puede llevar a cabo, por ejemplo, en una mezcla disolvente de un disolvente orgánico miscible con agua (v.g. etanol, dimetilsulfóxido etc.) y agua, en presencia o ausencia de solución tampón, utilizando una enzima para la hidrogenolisis (esterasa, lipasa etc.) a 0-50ºC.

La hidrogenolisis en condiciones alcalinas se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. Se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico miscible con agua (v.g., etanol, tetrahidrofurano (THF), dioxano, etc.) utilizando una solución acuosa de álcali (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio etc.) a -10-90ºC.

(c) Los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es NR^{6}R^{7}, es decir, los compuestos de fórmula (Ic)

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(donde todos los símbolos se definen como antes)

pueden ser preparados mediante amidación de los compuestos de fórmula (Ib)

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(donde todos los símbolos se definen como antes)

con los compuestos de fórmula (III)

(III)HNR^{6}R^{7}

(donde todos los símbolos se definen como antes).

La amidación se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. Por ejemplo, se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte (THF, cloruro de metileno, benceno, acetona, acetonitrilo o una mezcla de los mismos etc.), en presencia o ausencia de una amina terciaria (dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina etc.), utilizando un agente condensante (1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)propil]carbodiimida (EDC) etc.) a 0-50ºC.

Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o pueden ser preparados fácilmente mediante métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados mediante los siguientes Esquemas de Reacción 1-5.

En cada Esquema de Reacción, los símbolos se definen como antes o como sigue:

t-Bu: t-butilo,

Et: etilo,

Ms: metanosulfonilo,

DMAP: dimetilaminopiridina,

n-Bu: butilo normal,

AIBN: 2,2'-azobisisobutironitrilo,

Ts: p-toluenosulfonilo,

R^{2-1}: halógeno,

Ac: acetilo,

TMS: trimetilsililo.

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Esquema de Reacción 1

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Esquema de Reacción 2

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Esquema de Reacción 3

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Esquema de Reacción 4

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Esquema de Reacción 5

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Esquema de Reacción 5 (continuación)

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Sustancias de partida y reactivos

Cada Reacción de los Esquemas de Reacción mencionados se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos. En dichos Esquemas de Reacción, los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (XIV), (XVI) y (XXIII) como sustancias de partida son conocidos o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos.

Por ejemplos, los compuestos de fórmula (XIV) donde R^{3-1} es THP han sido descritos en J. Am. Chem. Soc., 98, 1490 (1971).

Las otras sustancias de partida y los otros reactivos de la presente invención son conocidos per se y se pueden preparar mediante métodos conocidos.

En cada reacción de la presente memoria, los productos de reacción pueden ser purificados mediante mecanismos convencionales. Por ejemplo, la purificación se puede llevar a cabo mediante destilación a presión atmosférica o a presión reducida, mediante cromatografía de líquidos de alta resolución, mediante cromatografía en capa fina o mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, lavando o mediante recristalización. La purificación se puede llevar a cabo después de cada reacción, o después de una serie de reacciones.

Actividades Farmacológicas

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se pueden unir fuertemente y muestran una actividad sobre el receptor de subtipo EP_{4} que es uno de los receptores de PGE_{2}.

Por ejemplo, en un ensayo de laboratorio normalizado, tales efectos del compuesto de la presente invención fueron confirmados mediante un análisis de unión utilizando células que expresan los subtipos de receptores de prostanoi-
des.

(i) Análisis de unión utilizando células que expresan los subtipos de receptores de prostanoides

La preparación de la fracción de membrana se llevó a cabo según el método de Sugimoto y col. (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)), utilizando células CHO que expresan los subtipos de receptores de prostanoides (EP_{1}, EP_{2}, EP_{3\alpha} y EP_{4} de ratón, e IP humano).

La solución de reacción (200 \mul) que contenía la fracción de membrana (0,5 mg/ml), PGE_{2}-[H^{3}] fue incubada durante 1 hora a la temperatura ambiente. La reacción se finalizó mediante la adición de 3 ml de tampón enfriado con hielo. La mezcla se filtró rápidamente a presión reducida a través de un filtro de vidrio (GF/B). La radiactividad asociada con el filtro fue medida mediante un contador de centelleo en líquido.

Los valores de Kd y Bmax fueron determinados a partir de gráficas de Scatchard [Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]. La unión no específica fue calculada como la cantidad unida en presencia de un exceso (2,5 \muM) de PGE_{2} no marcada. En el experimento para la competencia de la unión a PGE_{2}-[H^{3}] específica por los compuestos de la presente invención, se añadió PGE_{2}-[H^{3}] a una concentración de 2,5 nM y el compuesto de la presente invención se añadió a diferentes concentraciones. En todas las reacciones se utilizó el siguiente tampón.

Tampón: fosfato de potasio 10 mM (pH 6,0), EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 0,1 M.

La constante de disociación Ki (\muM) de cada compuesto fue calculada mediante la siguiente ecuación.

Ki = CI_{50}/(1 + ([C]/Kd))

Los resultados se muestran en la Tabla 4.

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TABLA 4

Ejemplos Núm.	Ki EP_{4} (\muM)	Ki EP_{1} (\muM)	Ki EP_{3\alpha} (\muM)
3	0,0038	>10	0,84
3(1)	0,0024	>10	2,9
3(2)	0,0079	>10	>10
3(3)	0,018	>10	1,5
3(4)	0,01	>10	0,5
3(5)	0,015	>10	0,57
6	0,0062	>10	0,46

Como se muestra en los resultados anteriores, los compuestos de la presente invención se pueden unir al receptor de subtipo EP_{4} fuertemente y no se unen a otros receptores de PGE_{2}.

Toxicidad

La toxicidad de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención es muy baja y por lo tanto, se confirma que estos compuestos son seguros para el uso como medicamento. Por ejemplo, la dosis de tolerancia máxima del compuesto del Ejemplo 1 mediante la ruta i.v. en rata era de 30 mg/kg de peso corporal o más.

Aplicación industrial

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se pueden unir al receptor de PGE_{2} y muestran actividad sobre él. Concretamente, se unen al receptor de subtipo EP_{4} fuertemente, de manera que son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedades inmunológicas (enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la esclerosis múltiple, el síndrome de Sjoegren, la artritis reumática crónica y el lupus eritematoso generalizado etc., y el rechazo después del transplante de órganos etc.), el asma, la formación anómala de hueso, la muerte de las células neuronales, la insuficiencia pulmonar, la lesión del hígado, la hepatitis aguda, la nefritis, la insuficiencia renal, la hipertensión, la isquemia miocardíaca, el síndrome de respuesta inflamatoria generalizada, el dolor por quemaduras, la sepsis, el síndrome hematófago, el síndrome de activación de los macrófagos, la enfermedad de Still, la enfermedad de Kawasaki, las quemaduras, la granulomatosis generalizada, la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, la hipercitoquinemia en la diálisis, el fracaso multiorgánico, y el choque etc. Adicionalmente, se piensa que el receptor de subtipo EP_{4} tiene que ver con la alteración del sueño y la agregación de las plaquetas de la sangre, de manera que se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles para la prevención y/o el tratamiento de tales enfermedades.

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se unen débilmente a los otros subtipos de receptores y no expresan otros efectos, por lo tanto se espera que tales compuestos sean agentes con menos efectos secunda-
rios.

Para el propósito descrito antes, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, las sales no tóxicas de los mismos, o los clatratos de ciclodextrina de los mismos pueden ser administrados normalmente de manera generalizada o local, normalmente mediante administración oral o parenteral (se incluye administración en la articulación o la administración subcutánea).

Las dosis que se van a administrar se determinan dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento etc. En un humano adulto, las dosis por persona por dosis están generalmente entre 1 \mug y 100 mg, mediante administración oral, hasta varias veces al día, y entre 0,1 \mug y 10 mg, mediante administración parenteral (se prefiere en vena) hasta varias veces al día, o la administración continua entre 1 y 24 horas por día en vena.

Como se ha mencionado antes, las dosis que se van a utilizar dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay caso en los que se pueden utilizar dosis inferiores o superiores a los intervalos especificados antes.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones para la administración oral, o en forma de inyectables, linimentos o supositorios etc. para la administración parenteral.

Entre las composiciones para la administración oral se incluyen tabletas comprimidas, píldoras, cápsulas, polvos dispersables, y gránulos.

Las cápsulas comprende cápsulas duras y cápsulas blandas.

En tales composiciones, uno o más de los compuestos activos se mezcla o se mezclan con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, manit, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato-aluminato de magnesio.

Las composiciones también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes: v.g., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes tales como sal de calcio de glicolato de celulosa, y agentes para ayudar a la disolución tales como ácido glutámico, ácido asparragínico. Las tabletas o píldoras pueden estar recubiertas, si se desea, con una película gástrica o una sustancia entérica tal como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilcelulosa etc., o pueden estar recubiertas con dos o más películas. Y adicionalmente, el recubrimiento puede incluir contenidos en cápsulas de sustancias absorbibles tales como gelatina.

Entre las composiciones líquidas para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables etc. En tales composiciones líquidas, uno o más de los compuestos activos está o están comprendidos en uno o varios diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua purificada, etanol etc.). Además de los diluyentes inertes, tales composiciones también pueden comprender coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes y agentes conservantes.

Entre otras composiciones para la administración oral se incluyen composiciones para pulverización que pueden ser preparadas mediante métodos conocidos y que comprenden uno o más de los compuestos activos. Las composiciones para pulverización pueden comprender sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes: v.g., agentes estabilizantes tales como hidrogenosulfato de sodio, agentes estabilizantes para conferir isotonicidad, tampones isotónicos tales como cloruro de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico. Para la preparación de tales composiciones para pulverización se puede utilizar, por ejemplo, el método descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 2868691 ó 3095355.

Entre los inyectables para la administración parenteral se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Entre las soluciones o suspensiones acuosas se incluyen agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. Entre las soluciones o suspensiones no acuosas se incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcoholes tal como etanol, POLYSORBATE80 (marca registrada) etc.

Tales composiciones pueden comprender diluyentes adicionales: v.g. agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes coadyuvantes tales como agentes para ayudar a la disolución (por ejemplo, ácido glutámico, ácido asparragínico). Pueden ser esterilizadas por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes a las composiciones o mediante irradiación. También pueden ser fabricadas en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en agua estéril o algún otro diluyente estéril para inyectables inmediatamente antes de su
uso.

Entre otras composiciones para la administración parenteral se incluyen líquidos para uso externo, y linimentos endérmicos, pomadas, supositorios y pesarios que comprenden uno o más de los compuestos activos y pueden ser preparados mediante métodos conocidos.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Se pretende que los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos ilustren, pero no limiten, la presente invención.

Los disolventes entre paréntesis en las separaciones cromatográficas y en la TLC muestran los disolventes de desarrollo o elución y las proporciones de los disolventes utilizados están en volumen.

Los disolventes entre paréntesis en la RMN muestran los utilizados para la medida.

Ejemplo de Referencia 1

1-bromo-3-metoximetilbenceno

27

A una solución de bromuro de 3-bromobencilo (15,0 g, 60 mmoles) en metanol-dimetoximetano (DME) (30 ml + 10 ml), se añadió mesilato de sodio (4,9 g, 90 mmoles) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación para obtener el compuesto del título (12,1 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,74 (acetato de etilo:hexano = 1:4)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50 (s, 1H), 7,42 (td, J=8,2 Hz, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 2

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-1-trifenilmetoxipropan-2-ol

28

Se calentó magnesio (1,41 g, 58 mmoles) hasta sequedad en condiciones de vacío. A esto, se añadieron tetrahidrofurano anhidro (THF) (30 ml) y dibromoetano (unas pocas gotas). Se añadió una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 1 (9,65 g, 48 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a lo largo de 45 minutos. La solución así obtenida se añadió a una suspensión de yoduro cuproso (0,76 g, 4 mmoles) en THF anhidro (30 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió una solución de éter S-(-)-glicidil-tritiléter (12,7 g, 40 mmoles) en THF anhidro (30 ml). Después de agitar la mezcla durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (19,5 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,29 (acetato de etilo:hexano = 1:4)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5-7,1 (m, 19H), 4,40 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,23 (ancho, 1H).

Ejemplo de Referencia 3

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)propan-1,2-diol

29

A una solución de un compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (19,5 g) en THF (10 ml), se añadieron ácido acético (80 ml) y agua (10 ml). La mezcla se calentó durante 6 horas a 60ºC y después se enfrió a la temperatura ambiente mediante la adición de agua (40 ml). El producto precipitado se filtró. El producto filtrado se concentró. El producto precipitado se filtró de nuevo. El compuesto oleoso que se obtuvo mediante concentración del producto filtrado se destiló con tolueno para separar el disolvente y para obtener el compuesto del título (8,9 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,64 (acetato de etilo:hexano = 2:1)

Ejemplo de Referencia 4

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-1-acetiloxipropan-2-ol

30

Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 (8,9 g) y 2,4,6-colidina (10,6 ml, 80 mmoles) en cloruro de metileno (120 ml) se enfrió a -70ºC. A esto, se añadió gota a gota cloruro de acetilo (4,0 ml, 56 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió a esto metanol. La mezcla se calentó a 0ºC, se lavó con HCl 1N y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación para obtener el compuesto del título (10,8 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,64 (acetato de etilo:hexano = 2:1)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,4-7,1 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 4,25-3,95 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 5

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-1-acetiloxi-2-(2-tetrahidro-piraniloxi)propano

31

A una solución de un compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 4 (10,8 g) en cloruro de metileno (40 ml), se añadieron dihidropropano (5,5 ml, 60 mmoles) y p-toluenosulfonato de piridinio (0,50 g). La mezcla se agitó durante 4 horas, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (14,0 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,53 (acetato de etilo:hexano = 1:2:2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 4,85-4,8 y 4,45-4,0 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,25-3,85 y 3,5-3,2 (m, 5H), 3,39 (s, 3H), 3,05-2,8 (m, 2H), 2,10 y 2,08 (s, 3H), 1,9-1,4 (m, 6H).

Ejemplo de Referencia 6

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-2-(2-tetrahidropiraniloxi)-propan-1-ol

32

A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5 (14,0 g) en metanol (40 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (5 ml). La mezcla se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. El disolvente se separó por destilación a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El compuesto oleoso residual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (11,0 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,51, 0,41 (mezclas diastereoisoméricas del compuesto THP, acetato de etilo:hexano = 2:1)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 4,85-4,8 y 4,25-4,2 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,05-3,4 (m, 5H), 3,38 (s, 3H), 3,06 (dd, J=14,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 2,8-2,7 y 2,15-2,05 (m, 1H), 1,9-1,4 (m, 6H).

Ejemplo de Referencia 7

(2S)-3-(3-metoximetilfenil)-2-(2-tetrahidropiraniloxi)-propan-1-al

33

Una solución de cloruro de oxalilo (6,8 ml, 78 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se enfrió a -78ºC. A esto, se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos una solución de dimetilsulfóxido anhidro (DMSO) (11,1 ml, 156 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml). Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 6 (11,0 g, 39 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) a lo largo de 35 minutos. Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadió a esto trietilamina (32 ml). La mezcla se calentó a -40ºC, se agitó durante 45 minutos, se vertió en HCl 1N y se extrajo con una solución mixta de éter-hexano. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación para obtener el compuesto del título (11,1 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,45 (acetato de etilo:hexano = 1:2)

RMN (CDCl_{3}): \delta 9,75-9,0 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 4,8-4,75 y 4,35-4,3 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,45-4,3 y 4,1-4,0 (m, 1H), 3,95-3,9 y 3,5-3,4 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,3-2,8 (m, 3H), 1,9-1,3 (m, 6H).

\newpage

Ejemplo de Referencia 8

(3S)-1,1-dibromo-4-(3-metoximetilfenil)-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-buteno

34

Una solución de tetrabromometano (39,8, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno (150 ml) se enfrió a -20ºC. A esto, se añadió gota a gota a lo largo de 20 minutos una solución de trifenilfosfina (63 g, 0,24 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). La solución de color rojo-pardo obtenida se enfrió a -40ºC. A esto, se añadió gota a gota una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 7 (11,1 g) y trietilamina (5,6 ml, 40 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml). Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadieron a esto trietilamina (11,7 ml) y metanol (9,8 ml). Agitando la solución de color pardo obtenida vigorosamente, se vertió dicha solución en una solución mixta de éter-hexano. El producto sólido se filtró. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (13,6 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,36 (acetato de etilo-hexano = 1:9).

Ejemplo de Referencia 9

(3S)-4-(3-metoximetilfenil)-3-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butino

35

Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8 (13,5 g, 31,1 mmoles) en THF anhidro (90 ml) se enfrió a -78ºC. A esto, se añadió gota a gota una solución de n-butil litio en hexano (1,61 M, 42,5 ml, 68,4 mmoles) a lo largo de 20 minutos. Después de agitar la mezcla durante 10 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (8,9 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,50, 0,44 (acetato de etilo:hexano = 1:4)

Ejemplo de Referencia 10

(3S)-4-(3-metoximetilfenil)-1-butin-3-ol

36

El compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 9 (8,9 g) se disolvió en una mezcla disolvente de dioxano (10 ml) y metanol (10 ml). A esto, se añadió HCl-dioxano 4N (2 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (5,6 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,40 (acetato de etilo:hexano = 1:2)

\newpage

Ejemplo de Referencia 11

(3S)-4-(3-metoximetilfenil)-3-t-butildimetilsililoxi-1-butino

37

A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 10 (5,64 g, 20 mmoles) e imidazol (3,0 g, 44 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml), se añadió cloruro de t-butildimetilsililo (5,3 g, 35 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se separó por destilación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (7,82 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,73 (acetato de etilo:hexano = 1:4)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 4,5-4,45 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,41 (d, J=2 Hz, 1H), 0,83 (s, 9H), -0,02 (s, 3H), -0,08 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 12

(3S)-1-yodo-4-(3-metoximetilfenil)-3-t-butildimetil-sililoxi-1E-buteno

38

A una suspensión de cloruro-hidruro de zirconoceno (7,81 g, 30 mmoles) en THF anhidro (15 ml), se añadió gota a gota a la temperatura ambiente una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 11 (7,7 g, 25 mmoles) en THF (30 ml). Después de agitar la mezcla durante 45 minutos, la mezcla se enfrió a 0ºC. A esto, se añadió gota a gota una solución de yoduro (6,43 g, 25 mmoles) en THF. La mezcla se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. A esto, se añadió hexano. El producto precipitado se filtró en gel de sílice. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (9,77 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,61 (acetato de etilo:hexano = 1:9)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,05 (m, 4H), 6,56 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=15, 1 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,3-4,15 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,8-2,7 (m, 2H), 0,83 (s, 9H), -0,08 (s, 3H), -0,11 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 13

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-7-hidroxi-9-oxo-11,15-bis(t-butil-dimetilsililoxi)-16-(3-metoximetil-fenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

\vskip1.000000\baselineskip

39

En atmósfera de gas argón, se añadió gota a gota a -78ºC a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 12 (432 mg) en éter dietílico anhidro (5 ml), una solución de t-butil litio en pentano (1,2 ml, 1,64 M). La mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de 2-tienilcianocuprito de litio en THF (4,8 ml, 0,25 M). La mezcla se agitó durante 30 minutos. A esto, se añadió gota a gota lentamente una solución de (4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-ciclopentenona (150 mg) en THF anhidro (1 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla a -78ºC, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de 2-(3-metoxicarbonilpropiltio)etanol (150 mg, preparado según el método descrito en Chem. Pharm. Bull., 33, (5), 1815-1825 (1985)) en THF anhidro (1 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos. A esto, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78ºC. La mezcla se calentó a 0ºC. La mezcla de reacción se extrajo con hexano. El extracto se lavó con una mezcla disolvente (solución acuosa saturada de cloruro de amonio acuoso: agua amoniacal al 28% = 4:1) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 -> 6:1) para obtener el compuesto del título (415 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 4:1)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,05 (m, 4H), 5,68 (dd, J=16, 5 Hz), 5,50 (dd, J=16, 5 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,35-4,2 (m, 1H), 4,15-4,0 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,43 (t, J=7 Hz, 2H), 2,35-2,2 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), -0,10 (s, 3H), -0,22 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 14

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-bis(t-butildimetil-sililoxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-7,13-dienoico \cdot éster metílico

40

A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 13 (415 mg) en cloruro de metileno (4 ml), se añadieron a 0ºC N,N-dimetilaminopiridina (440 mg) y cloruro de metanosulfonilo (186 \mul). La mezcla se agitó durante 2 horas. A esto, se añadió agua a 0ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de hidrogenosulfato de potasio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto del título (346 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,48 (hexano:acetato de etilo = 4:1)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,0 (m, 4H), 6,8-6,65 (m, 1H), 5,6-5,45 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,3-4,2 (m, 1H), 4,15-4,1 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,45-3,4 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,2-3,05 (m, 2H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,6-2,2 (m, 6H), 2,0-1,8 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), -0,12 (s, 3H), -0,22 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 15

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-bis(t-butildimetilsilil-oxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

41

A una solución de un compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 14 (345 mg) en hidruro de tributilestaño (3 ml), se añadió peróxido de t-butilo (90 mg). La mezcla se agitó durante 35 minutos a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:1 -> 10:1) para obtener el compuesto del título (64 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,28 (hexano:acetato de etilo = 19:1)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,0 (m, 4H), 5,67 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,55 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,29 (c, J=6 Hz, 1H), 4,05 (c, J=8 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 5H), 2,5-2,4 (m, 3H), 2,23 (dd, J=18,8 Hz, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 4H), 0,90 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), -0,10 (s, 3H), -0,28 (s, 3H).

Ejemplo 1 Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoxi-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

42

A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 15 (33 mg) en acetonitrilo (1,5 ml), se añadieron piridina (0,1 ml) y complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina (0,2 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a la solución mixta enfriada (acetato de etilo: solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:2 -> 1:4 -> acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (16 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,14 (acetato de etilo)

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,1 (m, 4H), 5,75 (dd, J=16, 1 Hz, 1H), 5,52 (dd, J=16, 8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,4-4,35 (m, 1H), 4,0-3,85 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,0-2,1 (m, 13H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,8-1,6 (m, 1H).

Ejemplo 1(1)-Ejemplo 1(11)

Mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 14, el Ejemplo de Referencia 15 y el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1(1)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

43

TLC: Rf 0,29 (acetato de etilo);

RMN (CDCl_{3}): \delta 6,93 (s, 1H), 6,87 (d, J=8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8 Hz, 1H), 5,71 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,50 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,4-4,2 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,35-3,3 (ancho, 1H), 2,8-2,6 (m, 3H), 2,6-2,4 (m, 7H), 2,4-2,1 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,7-1,5 (m, 1H).

Ejemplo 1(2)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster etílico

44

TLC: Rf 0,31 (acetato de etilo:ácido acético = 50:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,10 (m, 4H), 5,74 (dd, J=15, 6,2 Hz, 1H), 5,53 (ddd, J=15, 8,5, 1,1 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,12 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,89 (dd, J=14, 5,4 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=14, 6,9 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J=19, 7,6, 1,1 Hz, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,49 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,38-2,13 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 3H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 1(3)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster n-propílico

45

TLC: Rf 0,39 (acetato de etilo:ácido acético = 50:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,09 (m, 4H), 5,74 (dd, J=15, 6,0 Hz, 1H), 5,54 (ddd, J=15, 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,02 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,89 (dd, J=14, 5,4 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=14, 6,9 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J=19, 7,5, 1,0 Hz, 1H), 2,66-2,51 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,38-2,14 (m, 3H), 1,95-1,81 (m, 3H), 1,74-1,57 (m, 3H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Ejemplo 1(4)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster i-propílico

46

TLC: Rf 0,35 (acetato de etilo:ácido acético = 50:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,11 (m, 4H), 5,74 (dd, J=15, 5,7 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=15, 8,4 Hz, 1H), 4,99 (septete, J=6,3 Hz, 1H), 4,48-4,37 (m, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,90 (dd, J=14, 5,6 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=14, 7,1 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=19, 7,4 Hz, 1H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,36-2,13 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 3H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 6H).

Ejemplo 1(5)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster n-butílico

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

TLC: Rf 0,36 (acetato de etilo:ácido acético = 50:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-7,11 (m, 4H), 5,75 (dd, J=16, 6,2 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=16, 8,5 Hz, 1H), 4,48-4,36 (m, 3H), 4,07 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,90 (dd, J=13, 5,6 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=13, 6,9 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=19, 7,5 Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,41 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,38-2,14 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 3H), 1,74-1,53 (m, 3H), 1,43-1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Ejemplo 1(6)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

TLC: Rf 0,29 (acetato de etilo);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,12 (m, 4H), 5,77 (dd, J=15,3, 5,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,3, 7,8 Hz, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (c, J=6,9 Hz, 2H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,76-2,14 (m, 13H), 1,95-1,60 (m, 3H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H).

\newpage

Ejemplo 1(7)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-n-propiloximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

49

TLC: Rf 0,36 (acetato de etilo);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,13 (m, 4H), 5,77 (dd, J=15,3, 6,0 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,3, 8,0 Hz, 1H), 4,48-4,43 (m, 3H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,76-2,14 (m, 13H), 1,95-1,50 (m, 5H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 1(8)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoxi-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster t-butílico

50

TLC: Rf 0,35 (acetato de etilo);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,16 (m, 4H), 5,78 (dd, J=15,3, 5,1 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=15,3, 7,5 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 3H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,76-2,15 (m, 11H), 1,95-1,63 (m, 3H), 1,44 (s, 9H).

Ejemplo 1(9)

Ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

51

TLC: Rf 0,40 (acetato de etilo);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,11 (m, 4H), 5,76-5,60 (m, 1H), 5,56-5,42 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,29-4,20 (m, 1H), 3,96-3,75 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,96-2,05 (m, 11H), 1,97-1,60 (m, 6H), 1,37 (d, J=8,0 Hz, 1,5 H), 1,30 (d, J=7,2 Hz, 1,5 Hz).

Ejemplo 1(10)

Ácido (15\alpha,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

52

TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo:hexano = 2:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 5,7-5,6 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,4-4,3 (ancho, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,9-2,75 (m, 2H), 2,7-2,3 (m, 8H), 2,3-2,0 (m, 3H), 2,0-1,5 (m, 6H).

Ejemplo 1(11)

Ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

53

TLC: Rf 0,45 (acetato de etilo);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99-6,82 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 1H), 5,73-5,54 y 5,44-5,31 (m, 3H), 4,14-3,90 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,82-2,06 (m, 14H), 1,99-1,53 (m, 6H), 1,31 y 1,20 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo de Referencia 16

Ácido (9\alpha,11\alpha,13E,15\alpha)-9-hidroxi-11,15-bis(t-butildimetilsililoxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

54

En atmósfera de gas argón, se añadió gota a gota a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 15 (186 mg) en THF anhidro (3 ml), una solución de tris-butilcianohidruro de litio en THF (320 \mul, 1,0 M) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora. Después de añadir HCl 1N a la mezcla de reacción, la mezcla se calentó a 0ºC y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 -> 4:1) para obtener el compuesto del título (77 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,26 (hexano:acetato de etilo = 4:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3-7,0 (m, 4H), 5,51 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,22 (c, J=6 Hz, 1H), 4,2-4,1 (m, 1H), 4,1-3,95 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,8-2,7 (m, 3H), 2,7-2,4 (m, 6H), 2,3-2,15 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 5H), 1,7-1,5 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,08 (s, 6H), -0,10 (s, 3H), -0,22 (s, 3H).

Ejemplo 2 Ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

55

1) En atmósfera de gas argón, a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 16 (95 mg) en piridina anhidra (1,5 ml), Después de agitar la mezcla, se añadió a esto acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1N,una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El compuesto tosilado obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.

2) En atmósfera de gas argón, a una solución del compuesto tosilado obtenido en tolueno anhidro (6 ml), se añadió rápidamente cloruro de tetra-n-butilamonio (390 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora a 55ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a 55ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El producto bruto obtenido se utilizó para la siguiente reacción sin purificación.

3) A una solución del producto bruto obtenido en acetonitrilo (3 ml), se añadieron piridina (0,2 ml) y complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina (0,4 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a una solución mixta (acetato de etilo-solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna corta y después mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno:i-propanol = 50:1) para obtener el compuesto del título (38 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,42 (acetato de etilo);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 5,63 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,4-4,3 (m, 1H), 4,1-3,9 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,0-2,7 (m, 3H), 2,6-2,4 (m, 6H), 2,35-2,1 (m, 3H), 2,1-1,8 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 2H).

Ejemplo 2(1)

Ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-fluoro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

56

Mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 16 y en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título.

TLC: Rf 0,49 (hexano:acetato de etilo = 1:3);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 5,66 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,49 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,85-4,8 y 4,7-4,65 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,05-3,9 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,95-2,8 (m, 2H), 2,7-2,4 (m, 7H), 2,4-2,2 (m, 1H), 2,1-1,5 (m, 8H).

Ejemplo 3 Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoxi-metilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

\vskip1.000000\baselineskip

57

A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (16 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml), se añadieron tampón fosfato (1 ml, pH 7,4) y después esterasa de hígado de cerdo (100 \mul). La mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló mediante la adición de una solución acuosa saturada de sulfato de amonio y HCl 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2, ácido acético al 1% -> 1:4, ácido acético al 1% -> acetato de etilo:ácido acético = 50:1) para obtener el compuesto del título (13 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,21 (acetato de etilo:ácido acético = 19:1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,1 (m, 4H), 5,76 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 5,2-4,4 (ancho, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,5-4,4 (m, 1H), 3,94 (c, J=8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,0-2,15 (m, 13H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 1H).

Ejemplo 3(1)-Ejemplo 3(8)

Mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 3 utilizando los compuestos preparados en los Ejemplos 1(2)-1(8), Ejemplos 2, 2(1), se obtuvieron los siguientes compuestos.

Ejemplo 3(1)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

\vskip1.000000\baselineskip

58

TLC: Rf 0,22 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (CD_{3}OD): \delta 6,89 (s, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8 Hz, 1H), 5,64 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 5,48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,22 (c, J=7 Hz, 1H), 3,99 (c, J=8 Hz, 1H), 2,9-2,1 (m, 13H), 2,15 (s, 3H), 1,9-1,6 (m, 3H).

\newpage

Ejemplo 3(2)

Ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

59

TLC: Rf 0,29 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,25-7,05 (m, 4H), 5,62 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,45 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,4-4,3 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,85 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 2,6-2,3 (m, 6H), 2,25-2,05 (m, 2H), 2,0-1,9 (m, 2H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,7-1,6 (m, 2H).

Ejemplo 3(3)

Ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-fluoro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

60

TLC: Rf 0,51 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 5,68 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 4,9-4,6 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,42 (c, J=6 Hz, 1H), 3,96 (c, J=9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,8-2,6 (ancho, 3H), 2,90 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,65-2,2 (m, 7H), 2,1-1,5 (m, 7H).

Ejemplo 3(4)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

61

TLC: Rf 0,06 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,11 (m, 4H), 5,76 (dd, J=15,0, 5,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J=15,0, 8,1 Hz, 1H), 4,51-4,40 (m, 3H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,59 (c, J=6,9 Hz, 2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,76-2,16 (m, 10H), 1,94-1,62 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 3(5)

Ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-n-propiloximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

62

TLC: Rf 0,12 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,11 (m, 4H), 5,76 (dd, J=15,3, 5,7 Hz, 1H), 5,54 (dd, J=15,3, 8,4 Hz, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,41 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,95-2,16 (m, 12H), 1,94-1,59 (m, 6H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 3(6)

Ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

63

TLC: Rf 0,17 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,11 (m, 4H), 5,7 y 5,70 (dd, J=15,0, 8,0 Hz, 1H), 5,53 y 5,48 (dd, J=15,0, 6,0 Hz, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 4,36-4,26 (m, 1h), 3,98-3,75 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,02-1,60 (m, 17H), 1,37 y 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 3(7)

Ácido (15\alpha,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

64

TLC: Rf 0,51 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,3-7,1 (m, 4H), 5,75-5,6 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,45-4,4 (m, 1H), 4,0-2,8 (ancho), 3,42 (s, 3H), 2,89 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=14, 8 Hz, 1H), 2,7-2,3 (m, 8H), 2,3-2,0 (m, 3H), 2,0-1,5 (m, 5H).

Ejemplo 3(8)

Ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico

65

TLC: Rf 0,21 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}-CD_{3}OD): \delta 7,00-6,67 (m, 3H), 5,75-5,32 (m, 2H), 4,15-3,86 (m, 2H), 3,3 (s ancho, 3H), 2,80-1,50 (m, 18H), 1,33 y 1,19 (d, J=7,0 Hz, 3H).

Ejemplo de Referencia 17

Éster metílico de ácido 4-yodobutanoico

66

A una solución de 4-clorobutilato de metilo (145,5 g) en acetona (1100 ml), se añadió yoduro de sodio (320 g). La mezcla se sometió a reflujo agitando durante 11 horas. Tras la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró mediante Celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió una mezcla de acetato de etilo-agua (500 ml + 500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (300 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (236,5 g).

TLC: Rf 0,36 (hexano:acetato de etilo = 9:1)

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,69 (s, 3H), 3,24 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,46 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,13 (tt, J=7,0, 6,8 Hz, 2H).

Ejemplo de Referencia 18

Ácido 3-bromometilfenilacético

67

A una solución de ácido 3-metilfenilacético (125 g) en tetrahidrometano (1660 ml), se añadieron N-bromosuccinimida (148 g) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN; 13,7 g). La mezcla se sometió a reflujo con calentamiento. Una vez terminada la reacción, la solución se enfrió con hielo. El producto precipitado de color blanco se filtró con un filtro de vidrio. El producto filtrado se lavó con tetraclorometano. El producto filtrado se concentró junto con el líquido de lavado. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. A esto, se añadió hexano. La mezcla se cristalizó para obtener el compuesto del título (59 g).

TLC: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:1 + ácido acético al 1%);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,18 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 19

Ácido 3-metoximetilfenilacético

68

En atmósfera de gas argón, se añadió metanol (800 ml) a metóxido de sodio (160 g) con agitación. A esto se añadió una solución de ácido 3-bromometilfenilacético (226 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 18) en metanol (3200 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 20 minutos. Una vez que la temperatura de la mezcla volvió a la temperatura ambiente, el metanol se separó por destilación. El residuo se vertió en HCl 2N. A esto, se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (176,3 g).

TLC: Rf 0,58 (hexano:acetato de etilo = 1:1 + ácido acético al 1%);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38-7,18 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 20

Amida de ácido N-metoxi-N-metil-(3-metoximetilfenil)-acético

69

En atmósfera de gas argón, se añadieron sucesivamente a una solución de ácido 3-metoximetilfenilacético (176,1 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 19) en cloruro de metileno (2500 ml), metilmetoxiamina \cdot hidrocloruro (289 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (166 g) y monohidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC; 284 mg). A esto se añadió N-metilmorfolina (325 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente.

Al cabo de 11 horas, se añadieron a la mezcla monohidrocloruro de EDC (94,7 g) y N-metilmorfolina (54,0 ml). Además, la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El disolvente se separó por destilación a presión reducida. A esto, se añadieron agua (600 ml) y acetato de etilo (600 ml). Una vez que se hubieron disuelto completamente, la mezcla se vertió en HCl 2N (2000 ml). Esta mezcla se filtró para separar el hidrocloruro. El producto filtrado se separó. La capa orgánica se lavó con HCl 2N, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (producto bruto; 200 g).

TLC: Rf 0,58 (acetato de etilo);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,18 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).

Ejemplo de Referencia 21

3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropilfosfonato de dimetilo

70

En atmósfera de gas argón, se enfrió a -74ºC una solución de metilfosfonato de dimetilo (DMMP; 147 g) en tolueno anhidro (1500 ml). A esto, se añadió a lo largo de una hora n-butil litio (714 ml; 1,52 M en hexano). La mezcla se agitó durante 1 hora. A esto, se añadió una solución de amida de ácido N-metoxi-N-metil-(3-metoximetilfenil)acético (200 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 20) en tolueno anhidro (400 ml) a lo largo de 30 minutos. Además, la mezcla se agitó durante 2 horas. A esto, se añadió ácido acético (73,5 ml). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se vertió en agua. La capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título (206,5 g).

TLC: Rf 0,22 (acetato de etilo);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38-7,11 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,11 (d, J=23 Hz, 2H).

Ejemplo de Referencia 22

(1S,5R,6S,7R)-3-oxo-6-formil-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]octano

\vskip1.000000\baselineskip

71

A una solución de (1S,5R,6S,7R)-3-oxo-6-hidroximetil-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo-[3,3,0]octano
(140,5 g; J. Am. Chem. Soc., 98, 1490 (1971)) en acetato de etilo (4100 ml), se añadieron agua (410 ml), acetato de sodio (134,9 g), bromuro de potasio (6,53 g) y un radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO; 2,14 g). La mezcla se enfrió con cloruro de sodio-agua. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente. A esto se añadió gota a gota una solución de sal de sodio ácido hipocloroso al 10% (302 ml) que se saturó con hidrogenocarbonato de sodio gota a gota durante 40 minutos. Tras la reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (113,6 g).

TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo:ácido acético = 100:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,73 (m, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,81-4,51 (m, 2H), 3,92-3,79 (m, 1H), 3,59-3,35 (m, 2H), 3,20-3,03 (m, 1H), 2,90 y 2,87 (cada uno dd, J=18, 6,2 Hz, 1H), 2,57 y 2,44 (cada uno dd, J=18, 3,2 Hz, y J=18, 3,2 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,97-1,42 (m, 7H).

Ejemplo de Referencia 23

(1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3-oxo-1-butenil)-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]-octa-no

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72

\vskip1.000000\baselineskip

En atmósfera de gas argón, se enfrió una suspensión de hidruro de sodio (5,08 g; 62,5%) en THF anhidro (2000 ml) con un baño de agua. A esto, se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos una solución de 3-(3-metoximetilfenil)-2-oxopropilfosfonato de dimetilo (42,7 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 21) en THF anhidro (1000 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. A esto se añadió gota a gota una solución de (1S,5R,6S,7R)-3-oxo-6-formil-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo-[3,3,0]octano (113,6 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 23) en THF anhidro (800 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas.

A la mezcla de reacción se añadió ácido acético (51 ml). La mezcla se vertió en agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (143,0 g).

Ejemplo de Referencia 24

(1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-hidroxi-1-butenil)-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo-[3,3,0]octano

\vskip1.000000\baselineskip

73

En atmósfera de argo, se añadió gota a gota a lo largo de 12 minutos una solución de etanol anhidro (15,0 g) en THF anhidro (90 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (13,0 g) en THF anhidro (760 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos. A esto, se añadió gota a gota una solución de (S)-binaftol (93,3 g) en THF anhidro (200 ml) a lo largo de 1 hora. La mezcla se agitó durante 1 hora.

La mezcla se enfrió a -72ºC. A esto se añadió gota a gota una solución de (1S,5R,6S,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3-oxo-1-butenil)-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]octano (30,0 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 23) en THF anhidro (210 ml) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora.

A la mezcla de reacción, se añadió metanol (75 ml) gota a gota durante 10 minutos. El baño se separó. A la mezcla, se añadió hidrogenotartrato de sodio (1500 ml; 0,5 M) a -30ºC. La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadió acetato de etilo-hexano (100 ml-230 ml). La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2 -> acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (23,1 g; el compuesto del título:15-epimor. = 93,9:6,1).

TLC: Rf 0,51 (acetato de etilo);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,07 (m, 4H), 5,61 (dd, J=16, 5,5 Hz, 1H), 5,50 y 5,48 (cada uno dd, J=16, 6,5 Hz y J=16, 6,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,12-3,38 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,87-2,03 (m, 8H), 1,89-1,40 (m, 6H).

\newpage

Ejemplo de Referencia 25

(1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butenil)-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]octano

74

En atmósfera de gas argón, se añadieron a una solución de (1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetil-fenil)-3S-hidroxi-1-butenil)-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]-octano (114,7 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 24) en cloruro de metileno (1000 ml), dihidropirano (37,7 ml) y monohidrato de ácido tosílico (524 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió trietilamina a 0ºC. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 \sim 1:1 \sim 1:2) para obtener el compuesto del título (126,9 g).

TLC: Rf 0,51, 0,45 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37-7,02 (m, 4H), 5,63-5,23 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,70-4,46 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,35-3,18 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,07-1,94 (m, 8H), 1,88-1,20 (m, 12H).

Ejemplo de Referencia 26

(9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-6,9-dihidroxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-no-nanorprost-13-eno

75

En atmósfera de gas argón, se enfrió hidruro de litio y aluminio (7,68 g) con hielo. A esto, se añadió THF anhidro (500 ml). A esto, se añadió gota agota una solución de (1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetil-fenil)-3S-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butenil)-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]octano (126,7 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 25) en THF anhidro (500 ml) a lo largo de 1,5 horas a 2ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadieron éter dietílico (750 ml) y una solución acuosa saturada de sulfato de sodio (70 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (133,8 g).

TLC: Rf 0,36 (acetato de etilo:ácido acético = 50:1);

RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30-7,06 (m, 4H), 5,64-5,24 (m, 2H), 4,77-4,53 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,46-3,28 (m, 9H), 3,39 (s, 3H), 3,09-2,68 (m, 2H), 2,50-1,94 (m, 4H), 1,91-1,17 (m, 12H).

\newpage

Ejemplo de Referencia 27

(9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-6-acetiltio-9-trimetilsililoxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-nonanorprost-13-eno

76

En atmósfera de gas argón, se enfrió a -25ºC una solución de (9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-6,9-dihidroxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-nonanorprost-13-eno (51,4 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 26) en THF anhidro (600 ml). A esto, se añadió diisopropiletilamina (35,5 ml). A -20ºC, se añadió cloruro de mesilo (11,8 ml) a lo largo de 2 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -10ºC.

Una vez que el producto utilizado para la reacción se hubo consumido del todo, se añadió a esto diisopropiletilamina a -10ºC (35 ml). Además, se añadió a esto cloruro de trimetilsililo (15,5 ml) gota a gota durante 8 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a -10ºC.

Una vez terminada la reacción, se añadió a ésta carbonato de potasio (84,6 g) a -10ºC y después se añadió gota a gota una solución de tioacetato de potasio (34,9 g) en DMF anhidra (1200 ml) a lo largo de 1 hora a -10ºC. La mezcla se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. A esto, se añadió agua (2000 ml). La mezcla se extrajo con una mezcla disolvente de hexano-acetato de etilo (1:1). La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (63,5 g).

TLC: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 2:1).

Ejemplo de Referencia 28

Ácido (9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-9-hidroxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

77

En atmósfera de gas argón, se añadió t-butóxido de potasio (27,5 g) a THF anhidro (200 ml). A esto, se añadió gota a gota metanol anhidro (200 ml) a lo largo de 6 minutos. La mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió gota a gota a lo largo de 25 minutos una solución de (9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-6-acetiltio-9-trimetilsililoxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-nonanorprost-13-eno (63,5 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 27) y éster metílico de ácido 4-yodobutanoico (55,8 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 17) en THF anhidro (400 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (51,3 g).

TLC: Rf 0,39 (hexano:acetato de etilo = 1:2);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,07 (m, 4H), 5,65-5,29 (m, 2H), 4,75-4,59 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,31-3,19 (m, 7H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,65-2,03 (m, 10H), 2,01-1,28 (m, 16H).

Ejemplo de Referencia 29

Ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-prost-13-enoico \cdot éster metílico

78

En atmósfera de gas argón, se añadió a una solución de ácido (9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-9-hidroxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico (120,0 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 28) en DMSO anhidro (500 ml), trietilamina (161 ml). A esto, se añadió una solución de complejo de trióxido de azufre - piridina (92,0 g) en DMSO anhidro (300 ml) a lo largo de 10 minutos en un baño de agua. La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron de nuevo trietilamina (161 ml) y complejo de trióxido de azufre-piridina (92,0 g). La mezcla se agitó.

La mezcla de reacción se vertió en una solución mixta fría de hexano-acetato de etilo-agua (500 ml-500 ml-2000 ml) y se extrajo con hexano-acetato de etilo (1:1). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, sucesivamente, se secó cobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se destiló con tolueno para obtener el compuesto del título (121,8 g).

TLC: Rf 0,47 (hexano:acetato de etilo = 1:1).

Ejemplo 4 Ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico

79

Una solución de ácido (9\alpha,11\alpha,15\alpha,13E)-9-hidroxi-11,15-bis(2-tetrahidropiraniloxi)-16-(3-metoximetil-fenil)-17,
18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico (121,8 g; preparado en el Ejemplo de Referencia 29) en una mezcla de ácido acético-THF-agua (480 ml-80 ml-240 ml) se agitó durante 1,5 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se vertió en agua (1000 ml).

La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano -> acetato de etilo - metanol) para obtener el compuesto del título (32,7 g).

TLC: Rf 0,29 (acetato de etilo:ácido acético = 50:1);

RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=15, 6,5 Hz, 1H), 5,53 (ddd, J=15, 9,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,88 (dd, J=14, 5,5 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=14, 7,3 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J=19, 7,4, 1,1 Hz, 1H), 2,62-2,49 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,25 (dd, J=19, 10 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,72-1,63 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 30

(1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butil-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]octano

\vskip1.000000\baselineskip

80

\vskip1.000000\baselineskip

En atmósfera de gas argón, se añadió a una solución de (1S,5R,6R,7R)-3-oxo-6-(4-(3-metoximetilfenil)-3S-(2-tetrahidropiraniloxi)-1-butenil)-7-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-oxabiciclo[3,3,0]octano (preparado en el Ejemplo de Referencia 25) en metanol (2,0 ml), paladio-carbono (10 mg; 10%). En atmósfera de gas hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó durante 2m5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2/1-1/1) para obtener el compuesto del título (74 mg).

TLC: Rf 0,30 (hexano:acetato de etilo = 1:1);

RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,35-7,08 (m, 4H), 4,98-4,94 (m, 1h), 4,70-4,59 y 4,39-4,15 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,09-3,75 (m, 3H), 3,60-3,29 (m, 6H), 3,02-2,12 (m, 6H), 2,09-1,40 (m, 18H).

Ejemplo 5 Ácido (11\alpha,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprostanoico \cdot éster metílico

\vskip1.000000\baselineskip

81

\vskip1.000000\baselineskip

Mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 26 a 29 y en el Ejemplo 4 utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 30, se obtuvo el compuesto del título.

TLC: Rf 0,29 (acetato de etilo);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,16 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,76-2,51 (m, 6H), 2,44 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 12H).

Ejemplo 6 Ácido (11\alpha,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprostanoico

82

Mediante el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 3 utilizando el compuesto preparado en el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título.

TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol = 9:1);

RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,12 (m, 4H), 4,46 (s, 2H), 4,17-4,08 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,78-2,20 (m, 10H), 2,15-1,60 (m, 12H).

Ejemplo de Formulación 1

Se mezclaron los siguientes compuestos mediante un método convencional y se troquelaron para obtener 100 tabletas que contenían cada una 0,5 mg de ingrediente activo.

\bullet ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-

\hskip6cm

{}\hskip0.3cm 17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico\cdotéster metílico\cdot\alpha-ciclodextrina

\dotl

250 mg(ingrediente activo:50 mg)

\bullet Sal de calcio de carboximetilcelulosa

\dotl

200 mg

\bullet Estearato de magnesio

\dotl

100 mg

\bullet Celulosa microcristalina

\dotl

9,2 g

Ejemplo de Formulación 2

Se mezclaron los siguientes compuestos mediante un método convencional y la solución se esterilizó mediante un método convencional, se colocó en porciones de 1 ml en ampollas y se liofilizó mediante un método convencional para obtener 100 ampollas que contenían cada una 0,2 mg de ingrediente activo.

\bullet ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-

\hskip6cm

{}\hskip0.3cm 17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico\cdotéster metílico\cdot\alpha-ciclodextrina

\dotl

100 mg(ingrediente activo:20 mg)

\bullet Manitol

\dotl

5 mg

\bullet Agua destilada

\dotl

100 ml

Claims (21)

1. Un derivado de 5-tia-\omega-fenil sustituido-prostaglandina E de fórmula (I)

83

(donde, R^{1} es hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6} o NR^{6}R^{7} (en el que R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}),

R^{2} es oxo, halógeno o O-COR^{8} (en el que R^{8} es alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilalquilo C_{1}-C_{4}),

R^{3} es hidrógeno o hidroxi,

R^{4a} y R^{4b} son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

R^{5} es fenilo sustituido con los siguientes sustituyentes:

i)

1\sim3 de

alquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alqueniloxi(C_{2}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alquiniloxi(C_{2}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

feniloxialquilo C_{1}-C_{4},

fenilalquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

alquenil(C_{2}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

alquinil(C_{2}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})tioalquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

feniltioalquilo C_{1}-C_{4} o

fenilalquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

ii)

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y alquiloxi C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) e hidroxi,

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y halógeno,

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y alquiloxi C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) e hidroxi, o

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y halógeno,

iii)

haloalquilo o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}, o

iv)

alquilo C_{1}-C_{4} e hidroxi; y

\overline{\text{- - - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^{2} es O-COR^{8}, C8-C9 representa un doble enlace)

o una sal no tóxica del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{1} es hidroxi.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{6}.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{1} es NR_{6}R_{7} (en el que todos los símbolos se definen como en la reivindicación 1).

5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{2} es oxo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{2} es halógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{2} es O-COR_{8} (en el que R_{8} se define como en la reivindicación 1).

8. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{5} es fenilo sustituido con 1-3 de

alquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alqueniloxi(C_{2}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alquiniloxi(C_{2}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquiloxi(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

feniloxialquilo C_{1}-C_{4},

fenilalquiloxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

alquenil(C_{2}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

alquinil(C_{2}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})tioalquilo C_{1}-C_{4},

cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4},

feniltioalquilo C_{1}-C_{4} o

fenilalquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{5} es fenilo sustituido con

ii)

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y alquiloxi C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) e hidroxi,

alquil(C_{1}-C_{4})oxialquil(C_{1}-C_{4}) y halógeno,

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y alquilo C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y alquiloxi C_{1}-C_{4},

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) e hidroxi, o

alquil(C_{1}-C_{4})tioalquil(C_{1}-C_{4}) y halógeno.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{5} es fenilo sustituido con

iii)

haloalquilo o hidroxialquilo C_{1}-C_{4},.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R^{5} es fenilo sustituido con

iv)

alquilo C_{1}-C_{4} e hidroxi.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 5 u 8, que se selecciona entre

(1) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico,

(2) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico,

(3) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-n-propiloximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico,

(4) ácido (11\alpha,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprostanoico,

(5) ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico, y

(6) ácido (15\alpha,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, 3, 5 u 8, que se selecciona entre

(1) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico,

(2) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster etílico,

(3) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster n-propílico,

(4) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster i-propílico,

(5) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster n-butílico,

(6) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico,

(7) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-n-propiloximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico.

(8) ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster t-butílico,

(9) ácido (11\alpha,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprostanoico \cdot éster metílico,

(10) ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-
prost-13-enoico \cdot éster metílico, y

(11) ácido (15\alpha,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico.

14. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 6 u 8, que se selecciona entre

ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico, y

ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-fluoro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-
enoico.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, 3, 6 u 8, que se selecciona entre

ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico, y

ácido (9\beta,11\alpha,13E,15\alpha)-9-fluoro-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-
enoico \cdot éster metílico.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, 2, 5 u 11, que se selecciona entre

ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico, y

ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico.

17. Un compuesto según la reivindicación 1, 3, 5 u 11, que se selecciona entre

ácido (11\alpha,13E,15\alpha)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico, y

ácido (11\alpha,15\alpha,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-metil-(3-metil-4-hidroxifenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico \cdot éster metílico.

18. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (Ia) representado más adelante que se caracteriza por la separación del grupo protector de un compuesto de fórmula (II)

84

(donde, R^{1-1} es alquiloxi C_{1}-C_{6},

R^{3-1} es hidrógeno o hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi que se elimina en condiciones ácidas,

R^{10} es un grupo protector que se elimina en condiciones ácidas,

R^{5-1} se define como R^{5} en la reivindicación 1, siempre que el grupo hidroxi de R^{5-1} esté protegido con un grupo protector que se elimina en condiciones ácidas, y los otros símbolos se definen como en la reivindicación 1) en condiciones ácidas para obtener un compuesto de fórmula (Ia)

85

(donde, R^{3} y R^{5} se definen como en la reivindicación 1, y los otros símbolos se definen como antes).

19. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (Ib) representado más adelante que se caracteriza por la hidrogenolisis de un compuesto de fórmula (Ia)

86

(donde, todos los símbolos se definen como en la reivindicación 1 ó 18)

utilizando una enzima o en condiciones alcalinas para obtener un compuesto de fórmula (Ib)

87

(donde, todos los símbolos se definen como antes).

20. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (Ic) representado más adelante que se caracteriza por la amidación de un compuesto de fórmula (Ib)

88

(donde, todos los símbolos se definen como en la reivindicación 1)

con un compuesto de fórmula (III)

(III)HNR^{6}R^{7}

(donde todos los símbolos se definen como en la reivindicación 1)

para obtener un compuesto de fórmula (Ic)

89

(donde, todos los símbolos se definen como antes).

21. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 5-tia-\omega-fenilo sustituido-prostaglandina E representado en la reivindicación 1 o una sal no tóxica del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo como ingrediente activo.